SK4542002A3 - Synergistic combinations of an NK1 receptor antagonist and a GABA structural analog - Google Patents
Synergistic combinations of an NK1 receptor antagonist and a GABA structural analog Download PDFInfo
- Publication number
- SK4542002A3 SK4542002A3 SK454-2002A SK4542002A SK4542002A3 SK 4542002 A3 SK4542002 A3 SK 4542002A3 SK 4542002 A SK4542002 A SK 4542002A SK 4542002 A3 SK4542002 A3 SK 4542002A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- receptor antagonist
- pain
- combination
- gaba analog
- gabapentin
- Prior art date
Links
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 50
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 title claims abstract description 39
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 title claims abstract description 39
- 102000002002 Neurokinin-1 Receptors Human genes 0.000 title claims abstract description 21
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 title claims abstract description 21
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 title description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 3
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 83
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 48
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 claims description 40
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 24
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 23
- -1 benzofuran-2-ylmethyl ester Chemical class 0.000 claims description 19
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims description 8
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims description 8
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 7
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 6
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 claims description 6
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims description 5
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 claims description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004983 Phantom Limb Diseases 0.000 claims description 3
- 206010056238 Phantom pain Diseases 0.000 claims description 3
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 claims description 3
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 238000011542 limb amputation Methods 0.000 claims description 3
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000001387 Causalgia Diseases 0.000 claims 1
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 claims 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000014439 complex regional pain syndrome type 2 Diseases 0.000 claims 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 34
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 31
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 17
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 16
- IVIQHHCTWSXXCT-WENCNXQZSA-N 1-benzofuran-2-ylmethyl n-[(2r)-3-(1h-indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-1-[[(1s)-1-phenylethyl]amino]propan-2-yl]carbamate Chemical compound C1([C@@H](NC(=O)[C@@](C)(CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)OCC=2OC3=CC=CC=C3C=2)C)=CC=CC=C1 IVIQHHCTWSXXCT-WENCNXQZSA-N 0.000 description 14
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 14
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 13
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 13
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 11
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 11
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 10
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 8
- DTQNEFOKTXXQKV-HKUYNNGSSA-N (2s,3s)-n-[(2-methoxyphenyl)methyl]-2-phenylpiperidin-3-amine Chemical compound COC1=CC=CC=C1CN[C@@H]1[C@H](C=2C=CC=CC=2)NCCC1 DTQNEFOKTXXQKV-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 5
- QVLWHOJFEAIDDU-UHFFFAOYSA-N [3-(1h-indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-1-(1-phenylethylamino)propan-2-yl]carbamic acid Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C)(NC(O)=O)C(=O)NC(C)C1=CC=CC=C1 QVLWHOJFEAIDDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 230000009044 synergistic interaction Effects 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 4
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YYYYGFZDZRDNOH-UHFFFAOYSA-N O1C(=CC2=C1C=CC=C2)CN(C(O)=O)C(CC2=CNC1=CC=CC=C21)(C(NC(C)C2=CC=CC=C2)=O)C Chemical compound O1C(=CC2=C1C=CC=C2)CN(C(O)=O)C(CC2=CNC1=CC=CC=C21)(C(NC(C)C2=CC=CC=C2)=O)C YYYYGFZDZRDNOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 208000003295 carpal tunnel syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 2
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 2
- 239000002742 neurokinin 1 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 2
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- YOCVBZVBFAEOPC-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-2-ylmethyl carbamate Chemical compound C1=CC=C2OC(COC(=O)N)=CC2=C1 YOCVBZVBFAEOPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOPIILYKLVDKTK-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(aminomethyl)-3-methylcyclohexyl]acetic acid Chemical compound CC1CCCC(CN)(CC(O)=O)C1 UOPIILYKLVDKTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYVKVSAZCPKHDV-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(aminomethyl)-3-methylcyclopentyl]acetic acid Chemical compound CC1CCC(CN)(CC(O)=O)C1 HYVKVSAZCPKHDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002927 2-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BWBQMUPZKXFEIP-UHFFFAOYSA-N 3-(1-aminoethyl)-5-methylheptanoic acid Chemical compound CCC(C)CC(C(C)N)CC(O)=O BWBQMUPZKXFEIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYXYPKUFHZROOJ-UHFFFAOYSA-N 3-(azaniumylmethyl)-5-methylhexanoate Chemical compound CC(C)CC(CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical class OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 3-carboxynaphthalen-2-olate Chemical compound C1=CC=C2C=C(C([O-])=O)C(O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical class CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PCBZRNYXXCIELG-WYFCWLEVSA-N COC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC2CCCC3(C2)OOC2(O3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C(=O)N[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]2O)N2C=NC3=C2N=CN=C3N(C)C)C=C1 Chemical compound COC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC2CCCC3(C2)OOC2(O3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C(=O)N[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]2O)N2C=NC3=C2N=CN=C3N(C)C)C=C1 PCBZRNYXXCIELG-WYFCWLEVSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical class [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical class [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical class OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007241 Experimental Diabetes Mellitus Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000001738 Nervous System Trauma Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- TZRXHJWUDPFEEY-UHFFFAOYSA-N Pentaerythritol Tetranitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(CO[N+]([O-])=O)(CO[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O TZRXHJWUDPFEEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710124951 Phospholipase C Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 206010072005 Spinal pain Diseases 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 206010047095 Vascular pain Diseases 0.000 description 1
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002266 amputation Methods 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003070 anti-hyperalgesia Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical class [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical class [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001639 calcium acetate Chemical class 0.000 description 1
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 1
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 208000022371 chronic pain syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 1
- 229950005627 embonate Drugs 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229950000206 estolate Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960001731 gluceptate Drugs 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N glucoheptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical class N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 description 1
- LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N methyl nitrate Chemical compound CO[N+]([O-])=O LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000028412 nervous system injury Diseases 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001473 noxious effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000007824 polyneuropathy Effects 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 239000001044 red dye Substances 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950002757 teoclate Drugs 0.000 description 1
- 208000037816 tissue injury Diseases 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Virology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Synergická kombinácia antagonistu receptora NKi a ánalógu GABA, jej použitie a farmaceutická kompozícia s jej obsahom
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka prevencie a liečenia chronickej bolesti s použitím účinného množstva synergických kombinácií antagonistu receptora ΝΚχ/analógu GABA, a ďalej sa týka farmaceutických prípravkov použiteľných na uvedenú liečbu.
Doterajší stav techniky
Antagonisti receptora pre neurokinín 1 (ΝΚχ) boli
X vyvinutí na liečbu celého radu fyziologických porúch spojených s nadbytkom alebo nerovnováhou tachykinínov a obzvlášť látky P, dôležitého neurotransmitera v prenose bolesti.
Ukázalo sa, že selektívny antagonista receptora NKi, benzofuran-2-ylmetylester kyseliny [2-(lH-indol-3-yl)-l-metyl1-(1-fenyletylkarbamoyl)etyl]karbamovej blokuje u laboratórnych potkanov trvanie statickej alodýnie indukovanej streptozocínom (Field et al. , (1998) J. Pharmacol. E. Ther.
285: 1226-1232).
Gabapentín (1-(aminometyl)cyklohexanoctová kyselina) je antiepileptikum. Ukázalo sa, že tento štrukturálny analóg γ-amínomaslovej kyseliny (GABA) prejavuje antihyperalgetický účinok na zvieracích modeloch zápalových a neuropatických bolestí a konkrétne blokuje trvanie statickej alodýnie indukovanej streptozocínom u laboratórnych potkanov (Field et al., (1997) J. Pharmacol. Exp. Ther. 282: 1242-1246).
