JP2003510355A - 精神障害におけるｎｋ１レセプターアンタゴニストとｇａｂａ類縁体との共働的組合せ体の使用 - Google Patents
精神障害におけるｎｋ１レセプターアンタゴニストとｇａｂａ類縁体との共働的組合せ体の使用Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、ＮＫ1 レセプターアンタゴニストとＧＡＢＡ類縁体との共働的組合せ体を使用する治療の方法、及びＮＫ1 レセプターアンタゴニストとＧＡＢＡ類縁体を含有する医薬組成物及び製品を提供する。本発明は、精神障害を予防及び治療するための医薬品を製造するためのＮＫ1 レセプターアンタゴニストとＧＡＢＡ類縁体の使用を提供する。
Description
【０００１】
この発明は、共働的なＮＫ1 レセプターアンタゴニスト／ＧＡＢＡ類縁体の有
効量の組合せ体の使用を介して、精神障害を予防及び治療するための方法に関す
る。
効量の組合せ体の使用を介して、精神障害を予防及び治療するための方法に関す
る。
【０００２】
ニューロカイニン (neurokinin) １（ＮＫ1 ）レセプターアンタゴニストは、
過剰の又は不均衡なタキカイニン (tachykinin) に関連する多くの生理的障害の
治療のために開発されている。選択的なＮＫ1 レセプターアンタゴニストである
〔２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−（１−フェニルエチ
ルカルバモイル）エチル〕カルバミン酸ベンゾフラン−２−イルメチルエステル
は、ラットにおいてストレプトゾシンで誘発される静的異痛症の維持を遮断する
ことが分かっている (Field ら,(1998) , J. Pharmacol. Exp. Ther. 285: 1226
-1232)。 ガバペンチン（１−（アミノメチル）シクロヘキサン酢酸）は、抗てんかん薬
である。
過剰の又は不均衡なタキカイニン (tachykinin) に関連する多くの生理的障害の
治療のために開発されている。選択的なＮＫ1 レセプターアンタゴニストである
〔２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−（１−フェニルエチ
ルカルバモイル）エチル〕カルバミン酸ベンゾフラン−２−イルメチルエステル
は、ラットにおいてストレプトゾシンで誘発される静的異痛症の維持を遮断する
ことが分かっている (Field ら,(1998) , J. Pharmacol. Exp. Ther. 285: 1226
-1232)。 ガバペンチン（１−（アミノメチル）シクロヘキサン酢酸）は、抗てんかん薬
である。
【０００３】
ＮＫ1 レセプターアンタゴニストとＧＡＢＡ類縁体との組み合わせ治療が、精
神障害の抑制に劇的改善をもたらすことが発見された。一緒に投与すると、ＮＫ 1 レセプターアンタゴニストとＧＡＢＡ類縁体は、共働的なやり方で相互作用し
て精神障害を抑制することができる。この意外な共働作用は、各々の化合物の要
求される投与量の減少を可能にするので、副作用を軽減しかつそれら化合物の臨
床的有用性を高める。 従って、この発明は、精神障害を予防又は治療するための方法であって、ＮＫ 1 レセプターアンタゴニストとＧＡＢＡ類縁体とのある量の共働的組合せ体を、
治療を必要とする患者に投与することを含んでなる方法を提供する。 好ましくは、治療される精神障害は、不安症、パニック発作、汎発不安障害、
社会恐怖症又はうつ病である。 本発明は、精神障害を予防又は治療するのに有用な医薬品の製造のための、共
働的有効量のＮＫ1 レセプターアンタゴニストとＧＡＢＡ類縁体又は薬学的に許
容できるそれらの塩を含んでなる組成物の使用にも関する。
神障害の抑制に劇的改善をもたらすことが発見された。一緒に投与すると、ＮＫ 1 レセプターアンタゴニストとＧＡＢＡ類縁体は、共働的なやり方で相互作用し
て精神障害を抑制することができる。この意外な共働作用は、各々の化合物の要
求される投与量の減少を可能にするので、副作用を軽減しかつそれら化合物の臨
床的有用性を高める。 従って、この発明は、精神障害を予防又は治療するための方法であって、ＮＫ 1 レセプターアンタゴニストとＧＡＢＡ類縁体とのある量の共働的組合せ体を、
治療を必要とする患者に投与することを含んでなる方法を提供する。 好ましくは、治療される精神障害は、不安症、パニック発作、汎発不安障害、
社会恐怖症又はうつ病である。 本発明は、精神障害を予防又は治療するのに有用な医薬品の製造のための、共
働的有効量のＮＫ1 レセプターアンタゴニストとＧＡＢＡ類縁体又は薬学的に許
容できるそれらの塩を含んでなる組成物の使用にも関する。
【０００４】
本発明によれば、ＮＫ1 レセプターアンタゴニストは、精神障害を治療するた
めに、ＧＡＢＡ類縁体と一緒にそのような治療を必要とする患者に用いられる。
それら化合物は、個別に用いられても、混合されて単一製剤に、例えば、錠剤、
カプセル剤、シロップ剤、溶液剤、並びに徐放性製剤にされてもよい。好ましい
態様では、ＮＫ1 レセプターアンタゴニストとＧＡＢＡ類縁体とは、個別に製剤
されて、各々が普通に臨床で使用されるのと同じやり方で投与されるが、各々の
量が少なくされる。
めに、ＧＡＢＡ類縁体と一緒にそのような治療を必要とする患者に用いられる。
それら化合物は、個別に用いられても、混合されて単一製剤に、例えば、錠剤、
カプセル剤、シロップ剤、溶液剤、並びに徐放性製剤にされてもよい。好ましい
態様では、ＮＫ1 レセプターアンタゴニストとＧＡＢＡ類縁体とは、個別に製剤
されて、各々が普通に臨床で使用されるのと同じやり方で投与されるが、各々の
量が少なくされる。
【０００５】
カプサイシン(capsaicin) のようなＮＫ1 レセプターアンタゴニストが本発明
で使用されることができる。本発明で使用されることができる具体的なＮＫ1 レ
セプターアンタゴニストは、米国特許第3,862,114 、3,912,711 、4,472,305 、
4,481,139 、4,680,283 、4,839,465 、5,102,667 、5,162,339 、5,164,372 、
5,166,136 、5,232,929 、5,242,944 、5,300,648 、5,310,743 、5,338,845 、
5,340,822 、5,378,803 、5,410,019 、5,411,971 、5,420,297 、5,422,354 、
5,446,052 、5,451,586 、5,525,712 、5,527,811 、5,536,737 、5,541,195 、
5,594,022 、5,561,113 、5,576,317 、5,604,247 、5,624,950 及び 5,635,510
号；国際公開第WO90/05525、WO91/09844、WO91/12266、WO92/06079、WO92/12151
