SK4542002A3 - Synergistic combinations of an NK1 receptor antagonist and a GABA structural analog - Google Patents

Synergistic combinations of an NK1 receptor antagonist and a GABA structural analog Download PDF

Info

Publication number
SK4542002A3
SK4542002A3 SK454-2002A SK4542002A SK4542002A3 SK 4542002 A3 SK4542002 A3 SK 4542002A3 SK 4542002 A SK4542002 A SK 4542002A SK 4542002 A3 SK4542002 A3 SK 4542002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
receptor antagonist
pain
combination
gaba analog
gabapentin
Prior art date
Application number
SK454-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
John Hughes
Lakhbir Singh
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of SK4542002A3 publication Critical patent/SK4542002A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Description

Synergická kombinácia antagonistu receptora NKi a ánalógu GABA, jej použitie a farmaceutická kompozícia s jej obsahom
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka prevencie a liečenia chronickej bolesti s použitím účinného množstva synergických kombinácií antagonistu receptora ΝΚχ/analógu GABA, a ďalej sa týka farmaceutických prípravkov použiteľných na uvedenú liečbu.
Doterajší stav techniky
Antagonisti receptora pre neurokinín 1 (ΝΚχ) boli
X vyvinutí na liečbu celého radu fyziologických porúch spojených s nadbytkom alebo nerovnováhou tachykinínov a obzvlášť látky P, dôležitého neurotransmitera v prenose bolesti.
Ukázalo sa, že selektívny antagonista receptora NKi, benzofuran-2-ylmetylester kyseliny [2-(lH-indol-3-yl)-l-metyl1-(1-fenyletylkarbamoyl)etyl]karbamovej blokuje u laboratórnych potkanov trvanie statickej alodýnie indukovanej streptozocínom (Field et al. , (1998) J. Pharmacol. E. Ther.
285: 1226-1232).
Gabapentín (1-(aminometyl)cyklohexanoctová kyselina) je antiepileptikum. Ukázalo sa, že tento štrukturálny analóg γ-amínomaslovej kyseliny (GABA) prejavuje antihyperalgetický účinok na zvieracích modeloch zápalových a neuropatických bolestí a konkrétne blokuje trvanie statickej alodýnie indukovanej streptozocínom u laboratórnych potkanov (Field et al., (1997) J. Pharmacol. Exp. Ther. 282: 1242-1246).
Podľa Svetovej Zdravotníckej Organizácie (WHO) postihujú chronické bolestivé stavy v rôznych formách veľký počet ľudí vrátane 4 miliónov ľudí trpiacich rakovinou, ktorí celosvetovo trpia v dôsledku nedostatku vhodnej starostlivosti. Existuje veľké množstvo ďalších stavov, ako napríklad bolesti svalstva kostry alebo vertebrálna bolesť, neurologická bolesť, bolesti hlavy alebo vaskulárna bolesť. Neuropatická bolesť, chronický bolestivý stav vyskytujúci sa v mieste poranenia nervového systému alebo poranenia tkaniva, je charakterizovaná neobvyklými zmyslovými zážitkami (alodýnia, hyperalgézia) a abnormálnym spracovaním bolesti v centrálnom a periférnom nervovom systéme, pričom liečba neuropatickej bolesti je problematická. Bolestivá diabetická neuropatia je jednou z najčastejších komplikácií diabetes mellitus pre ľudí, postherpetická neuralgia sa vyvíja pri 10-30 % pacientov po herpes zoster, fantomová bolesť po amputácii končatiny a pahýl'ová bolesť je bežný následok amputácie. Chronická bolesť môže byť tiež spôsobená traumatom, kompresívnou neuropatiou (napríklad syndróm karpálneho tunelu), sclerosis multiplex alebo polyneuropatiou spojenou s AIDS, alkoholom, hypotyreózou alebo protinádorovou chemoterapiou.
Obvyklé lieky užívané na liečbu bolesti spadajú do dvoch kategórií: 1) nesteroidné protizápalové lieky (NSAIDS), používané na liečbu miernej bolesti, ale ktorých terapeutické použitie je limitované GI nepriaznivými účinkami, 2) morfín a príbuzné opioidy, používané na liečbu strednej až prudkej bolesti, ale ktorých terapeutické použitie je limitované nežiadúcimi vedľajšími účinkami vrátane utlmenia dýchania, možnosti tolerancie a abusu. Ale obvyklé analgetiká, či už opiáty alebo NSAIDS, majú obmedzenú terapeutickú hodnotu pri zvládaní syndrómov chronickej bolesti. To viedlo na použitie vedľajších analgetík na zvládnutie týchto stavov. Napríklad tricyklické antidepresíva sú teraz prvou voľbou v liečbe bolestivej diabetickej neuropatie (Galer, 1995, James a Page,
1994). Ale žiadny prípravok nie je úplne účinný pre všetkých pacientov a bežné sú nežiadúce vedľajšie účinky (Galer, 1995,
James a Page, 1994) .
S ohľadom na početné orgány zapojené do prejevov rakoviny, AIDS, sclerosis multiplex alebo diabetes, vyžadujúcich rozmanité lieky, liečba združenej chronickej bolesti zaručuje starostlivú pozornosť venovanú vedľajším účinkom, kontraindikáciám a liekovým interakciám.
Dodnes preto existuje hlavný problém, ktorého riešenie nebolo doposiaľ uspokojivé, a to liečba chronickej bolesti. Konkrétne pretrváva potreba liekov, ktoré môžu zmierniť chronickú bolesť bez nežiadúcich vedľajších účinkov, a potreba kombinačnej liečby analgetikami, ktoré majú zreteľné mechanizmy účinku a pôsobia synergicky.
Podstata vynálezu
Teraz sa objavilo, že kombinačná liečba antagonistom receptora ΝΚχ a analógom GABA vedie na dramatické zlepšenie kontroly chronickej bolesti. Keď sú podávané spolu, antagonista receptora ΝΚχ a analóg GABA môžu interagovať synergicky na potlačenie chronickej bolesti. Táto neočakávaná synergia umožňuje zníženie požadovanej dávky každej zlúčeniny, vedúcej na zníženie vedľajších účinkov a zvýšenie klinickej použiteľnosti zlúčeniny.
V súlade s tým tento vynález poskytuje spôsob prevencie alebo liečenie chronickej bolesti obsahujúce podávanie pacientovi, ktorý potrebuje liečbu, účinného množstva synergickej kombinácie antagonistu receptora NKi a analógu GABA.
Výhodne je liečený chorobný stav vybraný z chorôb ako je kauzalgia, neuropatické bolesti, diabetické neuropatie, bolesti po chirurgickom výkone alebo traumatické neuropatie, postherpetické neuralgie, periférne neuropatie, kompresívne neuropatie, fantómové bolesti po amputácii končatiny a pahýľové bolesti, neuropatie spôsobené abusom alkoholu, infekciou HIV, sclerosis multiplex, hypotyreózou alebo protinádorovou chemoterapiou.
Vynález sa tiež týka farmaceutického prípravku obsahujúceho synergicky účinné množstvá antagonistu receptora NKi a analógu GABA.
Vynález sa tiež týka použitia prípravku obsahujúceho synergicky účinné množstvá antagonistu receptora NKX a analógu GABA alebo ich farmaceutický prijateľných solí na výrobu lieku použiteľného na prevenciu alebo liečenie chronickej bolesti.
