DE60011650T2

DE60011650T2 - Synergistische kombination von nk1-rezeptor antagonisten und gaba analogen

Info

Publication number: DE60011650T2
Application number: DE60011650T
Authority: DE
Inventors: John Swaffham Bulbeck HUGHES; Lakhbir Ely SINGH
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1999-10-07
Filing date: 2000-10-05
Publication date: 2005-07-14
Anticipated expiration: 2020-10-06
Also published as: PL357498A1; AU7663300A; PT1221950E; HRP20020286A2; NO20021625D0; OA12063A; EP1221950A1; WO2001024792A9; ZA200202675B; IS6318A; TR200200913T2; MA26826A1; EA200200303A1; PE20010708A1; ATE269072T1; CN1387434A; SK4542002A3; CO5280195A1; JP2003510355A; DK1221950T3

Description

Gebiet der Erfindung
Diese Erfindung bezieht sich auf die Verwendung einer Kombination eines GABA-Analogons und eines NK₁-Rezeptor-Antagonisten zur Verhinderung oder Behandlung chronischer Schmerzen und auf pharmazeutische Zusammensetzungen dieser Kombination.
Hintergrund der Erfindung
Neurokinin 1 (NK₁)-Rezeptor-Antagonisten werden zur Behandlung einer Zahl von physiologischen Störungen, die mit einem Überschuss oder einer Imbalance von Tachykininen und insbesondere der Substanz P, einem wichtigen Neurotransmitter bei der Übermittlung von Schmerzen, in Zusammenhang gebracht werden, entwickelt.
Es zeigte sich, dass ein selektiver NK₁-Rezeptor-Antagonist [2-(1H-Indol-3-yl)-1-methyl-1-(1-phenylethylcarbamoyl)-ethyl]-carbaminsäure-benzofuran-2-ylmethylester, in der Ratte die Aufrechterhaltung von Streptozocin-induzierter statischer Allodynie blockiert (Field et al., (1998) J. Pharmacol. Exp. Ther. 285: 1226-1232).
Gabapentin(1-(aminomethylcyclohexanessigsäure) ist ein anti-epileptisches Arzneimittel. Von diesem γ-Aminobuttersäure-(GABA)-Strukturanalogon wurde gezeigt, dass es in Tiermodellen von Entzündungs- und neuropathischen Schmerzen Antihyperalgesiewirkung besitzt und insbesondere die Aufrechterhaltung von Streptozocin-induzierter statischer Allodynie in der Ratte blockiert (Field et al. (1997) J. Pharmacol. Exp. Ther. 282: 1242-1246).
Chronisch schmerzhafte Zustände in verschiedenen Formen betreffen eine beträchtliche Zahl von Menschen einschließlich von, entsprechend der World Health Organization, 4 Millionen an Krebs Leidenden, die weltweit infolge einer fehlenden geeigneten Behandlung leiden. Es gibt eine Zahl anderer Zustände, wie musculoskeletale oder vertebrale Schmerzen, neurologische Schmerzen, Kopfschmerzen oder Gefäßschmerzen. Neuropathische Schmerzen, ein chronischer Schmerzzustand, der bei einer entstandenen Nervensystemverletzung oder Gewebsverletzung auftritt, sind durch ungewöhnliche sensorische Erfahrungen (Allodynie, Hyperalgesie) und von der Norm abweichende Schmerzverarbeitung im zentralen und peripheren Nervensystem gekennzeichnet; eine Behandlung von neuropathischen Schmerzen ist schwierig. Schmerzhafte diabetische Neuropathie ist eine der häufigsten Komplikationen von Diabetes bei Menschen, Postherpesneuralgie entwickelt sich bei 10 – 30 % von Patienten nach Herpes zoster, Phantomglied- und -stumpfschmerzen ist eine häufige Folge von Amputation. Chronische Schmerzen können auch durch ein Trauma, ein Nervenkompressionssyndrom (z. B. Carpaltunnelsyndrom), Multiple Sklerose oder eine Polyneuropathie, die mit AIDS, Alkohol, Schilddrüsenunterfunktion oder Antikrebschemotherapie in Zusammenhang gebracht wird, verursacht werden.
Herkömmliche Behandlungen für Schmerzen fallen in zwei Kategorien: 1) nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel (NSAIDs), die zur Behandlung milder Schmerzen verwendet werden, deren therapeutische Verwendung jedoch durch GI-nachteilige Wirkungen begrenzt ist; 2) Morphin und verwandte Opioide, die zur Behandlung mäßiger bis starker Schmerzen verwendet werden, deren therapeutische Verwendung jedoch durch unerwünschte Nebenwirkungen, die Atemdepression, Toleranz und Missbrauchpotential umfassen begrenzt ist. Herkömmliche Analgetika besitzen jedoch, ungeachtet dessen, ob sie Opiate oder NSAIDs sind, begrenzten therapeutischen Wert in der Behandlung von chronischen Schmerzsyndromen. Dies führte zur Verwendung von untersützenden Analgetika zur Behandlung dieser Zustände. Zum Beispiel sind tricyclische Antidepressiva zur Zeit die erste Wahl bei der Behandlung von schmerzhafter diabetischer Neuropathie (Galer, 1995; James and Page, 1994). Es ist jedoch kein Mittel bei allen Patienten völlig wirksam und unerwünschte Nebenwirkungen sind häufig (Galer, 1995; James and Page, 1994).
Im Hinblick auf die mehreren betroffenen Organe, die beim Auftreten von Krebs, AIDS, Multiple Sklerose oder Diabetes beteiligt sind, die mehrere Arzneimittel erfordern, erfordert die Behandlung des damit in Zusammenhang stehenden chronischen Schmerz genaue Beachtung der Nebenwirkungen, Kontraindikationen und Arzneimittelinteraktion.
Daher besteht bis zum heutigen Tage bei der Behandlung von chronischem Schmerz ein großes Problem, dessen Lösung bisher nicht zufriedenstellend war. Insbesondere besteht Bedarf an Arzneimitteln, ohne unerwünschte Nebenwirkungen, die chronische Schmerzen lindern können, und an einer Kombinationstherapie mit analgetischen Mitteln, die andere Wirkmechanismen besitzen, die in einer synergistischen Weise wirken.