、WO92/15585、WO92/20661、WO92/20676、WO92/21677、WO92/22569、WO93/00330
、WO93/00331、WO93/OH59 、WO93/O1160、WO93/01165、WO93/O1169、WO93/01170
、WO93/06099、WO93/10073、WO93/14084、WO93/19064、WO93/21155、WO94/04496
、WO94/08997、WO94/29309、WO95/11895、WO95/14017、WO97/19942、WO97/24356
、WO97/38692、WO98/02158、及び WO98/07694 号；ヨーロッパ特許出願第284942
、327009、333174、336230、360390、394989、428434、429366、443132、446706
、484719、499313、512901、512902、514273、514275、515240、520555、522808
、528495、532456、及び 591040 号に開示されている。本発明で使用されること
ができる好ましいＮＫ1 レセプターアンタゴニストは、米国特許第５，５９４，
０２２号に開示されており、中でもより好ましいＮＫ1 レセプターアンタゴニス
トは、〔２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−（１−フェニ
ルエチルカルバモイル）エチル〕カルバミン酸ベンゾフラン−２−イルメチルエ
ステルである。
で使用されることができる。本発明で使用されることができる具体的なＮＫ1 レ
セプターアンタゴニストは、米国特許第3,862,114 、3,912,711 、4,472,305 、
4,481,139 、4,680,283 、4,839,465 、5,102,667 、5,162,339 、5,164,372 、
5,166,136 、5,232,929 、5,242,944 、5,300,648 、5,310,743 、5,338,845 、
5,340,822 、5,378,803 、5,410,019 、5,411,971 、5,420,297 、5,422,354 、
5,446,052 、5,451,586 、5,525,712 、5,527,811 、5,536,737 、5,541,195 、
5,594,022 、5,561,113 、5,576,317 、5,604,247 、5,624,950 及び 5,635,510
号；国際公開第WO90/05525、WO91/09844、WO91/12266、WO92/06079、WO92/12151
、WO92/15585、WO92/20661、WO92/20676、WO92/21677、WO92/22569、WO93/00330
、WO93/00331、WO93/OH59 、WO93/O1160、WO93/01165、WO93/O1169、WO93/01170
、WO93/06099、WO93/10073、WO93/14084、WO93/19064、WO93/21155、WO94/04496
、WO94/08997、WO94/29309、WO95/11895、WO95/14017、WO97/19942、WO97/24356
、WO97/38692、WO98/02158、及び WO98/07694 号；ヨーロッパ特許出願第284942
、327009、333174、336230、360390、394989、428434、429366、443132、446706
、484719、499313、512901、512902、514273、514275、515240、520555、522808
、528495、532456、及び 591040 号に開示されている。本発明で使用されること
ができる好ましいＮＫ1 レセプターアンタゴニストは、米国特許第５，５９４，
０２２号に開示されており、中でもより好ましいＮＫ1 レセプターアンタゴニス
トは、〔２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−（１−フェニ
ルエチルカルバモイル）エチル〕カルバミン酸ベンゾフラン−２−イルメチルエ
ステルである。
【０００６】
あらゆるＧＡＢＡ構造的類縁体が本発明の文脈内で使用されることができる。
本発明で使用されることができる具体的なＧＡＢＡ類縁体は、参照により本明細
書に組み込まれる米国特許第４，０２４，１７５号及び第５，５６３，１７５号
に開示されている。好ましいＧＡＢＡ類縁体には、式Ｉ：
本発明で使用されることができる具体的なＧＡＢＡ類縁体は、参照により本明細
書に組み込まれる米国特許第４，０２４，１７５号及び第５，５６３，１７５号
に開示されている。好ましいＧＡＢＡ類縁体には、式Ｉ：
【０００７】
【化１】
【０００８】
（式中、Ｒ1 は、水素又は低級アルキルであり、そして、ｎは、４〜６の整数で
ある。）の環状アミノ酸化合物、及びその薬学的に許容できる塩である。特に好
ましい態様は、Ｒ1 が水素でありそしてｎが５である式ＩのＧＡＢＡ類縁体であ
って、ガバペンチンとして広く知られている化合物を用いる。他の好ましいＧＡ
ＢＡ類縁体は、環が例えばメチル又はエチルのようなアルキルで置換されている
式Ｉを有するものである。そのような化合物の典型には、（１−アミノメチル−
３−メチルシクロヘキシル）酢酸、（１−アミノメチル−３−メチルシクロペン
チル）酢酸、及び（１−アミノメチル−３，４−ジメチルシクロペンチル）酢酸
が含まれる。 別の態様では、本発明の精神障害を予防及び治療する方法は、ＧＡＢＡ類縁体
として式II：
ある。）の環状アミノ酸化合物、及びその薬学的に許容できる塩である。特に好
ましい態様は、Ｒ1 が水素でありそしてｎが５である式ＩのＧＡＢＡ類縁体であ
って、ガバペンチンとして広く知られている化合物を用いる。他の好ましいＧＡ
ＢＡ類縁体は、環が例えばメチル又はエチルのようなアルキルで置換されている
式Ｉを有するものである。そのような化合物の典型には、（１−アミノメチル−
３−メチルシクロヘキシル）酢酸、（１−アミノメチル−３−メチルシクロペン
チル）酢酸、及び（１−アミノメチル−３，４−ジメチルシクロペンチル）酢酸
が含まれる。 別の態様では、本発明の精神障害を予防及び治療する方法は、ＧＡＢＡ類縁体
として式II：
【０００９】
【化２】
【００１０】
（式中、
Ｒ1 は、１〜６の炭素原子の直鎖状又は分枝状のアルキル、フェニル、又は３
〜６の炭素原子のシクロアルキルであり； Ｒ2 は、水素又はメチルであり；そして Ｒ3 は、水素、メチル、又はカルボキシルである。） の化合物又はその薬学的に許容できる塩を用いる。式IIの化合物のジアステレオ
マー及びエナンチオマーが本発明で使用されることができる。本発明の特に好ま
しい方法は、ＧＡＢＡ類縁体として、Ｒ2 及びＲ3 が両方とも水素でありそして
Ｒ1 が−（ＣＨ2)0-2 −ｉＣ4 Ｈ9 である、（Ｒ）、（Ｓ）又は（Ｒ，Ｓ）異性