Podľa Svetovej Zdravotníckej Organizácie (WHO) postihujú chronické bolestivé stavy v rôznych formách veľký počet ľudí vrátane 4 miliónov ľudí trpiacich rakovinou, ktorí celosvetovo trpia v dôsledku nedostatku vhodnej starostlivosti. Existuje veľké množstvo ďalších stavov, ako napríklad bolesti svalstva kostry alebo vertebrálna bolesť, neurologická bolesť, bolesti hlavy alebo vaskulárna bolesť. Neuropatická bolesť, chronický bolestivý stav vyskytujúci sa v mieste poranenia nervového systému alebo poranenia tkaniva, je charakterizovaná neobvyklými zmyslovými zážitkami (alodýnia, hyperalgézia) a abnormálnym spracovaním bolesti v centrálnom a periférnom nervovom systéme, pričom liečba neuropatickej bolesti je problematická. Bolestivá diabetická neuropatia je jednou z najčastejších komplikácií diabetes mellitus pre ľudí, postherpetická neuralgia sa vyvíja pri 10-30 % pacientov po herpes zoster, fantomová bolesť po amputácii končatiny a pahýl'ová bolesť je bežný následok amputácie. Chronická bolesť môže byť tiež spôsobená traumatom, kompresívnou neuropatiou (napríklad syndróm karpálneho tunelu), sclerosis multiplex alebo polyneuropatiou spojenou s AIDS, alkoholom, hypotyreózou alebo protinádorovou chemoterapiou.
Obvyklé lieky užívané na liečbu bolesti spadajú do dvoch kategórií: 1) nesteroidné protizápalové lieky (NSAIDS), používané na liečbu miernej bolesti, ale ktorých terapeutické použitie je limitované GI nepriaznivými účinkami, 2) morfín a príbuzné opioidy, používané na liečbu strednej až prudkej bolesti, ale ktorých terapeutické použitie je limitované nežiadúcimi vedľajšími účinkami vrátane utlmenia dýchania, možnosti tolerancie a abusu. Ale obvyklé analgetiká, či už opiáty alebo NSAIDS, majú obmedzenú terapeutickú hodnotu pri zvládaní syndrómov chronickej bolesti. To viedlo na použitie vedľajších analgetík na zvládnutie týchto stavov. Napríklad tricyklické antidepresíva sú teraz prvou voľbou v liečbe bolestivej diabetickej neuropatie (Galer, 1995, James a Page,
1994). Ale žiadny prípravok nie je úplne účinný pre všetkých pacientov a bežné sú nežiadúce vedľajšie účinky (Galer, 1995,
James a Page, 1994) .
S ohľadom na početné orgány zapojené do prejevov rakoviny, AIDS, sclerosis multiplex alebo diabetes, vyžadujúcich rozmanité lieky, liečba združenej chronickej bolesti zaručuje starostlivú pozornosť venovanú vedľajším účinkom, kontraindikáciám a liekovým interakciám.
Dodnes preto existuje hlavný problém, ktorého riešenie nebolo doposiaľ uspokojivé, a to liečba chronickej bolesti. Konkrétne pretrváva potreba liekov, ktoré môžu zmierniť chronickú bolesť bez nežiadúcich vedľajších účinkov, a potreba kombinačnej liečby analgetikami, ktoré majú zreteľné mechanizmy účinku a pôsobia synergicky.
Podstata vynálezu
Teraz sa objavilo, že kombinačná liečba antagonistom receptora ΝΚχ a analógom GABA vedie na dramatické zlepšenie kontroly chronickej bolesti. Keď sú podávané spolu, antagonista receptora ΝΚχ a analóg GABA môžu interagovať synergicky na potlačenie chronickej bolesti. Táto neočakávaná synergia umožňuje zníženie požadovanej dávky každej zlúčeniny, vedúcej na zníženie vedľajších účinkov a zvýšenie klinickej použiteľnosti zlúčeniny.
V súlade s tým tento vynález poskytuje spôsob prevencie alebo liečenie chronickej bolesti obsahujúce podávanie pacientovi, ktorý potrebuje liečbu, účinného množstva synergickej kombinácie antagonistu receptora NKi a analógu GABA.
Výhodne je liečený chorobný stav vybraný z chorôb ako je kauzalgia, neuropatické bolesti, diabetické neuropatie, bolesti po chirurgickom výkone alebo traumatické neuropatie, postherpetické neuralgie, periférne neuropatie, kompresívne neuropatie, fantómové bolesti po amputácii končatiny a pahýľové bolesti, neuropatie spôsobené abusom alkoholu, infekciou HIV, sclerosis multiplex, hypotyreózou alebo protinádorovou chemoterapiou.
Vynález sa tiež týka farmaceutického prípravku obsahujúceho synergicky účinné množstvá antagonistu receptora NKi a analógu GABA.
Vynález sa tiež týka použitia prípravku obsahujúceho synergicky účinné množstvá antagonistu receptora NKX a analógu GABA alebo ich farmaceutický prijateľných solí na výrobu lieku použiteľného na prevenciu alebo liečenie chronickej bolesti.
Opis obrázkov
Obrázok la. Účinok benzofuran-2-ylmetylestera [2-(lHindol-3-yl)-1-metyl-l-(1-fenyletylkarbamoyl)etyl]karbamovej kyseliny (CI-1021) na trvanie statickej alodýnie indukovanej diabetom.
Obrázok lb. Účinok gabapentínu na trvanie statickej alodýnie indukovanej diabetom.
Výsledky sú ukázané ako priemerné prahy myknutia tlapou (PWT) merané až 4 hodiny po p.o. podaní lieku (zvislé čiary reprezentujú 1. A 3. Kvartily) v skupinách 8 až 10. zvierat.
*: P<0,05, **: P<0,01, ***: P<0,001, významná odlišnosť od vehikulom ošetrenej skupiny v každom časovom bode.
Obrázok 2a. Reakcia na dávku 1 hodinu po podaní lieku, pre gabapentín a benzofurán-2-ylmetylester [2-(lH-indol-3-yl)1-metyl-l-(1-fenyletylkarbamoyl)etyl]karbamovej kyseliny (CI1021) na trvanie statickej alodýnie indukovanej diabetom.
Obrázok 2b. Reakcia na dávku 1 hodinu po podaní lieku, pre kombinácie gabapentínu a CI-1021 vo fixovanom pomere dávok 1:1 na trvanie statickej alodýnie indukovanej diabetom.
Obrázok 2c. Reakcia na dávku 1 hodinu po podaní lieku, pre kombinácie gabapentínu a CI-1021 vo fixovanom pomere dávok 10:1 na trvanie statickej alodýnie indukovanej diabetom.
Obrázok 2d. Reakcia na dávku 1 hodinu po podaní lieku, pre kombinácie gabapentínu a CI-1021 vo fixovanom pomere dávok 20:1 na trvanie statickej alodýnie indukovanej diabetom.
Obrázok 2e. Reakcia na dávku 1 hodinu po podaní lieku, pre kombinácie gabapentínu a CI-1021 vo fixovanom pomere dávok 40:1 na trvanie statickej alodýnie indukovanej diabetom.
Obrázok 2f. Reakcia na dávku 1 hodinu po podaní lieku, pre kombinácie gabapentínu a CI-1021 vo fixovanom pomere dávok 60:1 na trvanie statickej alodýnie indukovanej diabetom.
Obrázok 3a. Reakcia na dávku 1 hodinu po podaní lieku, pre gabapentin a (2-metoxybenzyl)-((2S, 3S) -2-fenylpiperidin-3yl)amín na trvanie statickej alodýnie indukovanej diabetom.
Obrázok 3b. Reakcia na dávku 1 hodinu po podaní lieku, pre kombinácie gabapentínu a (2-metoxybenzyl)-((2S,3S)-2fenylpiperidin-3-yl)amínu (CP-99994) vo fixovanom pomere dávok 20:1 na trvanie statickej alodýnie indukovanej diabetom.
Obrázok 4a. Účinok gabapentínu na trvanie statickej alodýnie indukovanej CCI.
Obrázok 4b. Účinok benzofuran-2-ylmetylestera [2-(lHindol-3-yl) -1-metyl-l - (1-fenyl-etylkarbamoyl) etyl] karbamovej kyseliny (CI-1021) na trvanie statickej alodýnie indukovanej CCI.
Obrázok 5a. Reakcia na dávku 2 hodiny po podaní lieku, pre gabapentin a pre benzofuran-2-ylmetylester [2-(lH-indol-3yl)-1-metyl-l-(1-fenyletylkarbamoyl)etyl]karbamovej kyseliny (CI-1021) na trvanie statickej alodýnie indukovanej CCI.
Obrázok 5b. Reakcia na dávku 2 hodiny po podaní lieku, pre kombinácie gabapentínu a CI-1021 vo fixovanom pomere dávok 5:1.
Obrázok 5c. Reakcia na dávku 2 hodiny po podaní lieku, pre kombinácie gabapentínu a CI-1021 vo fixovanom pomere dávok 10:1.