Zusammenfassung der Erfindung
Es wurde nun entdeckt, dass eine Kombinationstherapie mit einem NK₁-Rezeptor-Antagonisten und einem GABA-Analogon eine dramatische Verbesserung bei der Bekämpfung chronischer Schmerzen ergibt. Wenn gemeinsam verabreicht, können der NK₁-Rezeptor-Antagonist und das GABA-Analogon auf synergistische Weise zur Bekämpfung von chronischem Schmerz interagieren. Diese unerwartete Synergie ermöglicht die Verringerung der benötigten Dosierung jeder Verbindung, was zu einer Verringerung der Nebenwirkungen und Verstärkung der klinischen Verwendbarkeit der Verbindungen führt.
Entsprechend stellt die Erfindung die Verwendung eines GABA-Analogons oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes desselben bei der Zubereitung eines Medikaments in synergistischer Kombination mit einem NK₁-Rezeptor-Antagonist oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz desselben zur Verhinderung oder Behandlung von chronischen Schmerzen bereit.
Vorzugsweise ist der zu behandelnde Zustand aus Kausalgie, neuropathischem Schmerz, diabetischer Neuropathie, postoperativer oder traumatischer Neuropathie, Postherpesneuralgie, peripherer Neuropathie, Nervenkompressionssyndrom, Phantomglied- und -stumpfschmerzen, Neuropathie verursacht durch Alkoholmissbrauch, HIV-Infektion, Multiple Sklerose, Schilddrüsenunterfunktion oder Antikrebschemotherapie ausgewählt.
Die Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die synergistisch wirksame Mengen eines NK₁-Rezeptor-Antagonisten oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes desselben und ein GABA-Analogon oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz desselben mit mindestens einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Streckmittel umfasst.
Kurze Beschreibung der Abbildungen
1a: Wirkung von [2-(1H-Indol-3-yl)-1-methyl-1-(1-phenyl-ethylcarbamoyl)-ethyl]-carbaminsäure-benzofuran-2-ylmethylester (CI-1021) auf die Aufrechterhaltung von Diabetes-induzierter statischer Allodynie.
1b: Wirkung von Gabapentin auf die Aufrechterhaltung von Diabetes-induzierter statischer Allodynie.
Die Ergebnisse sind als mittlere Pfotenrückziehgrenzwerte (PWT), die bis zu 4 Stunden nach p.o. Arzneimittel (vertikale Balken stellen das erste und dritte Quartil dar) bei 8 – 10 Tieren pro Gruppe gemessen wurden, dargestellt.
*: p <0,05 **: P <0,01 *** P: <0,001 signifikant verschieden von der Gruppe, die mit dem Vehikel behandelt wurde, zu jedem Zeitpunkt.
2a: Dosisantwort 1 Stunde nach dem Arzneimittel für Gabapentin und [2-(1H-Indol-3-yl)-1-methyl-1-(1-phenyl-ethylcarbamoyl)-ethyl]-carbaminsäure-benzofuran-2-ylmethylester (CI-1021) im Hinblick auf die Aufrechterhaltung von Diabetes-induzierter statischer Allodynie.
2b: Dosisantwort 1 Stunde nach dem Arzneimittel für Gabapentin/CI-1021-Kombinationen bei dem festen Dosisverhältnis von 1:1 im Hinblick auf die Aufrechterhaltung von Diabetes-induzierter statischer Allodynie.
2c: Dosisantwort 1 Stunde nach dem Arzneimittel für Gabapentin/CI-1021-Kombinationen bei dem festen Dosisverhältnis von 10:1 im Hinblick auf die Aufrechterhaltung von Diabetes-induzierter statischer Allodynie.
2d Dosisantwort 1 Stunde nach dem Arzneimittel für Gabapentin/CI-1021-Kombinationen bei dem festen Dosisverhältnis von 20:1 im Hinblick auf die Aufrechterhaltung von Diabetes-induzierter statischer Allodynie.
2e: Dosisantwort 1 Stunde nach dem Arzneimittel für Gabapentin/CI-1021-Kombinationen bei dem festen Dosisverhältnis von 40:1 im Hinblick auf die Aufrechterhaltung von Diabetes-induzierter statischer Allodynie.
2f: Dosisantwort 1 Stunde nach dem Arzneimittel für Gabapentin/CI-1021-Kombinationen bei dem festen Dosisverhältnis von 60:1 im Hinblick auf die Aufrechterhaltung von Diabetes-induzierter statischer Allodynie.
3a: Dosisantwort 1 Stunde nach dem Arzneimittel für Gabapentin und (2-Methoxybenzyl)-((2S,3S)-2-phenyl- piperidin-3-yl)amin im Hinblick auf die Aufrechterhaltung von Diabetes-induzierter statischer Allodynie.
3b Dosisantwort 1 Stunde nach dem Arzneimittel für Gabapentin/(2-Methoxybenzyl)-((2S,35)-2-phenyl-piperidin-3-yl)amin (CP-99994)-Kombinationen bei dem festen Dosisverhältnis von 20:1 im Hinblick auf die Aufrechterhaltung von Diabetes-induzierter statischer Allodynie.
4a: Wirkung von Gabapentin auf die Aufrechterhaltung von CCI-induzierter statischer Allodynie.
4b: Wirkung von [2-(1H-Indol-3-yl)-1-methyl-1-(1-phenyl-ethylcarbamoyl)-ethyl]-carbaminsäure-benzofuran-2-ylmethylester (CI-1021) auf die Aufrechterhaltung von CCI-induzierter statischer Allodynie.
5a: Dosisantwort 2 Stunden nach dem Arzneimittel für Gabapentin und für [2-(1H-Indol-3-yl)-1-methyl-1-(1-phenyl-ethylcarbamoyl)-ethyl]-carbaminsäure-benzofuran-2-ylmethylester (CI-1021) im Hinblick auf die Aufrechterhaltung von CCI-induzierter statischer Allodynie
5b: Dosisantwort 2 Stunden nach dem Arzneimittel für Gabapentin/CI-1021-Kombinationen bei dem festen Dosisverhältnis von 5:1.