Opis obrázkov
Obrázok la. Účinok benzofuran-2-ylmetylestera [2-(lHindol-3-yl)-1-metyl-l-(1-fenyletylkarbamoyl)etyl]karbamovej kyseliny (CI-1021) na trvanie statickej alodýnie indukovanej diabetom.
Obrázok lb. Účinok gabapentínu na trvanie statickej alodýnie indukovanej diabetom.
Výsledky sú ukázané ako priemerné prahy myknutia tlapou (PWT) merané až 4 hodiny po p.o. podaní lieku (zvislé čiary reprezentujú 1. A 3. Kvartily) v skupinách 8 až 10. zvierat.
*: P<0,05, **: P<0,01, ***: P<0,001, významná odlišnosť od vehikulom ošetrenej skupiny v každom časovom bode.
Obrázok 2a. Reakcia na dávku 1 hodinu po podaní lieku, pre gabapentín a benzofurán-2-ylmetylester [2-(lH-indol-3-yl)1-metyl-l-(1-fenyletylkarbamoyl)etyl]karbamovej kyseliny (CI1021) na trvanie statickej alodýnie indukovanej diabetom.
Obrázok 2b. Reakcia na dávku 1 hodinu po podaní lieku, pre kombinácie gabapentínu a CI-1021 vo fixovanom pomere dávok 1:1 na trvanie statickej alodýnie indukovanej diabetom.
Obrázok 2c. Reakcia na dávku 1 hodinu po podaní lieku, pre kombinácie gabapentínu a CI-1021 vo fixovanom pomere dávok 10:1 na trvanie statickej alodýnie indukovanej diabetom.
Obrázok 2d. Reakcia na dávku 1 hodinu po podaní lieku, pre kombinácie gabapentínu a CI-1021 vo fixovanom pomere dávok 20:1 na trvanie statickej alodýnie indukovanej diabetom.
Obrázok 2e. Reakcia na dávku 1 hodinu po podaní lieku, pre kombinácie gabapentínu a CI-1021 vo fixovanom pomere dávok 40:1 na trvanie statickej alodýnie indukovanej diabetom.
Obrázok 2f. Reakcia na dávku 1 hodinu po podaní lieku, pre kombinácie gabapentínu a CI-1021 vo fixovanom pomere dávok 60:1 na trvanie statickej alodýnie indukovanej diabetom.
Obrázok 3a. Reakcia na dávku 1 hodinu po podaní lieku, pre gabapentin a (2-metoxybenzyl)-((2S, 3S) -2-fenylpiperidin-3yl)amín na trvanie statickej alodýnie indukovanej diabetom.
Obrázok 3b. Reakcia na dávku 1 hodinu po podaní lieku, pre kombinácie gabapentínu a (2-metoxybenzyl)-((2S,3S)-2fenylpiperidin-3-yl)amínu (CP-99994) vo fixovanom pomere dávok 20:1 na trvanie statickej alodýnie indukovanej diabetom.
Obrázok 4a. Účinok gabapentínu na trvanie statickej alodýnie indukovanej CCI.
Obrázok 4b. Účinok benzofuran-2-ylmetylestera [2-(lHindol-3-yl) -1-metyl-l - (1-fenyl-etylkarbamoyl) etyl] karbamovej kyseliny (CI-1021) na trvanie statickej alodýnie indukovanej CCI.
Obrázok 5a. Reakcia na dávku 2 hodiny po podaní lieku, pre gabapentin a pre benzofuran-2-ylmetylester [2-(lH-indol-3yl)-1-metyl-l-(1-fenyletylkarbamoyl)etyl]karbamovej kyseliny (CI-1021) na trvanie statickej alodýnie indukovanej CCI.
Obrázok 5b. Reakcia na dávku 2 hodiny po podaní lieku, pre kombinácie gabapentínu a CI-1021 vo fixovanom pomere dávok 5:1.
Obrázok 5c. Reakcia na dávku 2 hodiny po podaní lieku, pre kombinácie gabapentínu a CI-1021 vo fixovanom pomere dávok 10:1.
Obrázok 6. Reakcia na^dávku 30 minút po podaní lieku pre benzofuran-2-ylmetylester [2-(1H-indol-3-yl)-1-metyl-l-(1fenyl-etylkarbamoyl)etyl]karbamovej kyseliny (CI-1021) vo vokalizačnom modeli izoláciou indukovanej úzkosti mláďat morčiat. Výsledky sú ukázané ako priemerné % redukcie ± SEM počtu volaní vs. základné merania odobrané pred liečbou.
*: P<0,05 versus skupina s vehikulom, #: P<0,05 verzus ich vlastné vehikulá (pre názornosť, v grafe nezahrnuté) , KruskallWallisov test nasledovaný testom Mann-Whitneyho.
Podrobný opis vynálezu
Podľa tohto vynálezu je použitý antagonista receptora NKX v kombinácii s analógom GABA na liečbu chronickej bolesti pacientov, ktorí túto liečbu potrebujú.
Zlúčeniny môžu byť použité individuálne alebo môžu byť kombinované v jednej formulácii, napríklad ako tableta, tobolka, sirup, roztok, ako aj formulácia s riadeným uvoľňovaním. Vo výhodnom uskutočnení sú antagonista receptora NKi a analóg GABA formulované individuálne a podávané rovnakým spôsobom, ktorý je normálne používaný klinicky, ale každý z nich je použitý v zníženom množstve.
Podľa tohto textu môžu byt použití antagonisti receptora NKi, ako napríklad kapsaicín, až doposiaľ používaný na liečbu bolesti alebo chorobného stavu s prejavmi bolesti. Špecifickí antagonisti receptora ΝΚ1ζ ktorí môžu byť použití,
SÚ O] písaní v patentoch Spoj ených Štátov č. 3 862 114,
3 912 711, 4 472 305, 4 481 139, 4 680 283, 4 839 465,
5 102 667, 5 162 339, 5 164 372, 5 166 136, 5 232 929,
5 242 944, 5 300 648, 5 310 743, 5 338 845, 5 340 822,
5 378 803 , 5 410 019, 5 411 971, 5 420 297, 5 422 354,
5 446 052 , 5 451 586, 5 525 712, 5 527 811, 5 536 737,
5 541 195, 5 594 022, 5 561 113, 5 576 317, 5 604 247,
5 624 950 a 5 635 510, v PCT prihláškach č. WO 90/05525,
WO 91/09844, WO 91/12266, WO 92/06079, WO 92/12151,
WO 92/15585, WO 92/20661, WO 92/20676, WO 92/21677,
WO 92/22569, WO 93/00330, WO 93/00331, WO 93/01159,
WO 93/01160, WO 93/01165, WO 93/01169, WO 93/01170,
WO 93/06099, WO 93/10073, WO 93/14084, WO 93/19064,
WO 93/21155, WO 94/04496, WO 94/08997, WO 94/29309,
WO 95/11895, WO 95/14017, WO 97/19942, WO 97/24356,
WO 97/38692, WO 98/02158 a WO 98/07694, v Európskej patentovej prihláške č. 284942, 327009, 333174, 336230, 360390, 394989, 428434, 429366, 443132, 446706, 484719, 499313, 512901, 512902, 514273, 514275, 515240, 520555, 522808, 528495, 532456 a 591040. Výhodní antagonisti receptora ΝΚχ, ktorí môžu byt použití boli opísaní v patente Spojených Štátov č. 5 594 022, z tých je výhodnejší antagonista receptora ΝΚχ benzofuran-2ylmetylester [2- (lH-indol-3-yl)-1-metyl-l-(1-fenyletylkarbamoyl)etyl]karbamovej kyseliny.