Obrázok 6. Reakcia na^dávku 30 minút po podaní lieku pre benzofuran-2-ylmetylester [2-(1H-indol-3-yl)-1-metyl-l-(1fenyl-etylkarbamoyl)etyl]karbamovej kyseliny (CI-1021) vo vokalizačnom modeli izoláciou indukovanej úzkosti mláďat morčiat. Výsledky sú ukázané ako priemerné % redukcie ± SEM počtu volaní vs. základné merania odobrané pred liečbou.
*: P<0,05 versus skupina s vehikulom, #: P<0,05 verzus ich vlastné vehikulá (pre názornosť, v grafe nezahrnuté) , KruskallWallisov test nasledovaný testom Mann-Whitneyho.
Podrobný opis vynálezu
Podľa tohto vynálezu je použitý antagonista receptora NKX v kombinácii s analógom GABA na liečbu chronickej bolesti pacientov, ktorí túto liečbu potrebujú.
Zlúčeniny môžu byť použité individuálne alebo môžu byť kombinované v jednej formulácii, napríklad ako tableta, tobolka, sirup, roztok, ako aj formulácia s riadeným uvoľňovaním. Vo výhodnom uskutočnení sú antagonista receptora NKi a analóg GABA formulované individuálne a podávané rovnakým spôsobom, ktorý je normálne používaný klinicky, ale každý z nich je použitý v zníženom množstve.
Podľa tohto textu môžu byt použití antagonisti receptora NKi, ako napríklad kapsaicín, až doposiaľ používaný na liečbu bolesti alebo chorobného stavu s prejavmi bolesti. Špecifickí antagonisti receptora ΝΚ1ζ ktorí môžu byť použití,
SÚ O] | písaní | v | patentoch | Spoj ených | Štátov č. | 3 | 862 | 114, |
3 912 | 711, | 4 | 472 305, 4 | 481 139, | 4 680 283, | 4 | 839 | 465, |
5 102 | 667, | 5 | 162 339, 5 | 164 372, | 5 166 136, | 5 | 232 | 929, |
5 242 | 944, | 5 | 300 648, 5 | 310 743, | 5 338 845, | 5 | 340 | 822, |
5 378 | 803 , | 5 | 410 019, 5 | 411 971, | 5 420 297, | 5 | 422 | 354, |
5 446 | 052 , | 5 | 451 586, 5 | 525 712, | 5 527 811, | 5 | 536 | 737, |
5 541 | 195, | 5 | 594 022, 5 | 561 113, | 5 576 317, | 5 | 604 | 247, |
5 624 | 950 a | 5 | 635 510, v | PCT prihláškach č. | WO | 90/05525, |
WO | 91/09844, | WO | 91/12266, | WO | 92/06079, | WO | 92/12151, |
WO | 92/15585, | WO | 92/20661, | WO | 92/20676, | WO | 92/21677, |
WO | 92/22569, | WO | 93/00330, | WO | 93/00331, | WO | 93/01159, |
WO | 93/01160, | WO | 93/01165, | WO | 93/01169, | WO | 93/01170, |
WO | 93/06099, | WO | 93/10073, | WO | 93/14084, | WO | 93/19064, |
WO | 93/21155, | WO | 94/04496, | WO | 94/08997, | WO | 94/29309, |
WO | 95/11895, | WO | 95/14017, | WO | 97/19942, | WO | 97/24356, |
WO 97/38692, WO 98/02158 a WO 98/07694, v Európskej patentovej prihláške č. 284942, 327009, 333174, 336230, 360390, 394989, 428434, 429366, 443132, 446706, 484719, 499313, 512901, 512902, 514273, 514275, 515240, 520555, 522808, 528495, 532456 a 591040. Výhodní antagonisti receptora ΝΚχ, ktorí môžu byt použití boli opísaní v patente Spojených Štátov č. 5 594 022, z tých je výhodnejší antagonista receptora ΝΚχ benzofuran-2ylmetylester [2- (lH-indol-3-yl)-1-metyl-l-(1-fenyletylkarbamoyl)etyl]karbamovej kyseliny.
Môžu tu byt použité analógy GABA až doposiaľ používané na liečbu bolesti alebo chorobného stavu s prejavmi bolesti. Špecifické analógy GABA, ktoré môžu byú použité, boli opísané v patentoch Spojených Štátov č. 4 024 175 a 5 563 175, ktoré sú v tomto texte zahrnuté formou odkazu. Výhodné analógy GABA zahŕňajú cyklickú aminokyselinu vzorca I:
H2 h2 .j h2N>C>zC'^C^ (CH2)n φ kde R1 je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina a n je celé číslo od 4 do 6, a jej farmaceutický prijateľné soli.
Obzvlášť výhodné uskutočnenie používa analóg GABA vzorca I, kde R1 je atóm vodíka a n je 5, táto zlúčenina je genericky známa ako gabapentín. Ďalšie výhodné analógy GABA majú vzorec
I, kde je cyklický kruh substituovaný, napríklad alkylovou skupinou, ako je napríklad metylová skupina alebo etylová skupina. Typicky tieto zlúčeniny zahŕňajú (1-aminometyl-3metylcyklohexyl)octovú kyselinu, (l-amínometyl-3-metylcyklopentyl)octovú kyselinu a (l-amínometyl-3-4-dimetylcyklopentyl)octovú kyselinu.
V ďalšom uskutočnení sa na prevenciu a liečenie chronickej bolesti používa ako analóg GABA zlúčeninu vzorca II:
H
R1
-C-COOH H, (Π) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, kde
R1 je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, fenylová skupina alebo cykloalkylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka,
R2 je atóm vodíka alebo metylová skupina, a
R3 je atóm vodíka, metylová skupina alebo karboxylová skupina. Vo vynáleze môžu byť použité diastereoizoméry a enantiomšry zlúčenín vzorca II. Obzvlášť výhodný spôsob podľa vynálezu používa ako analóg GABA zlúčeninu vzorca II, kde R2 a R3 sú obidva atómy vodíka a R1 je - (CH2) o-2-áC4H9 ako (R) , (S) alebo (R, S) izomér. Výhodnejšie uskutočnenie vynálezu používa ako analóg GABA 3-aminometyl-5-metylhexanovú kyselinu a obzvlášť (S)-3-aminometyl-5-metylhexanovú kyselinu, genericky známu ako pregabalín. Ďalšia výhodná zlúčenina vzorca II je 3-(1amínoetyl)-5-metylheptanová kyselina.
Dávka každého agens sa bude meniť v závislosti na závažnosti choroby, frekvencii podávania, konkrétnych prípravkoch a použitých kombináciách a dalších faktoroch rutinne zvažovaných ošetrujúcim lekárom. Antagonista receptora ΝΚχ je normálne podávaný v dennej dávke približne od 0,25 mg približne do 500 mg, typicky približne 3 mg až približne 250 mg. Analóg GABA je normálne podávaný v dávkach približne od 5 mg približne do 2500 mg denne a typickejšie približne od 50 mg približne do 1500 mg denne. Výhodný analóg GABA je gabapentín a je používaný v dávkach približne od 100 mg približne do 1000 mg za deň.
Antagonista receptora ΝΚχ vynáleze zahŕňa solváty, hydráty, soli a polymorfné formy (rôzne mriežky) antagonistu receptora ΝΚχ.
použitý v predkladanom farmaceutický prijateľné deskriptory kryštalickej
Analóg GABA použitý v predkladanom vynáleze zahŕňa solváty, hydráty, farmaceutický prijateľné soli a polymorfné formy (rôzne deskriptory kryštalickej mriežky) analógu GABA.
Kde je vhodné vytvoriť. soľ antagonistu receptora ΝΚχ alebo analógu GABA, zahŕňajú farmaceutický prijateľné soli acetát, benzénsulfonát, benzoát, bitartrát, acetát vápenatý, camsylát, uhličitan, citrát, edetát, edisylát, estolát, esylát, fumarát, gluceptát, glukonát, glutamát, glykoloylarsanilát, hexylresorcinát, hydrabamín, hydrobromid, hydrochlorid, hydrouhličitan, hydroxynaftoát, jodid, izetionát, laktát, laktobionát, malát, maleát, mandlan, mesylát, metylnitrát, metylsulfát, galaktaran, napsylát, dusičnan, pamoát (embonát), pantotenát, fosfát/difosfát, polygalakturonát, salicylát, stearát, subacetát, sukcinát alebo herni-sukcinát, sulfát alebo hemi-sulfát, tannát, tartrát alebo herni-tartrát, teoclát, trietjodid, benzatín, chlórprokain, cholín, dietanolamín, etyléndiamín, meglumín, prokaín, hliník, amónium, tetrametylamónium, vápnik, lítium, horčík, draslík, sodík a zinok, (pozri tiež Pharmaceutical salts, Berge S.M. et al. , 1997, J. Pharm. Sci. 66: 1-19, zahrnuté v tomto texte formou odkazu.)