5c: Dosisantwort 2 Stunden nach dem Arzneimittel für Gabapentin/CI-1021-Kombinationen bei dem festen Dosisverhältnis von 10:1.
6: Dosisantwort 30 Minuten nach dem Arzneimittel für [2-(1H-Indol-3-yl)-1-methyl-1-(1-phenyl-ethylcarbamoyl)-ethyl]-carbaminsäure-benzofuran-2-ylmethylester (CI-1021) in dem isolationsinduzierten Vokalisierungsmodell für Ängstlichkeit beim Meerschweinchenwelpen. Ergebnisse werden als durchschnittliche prozentuale Verringerung ± SEM der Zahl der Rufe gegenüber Grundlinienmessungen, die vor der Behandlung genommen wurden, aufgezeigt.
*: P <0,05 gegenüber Vehikelgruppe; #: P <0,05 gegenüber ihren eigenen Vehikeln (in dem Diagramm aus Gründen der Klarheit nicht umfasst); Kruskall-Wallis-Test, dem ein Mann-Whitney-Test folgte.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Entsprechend dieser Erfindung wird ein NK₁-Rezeptor-Antagonist in Kombination mit einem GABA-Analogon zur Behandlung chronischer Schmerzen bei Patienten, die solche Behandlung benötigen, verwendet. Die Verbindungen können einzeln oder kombiniert in einer einzigen Formulierung, z. B. als eine Tablette, Kapsel, ein Sirup, eine Lösung, wie auch als Formulierungen mit kontrollierter Freigabe eingesetzt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform werden der NK1-Rezeptor-Antagonist und das GABA-Analogon einzeln formuliert und auf dieselbe Weise, wie diese normal klinisch verwendet werden, jedoch mit verringerten Mengen von jedem, verabreicht.
Die NK₁-Rezeptor-Antagonisten, wie Capsaicin, die bisher zur Behandlung von Schmerzen oder einer Störung, die eine Schmerzkomponente aufweist, verwendet wurden, können hier verwendet werden. Spezielle NK₁-Rezeptor-Antagonisten, die hier verwendet werden können, sind in dem US-Patent Nr.
3 862 114, 3 912 711, 4 472 305, 4 481 139, 4 680 283, 4 839 465, 5 102 667, 5 162 339, 5 164 372, 5 166 136, 5 232 929, 5 242 944, 5 300 648, 5 310 743, 5 338 845, 5 340 822, 5 378 803, 5 410 019, 5 411 971, 5 420 297, 5 422 354, 5 446 052, 5 451 586, 5 525 712, 5 527 811, 5 536 737, 5 541 195, 5 594 022, 5 561 113, 5 576 317, 5 604 247, 5 624 950 und 5 635 510; der Welt-Patent-Anmeldung Nr. WO 90/05525, WO 91/09844, WO 91/12266, WO 92/06079, WO 92/12151, WO 92/15585, WO 92/20661, WO 92/20676, WO 92/21677, WO 92/22569, WO 93/00330, WO 93/00331, WO 93/01159, WO 93/01160, WO 93/01165, WO 93/01169, WO 93/01170, WO 93/06099, WO 93/10073, WO 93/14084, WO 93/19064, WO 93/21155, WO 94/04496, WO 94/08997, WO 94/29309, WO 95/11895, WO 95/14017, WO 97/19942, WO 97/24356, WO 97/38692, WO 98/02158 und WO 98/07694; der Europäischen Patentanmeldung Nr. 284942, 327009, 333174, 336230, 360390, 394989, 428434, 429366, 443132, 446706, 484719, 499313, 512901, 512902, 514273, 514275, 515240, 520555, 522808, 528495, 532456 und 591040 offenbart. Bevorzugte NK₁-Rezeptor-Antagonisten, die hier verwendet werden können, sind in US Patent Nr. 5 594 022 offenbart; von diesen ist ein stärker bevorzugter NK1-Rezeptor-Antagonist [2-(1H-Indol-3-yl)-1-methyl-1-(1-phenyl-ethylcarbamoyl)-ethyl]-carbaminsäure-benzofuran-2-ylmethylester.
Die GABA-Analoga, die bisher zur Behandlung von Schmerzen oder einer Störung, die eine Schmerzkomponente aufweist, verwendet wurden, können hier verwendet werden. Spezielle GABA-Analoga, die hier verwendet werden können, sind in US Patent Nr. 4 024 175 und 5 563 175 offenbart. Bevorzugte GA-BA-Analoga umfassen eine cyclische Aminosäureverbindung der Formel I:
wobei R¹ Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet und n eine ganze Zahl von 4 bis 6 ist, und die pharmazeutisch akzeptablen Salze derselben. Eine besonders bevorzugte Ausführungsform verwendet ein GABA-Analogon der Formel I, wobei R¹ Wasserstoff bedeutet und n 5 ist, welche Verbindung generisch als Gabapentin bekannt ist. Andere bevorzugte GABA-Analoga besitzen die Formel I, wobei der cyclische Ring z. B. mit einem Alkyl, wie Methyl oder Ethyl, substituiert ist. Typische derartige Verbindungen umfassen (1-Aminomethyl-3-methylcyclohexyl)essigsäure, (1-Aminomethyl-3-methyl-cyclopentyl)essigsäure und (1-Aminomethyl-3,4-dimethylcyclopentyl)essigsäure.
In einer anderen Ausführungsform verwendet die Verwendung der Erfindung als ein GABA-Analogon eine Verbindung der Formel II:
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben, worin
R¹ ein gerades oder verzweigtes Alkyl von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Cycloalkyl von 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet;
R² Wasserstoff oder Methyl bedeutet; und
R³ Wasserstoff, Methyl oder Carboxyl bedeutet. Diastereomere und Enantiomere der Verbindungen der Formel II können in der Erfindung verwendet werden. Eine besonders bevorzugte Verwendung der Erfindung setzt als GABA-Analogon eine Verbindung der Formel II, wobei R² und R³ beide Wasserstoff bedeuten und R¹ –(CH₂)_0-2-iC₄H₉ bedeutet, als (R)-, (S)– oder (R, S)-Isomer ein. Eine noch mehr bevorzugte Ausführungsform der Erfindung setzt als GABA-Analogon 3-Aminomethyl-5-methyl-hexansäure und besonders (S)-3-Aminomethyl-5-methyl-hexansäure, generisch als Pregabalin bekannt, ein. Eine andere bevorzugte Verbindung der Formel II ist 3-(1-Aminoethyl)-5-methyl-heptansäure.