Môžu tu byt použité analógy GABA až doposiaľ používané na liečbu bolesti alebo chorobného stavu s prejavmi bolesti. Špecifické analógy GABA, ktoré môžu byú použité, boli opísané v patentoch Spojených Štátov č. 4 024 175 a 5 563 175, ktoré sú v tomto texte zahrnuté formou odkazu. Výhodné analógy GABA zahŕňajú cyklickú aminokyselinu vzorca I:
H2 h2 .j h2N>C>zC'^C^ (CH2)n φ kde R1 je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina a n je celé číslo od 4 do 6, a jej farmaceutický prijateľné soli.
Obzvlášť výhodné uskutočnenie používa analóg GABA vzorca I, kde R1 je atóm vodíka a n je 5, táto zlúčenina je genericky známa ako gabapentín. Ďalšie výhodné analógy GABA majú vzorec
I, kde je cyklický kruh substituovaný, napríklad alkylovou skupinou, ako je napríklad metylová skupina alebo etylová skupina. Typicky tieto zlúčeniny zahŕňajú (1-aminometyl-3metylcyklohexyl)octovú kyselinu, (l-amínometyl-3-metylcyklopentyl)octovú kyselinu a (l-amínometyl-3-4-dimetylcyklopentyl)octovú kyselinu.
V ďalšom uskutočnení sa na prevenciu a liečenie chronickej bolesti používa ako analóg GABA zlúčeninu vzorca II:
H
R1
-C-COOH H, (Π) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, kde
R1 je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, fenylová skupina alebo cykloalkylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka,
R2 je atóm vodíka alebo metylová skupina, a
R3 je atóm vodíka, metylová skupina alebo karboxylová skupina. Vo vynáleze môžu byť použité diastereoizoméry a enantiomšry zlúčenín vzorca II. Obzvlášť výhodný spôsob podľa vynálezu používa ako analóg GABA zlúčeninu vzorca II, kde R2 a R3 sú obidva atómy vodíka a R1 je - (CH2) o-2-áC4H9 ako (R) , (S) alebo (R, S) izomér. Výhodnejšie uskutočnenie vynálezu používa ako analóg GABA 3-aminometyl-5-metylhexanovú kyselinu a obzvlášť (S)-3-aminometyl-5-metylhexanovú kyselinu, genericky známu ako pregabalín. Ďalšia výhodná zlúčenina vzorca II je 3-(1amínoetyl)-5-metylheptanová kyselina.
Dávka každého agens sa bude meniť v závislosti na závažnosti choroby, frekvencii podávania, konkrétnych prípravkoch a použitých kombináciách a dalších faktoroch rutinne zvažovaných ošetrujúcim lekárom. Antagonista receptora ΝΚχ je normálne podávaný v dennej dávke približne od 0,25 mg približne do 500 mg, typicky približne 3 mg až približne 250 mg. Analóg GABA je normálne podávaný v dávkach približne od 5 mg približne do 2500 mg denne a typickejšie približne od 50 mg približne do 1500 mg denne. Výhodný analóg GABA je gabapentín a je používaný v dávkach približne od 100 mg približne do 1000 mg za deň.
Antagonista receptora ΝΚχ vynáleze zahŕňa solváty, hydráty, soli a polymorfné formy (rôzne mriežky) antagonistu receptora ΝΚχ.
použitý v predkladanom farmaceutický prijateľné deskriptory kryštalickej
Analóg GABA použitý v predkladanom vynáleze zahŕňa solváty, hydráty, farmaceutický prijateľné soli a polymorfné formy (rôzne deskriptory kryštalickej mriežky) analógu GABA.
Kde je vhodné vytvoriť. soľ antagonistu receptora ΝΚχ alebo analógu GABA, zahŕňajú farmaceutický prijateľné soli acetát, benzénsulfonát, benzoát, bitartrát, acetát vápenatý, camsylát, uhličitan, citrát, edetát, edisylát, estolát, esylát, fumarát, gluceptát, glukonát, glutamát, glykoloylarsanilát, hexylresorcinát, hydrabamín, hydrobromid, hydrochlorid, hydrouhličitan, hydroxynaftoát, jodid, izetionát, laktát, laktobionát, malát, maleát, mandlan, mesylát, metylnitrát, metylsulfát, galaktaran, napsylát, dusičnan, pamoát (embonát), pantotenát, fosfát/difosfát, polygalakturonát, salicylát, stearát, subacetát, sukcinát alebo herni-sukcinát, sulfát alebo hemi-sulfát, tannát, tartrát alebo herni-tartrát, teoclát, trietjodid, benzatín, chlórprokain, cholín, dietanolamín, etyléndiamín, meglumín, prokaín, hliník, amónium, tetrametylamónium, vápnik, lítium, horčík, draslík, sodík a zinok, (pozri tiež Pharmaceutical salts, Berge S.M. et al. , 1997, J. Pharm. Sci. 66: 1-19, zahrnuté v tomto texte formou odkazu.)
Termíny pacient a pacienti v predkladanom opise zahŕňajú cicavce, obzvlášť človeka.
Všetko, čo je vyžadované na realizáciu prevencie a liečenie chronickej bolesti podľa predkladaného vynálezu, je podávať synergickú kombináciu „antagonista ΝΚχ-analóg GABA v množstve, ktoré je účinné na prevenciu alebo liečbu chorobného stavu, to je zvládať chronickú bolesť.
V ďalšom aspekte predkladaného vynálezu je poskytovaný farmaceutický prípravok na liečbu alebo prevenciu chronickej bolesti obsahujúci synergickú kombináciu „antagonista NKi analóg GABA. Formulácie účinných zložiek kombinácie v jednotkovej liekovej forme s aspoň jedným farmaceutický prijateľným nosičom alebo excipientom tvoria farmaceutické formulácie prípravku podľa predkladaného vynálezu. Na prípravu farmaceutických formulácií zo zlúčenín použitých v tomto vynáleze môžu byť inertné farmaceutický prijateľné nosiče buď tuhé alebo kvapalné.
Tuhé liekové formy na perorálne podávanie zahŕňajú tobolky, tablety, pilulky, prášky a granule. Výhodne obsahujú 5% až približne 70% účinných zložiek kombinácie. V týchto tuhých liekových formách sú účinné zložky zmiešané s aspoň jedným bežným inertným excipientom (alebo nosičom), ako je napríklad citrát sodný alebo fosfát vápenatý alebo (a) plnidlá alebo plnivá, ako sú napríklad škroby, laktóza, sacharóza, glukóza, mannitol a kyselina kremičitá, (b) spojivá, ako je napríklad karboxymetylcelulóza, algináty, želatína, polyvinylpyrolidón, sacharóza a arabská guma, (c) stabilizátory vlhkosti, ako je napríklad glycerol, (d) rozvoľňovadlá, ako je napríklad agar-agar, uhličitan vápenatý, zemiakový alebo manihotový škrob, kyselina alginová, určité komplexné silikáty a uhličitan sodný, (e) retardéry roztokov, ako je napríklad parafín, (f) akcelerátory absorpcie, ako sú napríklad kvartérne amoniové zlúčeniny, (g) zmáčadlá, ako je napríklad cetylalkohol a glycerolmonostearát, (h) adsorbenty, ako je napríklad kaolín a bentonit a (i) lubrikanty, ako je napríklad mastenec, stearát vápenatý, stearát horečnatý, pevné polyetylénglykoly, laurylsulfát sodný alebo ich zmesi. V prípade toboliek, tabliet a piluliek môžu liekové formy tiež zahŕňať pufrovacie činidlá.