体としての式IIの化合物を用いる。本発明のより好ましい態様は、ＧＡＢＡ類縁
体として、３−アミノメチル−５−メチルヘキサン酸、特に、プレガバリンとし
て広く知られる（Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチルヘキサン酸を用いる。式
IIの別の好ましい化合物は、３−（１−アミノエチル）−５−メチルヘキサン酸
である。
〜６の炭素原子のシクロアルキルであり； Ｒ2 は、水素又はメチルであり；そして Ｒ3 は、水素、メチル、又はカルボキシルである。） の化合物又はその薬学的に許容できる塩を用いる。式IIの化合物のジアステレオ
マー及びエナンチオマーが本発明で使用されることができる。本発明の特に好ま
しい方法は、ＧＡＢＡ類縁体として、Ｒ2 及びＲ3 が両方とも水素でありそして
Ｒ1 が−（ＣＨ2)0-2 −ｉＣ4 Ｈ9 である、（Ｒ）、（Ｓ）又は（Ｒ，Ｓ）異性
体としての式IIの化合物を用いる。本発明のより好ましい態様は、ＧＡＢＡ類縁
体として、３−アミノメチル−５−メチルヘキサン酸、特に、プレガバリンとし
て広く知られる（Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチルヘキサン酸を用いる。式
IIの別の好ましい化合物は、３−（１−アミノエチル）−５−メチルヘキサン酸
である。
【００１１】
各々の物質の投与量は、疾患又は障害の重さ、投与の頻度、特定の物質、及び
利用される組み合わせ、及び医師によって日常的に考慮される他の要因に依存し
て変動するであろう。ＮＫ1 レセプターアンタゴニストは、通常は約０．２５〜
約５００ｍｇ、典型的には約３〜約２５０ｍｇの毎日の投与量で投与される。Ｇ
ＡＢＡ類縁体は、通常は一日当たり約５〜約２５００ｍｇ、より典型的には一日
当たり約５０〜約１５００ｍｇの投与量で投与される。好ましいＧＡＢＡ類縁体
はガバペンチンであり、そしてそれは一日当たり約１００〜約１０００ｍｇの投
与量で用いられる。 本発明に用いられるＮＫ1 レセプターアンタゴニストには、そのＮＫ1 レセプ
ターアンタゴニストの溶媒和物、水和物、薬学的に許容できる塩、及び多形体（
異なる結晶格子の描写体）が含まれる。 本発明に用いられるＧＡＢＡ類縁体には、そのＧＡＢＡ類縁体の溶媒和物、水
和物、薬学的に許容できる塩、及び多形体（異なる結晶格子の描写体）が含まれ
る。
利用される組み合わせ、及び医師によって日常的に考慮される他の要因に依存し
て変動するであろう。ＮＫ1 レセプターアンタゴニストは、通常は約０．２５〜
約５００ｍｇ、典型的には約３〜約２５０ｍｇの毎日の投与量で投与される。Ｇ
ＡＢＡ類縁体は、通常は一日当たり約５〜約２５００ｍｇ、より典型的には一日
当たり約５０〜約１５００ｍｇの投与量で投与される。好ましいＧＡＢＡ類縁体
はガバペンチンであり、そしてそれは一日当たり約１００〜約１０００ｍｇの投
与量で用いられる。 本発明に用いられるＮＫ1 レセプターアンタゴニストには、そのＮＫ1 レセプ
ターアンタゴニストの溶媒和物、水和物、薬学的に許容できる塩、及び多形体（
異なる結晶格子の描写体）が含まれる。 本発明に用いられるＧＡＢＡ類縁体には、そのＧＡＢＡ類縁体の溶媒和物、水
和物、薬学的に許容できる塩、及び多形体（異なる結晶格子の描写体）が含まれ
る。
【００１２】
ＮＫ1 レセプターアンタゴニスト又はＧＡＢＡ類縁体の塩を形成するのが適切
な場合には、それらの薬学的に許容できる塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、安息香酸塩、酒石酸水素塩、カルシウム酢酸塩、カムシレート (camsylate)
、炭酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸、エストール酸塩 (estolate)
、エシル酸塩 (esylate)、フマル酸塩、グルセプト酸塩 (gluceptate) 、グルコ
ン酸塩、グルタミン酸塩、グリコロイルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸
塩、ヒドラバミン酸塩、臭化水素酸塩、塩化水素酸塩、炭酸水素塩、ヒドロキシ
ナフトエ酸塩、沃化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、りんご酸
塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、
ムコン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パントテン酸
塩、リン酸塩／ジリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン
酸塩、次酢酸塩、スクシン酸塩又はヘミスクシン酸塩、硫酸塩又はヘミ硫酸塩、
タンニン酸塩、酒石酸塩又はヘミ酒石酸塩、テオクレート (theoclate)、トリエ
トアイオダイド、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン
、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、アンモニウム、
テトラメチルアンモニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、
ナトリウム及び亜鉛の塩が含まれる（参照により本明細書に組み込まれる Berge
S.M. らによる “Pharmaceutical salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19 も参照の
こと）。
な場合には、それらの薬学的に許容できる塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、安息香酸塩、酒石酸水素塩、カルシウム酢酸塩、カムシレート (camsylate)
、炭酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸、エストール酸塩 (estolate)
、エシル酸塩 (esylate)、フマル酸塩、グルセプト酸塩 (gluceptate) 、グルコ
ン酸塩、グルタミン酸塩、グリコロイルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸
塩、ヒドラバミン酸塩、臭化水素酸塩、塩化水素酸塩、炭酸水素塩、ヒドロキシ
ナフトエ酸塩、沃化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、りんご酸
塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、
ムコン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パントテン酸