Termíny pacient a pacienti v predkladanom opise zahŕňajú cicavce, obzvlášť človeka.
Všetko, čo je vyžadované na realizáciu prevencie a liečenie chronickej bolesti podľa predkladaného vynálezu, je podávať synergickú kombináciu „antagonista ΝΚχ-analóg GABA v množstve, ktoré je účinné na prevenciu alebo liečbu chorobného stavu, to je zvládať chronickú bolesť.
V ďalšom aspekte predkladaného vynálezu je poskytovaný farmaceutický prípravok na liečbu alebo prevenciu chronickej bolesti obsahujúci synergickú kombináciu „antagonista NKi analóg GABA. Formulácie účinných zložiek kombinácie v jednotkovej liekovej forme s aspoň jedným farmaceutický prijateľným nosičom alebo excipientom tvoria farmaceutické formulácie prípravku podľa predkladaného vynálezu. Na prípravu farmaceutických formulácií zo zlúčenín použitých v tomto vynáleze môžu byť inertné farmaceutický prijateľné nosiče buď tuhé alebo kvapalné.
Tuhé liekové formy na perorálne podávanie zahŕňajú tobolky, tablety, pilulky, prášky a granule. Výhodne obsahujú 5% až približne 70% účinných zložiek kombinácie. V týchto tuhých liekových formách sú účinné zložky zmiešané s aspoň jedným bežným inertným excipientom (alebo nosičom), ako je napríklad citrát sodný alebo fosfát vápenatý alebo (a) plnidlá alebo plnivá, ako sú napríklad škroby, laktóza, sacharóza, glukóza, mannitol a kyselina kremičitá, (b) spojivá, ako je napríklad karboxymetylcelulóza, algináty, želatína, polyvinylpyrolidón, sacharóza a arabská guma, (c) stabilizátory vlhkosti, ako je napríklad glycerol, (d) rozvoľňovadlá, ako je napríklad agar-agar, uhličitan vápenatý, zemiakový alebo manihotový škrob, kyselina alginová, určité komplexné silikáty a uhličitan sodný, (e) retardéry roztokov, ako je napríklad parafín, (f) akcelerátory absorpcie, ako sú napríklad kvartérne amoniové zlúčeniny, (g) zmáčadlá, ako je napríklad cetylalkohol a glycerolmonostearát, (h) adsorbenty, ako je napríklad kaolín a bentonit a (i) lubrikanty, ako je napríklad mastenec, stearát vápenatý, stearát horečnatý, pevné polyetylénglykoly, laurylsulfát sodný alebo ich zmesi. V prípade toboliek, tabliet a piluliek môžu liekové formy tiež zahŕňať pufrovacie činidlá.
Tuhé prípravky podobného typu môžu tiež byť použité ako plnidlá v mäkkých a tvrdých plnených želatínových tobolkách s použitím takých excipientov, ako je napríklad laktóza, ako aj polyetylénglykoly s vysokou molekulovou hmotnosťou, a podobne.
Tuhé liekové formy, ako sú napríklad tablety, dražé, tobolky, pilulky a granule môžu byť pripravené s obalmi a plášťami, ako sú napríklad enterosolventné obaly a ďalšie v odbore známe. Môžu tiež mať takéto zloženie, že uvol'nia účinné zložky v určitej časti črevného traktu oddialeným spôsobom. Príklady „polievacích (obaľovacích) prípravkov, ktoré môžu byť použité, sú polymérne látky a vosky. Keď je žiadúce, môžu byť účinné zložky kombinácie tiež v mikro-opuzdrenej forme, s jedným alebo viacerými z vyššie uvedených excipientov.
Kvapalné liekové formy na perorálne podávanie zahŕňajú farmaceutický prijateľné emulzie, roztoky, suspenzie, sirupy a elixíry. Navyše k účinným zložkám kombinácie môžu kvapalné liekové formy obsahovať; inertné riedidlá všeobecne v odbore používané, ako je napríklad voda alebo iné rozpúšťadlá, solubilizačné činidlá a emulgátory, ako je napríklad etylalkohol, izopropylalkohol, etylkarbonát, etylacetát, benzylalkohol, a podobne.
účinných zložiek obsahovať sú napríklad etoxylované
Suspenzie môžu okrem sušpendujúce činidlá, ako izostearylalkoholy, polyoxyetylénsorbitol a sorbitan-estery, mikrokryštalická celulóza, metahydroxid hlinitý, bentonit, agar-agar a tragant alebo zmesi týchto látok, a podobne.
Prípravky na rektálne podávanie sú výhodne čapíky, ktoré môžu byť pripravené zmiešaním účinných zložiek kombinácie podľa predkladaného vynálezu s vhodnými nedráždivými excipientami alebo nosičmi, ako je napríklad kakaové maslo, polyetylénglykol alebo čapíkový vosk, ktoré sú pevné pri bežných teplotách, ale kvapalné pri telesnej teplote, a preto sa rozpúšťajú v konečníku a uvoľňujú účinné zložky kombinácie.
Prípravky vhodné na parenterálnu injekciu môžu zahŕňať fyziologicky prijateľné sterilné vodné alebo nevodné roztoky, disperzie, suspenzie alebo emulzie účinných zložiek kombinácie, a tiež sterilné prášky na rekonštitúciu do sterilných roztokov alebo disperzií pre injekciu. Príklady vhodných kvapalných nosičov, riedidiel, rozpúšťadiel alebo vehikúl zahŕňajú vodu, etanol, polyóly (propylénglykol, polyetylénglykol, glycerol, a podobne) a ich vhodné zmesi.
Tieto prípravky môžu tiež obsahovať adjuvanciá, ako sú napríklad konzervačné činidlá, zmáčadlá, emulgátory a dispergačné činidlá. Pôsobeniu mikroorganizmov môžu zabrániť rôzne antibakteriálne a protiplesňové činidlá, parabény, chlórbutanol, fenol, kyselina sorbová a Môže byť tiež žiadúce zahrnúť izotonické činidlá, sacharidy, chlorid sodný a podobne.
napríklad podobne. napríklad
Výhodne je farmaceutický prípravok v jednotkovej liekovej forme. V tejto forme je prípravok rozdelený do liekových jednotiek obsahujúcich vhodné množstvá účinných zložiek kombinácie. Jednotková lieková forma môže byť balený prípravok, balíček obsahuje jednotlivé množstvá prípravkov, napríklad vrecúškové tablety, tobolky a prášky vo fľaštičkách alebo ampulkách. Jednotková lieková forma môže byť tiež samotná tobolka, oblátka s práškom alebo tableta alebo to môže byť. vhodný počet ktorejkoľvek z týchto balených foriem. Niektoré príklady jednotkových liekových foriem sú tablety, tobolky, pilulky, prášky, čapíky, vodné a nevodné perorálne roztoky a suspenzie a parenterálne roztoky balené v nádobkách obsahujúcich buď jednu alebo nejaký väčší počet liekových jednotiek, ktoré sú schopné na to, aby boli rozdelené do individuálnych dávok.
Percento účinných zložiek v predchádzajúcich prípravkoch môže byť menené v medziach širokej tolerancie, ale na praktické účely je výhodne prítomné v koncentrácii aspoň 10 % v pevnom prípravku a aspoň 2 % v primárnom kvapalnom prípravku. Najuspokojivejšie prípravky sú tie, v ktorých je prítomný oveľa vyšší podiel účinných zložiek, napríklad od 10 % do 90 % (hmotnostných).
Spôsoby podávania kombinácie účinných zložiek alebo ich príslušných solí sú parenterálne alebo výhodne perorálne.
Napríklad použiteľná perorálna dávka je medzi 20 a 800 mg, vyjadrená ako množstvo analógu GABA a použiteľná intravenózna dávka je medzi 5 a 50 mg. Dávka je v rozmedzí dávok používaných na liečbu bolesti alebo ako je riadená potrebami pacienta, ako boli charakterizované lekárom.