Tuhé prípravky podobného typu môžu tiež byť použité ako plnidlá v mäkkých a tvrdých plnených želatínových tobolkách s použitím takých excipientov, ako je napríklad laktóza, ako aj polyetylénglykoly s vysokou molekulovou hmotnosťou, a podobne.
Tuhé liekové formy, ako sú napríklad tablety, dražé, tobolky, pilulky a granule môžu byť pripravené s obalmi a plášťami, ako sú napríklad enterosolventné obaly a ďalšie v odbore známe. Môžu tiež mať takéto zloženie, že uvol'nia účinné zložky v určitej časti črevného traktu oddialeným spôsobom. Príklady „polievacích (obaľovacích) prípravkov, ktoré môžu byť použité, sú polymérne látky a vosky. Keď je žiadúce, môžu byť účinné zložky kombinácie tiež v mikro-opuzdrenej forme, s jedným alebo viacerými z vyššie uvedených excipientov.
Kvapalné liekové formy na perorálne podávanie zahŕňajú farmaceutický prijateľné emulzie, roztoky, suspenzie, sirupy a elixíry. Navyše k účinným zložkám kombinácie môžu kvapalné liekové formy obsahovať; inertné riedidlá všeobecne v odbore používané, ako je napríklad voda alebo iné rozpúšťadlá, solubilizačné činidlá a emulgátory, ako je napríklad etylalkohol, izopropylalkohol, etylkarbonát, etylacetát, benzylalkohol, a podobne.
účinných zložiek obsahovať sú napríklad etoxylované
Suspenzie môžu okrem sušpendujúce činidlá, ako izostearylalkoholy, polyoxyetylénsorbitol a sorbitan-estery, mikrokryštalická celulóza, metahydroxid hlinitý, bentonit, agar-agar a tragant alebo zmesi týchto látok, a podobne.
Prípravky na rektálne podávanie sú výhodne čapíky, ktoré môžu byť pripravené zmiešaním účinných zložiek kombinácie podľa predkladaného vynálezu s vhodnými nedráždivými excipientami alebo nosičmi, ako je napríklad kakaové maslo, polyetylénglykol alebo čapíkový vosk, ktoré sú pevné pri bežných teplotách, ale kvapalné pri telesnej teplote, a preto sa rozpúšťajú v konečníku a uvoľňujú účinné zložky kombinácie.
Prípravky vhodné na parenterálnu injekciu môžu zahŕňať fyziologicky prijateľné sterilné vodné alebo nevodné roztoky, disperzie, suspenzie alebo emulzie účinných zložiek kombinácie, a tiež sterilné prášky na rekonštitúciu do sterilných roztokov alebo disperzií pre injekciu. Príklady vhodných kvapalných nosičov, riedidiel, rozpúšťadiel alebo vehikúl zahŕňajú vodu, etanol, polyóly (propylénglykol, polyetylénglykol, glycerol, a podobne) a ich vhodné zmesi.
Tieto prípravky môžu tiež obsahovať adjuvanciá, ako sú napríklad konzervačné činidlá, zmáčadlá, emulgátory a dispergačné činidlá. Pôsobeniu mikroorganizmov môžu zabrániť rôzne antibakteriálne a protiplesňové činidlá, parabény, chlórbutanol, fenol, kyselina sorbová a Môže byť tiež žiadúce zahrnúť izotonické činidlá, sacharidy, chlorid sodný a podobne.
napríklad podobne. napríklad
Výhodne je farmaceutický prípravok v jednotkovej liekovej forme. V tejto forme je prípravok rozdelený do liekových jednotiek obsahujúcich vhodné množstvá účinných zložiek kombinácie. Jednotková lieková forma môže byť balený prípravok, balíček obsahuje jednotlivé množstvá prípravkov, napríklad vrecúškové tablety, tobolky a prášky vo fľaštičkách alebo ampulkách. Jednotková lieková forma môže byť tiež samotná tobolka, oblátka s práškom alebo tableta alebo to môže byť. vhodný počet ktorejkoľvek z týchto balených foriem. Niektoré príklady jednotkových liekových foriem sú tablety, tobolky, pilulky, prášky, čapíky, vodné a nevodné perorálne roztoky a suspenzie a parenterálne roztoky balené v nádobkách obsahujúcich buď jednu alebo nejaký väčší počet liekových jednotiek, ktoré sú schopné na to, aby boli rozdelené do individuálnych dávok.
Percento účinných zložiek v predchádzajúcich prípravkoch môže byť menené v medziach širokej tolerancie, ale na praktické účely je výhodne prítomné v koncentrácii aspoň 10 % v pevnom prípravku a aspoň 2 % v primárnom kvapalnom prípravku. Najuspokojivejšie prípravky sú tie, v ktorých je prítomný oveľa vyšší podiel účinných zložiek, napríklad od 10 % do 90 % (hmotnostných).
Spôsoby podávania kombinácie účinných zložiek alebo ich príslušných solí sú parenterálne alebo výhodne perorálne.
Napríklad použiteľná perorálna dávka je medzi 20 a 800 mg, vyjadrená ako množstvo analógu GABA a použiteľná intravenózna dávka je medzi 5 a 50 mg. Dávka je v rozmedzí dávok používaných na liečbu bolesti alebo ako je riadená potrebami pacienta, ako boli charakterizované lekárom.
Vynález poskytuje prípravky antagonistu receptora NKX a analógu GABA a spôsob liečenia chronickej bolesti obsahujúci podávanie pacientovi, ktorý liečbu potrebuje, účinného množstva antagonistu receptora NKi a účinného množstva analógu GABA. Podl'a tohto vynálezu môže byť kombinovaný ktorýkoľvek antagonista receptora NKX s ktorýmkoľvek analógom GABA. Výhodné analógy GABA na použitie sú zlúčeniny vzorca I a II, obzvlášť gabapentín a pregabalín. Výhodní antagonisti receptora NKX na použitie v prípravkoch zahŕňajú benzofuran-2ylmetylester (2-metoxybenzyl)-((2S, 3S)-2-fenylpiperidin-3yl)amín a [2-(lH-indol-3-yl)-1-metyl-l-(1-fenyletylkarbamoyl)etyl]karbamovej kyseliny.
Keď sú analóg. GABA a antagonista receptora NKX formulované dohromady, prípravok obsahuje približne 1 až približne 1000 hmotnostných dielov analógu GABA a približne 1000 až približne 1 hmotnostný diel antagonistu receptora NKi. Výhodné rozmedzie pre pomer týchto dvoch, účinných zložiek, vyjadrené ako hmotnostné diely analógu GABA relatívne k dielom antagonistu receptora NKX, je 50:1 až 1:1. Najvýhodnejšie rozmedzie pre pomer týchto dvoch účinných zložiek je 20:1. Napríklad typický prípravok gabapentínu benzofuran-2ylmetylestera a [2-(lH-indol-3-yl)-1-metyl-l-(1-fenyletylkarbamoyl)etyl] karbamovej kyseliny obsahuje približne 400 mg gabapentínu a približne 20 mg antagonistu receptora NKX. Táto kombinácia je podávaná dospelému pacientovi približne dvakrát denne na dosiahnutie synergického zvládnutia chronickej bolesti.' Prípravky môžu obsahovať bežné farmaceutické excipienty, ako napríklad tie opísané vyššie.