塩、リン酸塩／ジリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン
酸塩、次酢酸塩、スクシン酸塩又はヘミスクシン酸塩、硫酸塩又はヘミ硫酸塩、
タンニン酸塩、酒石酸塩又はヘミ酒石酸塩、テオクレート (theoclate)、トリエ
トアイオダイド、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン
、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、アンモニウム、
テトラメチルアンモニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、
ナトリウム及び亜鉛の塩が含まれる（参照により本明細書に組み込まれる Berge
S.M. らによる “Pharmaceutical salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19 も参照の
こと）。
【００１３】
“患者”及び“対象”という用語は、哺乳動物、特にヒトを包含することを意
図している。 “精神障害”という用語は、不安症、パニック発作、汎発不安障害、社会恐怖
症及びうつ病を包含することを意図している。 本発明による精神障害を予防又は治療する方法を実施するのに要求される事柄
は、その障害を予防又は治療する、即ち、その精神障害を抑制するのに有効であ
る共働的ＮＫ1 −ＧＡＢＡ類縁体組合せ体を投与することだけである。 本発明の更なる側面では、精神障害を予防又は治療するための医薬組成物であ
って、共働的ＮＫ1 アンタゴニスト−ＧＡＢＡ類縁体組合せ体を含んでなる組成
物が提供される。その組合せ体の活性成分を少なくとも１種の薬学的に許容でき
る担体又は賦形剤と一緒に投与単位形態に配合することで、本発明による組成の
医薬製剤が製造される。この発明に使用される化合物から医薬製剤を製造するに
は、薬学的に許容できる不活性な担体は液体であっても固体であってもよい。
図している。 “精神障害”という用語は、不安症、パニック発作、汎発不安障害、社会恐怖
症及びうつ病を包含することを意図している。 本発明による精神障害を予防又は治療する方法を実施するのに要求される事柄
は、その障害を予防又は治療する、即ち、その精神障害を抑制するのに有効であ
る共働的ＮＫ1 −ＧＡＢＡ類縁体組合せ体を投与することだけである。 本発明の更なる側面では、精神障害を予防又は治療するための医薬組成物であ
って、共働的ＮＫ1 アンタゴニスト−ＧＡＢＡ類縁体組合せ体を含んでなる組成
物が提供される。その組合せ体の活性成分を少なくとも１種の薬学的に許容でき
る担体又は賦形剤と一緒に投与単位形態に配合することで、本発明による組成の
医薬製剤が製造される。この発明に使用される化合物から医薬製剤を製造するに
は、薬学的に許容できる不活性な担体は液体であっても固体であってもよい。
【００１４】
経口投与のための固体投与形態には、カプセル剤、錠剤、ピル剤、散剤、及び
顆粒剤が含まれる。それらは、好ましくは、組合せ体の５〜約７０％の活性成分
を含有する。そのような固体投与形態では、活性成分は、クエン酸ナトリウム又
はリン酸二カルシウムのような少なくとも１種の不活性な慣用的な賦形剤（又は
担体）又は (a)例えば、スターチ、ラクトース、スクロース、グルコース、マン
ニトール、及びケイ酸のような充填剤又は増量剤、(b) 例えば、カルボキシメチ
ルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、
及びアラビアゴムのような結合剤、(c) 例えば、グリセロールのような湿潤剤、
(d) 例えば、寒天、炭酸カルシウム、ポテト又はタピオカスターチ、アルギン酸
、一定のケイ酸錯塩、及び炭酸ナトリウムのような崩壊剤、(e) パラフィンのよ
うな溶解遅延剤、(f) 例えば、４級アンモニウム化合物のような吸収加速剤、(g
) 例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールのような加湿剤
、(h) 例えば、カオリン及びベントナイトのような吸着剤、及び (i)例えば、タ
ルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、固体ポリエチレング
リコール、ラウリル硫酸ナトリウムのような滑沢剤、又はそれらの組合せと一緒
に混和される。カプセル剤、錠剤、及びピル剤の場合には、本投与形態は、緩衝
剤も含んでなることができる。
顆粒剤が含まれる。それらは、好ましくは、組合せ体の５〜約７０％の活性成分
を含有する。そのような固体投与形態では、活性成分は、クエン酸ナトリウム又
はリン酸二カルシウムのような少なくとも１種の不活性な慣用的な賦形剤（又は
担体）又は (a)例えば、スターチ、ラクトース、スクロース、グルコース、マン
ニトール、及びケイ酸のような充填剤又は増量剤、(b) 例えば、カルボキシメチ
ルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、
及びアラビアゴムのような結合剤、(c) 例えば、グリセロールのような湿潤剤、
(d) 例えば、寒天、炭酸カルシウム、ポテト又はタピオカスターチ、アルギン酸
、一定のケイ酸錯塩、及び炭酸ナトリウムのような崩壊剤、(e) パラフィンのよ
うな溶解遅延剤、(f) 例えば、４級アンモニウム化合物のような吸収加速剤、(g
) 例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールのような加湿剤
、(h) 例えば、カオリン及びベントナイトのような吸着剤、及び (i)例えば、タ
ルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、固体ポリエチレング
リコール、ラウリル硫酸ナトリウムのような滑沢剤、又はそれらの組合せと一緒
に混和される。カプセル剤、錠剤、及びピル剤の場合には、本投与形態は、緩衝
剤も含んでなることができる。
【００１５】
類似のタイプの固体組成物も、ラクトース並びに高分子量ポリエチレングリコ
ール、及びそれらに類したもののような賦形剤を使用する軟質及び硬質充填ゼラ
チンカプセル中の充填剤として用いられることができる。 錠剤、糖衣剤、カプセル剤、ピル剤、及び顆粒剤のような固体投与形態は、腸
溶性コーティング及び当該技術分野で周知の他のもののようなコーティング及び
殻で調製されることができる。それらは、活性成分を小腸の一定の部分において
遅れて放出させるような組成物の形態であってもよい。使用されることができる
埋封組成物の例は、ポリマー物質及びワックスである。本組合せ体の活性成分は
、適切な場合には、１又はそれを越える上記の賦形剤と一緒にマイクロカプセル
に封入された形態であってもよい。 経口投与のための液体投与形態には、薬学的に許容できる乳液剤、溶液剤、懸
濁液剤、シロップ剤、及びエリキシル剤が含まれる。本組合せ体の活性成分に加