Die Dosierung jedes Mittels ändert sich in Abhängigkeit von der Schwere der Erkrankung, der Häufigkeit der Verabreichung, den bestimmten Mitteln und den verwendeten Kombinati onen und anderen Faktoren, die von dem betreffenden praktizierenden Arzt routinemäßig bedacht werden. Der NK₁-Rezeptor-Antagonist wird normalerweise mit einer täglichen Dosierung von etwa 0,25 mg bis etwa 500 mg, typischerweise etwa 3 mg bis etwa 250 mg verabreicht. Das GABA-Analogon wird normalerweise mit Dosierungen von etwa 5 mg bis etwa 2500 mg pro Tag und noch typischer von etwa 50 mg bis etwa 1500 mg pro Tag verabreicht. Ein bevorzugtes GABA-Analogon ist Gabapentin und es wird mit einer Dosierung von etwa 100 mg bis etwa 1000 mg pro Tag eingesetzt.
Ein NK₁-Rezeptor-Antagonist, der in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, umfasst Solvate, Hydrate, pharmazeutisch akzeptable Salze und Polymorphe (Deskriptoren verschiedener Kristallgitter) des NK₁-Rezeptor-Antagonisten.
Ein GABA-Analogon, das in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, umfasst Solvate, Hydrate, pharmazeutisch akzeptable Salze und Polymorphe (Deskriptoren verschiedener Kristallgitter) des GABA-Analogon.
Wenn es angebracht ist, ein Salz des NK₁-Rezeptor-Antagonisten oder des GABA-Analogon zu bilden, umfassen die pharmazeutisch akzeptablen Salze Acetat, Benzolsulfonat, Benzoat, Bitartrat, Calciumacetat, Camsylat, Carbonat, Citrat, Edetat, Edisylat, Estolat, Esylat, Fumarat, Gluceptat, Gluconat, Glutamat, Glykoloylarsanilat, Hexylresocinat, Hydrabamin, Hydrobromid, Hydrochlorid, Hydrogencarbonat, Hydroxynaphthoat, Iodid, Isethionat, Lactat, Lactobionat, Malat, Maleat, Mandelat, Mesylat, Methylnitrat, Methylsulfat, Mucat, Napsylat, Nitrat, Pamoat (Embonat), Pantothenat, Phosphat/Diphosphat, Polygalacturonat, Salicylat, Stearat, Subacetat, Succinat oder Hemisuccinat, Sulfat oder Hemisulfat, Tannat, Tartrat oder Hemitartrat, Theoclat, Triethiodid, Benzathin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Meglumin, Procain, Aluminium, Ammonium, Tetramethylammonium, Calcium, Lithium, Magnesium, Kalium, Natrium und Zink (siehe auch "Pharmaceutical Salts" von S. M. Berge et al (1997) J. Pharm. Sci. 66: 1- 19).
Die Begriffe "Patient" und "Subjekt" sollen ein Säugetier, besonders einen Menschen, umfassen.
Alles, was benötigt wird, die Verwendung entsprechend der vorliegenden Erfindung auszuüben, ist die Verabreichung einer synergistischen NK₁-GABA-Analogon-Kombination in einer Menge, die zur Verhinderung oder Behandlung des geschädigten Zustands, d. h. zur Bekämpfung chronischer Schmerzen, wirksam ist.
In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder zur Verhinderung von chronischen Schmerzen, die die synergistische NK₁-Antagonist-GABA-Analogon-Kombination umfasst, bereitgestellt. Die Formulierung der aktiven Komponenten der Kombination in Dosierungseinheitsform mit mindestens einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Streckmittel stellt pharmazeutische Formulierungen der Zusammensetzung entsprechend der vorliegenden Erfindung her. Zur Zubereitung pharmazeutischer Formulierungen aus den Verbindungen, die in dieser Erfindung verwendet werden, können reaktionsarme, pharmazeutisch akzeptable Träger entweder fest oder flüssig sein.
Feste Dosierungsformen zur oralen Verabreichung umfassen Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate. Sie enthalten vorzugsweise 5 bis etwa 70 o an den wirksamen Bestandteile der Kombination. In solchen festen Dosierungsformen werden die aktiven Komponenten mit mindestens einem reaktionsarmen gewöhnlichen Streckmittel (oder Träger), wie Natriumcitrat oder Dicalciumphosphat oder (a) Füllstoffen oder Streckmitteln, z. B. Stärken, Lactose, Saccharose, Glucose, Mannitol und Kieselsäure, (b) Bindemitteln, z. B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrroli don, Saccharose und Acacin, (c) Feuchthaltemitteln, z. B. Glycerin, (d) Trennmitteln, z. B. Agar-Agar, Calciumcarbonat, Kartoffel- oder Tapiokastärke, Alginsäure, bestimmte komplexe Silikate und Natriumcarbonat, (e) Lösungsverzögerungsmittel, z. B. Paraffin, (f) Absorptionsbeschleunigungsmitteln, z. B. quaternäre Ammoniumverbindungen, (g) Feuchthaltemitteln, z. B. Cetylalkohol und Glycerolmonostearat, (h) Adsorbentien, z. B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmitteln, z. B. Talkum, Calciumstearat, Magnesiumstearat, feste Polyethylenglykole, Natriumlaurylsulfat, oder Gemischen derselben vermischt. Im Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen können die Dosierungsformen auch puffernde Mittel umfassen.
Feste Zusammensetzungen einer ähnlichen Art können auch als Füllstoffe in weichen oder harten gefüllten Gelatinekapseln unter Verwendung von Streckmitteln wie Lactose wie auch hochmolekulargewichtigen Polyethylenglykolen und ähnlichen eingesetzt werden.