Výhody použitia kombinácie antagonistu receptora NKi a analógu GABA podľa predkladaného vynálezu zahŕňajú selektívnu aktivitu kombinácie na chronickú bolesť, relatívne netoxickú povahu kombinácie, jednoduchosť prípravy, skutočnosť, že kombinácia je dobre tolerovaná a jednoduchosť i.v. a obzvlášť perorálneho podávania kombinácie.
r
Schopnosť synergickej kombinácie antagonistu receptora ΝΚχ a analógu GABA predchádzať alebo liečiť chronickú bolesť bola potvrdená na niekoľkých zvieracích modeloch.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Synergická interakcia medzi antagonistom receptora NKi a analógom GABA vo zvieracích modeloch chronickej bolesti
Streptozocín je selektívny toxín pankreatických buniek beta, ktorý bol použitý na indukciu experimentálneho diabetes mellitus laboratórnych zvierat (Tomlinson K.C. et al., 1992,
Pharmacol Rev 44: 103-150). Výsledná strata endogénneho inzulínu indukovaná streptozocínom napodobňuje charakteristické vlastnosti diabetes mellitus typu I alebo tiež inzulín-dependentného diebetu. Diabetes indukovaný streptozocínom bol nedávno opísaný ako model chronickej bolesti laboratórnych potkanov. Publikovalo sa, že podávanie streptozocínu vedie na mechanickú, termálnu a chemickú hyperalgéziu, rovnako ako mechanickú hypersenzitivitu (Courteix C. et al. , 1993, Pain 53: 81-88, Calcutt N.A. et al. , 1996, Pain 68: 293-299) . Najbežnejšie príznaky diabetickej neuropatie vypadajú ako spontánna pálčivá bolesť a mechanická hypersenzitivita nôh alebo spodných končatín.
Nervové poškodenie indukované chronickým konstrikčným poranením (CCI) ischiatického nervu laboratórnych potkanov vyvoláva symptómy podobné symptómom prejavovaným v klinickej praxi, napodobňujúcim kompresívnu neuropatiu, ako je napríklad syndróm karpálneho tunela, so symptómami evokujúcimi tiež spontánnu bolesť, ako je napríklad kauzalgia. Vyvíja sa zvýšená citlivosť na škodlivé podnety (hyperalgézia), spolu s pocitami abnormálnej bolesti od skôr neškodných podnetov (alodýnia) (Bennett G.J. a Xie Y.-K., 1988, Pain 33: 87-107, KimS.H. a Chung J.M., 1992, Pain 50: 355-363).
Metódy
Samci laboratórnych potkanov kmeňa Sprague Dawley boli umiestnení v skupinách po 6. Všetky zvieratá boli udržiavané v cykle 12 hodín svetlo/tma (svetlo o 7:00 ráno) s jedlom a vodou ad libitum. Všetky experimenty boli uskutočňované pozorovateľom, ktorý nepozná použité ošetrenie.
Rozvoj diabetes mellitus laboratórneho potkana
Diabetes bol indukovaný pre laboratórnych potkanov (250 až 300 g) jednou i.p. injekciou streptozocínu v dávke 50 mg/kg, ako bolo opísané skôr (Courteix et al. , 1993). Kontrolne zvieratá dostali podobné podávanie izotonického fyziologického roztoku.
Indukcia chronického konstrikčného poranenia laboratórnych potkanov
Chronické konstrikčné poranenie (CCI) bolo indukované tak, ako bolo opísané v práci autorov Bennett a Xie (1988) . Laboratórnym potkanom bola i.p. podaná anestézia pentobarbitálom sodným v dávke 60 mg/kg. Spoločný ľavý ischiatický nerv bol exponovaný na úrovni stredu stehna tupou disekciou cez biceps femoris a proximálne od ischiatickej trifurkácie, štyri ligatúry (4,0 lemovací hodváb) boli uviazané voľne okolo nervu s rozostupom približne 1 mm. Sval bol zavrený vo vrstvách a na uzavretie kožnej incízie boli použité dve svorky na rany. Nervové poškodenie spôsobené chronickou kompresiou sa vyvíja počas 24 hodín.
Vyhodnotenie statickej alodýnie
Mechanická hypersenzitivita bola meraná s použitím vláskov podľa Semmes-Weinstein von Frey. Zvieratá boli umiestnené do klietok s dnom z drôteného pletiva umožňujúcich prístup k spodnej strane ich tlapiek. Zvieratá si zvykali na toto prostredie pred začiatkom experimentu. Mechanická hypersenzitivita bola testovaná dotykmi plantárneho povrchu pravej zadnej tlapky zvierat von Freyovými vláskami pri stúpajúcom použití sily (0,7, 1,2, 1,5, 2, 3,6, 5,5, 8,5, 11,8, 15,1 a 29 g) až počas 6 sekúnd. Akonáhle bola stanovená reakcia odtiahnutím, tlapka bola opäú testovaná, počínajúc s ďalším zostupným von Freyovým vláskom dokiaľ reakcia nezmizla. Najvyššia sila 29 g nadvihla tlapku, a tiež vyvolala reakciu, čím reprezentovala hraničný bod. Prah odtiahnutia tlapky (PWT) bol definovaný ako najslabšia sila (v gramoch) potrebná na vyvolanie reakcie.
Použité lieky
Benzofuran-2-ylmetylester [R-(R*,S*)] [2-(1H-indol-3yl)-1-metyl-l-(1-fenyletylkarbamoyl)etyl]karbamovej kyseliny bol rozpustený v saturovaných polyglykolovaných glyceridoch (Gelucire™) pri teplote 65 °C a akonáhle bol rozpustený, bol udržiavaný v 45 ’C. Gabapentín, čo je 1-(amínometyl)cyklohexanoctová kyselina a (2-metoxybenzyl)-((2S,3S)-2-fenyl18 piperidin-3-yl)amín boli rozpustené vo vode. Streptozocín bol rozpustený v 0,9% (hmotnosť/objem) vodnom roztoku NaCl. Lieky boli podávané v objeme menšom ako 1 ml/kg.
Výsledky
Synergická interakcia gabapentínu a benzofuran-2-ylmetylestera [2-(lH-indol-3-y)-1-metyl-l-(1-fenyletylkarbamoyl)etyl]karbamovej kyseliny na statickú alodýniu indukovanú streptozocínom
Perorálne podávanie 1 hodinu pred testom buď benzofuran-2-ylmetylestera [2-(1H-indol-3-yl)-1-metyl-l-(1fenyletylkarbamoyl)etyl]karbamovej kyseliny v dávke 1 až 30 mg/kg (obrázok la) alebo gabapentínu v dávke 10 až 100 mg/kg (obrázok lb) v závislosti na dávke blokovalo trvanie statickej alodýnie, s príslušnými minimálnymi účinnými dávkami (MED) 3 a 10 mg/kg.