えて、液体投与形態は、水又は他の溶媒のような当該技術分野で広く使用される
不活性希釈剤；例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチ
ル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、及びそれらに類したもののような可溶化
剤及び乳化剤を含有することができる。
ール、及びそれらに類したもののような賦形剤を使用する軟質及び硬質充填ゼラ
チンカプセル中の充填剤として用いられることができる。 錠剤、糖衣剤、カプセル剤、ピル剤、及び顆粒剤のような固体投与形態は、腸
溶性コーティング及び当該技術分野で周知の他のもののようなコーティング及び
殻で調製されることができる。それらは、活性成分を小腸の一定の部分において
遅れて放出させるような組成物の形態であってもよい。使用されることができる
埋封組成物の例は、ポリマー物質及びワックスである。本組合せ体の活性成分は
、適切な場合には、１又はそれを越える上記の賦形剤と一緒にマイクロカプセル
に封入された形態であってもよい。 経口投与のための液体投与形態には、薬学的に許容できる乳液剤、溶液剤、懸
濁液剤、シロップ剤、及びエリキシル剤が含まれる。本組合せ体の活性成分に加
えて、液体投与形態は、水又は他の溶媒のような当該技術分野で広く使用される
不活性希釈剤；例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチ
ル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、及びそれらに類したもののような可溶化
剤及び乳化剤を含有することができる。
【００１６】
活性成分に加えて、懸濁液剤は、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコ
ール、ポリプロピレンソルビトール及びソルビタンエステルのような懸濁剤、マ
イクロクリスタリンセルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天
、及びトラガカント、又はこれら物質の混合物、及びそれらに類したものを含有
することができる。 直腸投与のための組成物は、好ましくは、本発明の組合せ体の活性成分を、常
温で固体であるが体温で液体であるので直腸内で融解して組合せ体の有効成分を
放出する、ココアバター、ポリエチレングリコール又は坐剤ワックスのような適
する非刺激性賦形剤又は担体と混合することによって調製されることができる坐
剤である。 非経口注射に適する組成物は、本組合せ体の活性成分の、生物学的に許容でき
る無菌の水性又は非水性の溶液、分散液、懸濁液又は乳液、及び無菌の注射溶液
又は分散液に戻すための無菌の粉末をも含んでなることができる。適する液体担
体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（ポリプ
ロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、及びそれらに類
したもの）、及びそれらの適する混合物が含まれる。
ール、ポリプロピレンソルビトール及びソルビタンエステルのような懸濁剤、マ
イクロクリスタリンセルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天
、及びトラガカント、又はこれら物質の混合物、及びそれらに類したものを含有
することができる。 直腸投与のための組成物は、好ましくは、本発明の組合せ体の活性成分を、常
温で固体であるが体温で液体であるので直腸内で融解して組合せ体の有効成分を
放出する、ココアバター、ポリエチレングリコール又は坐剤ワックスのような適
する非刺激性賦形剤又は担体と混合することによって調製されることができる坐
剤である。 非経口注射に適する組成物は、本組合せ体の活性成分の、生物学的に許容でき
る無菌の水性又は非水性の溶液、分散液、懸濁液又は乳液、及び無菌の注射溶液
又は分散液に戻すための無菌の粉末をも含んでなることができる。適する液体担
体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（ポリプ
ロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、及びそれらに類
したもの）、及びそれらの適する混合物が含まれる。
【００１７】
これら組成物は、保存剤、加湿剤、乳化剤、及び分散剤のようなアジュバント
も含有することができる。種々の抗細菌及び抗カビ剤、例えば、パラベン、クロ
ロブタノール、フェノール、ソルビン酸、及びそれらに類したものが、微生物の
働きを確実に阻止する。等張剤、例えば、砂糖、塩化ナトリウム、及びそれらに
類したものを含めることも望ましい。 好ましくは、本医薬製剤は単位投与形態である。そのような形態では、その製
剤は、本組合せ体の適切な量の活性成分を含有する単位投与量に分割される。そ
の単位投与形態は包装された製剤であることができ、その包装材は、ばらばらの
量の製剤、例えば、一包みにされた錠剤、カプセル剤、及びバイヤル又はアンプ
ル中の散剤を含有する。その単位投与形態は、カプセル剤、カシェ剤、又は錠剤
自体であることも、これら包装された形態のいずれかの適切な幾つかであること
もできる。単位投与形態の幾つかの例は、錠剤、カプセル剤、ピル剤、散剤、坐
剤、水性及び非水性の経口用溶液剤及び懸濁液剤、及び１又は幾つかの大きな数
の投与単位のいずれかを含有する容器内に包装されかつ個々の投与量に細分され
ることができる非経口溶液剤である。
も含有することができる。種々の抗細菌及び抗カビ剤、例えば、パラベン、クロ
ロブタノール、フェノール、ソルビン酸、及びそれらに類したものが、微生物の
働きを確実に阻止する。等張剤、例えば、砂糖、塩化ナトリウム、及びそれらに
類したものを含めることも望ましい。 好ましくは、本医薬製剤は単位投与形態である。そのような形態では、その製
剤は、本組合せ体の適切な量の活性成分を含有する単位投与量に分割される。そ
の単位投与形態は包装された製剤であることができ、その包装材は、ばらばらの
量の製剤、例えば、一包みにされた錠剤、カプセル剤、及びバイヤル又はアンプ
ル中の散剤を含有する。その単位投与形態は、カプセル剤、カシェ剤、又は錠剤
自体であることも、これら包装された形態のいずれかの適切な幾つかであること
もできる。単位投与形態の幾つかの例は、錠剤、カプセル剤、ピル剤、散剤、坐
剤、水性及び非水性の経口用溶液剤及び懸濁液剤、及び１又は幾つかの大きな数
の投与単位のいずれかを含有する容器内に包装されかつ個々の投与量に細分され
ることができる非経口溶液剤である。
【００１８】
上記組成物における活性成分のパーセンテージは、広い範囲で変動してもよい
が、実践的目的のためには、好ましくは固体組成物中で少なくとも１０％で及び
一次液体組成物中では少なくとも２％の濃度で存在する。最も満足のゆく組成物