Feste Dosierungsformen, wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate, können mit Überzügen oder Schalen, wie enterische Überzüge und andere auf dem Fachgebiet bekannte zubereitet werden. Sie können auch von einer solchen Zusammensetzung sein, dass sie die aktiven Komponenten in einem bestimmten Teil des Magen-Darm-Trakts in verzögerter Weise freisetzen. Beispiele von Einbettungszusammensetzungen, die verwendet werden können, sind polymere Substanzen und Wachse. Die aktiven Komponenten der Kombination können auch, falls angemessen, in mikroverkapselter Form mit einem oder mehreren der oben genannten Streckmittel vorhanden sein.
Flüssige Dosierungsformen zur oralen Verabreichung umfassen pharmazeutisch akzeptable Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere. Zusätzlich zu den aktiven Komponenten der Kombination können die flüssigen Dosierungsformen, reaktionsarme Verdünnungsmittel, die häufig auf dem Ge biet verwendet werden, wie Wasser oder andere Lösemittel, Solubilisierungsmittel und Emulgatoren, wie z. B. Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol und ähnliches, enthalten.
Suspensionen können zusätzlich zu den aktiven Komponenten Suspendiermittel, wie z. B. ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbitol und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Substanzen, und ähnliches enthalten.
Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung sind vorzugsweise Zäpfchen, die durch Mischen der aktiven Bestandteile der Kombination der vorliegenden Erfindung mit geeigneten nicht-irritierenden Streckmitteln oder Trägern, wie Kakaobutter, Polyethylenglykol oder einem Suppositoriumwachs, die bei gewöhnlichen Temperaturen fest, aber bei Körpertemperatur flüssig sind, und daher im Rektum schmelzen und die aktiven Komponenten der Kombinationen freilassen, zubereitet werden.
Zusammensetzungen, die zur parenteralen Injektion geeignet sind, können physiologisch akzeptable sterile wässrige oder nicht-wässrige Lösungen, Dispersionen, Suspensionen oder Emulsionen der aktiven Komponenten der Kombination und auch sterile Pulver zur Rekonstitution in sterile injizierbare Lösungen oder Dispersionen umfassen. Beispiele geeigneter flüssiger Träger, Verdünnungsmittel, Lösemittel oder Vehikel umfassen Wasser, Ethanol, Polyole (Propylenglykol, Polyethylenglykol, Glycerin und ähnliches) und geeignete Gemische derselben.
Diese Zusammensetzungen können auch Adjuvantien, wie Konservierungs-, Feuchthalte-, Emulgier- und Dispergiermittel, enthalten. Verschiedene antibakterielle und Antipilzmittel, z. B. Parabene, Chlorbutanol, Phenol, Sorbinsäure und ähnli ches, können die Verhinderung der Wirkung von Mikroorganismen sicherstellen. Es kann auch wünschenswert sein, isotonische Mittel, z. B. Zucker, Natriumchlorid und ähnliches, einzuarbeiten.
Vorzugsweise besteht die pharmazeutische Zubereitung in Einheitsdosierungsform. In solcher Form ist die Zubereitung in Einheitsdosierungen geteilt, die geeignete Mengen der aktiven Komponenten der Kombination enthalten. Die Einheitsdosierungsform kann eine verpackte Zubereitung sein, wobei die Verpackung diskrete Mengen der Zubereitung enthält, z. B. verpackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Phiolen oder Ampullen. Die Einheitsdosierungsform kann auch eine Kapsel, ein Cachet oder eine Tablette selbst sein oder es kann die geeignete Zahl einer dieser verpackten Formen sein.
Einige Beispiele der Dosierungseinheitsformen sind Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulver, Zäpfchen, wässrige und nichtwässrige orale Lösungen und Suspensionen und parenterale Lösungen, die in Behältern verpackt sind, die entweder eine oder eine größere Zahl an Dosierungseinheiten enthalten und in individuelle Dosierungen unterteilt werden können.
Der Prozentsatz der aktiven Komponenten in den vorhergehenden Zusammensetzungen kann innerhalb weiter Grenzen variiert werden, aber aus praktischen Zwecken sind sie vorzugsweise in einer Konzentration von mindestens 10 % in einer festen Zusammensetzung und mindestens 2 % in einer primär flüssigen Zusammensetzung vorhanden. Die zufriedenstellendsten Zusammensetzungen sind die, in denen ein viel höherer Anteil der aktiven Komponenten anwesend ist, z. B. von 10 bis 90 Gew.-%.
Die Verabreichungswege der aktiven Komponenten der Kombination oder ihrer entsprechenden Salze sind parenteral oder vorzugsweise oral. Zum Beispiel beträgt eine nutzbare orale Dosierung zwischen 20 und 800 mg, ausgedrückt als die Masse des GABA-Analogous, und eine verwendbare intravenöse Dosie rung beträgt zwischen 5 und 50 mg. Die Dosierung liegt innerhalb des Dosierungsbereichs, der bei der Behandlung von Schmerzen verwendet wird, oder wird durch die Bedürfnisse des Patienten, wie von dem Arzt verschrieben, diktiert.
Die Erfindung stellt Zusammensetzungen eines NK₁-Rezeptor-Antagonisten und eines GABA-Analogons und die Verwendung einer synergistischen Kombination eines NK₁-Rezeptor-Antagonisten und eines GABA-Analogons bei der Zubereitung eines Medikaments zur Behandlung oder Verhinderung von chronischen Schmerzen bereit. Jeder NK₁-Rezeptor-Antagonist kann mit jedem GRBA-Analogon entsprechend dieser Erfindung kombiniert werden. Bevorzugte GABA-Analoga, die eingesetzt werden können, sind die Verbindungen der Formel I und II, insbesondere Gabapentin und Pregabalin. Bevorzugte NK₁-Rezeptor-Antagonisten, die in den Zusammensetzungen eingesetzt werden können, umfassen (2-Methoxy-benzyl)-((2S,35)-2-phenyl-piperidin-3-yl)-amin und [2-(1H-Indol-3-yl)-1-methyl-1-(1-phenyl-ethylcarbamoyl)-ethyl]-carbaminsäure-benzofuran-2-ylmethylester.