Benzofuran-2-ylmetylester [2-(1H-indol-3-yl)-1-metyl1-(1-fenyletylkarbamoyl)etyl]karbamovej kyseliny a gabapentín boli podávané vo fixovanom pomere dávok 1:1, 10:1, 20:1, 40:1 a 60:1. Dáta z reakcií na dávku pre obidve zlúčeniny boli použité na určenie teoretických aditívnych línií (obrázky 2b až 2f) , ako bolo opísané autorom Berenbaum M.C. (1989, Pharmacol Rev 41: 93-141). Vďaka rôznemu použitému vehikulu bol benzofuran-2-ylmetylester [2-(lH-indol-3-yl)-1-metyl-l-(1fenyletylkarbamoyl)etyl]karbamovej kyseliny podávaný priamo po gabapentínu. Vo fixovanom pomere dávok 1:1 blokovala kombinácia benzofuran-2-ylmetylestera [2-(lH-indol-3-yl)-lmetyl-1-(1-fenyletylkarbamoyl)etyl]karbamovej kyseliny a gabapentínu rozvoj statickej alodýnie, s kompletnou blokádou v dávke 10:10 mg/kg (obrázok 2b) . Dáta boli veľmi blízke teoretickej aditívnej línii ukazujúcej aditívnu interakciu (obrázok 2b). Ale pri fixovanom pomere dávok 10:1, 20:1 a 40:1 bola statická alodýnia úplne blokovaná v dávkach 10 mg/kg. Je nutné poznamenať, že v tejto dávke nevykázala žiadna zo zlúčenín samotná aktivitu v tomto modeli (obrázok 2a) . Pomer 20:1 bol približne 10 krát silnejší ako teoretická aditívna línia (obrázok 2d) ukazujúca synergiu v tomto pomere dávok.
Synergická interakcia gabapentínu a (2-metoxybenzyl)-((2S,3S)2-fenylpiperidin-3-yl)amínu na statickú alodýniu indukovanú streptozocínom
Perorálne podávanie 1 hodinu pred testom buď (2metoxybenzyl)-((2S,3S)-2-fenylpiperidin-3-yl)amínu v dávke 3 až 30 mg/kg alebo gabapentínu v dávke 10 až 100 mg/kg v závislosti na dávke blokovalo trvanie statickej alodýnie (obrázok 3a).
(2-metoxybenzyl)-((2S, 3S) -2-fenylpiperidin-3-yl)amín a gabapentín boli podávané vo fixovanom pomere dávok 20:1. Dáta z reakcií na dávku pre obidve zlúčeniny boli použité na určenie teoretickej aditívnej línie (obrázok 3b) . Pre laboratórnych potkanov pri danej kombinácii vo fixovanom pomere dávok 20:1 bola statická alodýnia úplne blokovaná v dávke 10 mg/kg. Opäť pri tejto dávke nevykazovala žiadna zlúčenina samotná takú aktivitu v tomto modeli. Pomer 20:1 bol približne 3 krát silnejší ako teoretická aditívna línia, čo ukazovalo synergiu v tomto pomere dávok.
Synergická interakcia benzofuran-2-ylmetylestera (2-(lH-indol3-yl) -1-metyl-1-(1-fenyl-etylkarbamoyl-etyl]karbamovej kyseliny a gabapentínu na statickú alodýniu indukovanú CCI
Perorálne podávanie v dávke 10-100 mg/kg buď gabapentínu (obrázok 4a) alebo benzofuran-2-ylmetylestera [2(1H-indol-3-yl)-1-metyl-1 - (1 fenyletylkarbamoyl)etyl]karbamovej kyseliny (obrázok 4b) tiež v závislosti na dávke blokovalo udržiavanie statickej alodýnie indukovanej CCI s MED v dávke 30 mg/kg. Statickú alodýniu kompletne blokovala najvyššia dávka 100 mg/kg gabapentínu, ale nie benzofuran-2-ylmetylestera [2-(1H-indol-3-yl)-1-metyl-l(1-fenyletylkarbamoyl)etyl]karbamovej kyseliny.
Benzofuran-2-ylmetylester [2-(1H-indol-3-yl)-1-metyl1-(1-fenyletylkarbamoyl)etyl]karbamovej kyseliny a gabapentín boli podávané vo fixovanom pomere dávok 5:1 a 10:1. Dáta z reakcií na dávku pre obidve zlúčeniny boli použité na určenie teoretických aditívnych línií, ako bolo opísané autorom Berenbaum, vyššie (obrázok 5b, 5c). Vďaka rôznemu použitému vehikulu bol benzofuran-2-ylmetylester [2 -(lH-indol-3-yl)-1metyl-1-(1-fenyletylkarbamoyl)etyl]karbamovej kyseliny podávaný priamo po gabapentínu. Dve hodiny po podávaní vo fixovanom pomere dávok 5:1 blokovala kombinácia benzofuran-2ylmetylestera [2-(1H-indol-3-yl)-1-metyl-l-(1-fenyletylkarbamoyl) etyl] karbamovej kyseliny a gabapentínu rozvoj statickej alodýnie a vykazovala kompletnú blokádu v dávke 30:6 mg/kg (obrázok 5b). V tejto dávkovej hladine gabapentín samotný vykazoval významný účinok, ale nevytvoril úplnú blokádu, zatiaľ čo benzofuran-2-ylmetylester [2 -(1H-indol-3yl)-1-metyl-1-(1- fenyletylkarbamoyl)etyl]karbamovej kyseliny nemal žiadny účinok (obrázok 5a) . Pomer 5:1 bol približne 3 krát silnejší ako teoretická aditívna línia (obrázok 5b) ukazujúca miernu synergiu v tomto pomere dávok. Ale po fixovanom pomere dávok 10:1 bola statická alodýnia úplne blokovaná 2 hodiny po podávaní v dávkach 10:1 mg/kg (obrázok 5c). Je nutné poznamenať, že v týchto dávkach nevykazovala žiadna zlúčenina samotná aktivitu v tomto modeli (obrázok 5a). Pomer 10:1 bol približne 10 krát silnejší ako teoretická aditívna línia (obrázok 5c) ukazujúca synergiu v tomto pomere dávok.
Gabapentín alebo benzofuran-2-ylmetylester [2-(1Hindol-3-yl)-1-metyl-1-(1-fenyletylkarbamoyl)etyl]karbamovej kyseliny môžu teda blokovať udržiavanie statickej alodýnie indukovanej streptozocínom a CCI, keď sú podávané samotné. Ale keď sú podávané spolu v kombinácii v pomere 10:1, 20:1 alebo 40:1, môžu tieto dve zlúčeniny interagovať synergickým spôsobom a blokujú bolesti v obidvoch modeloch neuropatickej bolesti. Existuje tiež synergia medzi gabapentínom a ďalšími antagonistami receptora NKi, ako je napríklad (2metoxybenzyl)-((2S,3S)-2-fenylpiperidin-3-yl) amín. Zníženie nutnej dávky každej zlúčeniny vedie na zníženie vedľajších účinkov a zvyšuje klinickú použiteľnosť zlúčenín.
Príklad 2
Synergická interakcia medzi antagonistom receptora NKi a analógom GABA pri izolácii indukovaných vokalizáciách mláďat morčiat
Metódy
Úzkostná vokalizácia mláďat morčiat starých 2 až 14 dní bola kvántifikovaná v 5 minútovom období izolácie, po ktorom bola opäť vrátená k svojim matkám a súrodencom.
Testovacia klietka sa skladá z krabice zmierňujúcej zvuky s bielym vnútrajškom a bielym osvetlením. Vokalizácie boli zaznamenávané pomocou mikrofónu a nahrávacieho prístroja s digitálnou magnetofónovou páskou (DAT). Mláďatá boli najprv vybrané s použitím kritéria vydávania minimálne 500 vokalizácií po troch predbežných testoch v troch po sebe idúcich dňoch. V deň testu boli mláďatá podrobené meraniu pred ošetrením (základné hodnoty). Každé mláďa potom dostalo perorálne podanú testovaciu zlúčeninu a bolo vrátené do domácej klietky na dobu 30 minút pred oddelením od matky.