は、ずっと高い割合の、例えば、１０〜９０重量％の活性成分が存在する組成物
である。 組合せ体又はそのそれぞれの塩の活性成分の投与経路は、非経口であるか又は
好ましくは経口である。例えば、有用な経口投与量は、ＧＡＢＡ類縁体の重量と
して表現して２０〜８０ｍｇであり、有用な静脈内投与量は、５〜５０ｍｇであ
る。そうした投与量は、精神障害の治療に使用される投与量範囲内であるか又は
医師によって処方されるところのその患者の必要性によって決まる量である。
が、実践的目的のためには、好ましくは固体組成物中で少なくとも１０％で及び
一次液体組成物中では少なくとも２％の濃度で存在する。最も満足のゆく組成物
は、ずっと高い割合の、例えば、１０〜９０重量％の活性成分が存在する組成物
である。 組合せ体又はそのそれぞれの塩の活性成分の投与経路は、非経口であるか又は
好ましくは経口である。例えば、有用な経口投与量は、ＧＡＢＡ類縁体の重量と
して表現して２０〜８０ｍｇであり、有用な静脈内投与量は、５〜５０ｍｇであ
る。そうした投与量は、精神障害の治療に使用される投与量範囲内であるか又は
医師によって処方されるところのその患者の必要性によって決まる量である。
【００１９】
本発明は、ＮＫ1 レセプターアンタゴニストとＧＡＢＡ類縁体の組成物、及び
精神障害を予防又は治療するための方法であって、この精神障害に有効な量のＮ
Ｋ1 レセプターアンタゴニストとＧＡＢＡ類縁体とを、治療を必要とする患者に
投与することを含んでなる方法を提供する。本発明に従って、あらゆるＮＫ1 レ
セプターアンタゴニストをあらゆるＧＡＢＡ類縁体と組み合わせることができる
。用いられるのに好ましいＧＡＢＡ類縁体は、式Ｉ及び式IIの化合物、特にガバ
ペンチン及びプレガバリンである。本組成物中に用いられるのに好ましいＮＫ1 レセプターアンタゴニストには、（２−メトキシベンジル）−((２Ｓ，３Ｓ）−
２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン、及び〔２−（１Ｈ−インドール−
３−イル）−１−メチル−１−（１−フェニルエチルカルバモイル）エチル〕カ
ルバミン酸ベンゾフラン−２−イルメチルエステルが含まれる。
精神障害を予防又は治療するための方法であって、この精神障害に有効な量のＮ
Ｋ1 レセプターアンタゴニストとＧＡＢＡ類縁体とを、治療を必要とする患者に
投与することを含んでなる方法を提供する。本発明に従って、あらゆるＮＫ1 レ
セプターアンタゴニストをあらゆるＧＡＢＡ類縁体と組み合わせることができる
。用いられるのに好ましいＧＡＢＡ類縁体は、式Ｉ及び式IIの化合物、特にガバ
ペンチン及びプレガバリンである。本組成物中に用いられるのに好ましいＮＫ1 レセプターアンタゴニストには、（２−メトキシベンジル）−((２Ｓ，３Ｓ）−
２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン、及び〔２−（１Ｈ−インドール−
３−イル）−１−メチル−１−（１−フェニルエチルカルバモイル）エチル〕カ
ルバミン酸ベンゾフラン−２−イルメチルエステルが含まれる。
【００２０】
ＧＡＢＡ類縁体及びＮＫ1 レセプターアンタゴニストが一緒に配合されると、
その組成物は、約１〜約１０００重量部のＧＡＢＡ類縁体と、約１０００〜１重
量部のＮＫ1 レセプターアンタゴニストを含有する。これら２種の活性原体の比
率についての好ましい範囲は、ＧＡＢＡ類縁体のＮＫ1 レセプターアンタゴニス
トの重量部に比較した重量部として表現して、５０：１〜１：１である。これら
２種の活性原体の比率についての最も好ましい範囲は２０：１である。例えば、
ガバペンチンと〔２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−（１
−フェニルエチルカルバモイル）エチル〕カルバミン酸ベンゾフラン−２−イル
メチルエステルの典型的な組成物は、約４００ｍｇのガバペンチンと約２０ｍｇ
のＮＫ1 レセプターアンタゴニストを含有する。そのような組合せ体は、精神障
害の共働的抑制を達成するために、成人患者に一日に約２回投与される。それら
組成物は、上記のような普通の医薬賦形剤を含有することができる。 本発明のＮＫ1 レセプターアンタゴニストとＧＡＢＡ類縁体の組合せ体を使用
する利点には、精神障害へのその組合せ体の選択的な活性、その組合せ体の相対
的に非毒性の性質、製剤の容易さ、その組合せ体が十分に耐えられうること、及
びその組合せ体の静脈内投与、特に経口投与の容易さが含まれる。 ＮＫ1 レセプターアンタゴニストとＧＡＢＡ類縁体の共働的組合せ体の精神障
害を予防又は治療する能力は、幾つかの動物モデルにおいて確認された。
その組成物は、約１〜約１０００重量部のＧＡＢＡ類縁体と、約１０００〜１重
量部のＮＫ1 レセプターアンタゴニストを含有する。これら２種の活性原体の比
率についての好ましい範囲は、ＧＡＢＡ類縁体のＮＫ1 レセプターアンタゴニス
トの重量部に比較した重量部として表現して、５０：１〜１：１である。これら
２種の活性原体の比率についての最も好ましい範囲は２０：１である。例えば、
ガバペンチンと〔２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−（１
−フェニルエチルカルバモイル）エチル〕カルバミン酸ベンゾフラン−２−イル
メチルエステルの典型的な組成物は、約４００ｍｇのガバペンチンと約２０ｍｇ
のＮＫ1 レセプターアンタゴニストを含有する。そのような組合せ体は、精神障
害の共働的抑制を達成するために、成人患者に一日に約２回投与される。それら
組成物は、上記のような普通の医薬賦形剤を含有することができる。 本発明のＮＫ1 レセプターアンタゴニストとＧＡＢＡ類縁体の組合せ体を使用
する利点には、精神障害へのその組合せ体の選択的な活性、その組合せ体の相対
的に非毒性の性質、製剤の容易さ、その組合せ体が十分に耐えられうること、及
びその組合せ体の静脈内投与、特に経口投与の容易さが含まれる。 ＮＫ1 レセプターアンタゴニストとＧＡＢＡ類縁体の共働的組合せ体の精神障
害を予防又は治療する能力は、幾つかの動物モデルにおいて確認された。
【００２１】
実施例１ＮＫ1 レセプターアンタゴニストとＧＡＢＡ類縁体との間の、モルモットの子の
隔離誘発鳴き声発声における共働的相互作用 方法：
５分間の隔離時間におけるモルモットの子（２〜１４日齢）の鳴き声が定量さ
れた後、それらの母親及び同腹の子らと再会させる。その試験カゴは、白色の内
装と白色の灯がある音声減衰ボックスからなる。鳴き声は、マイクロフォンとデ
ジタル音響デープ（ＤＡＴ）レコーダーによって記録される。子らは、まず、連
続３日間の３回の予備試験後に最少で５００の鳴き声を発するという規準を用い
て選別される。試験日に、子らは、前処置（ベースライン）測定に付される。次
いで、各々の子は、試験化合物の経口投与を受け、そして３０分間巣カゴに戻さ