Wenn das GABA-Analogon und der NK₁-Rezeptor-Antagonist zusammen formuliert sind, enthält die Zusammensetzung etwa 1 bis etwa 1000 Gewichtsteile des GABA-Analogon und etwa 1000 bis etwa 1 Gewichtsteil des NK₁-Rezeptor-Antagonisten. Bevorzugte Bereiche für das Verhältnis der zwei aktiven Grundstoffe, die als Gewichtsteile des GABA-Analogons in Bezug zu den Gewichtsteilen des NK₁-Rezeptor-Antagonisten ausgedrückt werden, sind 50:1 bis 1:1. Ein am stärksten bevorzugter Bereich des Verhältnisses zwischen den beiden aktiven Grundstoffen ist 20:1. Zum Beispiel enthält eine typische Zusammensetzung von Gabapentin und [2-(1H-Indol-3-yl)-1-methyl-1-(1-phenyl-ethylcarbamoyl)-ethyl]-carbaminsäure-benzofuran-2-ylmethylester etwa 400 mg Gabapentin und etwa 20 mg des NK₁-Rezeptor-Antagonisten. Eine solche Kombination wird einem erwachsenen Patienten etwa zweimal am Tag verabreicht, um eine synergistische Bekämpfung chronischer Schmerzen zu erreichen. Die Zusammensetzungen können gewöhnliche pharmazeutische Streckmittel, wie die im Vorhergehenden beschriebenen, enthalten.
Die Vorteile der Verwendung der Kombination eines NK₁-Rezeptor-Antagonisten und eines GABA-Analogons der vorliegenden Erfindung umfassen die selektive Wirkung der Kombination auf chronische Schmerzen, die relativ untoxische Natur der Kombination, die Einfachheit der Zubereitung, die Tatsache, dass die Kombination gut toleriert wird, und die Einfachheit von i.v. und insbesondere oraler Verabreichung der Kombination.
Die Fähigkeit von synergistischen NK₁-Rezeptor-Antagonist-GABA-Analogon-Kombinationen zur Verhinderung oder Behandlung von chronischen Schmerzen wurde in mehreren Tiermodellen belegt.
Beispiel 1
Synergistische Interaktion zwischen einem NK₁-Rezeptor-Antagonisten und einem GABA-Analogon in Tiermodellen von chronischen Schmerzen
Streptozocin ist ein selektives Pankreas-β-Zellen-Toxin, das verwendet wurde, um experimentellen Diabetes bei Labortieren auszulösen (K. C. Tomlinson et al., 1992, Pharmacol Rev 44: 103 – 150). Die durch Streptozocin ausgelöste entstandene Abnahme von endogenem Insulin kopiert die Charakteristika von Diabetes des Typ 1 oder insulinabhängigem Diabetes. Streptozocin-induzierter Diabetes wurde vor kurzem als Modell von chronischen Schmerzen bei Ratten beschrieben. Es wurde berichtet, dass Streptozocinverabreichung zu mechanischer, thermaler und chemischer Hyperalgesie wie auch mechanischer Hypersensibilität führt (C. Courteix et al., 1993, Pain 53. 81-88; N. A. Calcutt et al., 1996, Pain 68: 293-299). Die häufigsten Symptome von diabetischer Neuropathie scheinen spontane brennende Schmerzen und mechanische Hypersensibilität in den Füßen oder unteren Extremitäten zu sein.
Die durch chronische Einengungsverletzung (CCI) des Ischiadikusnervs ausgelöste Nervenschädigung bei Ratten stellt Symptome ähnlich denen, die klinisch auftreten, die ein Nervenkompressionssyndrom, wie das Carpaltunnelsyndrom kopieren, mit Symptomen, die auch spontane Schmerzen hervorrufen, wie Kausalgie, her. Eine erhöhte Sensibilität gegenüber einem Noxenstimulus (Hyperalgesie) entwickelt sich zusammen mit Schmerzempfindungen, die von der Norm abweichen, ausgehend von zuvor unschädlichen Stimuli (Allodynie) (G. J. Bennett und Y.-K. Xie, 1988, Pain 33: 87-107; S. H. Kim und J. M. Chung, 1992, Pain 50: 355-363).
Verfahren:
Männliche Sprague-Dawley-Ratten wurden in Gruppen von 6 untergebracht. Alle Tiere wurden unter einem 12-Stunden-Licht/Dunkelheitszyklus (Lichter um 7:00 Uhr morgens angeschaltet) mit Essen und Wasser ad libitum gehalten. Alle Experimente wurden von einem Beobachter, der die Arzneimittelbehandlungen nicht kannte, durchgeführt.
Entwicklung von Diabetes bei der Ratte
Diabetes wurde bei Ratten (250 – 300 g) durch eine einzige i.p. Injektion von Streptozocin (50 mg/kg), wie bereits beschrieben, ausgelöst (Courteix et al., 1993). Kontrolltiere erhielten eine ähnliche Verabreichung isotonischer Kochsalzlösung.
Auslösung von chronisch einengender Verletzung bei Ratten Die chronisch einengende Verletzung (CCI) wurde, wie von Bennett und Xie (1988) beschrieben, ausgelöst. Ratten wurden mit Natriumpentobarbital (60 mg/kg, i.p.) anästhetisiert.
Der gemeinsame linke Nervus Ischiadikus wurde auf der Höhe der Mitte des Oberschenkels durch stumpfe Präparation durch den Biceps femoris und proximal der Ischiadikus-Trifurkation dargestellt, 4 Ligaturen (4,0 geflochtene Seide) wurden locker um den Nerv mit etwa 1 mm Abstand angelegt. Der Muskel wurde in Schichten geschlossen und zwei Wundhefte wurden angebracht, um den Hautschnitt zu verschließen. Die Nervenschädigung aufgrund von chronischer Einengung entwickelt sich innerhalb von 24 Stunden.