Skupinám zvierat (n = 9 až 10 v skupine) boli podávané rôzne pomery kombinácií dávok. Boli vyšetrené celkom minimálne 3 dávky pre každý pomer kombinácií. Rozdiel v množstve volaní vydávaných pred ošetrením a po liečbe bol počítaný s použitím Software Spike2, percento zníženia počtu volaní bolo analyzované s použitím Kruskall-Wallisovho testu nasledovanom Mann-Whitneyho testom medzi vehikulom a rôznym ošetrením. Napríklad perorálne podávanie benzofuran-2-ylmetylester [2(lH-indol-3-yl)-1-metyl-l-(1-fenyletylkarbamoyl)etyl]karbamovej kyseliny v dávke 0,01-10,0 mg/kg p.o. vo vehikule Gelucire™ 30 minút pred testom blokovalo v závislosti na dávke vokalizácie s MED 1,0 mg/kg (obrázok 6) . Pri rôznych pomeroch kombinácií dávok antagonistu receptora NKX a analógu GABA bolo za synergickú interakciu považované, keď bol dosiahnutý významný posun doľava od aditívnej línie.
Nasledujúce príklady objasnia typické formulácie poskytované vynálezom.
Príklad 3
Formulácia tabliet
Prísada Množstvo (mg) benzofuran-2-ylmetylester [R-(R*,S*)] [2-(lH- ' 5 indol-3-yl) -1-metyl-l-(1-fenyletylkarbamoyl)etyl]karbamovej kyseliny
Gabapentín 100 Laktóza 95 Kukuričný škrob (pre zmes) 20 Kukuričný škrob (pasta) 20 Stearát horečnatý (1%) 10 Celkom 250
Benzofuranylmetylester, gabapentín, laktóza a kukuričný škrob (pre zmes) boli rovnomerne zmiešané. Kukuričný škrob (pre pastu) bol suspendovaný v 4 00 ml vody a zahrievaný za miešania za vzniku pasty. Pasta bola použitá na granuláciu zmiešaných práškov. Vlhké granule boli filtrované cez ručné sito č. 8 a usušené. Suché granule boli lubrikované 1% stearátom horečnatým a zlisované do tabliet. Tieto tablety môžu byť podávané človeku raz až štyrikrát denne na liečbu chronickej bolesti.
Príklad 4
Príprava perorálneho roztoku
Prísada Množstvo
benzofuran-2-ylmetylester [R-(R*,S*)] [2- (1H- 2 0 mg
indol-3-yl)-1-metyl-l-(1-fenyletylkarbamoyl)-
etyl]karbamovej kyseliny
Pregabalín 400 mg
Roztok sorbitolu (70% N.F.) 40 ml
Benzoát sodný 20 mg
Sacharín 5 mg
Červené farbivo 10 mg
Čerešňová príchuť 20 mg
Destilovaná voda q.s. 100 ml
Roztok sorbitolu bol pridaný do 40 ml destilovanej vody a v ňom bol rozpustený pregabalín a benzofuranylmetylester. Sacharín, benzoát sodný, príchuť a farbivo boli pridané a rozpustené. Objem bol upravený na 100 ml destilovanou vodou.
Príklad 5
Parenterálny roztok
Do roztoku 700 ml propylénglykolu a 2 00 ml vody pre injekciu sa pridalo 0,5 g benzofuran-2-ylmetylester [R(R*,S*)] [2-(1H-indol-3-yl)-1-metyl-l-(1-fenyletylkarbamoyl)etyl]karbamovej kyseliny a 10 g pregabalínu. pH bolo upravené na 6,5 a objem bol doplnený do 1000 ml vodou pre injekciu. Formulácia bola sterilizovaná, plnená do 5,0 ml ampuliek obsahujúcich každá 2,0 ml a uzavrených v dusíkovej atmosfére.

Claims (9)

1. Synergická kombinácia antagonistu receptora NKi a analógu GABA.
2. Kombinácia podľa nároku 1, v ktorej je hmotnostný pomer analógu GABA k antagonistovi receptora NKi v rozmedzí od 50:1 do 1:1.
3. Kombinácia podľa nároku 1, v ktorej je hmotnostný pomer analógu GABA k antagonistovi receptora NKi 20:1.
4. Kombinácia podľa niektorého z nárokov 1 až 3, v ktorej je antagonistom receptora NKi [R-(R*,S*)]benzofuran-2-ylmetylester [2-(lH-indol-3-yl)-1-metyl-l- (1fenyletylkarbamoyl)etyl]karbamovej kyseliny.
5. Kombinácia podľa niektorého z nárokov 1 až 4, v ktorej je analógom GABA gabapentin.
6. Kombinácia podľa niektorého z nárokov 1 až 4, v ktorej je analógom GABA pregabalin.
7. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje synergické účinné množstvá antagonistu receptora NKX a analógu GABA, spolu s aspoň jedným farmaceutický vhodným nosičom alebo excipientom.
8. Použitie kombinácie synergický účinných množstiev antagonistu receptora NK1 a analógu GABA alebo ich farmaceutický vhodných solí na výrobu liečiva na prevenciu alebo liečenie chronickej bolesti.
9. Použitie podľa nároku 8, kde bolesť je spojená so stavom zvoleným z kausalgie, neuropatickej bolesti, diabetickej neuropatie, post-chirurgickej neuralgie periférnej neuropatie, kompresívnej neuropatie, fantomovej bolesti po amputácii končatiny a pahýľovej bolesti, neuropatie vyvolanej abusom alkoholu, infekcie HIV, roztrúsenej sklerózy, hyporyroidizmu a protinádorovej chemoterapie.