Vynález poskytuje prípravky antagonistu receptora NKX a analógu GABA a spôsob liečenia chronickej bolesti obsahujúci podávanie pacientovi, ktorý liečbu potrebuje, účinného množstva antagonistu receptora NKi a účinného množstva analógu GABA. Podl'a tohto vynálezu môže byť kombinovaný ktorýkoľvek antagonista receptora NKX s ktorýmkoľvek analógom GABA. Výhodné analógy GABA na použitie sú zlúčeniny vzorca I a II, obzvlášť gabapentín a pregabalín. Výhodní antagonisti receptora NKX na použitie v prípravkoch zahŕňajú benzofuran-2ylmetylester (2-metoxybenzyl)-((2S, 3S)-2-fenylpiperidin-3yl)amín a [2-(lH-indol-3-yl)-1-metyl-l-(1-fenyletylkarbamoyl)etyl]karbamovej kyseliny.
Keď sú analóg. GABA a antagonista receptora NKX formulované dohromady, prípravok obsahuje približne 1 až približne 1000 hmotnostných dielov analógu GABA a približne 1000 až približne 1 hmotnostný diel antagonistu receptora NKi. Výhodné rozmedzie pre pomer týchto dvoch, účinných zložiek, vyjadrené ako hmotnostné diely analógu GABA relatívne k dielom antagonistu receptora NKX, je 50:1 až 1:1. Najvýhodnejšie rozmedzie pre pomer týchto dvoch účinných zložiek je 20:1. Napríklad typický prípravok gabapentínu benzofuran-2ylmetylestera a [2-(lH-indol-3-yl)-1-metyl-l-(1-fenyletylkarbamoyl)etyl] karbamovej kyseliny obsahuje približne 400 mg gabapentínu a približne 20 mg antagonistu receptora NKX. Táto kombinácia je podávaná dospelému pacientovi približne dvakrát denne na dosiahnutie synergického zvládnutia chronickej bolesti.' Prípravky môžu obsahovať bežné farmaceutické excipienty, ako napríklad tie opísané vyššie.
Výhody použitia kombinácie antagonistu receptora NKi a analógu GABA podľa predkladaného vynálezu zahŕňajú selektívnu aktivitu kombinácie na chronickú bolesť, relatívne netoxickú povahu kombinácie, jednoduchosť prípravy, skutočnosť, že kombinácia je dobre tolerovaná a jednoduchosť i.v. a obzvlášť perorálneho podávania kombinácie.
r
Schopnosť synergickej kombinácie antagonistu receptora ΝΚχ a analógu GABA predchádzať alebo liečiť chronickú bolesť bola potvrdená na niekoľkých zvieracích modeloch.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Synergická interakcia medzi antagonistom receptora NKi a analógom GABA vo zvieracích modeloch chronickej bolesti
Streptozocín je selektívny toxín pankreatických buniek beta, ktorý bol použitý na indukciu experimentálneho diabetes mellitus laboratórnych zvierat (Tomlinson K.C. et al., 1992,
Pharmacol Rev 44: 103-150). Výsledná strata endogénneho inzulínu indukovaná streptozocínom napodobňuje charakteristické vlastnosti diabetes mellitus typu I alebo tiež inzulín-dependentného diebetu. Diabetes indukovaný streptozocínom bol nedávno opísaný ako model chronickej bolesti laboratórnych potkanov. Publikovalo sa, že podávanie streptozocínu vedie na mechanickú, termálnu a chemickú hyperalgéziu, rovnako ako mechanickú hypersenzitivitu (Courteix C. et al. , 1993, Pain 53: 81-88, Calcutt N.A. et al. , 1996, Pain 68: 293-299) . Najbežnejšie príznaky diabetickej neuropatie vypadajú ako spontánna pálčivá bolesť a mechanická hypersenzitivita nôh alebo spodných končatín.
Nervové poškodenie indukované chronickým konstrikčným poranením (CCI) ischiatického nervu laboratórnych potkanov vyvoláva symptómy podobné symptómom prejavovaným v klinickej praxi, napodobňujúcim kompresívnu neuropatiu, ako je napríklad syndróm karpálneho tunela, so symptómami evokujúcimi tiež spontánnu bolesť, ako je napríklad kauzalgia. Vyvíja sa zvýšená citlivosť na škodlivé podnety (hyperalgézia), spolu s pocitami abnormálnej bolesti od skôr neškodných podnetov (alodýnia) (Bennett G.J. a Xie Y.-K., 1988, Pain 33: 87-107, KimS.H. a Chung J.M., 1992, Pain 50: 355-363).
Metódy
Samci laboratórnych potkanov kmeňa Sprague Dawley boli umiestnení v skupinách po 6. Všetky zvieratá boli udržiavané v cykle 12 hodín svetlo/tma (svetlo o 7:00 ráno) s jedlom a vodou ad libitum. Všetky experimenty boli uskutočňované pozorovateľom, ktorý nepozná použité ošetrenie.
Rozvoj diabetes mellitus laboratórneho potkana
Diabetes bol indukovaný pre laboratórnych potkanov (250 až 300 g) jednou i.p. injekciou streptozocínu v dávke 50 mg/kg, ako bolo opísané skôr (Courteix et al. , 1993). Kontrolne zvieratá dostali podobné podávanie izotonického fyziologického roztoku.
Indukcia chronického konstrikčného poranenia laboratórnych potkanov
Chronické konstrikčné poranenie (CCI) bolo indukované tak, ako bolo opísané v práci autorov Bennett a Xie (1988) . Laboratórnym potkanom bola i.p. podaná anestézia pentobarbitálom sodným v dávke 60 mg/kg. Spoločný ľavý ischiatický nerv bol exponovaný na úrovni stredu stehna tupou disekciou cez biceps femoris a proximálne od ischiatickej trifurkácie, štyri ligatúry (4,0 lemovací hodváb) boli uviazané voľne okolo nervu s rozostupom približne 1 mm. Sval bol zavrený vo vrstvách a na uzavretie kožnej incízie boli použité dve svorky na rany. Nervové poškodenie spôsobené chronickou kompresiou sa vyvíja počas 24 hodín.
Vyhodnotenie statickej alodýnie
Mechanická hypersenzitivita bola meraná s použitím vláskov podľa Semmes-Weinstein von Frey. Zvieratá boli umiestnené do klietok s dnom z drôteného pletiva umožňujúcich prístup k spodnej strane ich tlapiek. Zvieratá si zvykali na toto prostredie pred začiatkom experimentu. Mechanická hypersenzitivita bola testovaná dotykmi plantárneho povrchu pravej zadnej tlapky zvierat von Freyovými vláskami pri stúpajúcom použití sily (0,7, 1,2, 1,5, 2, 3,6, 5,5, 8,5, 11,8, 15,1 a 29 g) až počas 6 sekúnd. Akonáhle bola stanovená reakcia odtiahnutím, tlapka bola opäú testovaná, počínajúc s ďalším zostupným von Freyovým vláskom dokiaľ reakcia nezmizla. Najvyššia sila 29 g nadvihla tlapku, a tiež vyvolala reakciu, čím reprezentovala hraničný bod. Prah odtiahnutia tlapky (PWT) bol definovaný ako najslabšia sila (v gramoch) potrebná na vyvolanie reakcie.
Použité lieky
Benzofuran-2-ylmetylester [R-(R*,S*)] [2-(1H-indol-3yl)-1-metyl-l-(1-fenyletylkarbamoyl)etyl]karbamovej kyseliny bol rozpustený v saturovaných polyglykolovaných glyceridoch (Gelucire™) pri teplote 65 °C a akonáhle bol rozpustený, bol udržiavaný v 45 ’C. Gabapentín, čo je 1-(amínometyl)cyklohexanoctová kyselina a (2-metoxybenzyl)-((2S,3S)-2-fenyl18 piperidin-3-yl)amín boli rozpustené vo vode. Streptozocín bol rozpustený v 0,9% (hmotnosť/objem) vodnom roztoku NaCl. Lieky boli podávané v objeme menšom ako 1 ml/kg.