Bewertung von statischer Allodynie
Mechanische Hypersensibilität wurde unter Verwendung von Semmes-Weinstein von Frey-Haaren gemessen. Tiere wurden in Käfige mit Drahtgitterboden platziert, was den Zugang an die Unterseite ihrer Pfoten zulässt. Die Tiere wurden vor dem Beginn des Experiments an diese Umgebung gewöhnt. Die mechanische Hypersensibilität wurde durch Berühren der plantaren Fläche der rechten Hinterpfote der Tiere mit von Frey-Haaren in ansteigender Reihenfolge der Stärke (0,7, 1,2, 1,5, 2, 3, 6, 5, 5, 8, 5, 11, 8, 15, 1 und 29 g) bis zu 6 s lang getestet. Nachdem eine Rückziehungsantwort festgestellt wurde, wurde die Pfote nochmals getestet, wobei mit dem nächsten absteigenden von Frey-Haar begonnen wurde, bis keine Antwort mehr auftraten. Die höchste Kraft von 29 g erhob die Pfote und löste auch eine Antwort aus, und stellte daher den Abschlusspunkt dar. Der Pfotenrückziehungsgrenzwert (PWT) wurde als die geringste Kraft (in Gramm), die zur Auslösung einer Antwort benötigt wurde, definiert.
Verwendete Arzneimittel
[R-(R*,S*)]-[2-(1H-Indol-3-yl)-1-methyl-1-(1-phenyl-ethylcarbamoyl)-ethyl]-carbaminsäure-benzofuran-2-ylmethylester wurde in gesättigten polyglykolisierten Glyceriden (Gelucire^TM) bei einer Temperatur von 65 °C gelöst und, nachdem es gelöst war, bei 45 °C gehalten. Gabapentin, welches 1-(Aminomethyl)cyclohexanessigsäure ist, und (2-Methoxy-benzyl)-((2S,3S)-2-phenyl-piperidin-3-yl)-amin wurden in Wasser gelöst. Streptozocin wurde in wässriger 0,9 (Gew/V) NaCl-Lösung gelöst. Arzneimittel wurden in einem Volumen von 1 ml/kg verabreicht.
Ergebnisse:
Synergistische Interaktion von Gabapentin und [2-(1H-Indol-3-yl)-1-methyl-1-(1-phenyl-ethylcarbamoyl)-ethyl]-carbaminsäure-benzofuran-2-ylmethylester auf Streptozocin-induzierte statische Allodynie
Eine orale Verabreichung eine Stunde vor dem Test von entweder [2-(1H-Indol-3-yl)-1-methyl-1-(1-phenyl-ethyl-carbamoyl)-ethyl]-carbaminsäure-benzofuran-2-ylmethylester (1 – 30 mg/kg) (1a) oder Gabapentin (10 – 100 mg/kg) (1b) blockierte dosisabhängig die Aufrechterhaltung von statischer Allodynie mit den jeweiligen minimal wirksamen Dosen (MED) von 3 bzw. 10 mg/kg.
[2-(1H-Indol-3-yl)-1-methyl-1-(1-phenyl-ethylcarbamoyl)-ethyl]-carbaminsäure-benzofuran-2-ylmethylester und Gabapentin wurden mit festen Dosisverhältnissen von 1:1, 10:1, 20:1, 40:1 und 60:1 verabreicht. Die Dosisantwortdaten beider Verbindungen wurden verwendet, um theoretische additive Linien (2b bis 2f) zu bestimmen, wie von M. C. Berenbaum, 1989, Parmacol. Rev 41: 93-141 beschrieben. Aufgrund der Verwendung des unterschiedlichen Vehikels wurde [2-(1H-Indol-3-yl)-1-methyl-1-(1-phenyl-ethylcarbamoyl)-ethyl]-carbaminsäure-benzofuran-2-ylmethylester direkt nach Gabapentin verabreicht. Bei einem festen Dosisverhältnis von 1:1 blockierten Kombinationen von [2-(1H-Indol-3-yl)-1-methyl-1-(1-phenyl-ethylcarbamoyl)-ethyl]-carbaminsäure-benzofuran-2-ylmethylester und Gabapentin die Entwicklung von statischer Allodynie mit einer vollständigen Blockade bei einer Dosierung von 10:10 mg/kg (2b). Die Daten waren sehr nah an der theoretischen additiven Linie, was eine additive Interaktion anzeigte (2b). Jedoch wurde bei Verfolgen eines festen Dosierungsverhältnisses von 10:1, 20:1 und 40:1 eine statische Allodynie durch 10-mg/kg-Dosen vollständig blockiert. Es sollte beachtet werden, dass keine der beiden Verbindungen bei dieser Dosis alleine Wirksamkeit in diesem Modell zeigte (2a). Das 20:1-Verhältnis war etwa 10-mal stärker wirksam als die theoretische additive Linie (2d), was eine Synergie bei diesem Dosisverhältnis anzeigt.
Synergistische Interaktion von Gabapentin und (2-Methoxybenzyl)-((2S,3S)-2-phenyl-piperidin-3-yl)amin auf Streptozocin-induzierte statische Allodynie.
Eine orale Verabreichung eine Stunde vor dem Test von entweder (2-Methoxy-benzyl)-((2S,3S)-2-phenyl-piperidin-3-yl)amin (3 – 30 mg/kg) oder Gabapentin (10 – 100 mg/kg) blockierte dosisabhängig die Aufrechterhaltung von statischer Allodynie (3a).
(2-Methoxy-benzyl)-((2S,3S)-2-phenyl-piperidin-3-yl)-amin und Gabapentin wurden bei einem festen Dosisverhältnis von 20:1 verabreicht. Die Dosisantwortdaten beider Verbindungen wurden verwendet, um die theoretische additive Linie (3b) zu bestimmen. Bei Ratten, die die Kombination bei einem festen Dosisverhältnis von 20:1 erhielten, wurde statische Allodynie bei der 10-mg/kg-Dosis vollständig blockiert. Wiederum zeigte bei dieser Dosis keine der Verbindungen alleine solche Aktivität in diesem Modell. Das 20:1-Verhältnis war ungefähr 3-mal wirksamer als die theoretische additive Linie, was eine Synergie bei diesem Dosisverhältnis anzeigt.