SK454-2002A 1999-10-07 2000-10-05 Synergistic combinations of an NK1 receptor antagonist and a GABA structural analog SK4542002A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15827199P 1999-10-07 1999-10-07
PCT/EP2000/009858 WO2001024792A1 (en) 1999-10-07 2000-10-05 Synergistic combinations of an nk1 receptor antagonist and a gaba structural analog

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK4542002A3 true SK4542002A3 (en) 2003-09-11

Family

ID=22567369

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK454-2002A SK4542002A3 (en) 1999-10-07 2000-10-05 Synergistic combinations of an NK1 receptor antagonist and a GABA structural analog

Country Status (38)

Country Link
EP (2) EP1221950B1 (sk)
JP (2) JP2003510356A (sk)
KR (1) KR20020060192A (sk)
CN (1) CN1387434A (sk)
AP (1) AP2002002501A0 (sk)
AR (1) AR029646A1 (sk)
AT (1) ATE269072T1 (sk)
AU (2) AU7663300A (sk)
BG (1) BG106548A (sk)
BR (1) BR0014598A (sk)
CA (1) CA2385930A1 (sk)
CO (1) CO5280195A1 (sk)
CR (1) CR6614A (sk)
CZ (1) CZ20021116A3 (sk)
DE (1) DE60011650T2 (sk)
DK (1) DK1221950T3 (sk)
EA (1) EA004266B1 (sk)
EE (1) EE200200185A (sk)
ES (1) ES2220542T3 (sk)
GT (1) GT200000166A (sk)
HR (1) HRP20020286A2 (sk)
HU (1) HUP0203466A3 (sk)
IL (1) IL148965A0 (sk)
IS (1) IS6318A (sk)
MA (1) MA26826A1 (sk)
MX (1) MXPA02003484A (sk)
NO (1) NO20021625D0 (sk)
NZ (1) NZ517949A (sk)
OA (1) OA12063A (sk)
PA (1) PA8504301A1 (sk)
PE (1) PE20010708A1 (sk)
PL (1) PL357498A1 (sk)
PT (1) PT1221950E (sk)
SK (1) SK4542002A3 (sk)
TR (1) TR200200913T2 (sk)
UY (1) UY26376A1 (sk)
WO (2) WO2001024792A1 (sk)
ZA (1) ZA200202675B (sk)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1094757C (zh) 1996-07-24 2002-11-27 沃尼尔·朗伯公司 用于治疗疼痛的异丁基γ－氨基丁酸及其衍生物
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
EP1499309A4 (en) * 2002-04-24 2008-05-28 Cypress Bioscience Inc PREVENTION AND TREATMENT OF FUNCTIONAL SOMATIC DISEASES, INCLUDING STRESS-BASED DISEASES
US20060039968A1 (en) * 2002-10-08 2006-02-23 Ramalingam Manikandan Gabapentin tablets and method for their preparation
EP1721607A1 (en) * 2003-03-21 2006-11-15 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating lower urinary tract disorders using smooth muscle modulators and alpha-2-delta subunit calcium channel modulators
WO2004084880A1 (en) * 2003-03-21 2004-10-07 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. METHODS FOR TREATING PAIN USING SMOOTH MUSCLE MODULATORS AND α2δ SUBUNIT CALCIUM CHANNEL MODULATORS
WO2004084881A1 (en) * 2003-03-21 2004-10-07 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. METHODS FOR TREATING FUNCTIONAL BOWEL DISORDERS USING α2δ SUBUNIT CALCIUM CHANNEL MODULATORS WITH SMOOTH MUSCLE MODULATORS
EP1543831A1 (en) * 2003-12-18 2005-06-22 Pfizer GmbH Arzneimittelwerk Gödecke Pregabalin composition
DE102007019071A1 (de) * 2007-04-23 2008-10-30 Ratiopharm Gmbh Stabilisierte pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Pregabalin
KR101786818B1 (ko) 2010-07-30 2017-10-18 도레이 카부시키가이샤 신경장애성 동통의 치료제 또는 예방제
US9089531B2 (en) * 2010-09-28 2015-07-28 The Regents Of The University Of California GABA agonists in the treatment of disorders associated with metabolic syndrome and GABA combinations in treatment or prophylaxis of type I diabetes
WO2022234110A1 (en) * 2021-05-07 2022-11-10 Plus Vitech, S.L. Gamma-aminobutyric acid derivatives for use in cancer therapy

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5025035A (en) * 1990-10-12 1991-06-18 Warner-Lambert Company Method of treating depression
US5792796A (en) * 1994-07-27 1998-08-11 Warner-Lambert Company Methods for treating anxiety and panic
US5510381A (en) * 1995-05-15 1996-04-23 Warner-Lambert Company Method of treatment of mania and bipolar disorder
JP2001502311A (ja) * 1996-10-07 2001-02-20 メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド 抗鬱及び／又は抗不安薬としてのｃｎｓ浸透性ｎｋ―１受容体拮抗薬
AU729708B2 (en) * 1996-12-02 2001-02-08 Merck Sharp & Dohme Limited Use of NK-1 receptor antagonists for treating severe anxiety disorders

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20020286A2 (en) 2003-08-31
GT200000166A (es) 2002-03-30
MA26826A1 (fr) 2004-12-20
MXPA02003484A (es) 2004-09-10
EP1233766A1 (en) 2002-08-28
EP1221950B1 (en) 2004-06-16
CA2385930A1 (en) 2001-04-12
AU1696201A (en) 2001-05-10
BG106548A (en) 2002-12-29
HUP0203466A2 (hu) 2003-02-28
ZA200202675B (en) 2003-04-15
NO20021625L (no) 2002-04-05
IL148965A0 (en) 2002-11-10
NZ517949A (en) 2003-08-29
AU7663300A (en) 2001-05-10
IS6318A (is) 2002-03-21
PA8504301A1 (es) 2002-08-26
DK1221950T3 (da) 2004-09-20
DE60011650T2 (de) 2005-07-14
JP2003510356A (ja) 2003-03-18
AR029646A1 (es) 2003-07-10
BR0014598A (pt) 2002-06-11
OA12063A (en) 2006-05-03
JP2003510355A (ja) 2003-03-18
CZ20021116A3 (cs) 2003-05-14
PT1221950E (pt) 2004-08-31
ES2220542T3 (es) 2004-12-16
AP2002002501A0 (en) 2002-06-30
WO2001024791A1 (en) 2001-04-12
EA200200303A1 (ru) 2002-08-29
EA004266B1 (ru) 2004-02-26
UY26376A1 (es) 2000-12-29
EP1221950A1 (en) 2002-07-17
PE20010708A1 (es) 2001-07-27
PL357498A1 (en) 2004-07-26
DE60011650D1 (de) 2004-07-22
CR6614A (es) 2003-12-04
CO5280195A1 (es) 2003-05-30
HUP0203466A3 (en) 2005-03-29
WO2001024792A1 (en) 2001-04-12
NO20021625D0 (no) 2002-04-05
KR20020060192A (ko) 2002-07-16
TR200200913T2 (tr) 2002-09-23
ATE269072T1 (de) 2004-07-15
CN1387434A (zh) 2002-12-25
EE200200185A (et) 2003-04-15
WO2001024792A9 (en) 2002-09-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4977297B2 (ja) トラマドール物質及び抗痙攣薬を含んで成る組成物
EA000976B1 (ru) Композиция для снятия боли и способ снятия боли
US20030013689A1 (en) Method for treating pain
NZ509260A (en) Pharmaceutical composition containing valsartan and a calcium channel blocker
CZ187097A3 (cs) Farmaceutický prostředek
SK4542002A3 (en) Synergistic combinations of an NK1 receptor antagonist and a GABA structural analog
BG63190B1 (bg) Използване на оптически чист (+) норцисаприд за лечение на емезис и смущения на централната нервна система
BG110466A (en) Treatment of neurotic disorders
CA2593854A1 (en) Organic compounds
JP2575569B2 (ja) 薬物従属症及び禁断症状の治療に関するグリシン／ｎｍｄａレセプターリガンドの用法
SK1202001A3 (en) METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING GASTRO-ESOPHAGEAL REFLUXì (54) DISEASE
US4312879A (en) Clonidine and lofexidine as antidiarrheal agents
US5441963A (en) Potentiation of NMDA antagonists
JPH02502545A (ja) 抗ひきつけ剤組成物および方法のためのデキストロメトルファン相乗的協力剤
DE60035162T2 (de) Ein ZNS-penetrierender NK-1-Rezeptor-Antagonist in Kombination mit einem antidepressiven oder einem anxiolytischen Wirkstoff zur Behandlung von Depression und Angst
MXPA01010749A (es) Metodo para tratar la neurodegeneracion.
US4363809A (en) Organic compounds
RU2761219C2 (ru) Терапевтическое средство от расстройств, связанных с употреблением алкоголя
US3904758A (en) Method of increasing wakefulness
CZ367598A3 (cs) Použití substituovaného azaspiranu