れてから母親から離される。 異なる比率の組合せ体がグループの動物（グループ当たりｎ＝９〜１０）に投
与される。各々の比率の組合せについて最低で合計３回の投与が試験される。処
置の前及び後に発せられた鳴き声の数の差が、Spike 2 ソフトウェアを使用して
数えられる。ビヒクルと種々の処置の間の鳴き声の数の減少率のパーセンテージ
が、Kruskall-Wallis 試験後に Mann-Whitney 試験を使用して分析される。例え
ば、〔２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−（１−フェニル
エチルカルバモイル）エチル〕カルバミン酸ベンゾフラン−２−イルメチルエス
テルの経口投与（試験３０分前に Gelucire TMビヒクル中の０．０１〜１０．０
ｍｇ／ｋｇを経口投与（ｐ．ｏ.)) は、１．０ｍｇ／ｋｇの最少有効投与量（Ｍ
ＥＤ）で用量依存的に鳴き声を止めた（図１）。ＮＫ1 レセプターアンタゴニス
トとＧＡＢＡ類縁体の異なる比率の組合せ体の投与で、加算線から左への有意な
シフトが達成されたときに共働的相互作用が考慮される。 以下の実施例は、本発明により提供される典型的な製剤を例示する。 実施例２
れた後、それらの母親及び同腹の子らと再会させる。その試験カゴは、白色の内
装と白色の灯がある音声減衰ボックスからなる。鳴き声は、マイクロフォンとデ
ジタル音響デープ（ＤＡＴ）レコーダーによって記録される。子らは、まず、連
続３日間の３回の予備試験後に最少で５００の鳴き声を発するという規準を用い
て選別される。試験日に、子らは、前処置（ベースライン）測定に付される。次
いで、各々の子は、試験化合物の経口投与を受け、そして３０分間巣カゴに戻さ
れてから母親から離される。 異なる比率の組合せ体がグループの動物（グループ当たりｎ＝９〜１０）に投
与される。各々の比率の組合せについて最低で合計３回の投与が試験される。処
置の前及び後に発せられた鳴き声の数の差が、Spike 2 ソフトウェアを使用して
数えられる。ビヒクルと種々の処置の間の鳴き声の数の減少率のパーセンテージ
が、Kruskall-Wallis 試験後に Mann-Whitney 試験を使用して分析される。例え
ば、〔２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−（１−フェニル
エチルカルバモイル）エチル〕カルバミン酸ベンゾフラン−２−イルメチルエス
テルの経口投与（試験３０分前に Gelucire TMビヒクル中の０．０１〜１０．０
ｍｇ／ｋｇを経口投与（ｐ．ｏ.)) は、１．０ｍｇ／ｋｇの最少有効投与量（Ｍ
ＥＤ）で用量依存的に鳴き声を止めた（図１）。ＮＫ1 レセプターアンタゴニス
トとＧＡＢＡ類縁体の異なる比率の組合せ体の投与で、加算線から左への有意な
シフトが達成されたときに共働的相互作用が考慮される。 以下の実施例は、本発明により提供される典型的な製剤を例示する。 実施例２
【００２２】
【表１】
錠剤配合
───────────────────────────────────
成 分 量（ｍｇ）
───────────────────────────────────
〔２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１− ５
（１−フェニルエチルカルバモイル）エチル〕カルバミン酸
ベンゾフラン−２−イルメチルエステル〔Ｒ−（Ｒ* ，Ｓ* ）〕
ガバペンチン １００
ラクトース ９５
コーンスターチ（ミックス用） ２０
コーンスターチ（ペースト） ２０
ステアリン酸マグネシウム（１％） １０
合 計 ２５０
───────────────────────────────────
【００２３】
該ベンゾフラニルメチルエステル、ガバペンチン、ラクトース及びコーンスタ
ーチ（ミックス用）が均一にブレンドされる。コーンスターチ（ペースト用）が
４００ｍＬの水中に分散され、攪拌されながら加熱されてペーストが形成される
。このペーストは、先の混合粉末を顆粒化させるのに使用される。その湿った顆
粒はＮｏ．８ハンドスクリーンに通されて乾燥される。この乾燥顆粒は、１％ス
テアリン酸マグネシウムで滑らかにされて、錠剤に圧縮される。そのような錠剤
は、精神障害の治療のために、ヒトに一日に１〜４回投与されることができる。 実施例３
ーチ（ミックス用）が均一にブレンドされる。コーンスターチ（ペースト用）が
４００ｍＬの水中に分散され、攪拌されながら加熱されてペーストが形成される
。このペーストは、先の混合粉末を顆粒化させるのに使用される。その湿った顆
粒はＮｏ．８ハンドスクリーンに通されて乾燥される。この乾燥顆粒は、１％ス
テアリン酸マグネシウムで滑らかにされて、錠剤に圧縮される。そのような錠剤
は、精神障害の治療のために、ヒトに一日に１〜４回投与されることができる。 実施例３
【００２４】
【表２】
経口溶液剤のための製剤
───────────────────────────────────
成 分 量
───────────────────────────────────
〔２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル− ２０ｍｇ
１−（１−フェニルエチルカルバモイル）エチル〕カル
バミン酸ベンゾフラン−２−イルメチルエステル〔Ｒ−
（Ｒ* ，Ｓ* ）〕
プレガバリン ４００ｍｇ
ソルビトール溶液（７０％Ｎ．Ｆ．） ４０ｍＬ
安息香酸ナトリウム ２０ｍｇ
サッカリン ５ｍｇ
赤色染料 １０ｍｇ
チェリーフレーバー ２０ｍｇ
蒸留水 全量が１００ｍＬになる量
───────────────────────────────────
【００２５】
ソルビトール溶液が４０ｍＬの蒸留水に加えられ、そしてプレガバリンと該ベ
ンゾフラニルメチルエステルがそこに溶解される。サッカリン、安息香酸ナトリ
ウム、フレーバー、及び染料が添加されて溶解される。その容量は、蒸留水で１
００ｍＬに調節される。
ンゾフラニルメチルエステルがそこに溶解される。サッカリン、安息香酸ナトリ
ウム、フレーバー、及び染料が添加されて溶解される。その容量は、蒸留水で１
００ｍＬに調節される。
【００２６】
実施例４
非経口溶液
７００ｍＬのプロピレングリコール及び２００ｍＬの注射用水の溶液中に、０
．５ｇの〔２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−（１−フェ
ニルエチルカルバモイル）エチル〕カルバミン酸ベンゾフラン−２−イルメチル
エステル〔Ｒ−（Ｒ* ，Ｓ* ）〕と１０ｇのプレガバリンが加えられる。ｐＨが
６．５に調節され、その容量が注射用水で１０００ｍＬまでにされる。その配合
物は、滅菌され、各々が２．０ｍＬを含有する５．０ｍＬアンプルに窒素気流下
で充填され、そして封がなされる。
．５ｇの〔２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−（１−フェ