Výsledky
Synergická interakcia gabapentínu a benzofuran-2-ylmetylestera [2-(lH-indol-3-y)-1-metyl-l-(1-fenyletylkarbamoyl)etyl]karbamovej kyseliny na statickú alodýniu indukovanú streptozocínom
Perorálne podávanie 1 hodinu pred testom buď benzofuran-2-ylmetylestera [2-(1H-indol-3-yl)-1-metyl-l-(1fenyletylkarbamoyl)etyl]karbamovej kyseliny v dávke 1 až 30 mg/kg (obrázok la) alebo gabapentínu v dávke 10 až 100 mg/kg (obrázok lb) v závislosti na dávke blokovalo trvanie statickej alodýnie, s príslušnými minimálnymi účinnými dávkami (MED) 3 a 10 mg/kg.
Benzofuran-2-ylmetylester [2-(1H-indol-3-yl)-1-metyl1-(1-fenyletylkarbamoyl)etyl]karbamovej kyseliny a gabapentín boli podávané vo fixovanom pomere dávok 1:1, 10:1, 20:1, 40:1 a 60:1. Dáta z reakcií na dávku pre obidve zlúčeniny boli použité na určenie teoretických aditívnych línií (obrázky 2b až 2f) , ako bolo opísané autorom Berenbaum M.C. (1989, Pharmacol Rev 41: 93-141). Vďaka rôznemu použitému vehikulu bol benzofuran-2-ylmetylester [2-(lH-indol-3-yl)-1-metyl-l-(1fenyletylkarbamoyl)etyl]karbamovej kyseliny podávaný priamo po gabapentínu. Vo fixovanom pomere dávok 1:1 blokovala kombinácia benzofuran-2-ylmetylestera [2-(lH-indol-3-yl)-lmetyl-1-(1-fenyletylkarbamoyl)etyl]karbamovej kyseliny a gabapentínu rozvoj statickej alodýnie, s kompletnou blokádou v dávke 10:10 mg/kg (obrázok 2b) . Dáta boli veľmi blízke teoretickej aditívnej línii ukazujúcej aditívnu interakciu (obrázok 2b). Ale pri fixovanom pomere dávok 10:1, 20:1 a 40:1 bola statická alodýnia úplne blokovaná v dávkach 10 mg/kg. Je nutné poznamenať, že v tejto dávke nevykázala žiadna zo zlúčenín samotná aktivitu v tomto modeli (obrázok 2a) . Pomer 20:1 bol približne 10 krát silnejší ako teoretická aditívna línia (obrázok 2d) ukazujúca synergiu v tomto pomere dávok.
Synergická interakcia gabapentínu a (2-metoxybenzyl)-((2S,3S)2-fenylpiperidin-3-yl)amínu na statickú alodýniu indukovanú streptozocínom
Perorálne podávanie 1 hodinu pred testom buď (2metoxybenzyl)-((2S,3S)-2-fenylpiperidin-3-yl)amínu v dávke 3 až 30 mg/kg alebo gabapentínu v dávke 10 až 100 mg/kg v závislosti na dávke blokovalo trvanie statickej alodýnie (obrázok 3a).
(2-metoxybenzyl)-((2S, 3S) -2-fenylpiperidin-3-yl)amín a gabapentín boli podávané vo fixovanom pomere dávok 20:1. Dáta z reakcií na dávku pre obidve zlúčeniny boli použité na určenie teoretickej aditívnej línie (obrázok 3b) . Pre laboratórnych potkanov pri danej kombinácii vo fixovanom pomere dávok 20:1 bola statická alodýnia úplne blokovaná v dávke 10 mg/kg. Opäť pri tejto dávke nevykazovala žiadna zlúčenina samotná takú aktivitu v tomto modeli. Pomer 20:1 bol približne 3 krát silnejší ako teoretická aditívna línia, čo ukazovalo synergiu v tomto pomere dávok.
Synergická interakcia benzofuran-2-ylmetylestera (2-(lH-indol3-yl) -1-metyl-1-(1-fenyl-etylkarbamoyl-etyl]karbamovej kyseliny a gabapentínu na statickú alodýniu indukovanú CCI
Perorálne podávanie v dávke 10-100 mg/kg buď gabapentínu (obrázok 4a) alebo benzofuran-2-ylmetylestera [2(1H-indol-3-yl)-1-metyl-1 - (1 fenyletylkarbamoyl)etyl]karbamovej kyseliny (obrázok 4b) tiež v závislosti na dávke blokovalo udržiavanie statickej alodýnie indukovanej CCI s MED v dávke 30 mg/kg. Statickú alodýniu kompletne blokovala najvyššia dávka 100 mg/kg gabapentínu, ale nie benzofuran-2-ylmetylestera [2-(1H-indol-3-yl)-1-metyl-l(1-fenyletylkarbamoyl)etyl]karbamovej kyseliny.
Benzofuran-2-ylmetylester [2-(1H-indol-3-yl)-1-metyl1-(1-fenyletylkarbamoyl)etyl]karbamovej kyseliny a gabapentín boli podávané vo fixovanom pomere dávok 5:1 a 10:1. Dáta z reakcií na dávku pre obidve zlúčeniny boli použité na určenie teoretických aditívnych línií, ako bolo opísané autorom Berenbaum, vyššie (obrázok 5b, 5c). Vďaka rôznemu použitému vehikulu bol benzofuran-2-ylmetylester [2 -(lH-indol-3-yl)-1metyl-1-(1-fenyletylkarbamoyl)etyl]karbamovej kyseliny podávaný priamo po gabapentínu. Dve hodiny po podávaní vo fixovanom pomere dávok 5:1 blokovala kombinácia benzofuran-2ylmetylestera [2-(1H-indol-3-yl)-1-metyl-l-(1-fenyletylkarbamoyl) etyl] karbamovej kyseliny a gabapentínu rozvoj statickej alodýnie a vykazovala kompletnú blokádu v dávke 30:6 mg/kg (obrázok 5b). V tejto dávkovej hladine gabapentín samotný vykazoval významný účinok, ale nevytvoril úplnú blokádu, zatiaľ čo benzofuran-2-ylmetylester [2 -(1H-indol-3yl)-1-metyl-1-(1- fenyletylkarbamoyl)etyl]karbamovej kyseliny nemal žiadny účinok (obrázok 5a) . Pomer 5:1 bol približne 3 krát silnejší ako teoretická aditívna línia (obrázok 5b) ukazujúca miernu synergiu v tomto pomere dávok. Ale po fixovanom pomere dávok 10:1 bola statická alodýnia úplne blokovaná 2 hodiny po podávaní v dávkach 10:1 mg/kg (obrázok 5c). Je nutné poznamenať, že v týchto dávkach nevykazovala žiadna zlúčenina samotná aktivitu v tomto modeli (obrázok 5a). Pomer 10:1 bol približne 10 krát silnejší ako teoretická aditívna línia (obrázok 5c) ukazujúca synergiu v tomto pomere dávok.
Gabapentín alebo benzofuran-2-ylmetylester [2-(1Hindol-3-yl)-1-metyl-1-(1-fenyletylkarbamoyl)etyl]karbamovej kyseliny môžu teda blokovať udržiavanie statickej alodýnie indukovanej streptozocínom a CCI, keď sú podávané samotné. Ale keď sú podávané spolu v kombinácii v pomere 10:1, 20:1 alebo 40:1, môžu tieto dve zlúčeniny interagovať synergickým spôsobom a blokujú bolesti v obidvoch modeloch neuropatickej bolesti. Existuje tiež synergia medzi gabapentínom a ďalšími antagonistami receptora NKi, ako je napríklad (2metoxybenzyl)-((2S,3S)-2-fenylpiperidin-3-yl) amín. Zníženie nutnej dávky každej zlúčeniny vedie na zníženie vedľajších účinkov a zvyšuje klinickú použiteľnosť zlúčenín.
Príklad 2
Synergická interakcia medzi antagonistom receptora NKi a analógom GABA pri izolácii indukovaných vokalizáciách mláďat morčiat
Metódy
Úzkostná vokalizácia mláďat morčiat starých 2 až 14 dní bola kvántifikovaná v 5 minútovom období izolácie, po ktorom bola opäť vrátená k svojim matkám a súrodencom.
Testovacia klietka sa skladá z krabice zmierňujúcej zvuky s bielym vnútrajškom a bielym osvetlením. Vokalizácie boli zaznamenávané pomocou mikrofónu a nahrávacieho prístroja s digitálnou magnetofónovou páskou (DAT). Mláďatá boli najprv vybrané s použitím kritéria vydávania minimálne 500 vokalizácií po troch predbežných testoch v troch po sebe idúcich dňoch. V deň testu boli mláďatá podrobené meraniu pred ošetrením (základné hodnoty). Každé mláďa potom dostalo perorálne podanú testovaciu zlúčeninu a bolo vrátené do domácej klietky na dobu 30 minút pred oddelením od matky.
Skupinám zvierat (n = 9 až 10 v skupine) boli podávané rôzne pomery kombinácií dávok. Boli vyšetrené celkom minimálne 3 dávky pre každý pomer kombinácií. Rozdiel v množstve volaní vydávaných pred ošetrením a po liečbe bol počítaný s použitím Software Spike2, percento zníženia počtu volaní bolo analyzované s použitím Kruskall-Wallisovho testu nasledovanom Mann-Whitneyho testom medzi vehikulom a rôznym ošetrením. Napríklad perorálne podávanie benzofuran-2-ylmetylester [2(lH-indol-3-yl)-1-metyl-l-(1-fenyletylkarbamoyl)etyl]karbamovej kyseliny v dávke 0,01-10,0 mg/kg p.o. vo vehikule Gelucire™ 30 minút pred testom blokovalo v závislosti na dávke vokalizácie s MED 1,0 mg/kg (obrázok 6) . Pri rôznych pomeroch kombinácií dávok antagonistu receptora NKX a analógu GABA bolo za synergickú interakciu považované, keď bol dosiahnutý významný posun doľava od aditívnej línie.
Nasledujúce príklady objasnia typické formulácie poskytované vynálezom.
Príklad 3
Formulácia tabliet
Prísada Množstvo (mg) benzofuran-2-ylmetylester [R-(R*,S*)] [2-(lH- ' 5 indol-3-yl) -1-metyl-l-(1-fenyletylkarbamoyl)etyl]karbamovej kyseliny
Gabapentín 100 Laktóza 95 Kukuričný škrob (pre zmes) 20 Kukuričný škrob (pasta) 20 Stearát horečnatý (1%) 10 Celkom 250
Benzofuranylmetylester, gabapentín, laktóza a kukuričný škrob (pre zmes) boli rovnomerne zmiešané. Kukuričný škrob (pre pastu) bol suspendovaný v 4 00 ml vody a zahrievaný za miešania za vzniku pasty. Pasta bola použitá na granuláciu zmiešaných práškov. Vlhké granule boli filtrované cez ručné sito č. 8 a usušené. Suché granule boli lubrikované 1% stearátom horečnatým a zlisované do tabliet. Tieto tablety môžu byť podávané človeku raz až štyrikrát denne na liečbu chronickej bolesti.
Príklad 4
Príprava perorálneho roztoku
Prísada | Množstvo | |
benzofuran-2-ylmetylester [R-(R*,S*)] | [2- (1H- | 2 0 mg |
indol-3-yl)-1-metyl-l-(1-fenyletylkarbamoyl)- | ||
etyl]karbamovej kyseliny | ||
Pregabalín | 400 mg | |
Roztok sorbitolu (70% N.F.) | 40 ml | |
Benzoát sodný | 20 mg | |
Sacharín | 5 mg | |
Červené farbivo | 10 mg | |
Čerešňová príchuť | 20 mg | |
Destilovaná voda q.s. | 100 ml |
Roztok sorbitolu bol pridaný do 40 ml destilovanej vody a v ňom bol rozpustený pregabalín a benzofuranylmetylester. Sacharín, benzoát sodný, príchuť a farbivo boli pridané a rozpustené. Objem bol upravený na 100 ml destilovanou vodou.
Príklad 5
Parenterálny roztok
Do roztoku 700 ml propylénglykolu a 2 00 ml vody pre injekciu sa pridalo 0,5 g benzofuran-2-ylmetylester [R(R*,S*)] [2-(1H-indol-3-yl)-1-metyl-l-(1-fenyletylkarbamoyl)etyl]karbamovej kyseliny a 10 g pregabalínu. pH bolo upravené na 6,5 a objem bol doplnený do 1000 ml vodou pre injekciu. Formulácia bola sterilizovaná, plnená do 5,0 ml ampuliek obsahujúcich každá 2,0 ml a uzavrených v dusíkovej atmosfére.
Claims (9)
1. Synergická kombinácia antagonistu receptora NKi a analógu GABA.
2. Kombinácia podľa nároku 1, v ktorej je hmotnostný pomer analógu GABA k antagonistovi receptora NKi v rozmedzí od 50:1 do 1:1.
3. Kombinácia podľa nároku 1, v ktorej je hmotnostný pomer analógu GABA k antagonistovi receptora NKi 20:1.
4. Kombinácia podľa niektorého z nárokov 1 až 3, v ktorej je antagonistom receptora NKi [R-(R*,S*)]benzofuran-2-ylmetylester [2-(lH-indol-3-yl)-1-metyl-l- (1fenyletylkarbamoyl)etyl]karbamovej kyseliny.
5. Kombinácia podľa niektorého z nárokov 1 až 4, v ktorej je analógom GABA gabapentin.
6. Kombinácia podľa niektorého z nárokov 1 až 4, v ktorej je analógom GABA pregabalin.
7. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje synergické účinné množstvá antagonistu receptora NKX a analógu GABA, spolu s aspoň jedným farmaceutický vhodným nosičom alebo excipientom.
8. Použitie kombinácie synergický účinných množstiev antagonistu receptora NK1 a analógu GABA alebo ich farmaceutický vhodných solí na výrobu liečiva na prevenciu alebo liečenie chronickej bolesti.
9. Použitie podľa nároku 8, kde bolesť je spojená so stavom zvoleným z kausalgie, neuropatickej bolesti, diabetickej neuropatie, post-chirurgickej neuralgie periférnej neuropatie, kompresívnej neuropatie, fantomovej bolesti po amputácii končatiny a pahýľovej bolesti, neuropatie vyvolanej abusom alkoholu, infekcie HIV, roztrúsenej sklerózy, hyporyroidizmu a protinádorovej chemoterapie.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US15827199P | 1999-10-07 | 1999-10-07 | |
PCT/EP2000/009858 WO2001024792A1 (en) | 1999-10-07 | 2000-10-05 | Synergistic combinations of an nk1 receptor antagonist and a gaba structural analog |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK4542002A3 true SK4542002A3 (en) | 2003-09-11 |
Family
ID=22567369
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK454-2002A SK4542002A3 (en) | 1999-10-07 | 2000-10-05 | Synergistic combinations of an NK1 receptor antagonist and a GABA structural analog |
Country Status (38)
Country | Link |
---|---|
EP (2) | EP1221950B1 (sk) |
JP (2) | JP2003510356A (sk) |
KR (1) | KR20020060192A (sk) |
CN (1) | CN1387434A (sk) |
AP (1) | AP2002002501A0 (sk) |
AR (1) | AR029646A1 (sk) |
AT (1) | ATE269072T1 (sk) |
AU (2) | AU7663300A (sk) |
BG (1) | BG106548A (sk) |
BR (1) | BR0014598A (sk) |
CA (1) | CA2385930A1 (sk) |
CO (1) | CO5280195A1 (sk) |
CR (1) | CR6614A (sk) |
CZ (1) | CZ20021116A3 (sk) |
DE (1) | DE60011650T2 (sk) |
DK (1) | DK1221950T3 (sk) |
EA (1) | EA004266B1 (sk) |
EE (1) | EE200200185A (sk) |
ES (1) | ES2220542T3 (sk) |
GT (1) | GT200000166A (sk) |
HR (1) | HRP20020286A2 (sk) |
HU (1) | HUP0203466A3 (sk) |
IL (1) | IL148965A0 (sk) |
IS (1) | IS6318A (sk) |
MA (1) | MA26826A1 (sk) |
MX (1) | MXPA02003484A (sk) |
NO (1) | NO20021625L (sk) |
NZ (1) | NZ517949A (sk) |
OA (1) | OA12063A (sk) |
PA (1) | PA8504301A1 (sk) |
PE (1) | PE20010708A1 (sk) |
PL (1) | PL357498A1 (sk) |
PT (1) | PT1221950E (sk) |
SK (1) | SK4542002A3 (sk) |
TR (1) | TR200200913T2 (sk) |
UY (1) | UY26376A1 (sk) |
WO (2) | WO2001024792A1 (sk) |
ZA (1) | ZA200202675B (sk) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
USRE41920E1 (en) | 1996-07-24 | 2010-11-09 | Warner-Lambert Company Llc | Isobutylgaba and its derivatives for the treatment of pain |
US8048917B2 (en) | 2005-04-06 | 2011-11-01 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
CN1662231A (zh) * | 2002-04-24 | 2005-08-31 | 柏树生物科学公司 | 包括应激相关障碍在内的功能性躯体障碍的预防与治疗 |