ニルエチルカルバモイル）エチル〕カルバミン酸ベンゾフラン−２−イルメチル
エステル〔Ｒ−（Ｒ* ，Ｓ* ）〕と１０ｇのプレガバリンが加えられる。ｐＨが
６．５に調節され、その容量が注射用水で１０００ｍＬまでにされる。その配合
物は、滅菌され、各々が２．０ｍＬを含有する５．０ｍＬアンプルに窒素気流下
で充填され、そして封がなされる。
【図１】
モルモットの子における不安症の隔離誘発鳴き声発声モデルにおける〔２−（
１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−（１−フェニルエチルカルバ
モイル）エチル〕カルバミン酸ベンゾフラン−２−イルメチルエステル（ＣＩ−
１０２１）の投与３０分後の用量応答。結果は、鳴き声の数 vs 処置前のベース
ライン測定値における平均減少率（％）±ＳＥＭとして示される。 ＊：Ｐ＜０．０５ vs ビヒクルグループ；＃：Ｐ＜０．０５ vs それら自身の
ビヒクル（明瞭化のためにグラフには含めなかった）；Kruskall-Wallis 試験後
に Mann-Whitney 試験。
１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−（１−フェニルエチルカルバ
モイル）エチル〕カルバミン酸ベンゾフラン−２−イルメチルエステル（ＣＩ−
１０２１）の投与３０分後の用量応答。結果は、鳴き声の数 vs 処置前のベース
ライン測定値における平均減少率（％）±ＳＥＭとして示される。 ＊：Ｐ＜０．０５ vs ビヒクルグループ；＃：Ｐ＜０．０５ vs それら自身の
ビヒクル（明瞭化のためにグラフには含めなかった）；Kruskall-Wallis 試験後
に Mann-Whitney 試験。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 25/24 Ａ６１Ｐ 25/24
43/00 １２１ 43/00 １２１
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ
，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，
ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ
Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ
，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，
ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，
ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ
Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ
，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，
ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ
Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ
，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，
ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ
Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ
，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，
ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
(72)発明者 シング，ラクバー
イギリス国ケンブリッジシャー シービー
７ ３エスピー，イーリー，クイーン・ア
デライデ，ロウ・ロード ４
Ｆターム(参考） 4C084 AA19 NA05 ZA05 ZA12 ZC75
4C086 AA01 AA02 BC13 GA02 GA07
MA02 MA04 NA05 ZA05 ZA12
ZC75
4C206 AA01 AA02 FA44 FA45 MA02
MA04 NA05 ZA05 ZA12 ZC75
Claims (11)
- 【請求項１】 精神障害を予防又は治療するための方法であって、ＮＫ1 レ
セプターアンタゴニストとＧＡＢＡ類縁体との有効量の共働的組合せ体を、治療
を必要とする患者に投与することを含んでなる方法。 - 【請求項２】 ＧＡＢＡ類縁体のＮＫ1 レセプターアンタゴニストに比較し
た比率が、重量部で表現して５０：１〜１：１である、請求項１の方法。 - 【請求項３】 ＧＡＢＡ類縁体のＮＫ1 レセプターアンタゴニストに比較し
た比率が、重量部で表現して２０：１である、請求項１の方法。 - 【請求項４】 ＮＫ1 レセプターアンタゴニストが、〔２−（１Ｈ−インド
ール−３−イル）−１−メチル−１−（１−フェニルエチルカルバモイル）エチ
ル〕カルバミン酸ベンゾフラン−２−イルメチルエステル〔Ｒ−（Ｒ* ，Ｓ* ）
〕である、請求項１記載の方法。 - 【請求項５】 ＧＡＢＡ類縁体がガバペンチンである、請求項１記載の方法
。 - 【請求項６】 ＧＡＢＡ類縁体がプレガバリンである、請求項１記載の方法
。 - 【請求項７】 〔２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−
（１−フェニルエチルカルバモイル）エチル〕カルバミン酸ベンゾフラン−２−
イルメチルエステル〔Ｒ−（Ｒ* ，Ｓ* ）〕及びガバペンチンを用いる、請求項
１記載の方法。 - 【請求項８】 〔２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−
（１−フェニルエチルカルバモイル）エチル〕カルバミン酸ベンゾフラン−２−
イルメチルエステル〔Ｒ−（Ｒ* ，Ｓ* ）〕及びプレガバリンを用いる、請求項
１記載の方法。 - 【請求項９】 治療される障害が、不安症、パニック発作、汎発不安障害、
社会恐怖症又はうつ病から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方
法。 - 【請求項１０】 精神障害を予防又は治療するのに有用な医薬品の製造のた
めの、精神障害に有効な共働的量のＮＫ1 レセプターアンタゴニストとＧＡＢＡ
類縁体又は薬学的に許容できるそれらの塩を含んでなる組成物の使用。 - 【請求項１１】 精神障害が、不安症、パニック発作、汎発不安障害、社会
恐怖症又はうつ病から選択される、請求項１０記載の使用。
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