AU2003267732A1 (en) * | 2002-10-08 | 2004-05-04 | Ranbaxy Laboratories Limited | Gabapentin tablets and methods for their preparation |
WO2004084880A1 (en) * | 2003-03-21 | 2004-10-07 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | METHODS FOR TREATING PAIN USING SMOOTH MUSCLE MODULATORS AND α2δ SUBUNIT CALCIUM CHANNEL MODULATORS |
CN1791399A (zh) * | 2003-03-21 | 2006-06-21 | 戴诺根医药品公司 | 用α2δ亚基钙通道调节剂和平滑肌调节剂一起治疗下泌尿道病症的方法 |
WO2004084881A1 (en) * | 2003-03-21 | 2004-10-07 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | METHODS FOR TREATING FUNCTIONAL BOWEL DISORDERS USING α2δ SUBUNIT CALCIUM CHANNEL MODULATORS WITH SMOOTH MUSCLE MODULATORS |
EP1543831A1 (en) * | 2003-12-18 | 2005-06-22 | Pfizer GmbH Arzneimittelwerk Gödecke | Pregabalin composition |
DE102007019071A1 (de) * | 2007-04-23 | 2008-10-30 | Ratiopharm Gmbh | Stabilisierte pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Pregabalin |
CA2805371C (en) | 2010-07-30 | 2017-10-31 | Toray Industries, Inc. | Therapeutic agent or prophylactic agent for neuropathic pain |
WO2012050907A2 (en) * | 2010-09-28 | 2012-04-19 | The Regents Of The University Of California | Gaba agonists in the treatment of disorders associated with metabolic syndrome and gaba combinations in treatment or prophylaxis of type i diabetes |
EP3946260A1 (en) | 2019-03-26 | 2022-02-09 | Orion Corporation | Pregabalin formulations and use thereof |
WO2022234110A1 (en) * | 2021-05-07 | 2022-11-10 | Plus Vitech, S.L. | Gamma-aminobutyric acid derivatives for use in cancer therapy |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5025035A (en) * | 1990-10-12 | 1991-06-18 | Warner-Lambert Company | Method of treating depression |
US5792796A (en) * | 1994-07-27 | 1998-08-11 | Warner-Lambert Company | Methods for treating anxiety and panic |
US5510381A (en) * | 1995-05-15 | 1996-04-23 | Warner-Lambert Company | Method of treatment of mania and bipolar disorder |
WO1998015277A2 (en) * | 1996-10-07 | 1998-04-16 | Merck Sharp & Dohme Limited | Cns-penetrant nk-1 receptor antagonists as antidepressant and/or an anti-anxiety agents |
CA2273785A1 (en) * | 1996-12-02 | 1998-06-11 | Raymond Baker | Use of nk-1 receptor antagonists for treating severe anxiety disorders |
-
2000
- 2000-01-05 AP APAP/P/2002/002501A patent/AP2002002501A0/en unknown
- 2000-10-05 PT PT00966138T patent/PT1221950E/pt unknown
- 2000-10-05 JP JP2001527791A patent/JP2003510356A/ja not_active Withdrawn
- 2000-10-05 NZ NZ517949A patent/NZ517949A/en unknown
- 2000-10-05 DK DK00966138T patent/DK1221950T3/da active
- 2000-10-05 SK SK454-2002A patent/SK4542002A3/sk unknown
- 2000-10-05 PL PL00357498A patent/PL357498A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-10-05 HU HU0203466A patent/HUP0203466A3/hu unknown
- 2000-10-05 CA CA002385930A patent/CA2385930A1/en not_active Abandoned
- 2000-10-05 KR KR1020027004462A patent/KR20020060192A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-10-05 TR TR2002/00913T patent/TR200200913T2/xx unknown
- 2000-10-05 IL IL14896500A patent/IL148965A0/xx unknown
- 2000-10-05 EP EP00966138A patent/EP1221950B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-05 BR BR0014598-0A patent/BR0014598A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-10-05 WO PCT/EP2000/009858 patent/WO2001024792A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-10-05 EE EEP200200185A patent/EE200200185A/xx unknown
- 2000-10-05 ES ES00966138T patent/ES2220542T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-05 CZ CZ20021116A patent/CZ20021116A3/cs unknown
- 2000-10-05 DE DE60011650T patent/DE60011650T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-05 MX MXPA02003484A patent/MXPA02003484A/es active IP Right Grant
- 2000-10-05 EA EA200200303A patent/EA004266B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-10-05 AT AT00966138T patent/ATE269072T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-10-05 AU AU76633/00A patent/AU7663300A/en not_active Abandoned
- 2000-10-05 CN CN00813906A patent/CN1387434A/zh active Pending
- 2000-10-05 OA OA1200200107A patent/OA12063A/en unknown
- 2000-10-06 UY UY26376A patent/UY26376A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-10-06 AR ARP000105296A patent/AR029646A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-10-06 PA PA20008504301A patent/PA8504301A1/es unknown
- 2000-10-06 PE PE2000001069A patent/PE20010708A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-10-06 GT GT200000166A patent/GT200000166A/es unknown
- 2000-10-06 CO CO00076105A patent/CO5280195A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-10-09 JP JP2001527790A patent/JP2003510355A/ja not_active Withdrawn
- 2000-10-09 EP EP00979495A patent/EP1233766A1/en not_active Withdrawn
- 2000-10-09 WO PCT/EP2000/010084 patent/WO2001024791A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-10-09 AU AU16962/01A patent/AU1696201A/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-03-21 IS IS6318A patent/IS6318A/is unknown
- 2002-03-22 BG BG106548A patent/BG106548A/xx unknown
- 2002-04-04 HR HR20020286A patent/HRP20020286A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-04-05 ZA ZA200202675A patent/ZA200202675B/xx unknown
- 2002-04-05 MA MA26587A patent/MA26826A1/fr unknown
- 2002-04-05 NO NO20021625A patent/NO20021625L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-04-05 CR CR6614A patent/CR6614A/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4977297B2 (ja) | トラマドール物質及び抗痙攣薬を含んで成る組成物 | |
EA000976B1 (ru) | Композиция для снятия боли и способ снятия боли | |
US20030013689A1 (en) | Method for treating pain | |
NZ509260A (en) | Pharmaceutical composition containing valsartan and a calcium channel blocker | |
CZ187097A3 (cs) | Farmaceutický prostředek | |
SK4542002A3 (en) | Synergistic combinations of an NK1 receptor antagonist and a GABA structural analog | |
BG110466A (en) | Treatment of neurotic disorders | |
CA2593854A1 (en) | Organic compounds | |
JP2575569B2 (ja) | 薬物従属症及び禁断症状の治療に関するグリシン/nmdaレセプターリガンドの用法 | |
SK1202001A3 (en) | METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING GASTRO-ESOPHAGEAL REFLUXì (54) DISEASE | |
US4312879A (en) | Clonidine and lofexidine as antidiarrheal agents | |
US5441963A (en) | Potentiation of NMDA antagonists | |
JPH02502545A (ja) | 抗ひきつけ剤組成物および方法のためのデキストロメトルファン相乗的協力剤 | |
DE60035162T2 (de) | Ein ZNS-penetrierender NK-1-Rezeptor-Antagonist in Kombination mit einem antidepressiven oder einem anxiolytischen Wirkstoff zur Behandlung von Depression und Angst | |
MXPA01010749A (es) | Metodo para tratar la neurodegeneracion. | |
CA1209047A (en) | Therapeutic composition containing piracetam analog | |
US4363809A (en) | Organic compounds | |
CZ281691B6 (cs) | Farmaceutický prostředek proti vysokému krevnímu tlaku | |
RU2761219C2 (ru) | Терапевтическое средство от расстройств, связанных с употреблением алкоголя | |
US3904758A (en) | Method of increasing wakefulness | |
CZ367598A3 (cs) | Použití substituovaného azaspiranu |