Synergistische Interaktion von [2-(1H-Indol-3-yl)-1-methyl-1-(1-phenyl-ethylcarbamoyl)-ethyl]-carbaminsäure benzofuran-2-ylmethylester und Gabapentin auf CCI-induzierte statische Allodynie
Eine orale Verabreichung (10 – 100 mg/kg) von entweder Gabapentin (4a) oder [2-(1H-Indol-3-yl)-1-methyl-1-(1-phenyl-ethylcarbamoyl)-ethyl]-carbaminsäure-benzofuran-2-ylmethylester (4b) blockierte auch dosisabhängig die Aufrechterhaltung von CCI-induzierter statischer Allodynie mit MEDs von 30 mg/kg. Die höchste Dosis (100 mg/kg) von Gabapentin, aber nicht von [2-(1H-Indol-3-yl)-1-methyl-1-(1-phenyl-ethylcarbamoyl)-ethyl]-carbaminsäure-benzofuran-2-ylmethylester blockierte statische Allodynie vollständig.
[2-(1H-Indol-3-yl)-1-methyl-1-(1-phenyl-ethylcarbamoyl)ethyl]-carbaminsäure-benzofuran-2-ylmethylester und Gabapentin wurden bei festen Dosisverhältnissen von 5:1 und 10:1 verabreicht. Die Dosisantwortdaten für beide Verbindungen wurden verwendet, um theoretische additive Linien, wie von Berenbaum beschrieben, Ibidem (5b, 5c) zu bestimmen. Aufgrund des verwendeten verschiedenen Vehikels wurde [2-(1H-Indol-3-yl)-1-methyl-1-(1-phenyl-ethyl-carbamoyl)-ethyl]-carbaminsäure-benzofuran-2-ylmethylester direkt nach Gabapentin verabreicht. Zwei Stunden nach der Verabreichung als festes Dosisverhältnis von 5:1 blockierten Kombinationen von [2-(1H-Indol-3-yl)-1-methyl-1-(1-phenyl-ethylcarbamoyl)-ethyl]-carbaminsäurebenzofuran-2-ylmethylester und Gabapentin die Entwicklung von statischer Allodynie, wobei sie eine vollständige Blockade bei der Dosis von 30:6 mg/kg (5b) zeigten. Bei diesem Dosierungswert zeigt Gabapentin allein eine signifikante Wirkung, stellt aber keine vollständige Blockade her, während [2-(1H-Indol-3-yl)-1-methyl-1-(1-phenyl-ethylcarbamoyl)-ethyl]carbaminsäure-benzofuran-2-ylmethylester keine Wirkung besitzt (5a). Das 5:1-Verhältnis war ungefähr 3-mal wirksamer als die theoretische additive Linie (5b), was eine bescheidene Synergie bei diesem Dosisverhältnis anzeigt. Bei Verfolgen eines festen Dosierungsverhältnisses von 10:1 wurde jedoch statische Allodynie zwei Stunden nach der Verabreichung bei der Dosis 10:1 mg/kg vollständig blockiert (5c). Es sollte beachtet werden, dass bei diesen Dosen keine der Verbindungen alleine Wirksamkeit in diesem Modell zeigte (5a). Das 10:1-Verhältnis war ungefähr 10-mal wirksamer als die theoretische additive Linie (5c), was eine Synergie bei diesem Dosierungsverhältnis anzeigt.
Daher kann Gabapentin oder [2-(1H-Indol-3-yl)-1-methyl-1-(1-phenyl-ethylcarbamoyl)-ethyl]-carbaminsäure-benzofuran-2-ylmethylester die Aufrechterhaltung von Streptozocin- und CCI-induzierter statischer Allodynie blockieren, wenn es allein verabreicht wird. Wenn sie jedoch gemeinsam in einem Kombinationsverhältnis von 10:1, 20:1 oder 40:1 verabreicht werden, können die beiden Verbindungen auf synergistische Weise interagieren, um Schmerzen in beiden neuropathischen Schmerzmodellen zu blockieren. Die Synergie besteht auch zwischen Gabapentin und anderen NK₁-Rezeptor-Antagonisten, wie (2-Methoxy-benzyl)-((2S,3S)-2-phenyl-piperidin-3-yl)-amin. Die Verringerung der benötigten Dosierung jeder Verbindung führt zu einer Verringerung der Nebenwirkungen und verstärkt die klinische Verwendbarkeit der Verbindungen.
Beispiel 2
Synergistische Interaktion zwischen einem NK₁-Rezeptor-Antagonisten und einem GABA-Analogon bei isolationsinduziertem Vokalisierungen von Meerschweinchenwelpen
Verfahren:
Verzweiflungsvokalisierungen von Meerschweinchenwelpen (2 – 14 Tage alt) werden in einer 5-minütigen Isolationsperiode quantifiziert, wonach sie mit ihren Müttern und Wurfgenossen wiedervereinigt werden. Der Testkäfig besteht aus einer ton dämpfenden Box mit einem weißen Innenraum und weißer Beleuchtung. Die Vokalisierungen werden mittels eines Mikrofons und eines digitalen Audiokassettenrekorders (DAT-Rekorder) aufgenommen. Welpen werden zuerst unter Verwendung des Kriteriums von einer Abgabe von einem Minimum von 500 Vokalisierungen nach drei Vortests an drei aufeinander folgenden Tagen ausgewählt. An dem Tag des Tests werden Welpen einer Vorbehandlungs(Grundlinien)messung unterzogen. Dann erhält jeder Welpe die orale Verabreichung der Testverbindungen und wird 30 Minuten lang in den Heimkäfig vor der Trennung von der Mutter zurückgebracht.
Unterschiedliche Verhältnisse von Kombinationen von Dosen werden den Gruppen der Tiere verabreicht (n = 9 – 10 pro Gruppe). Ein Minimum von drei Gesamtdosen für jedes Kombinationsverhältnis wird untersucht. Der Unterschied zwischen der Zahl der abgegebenen Rufe vor und nach der Behandlung wird unter Verwendung von Spike2-Software gezählt; der Prozentsatz der Verringerung der Zahl der Rufe wird unter Verwendung eines Kruskall-Wallis-Tests gefolgt von einem Mann-Whitney-Test zwischen Vehikel- und anderen Behandlungen analysiert. Zum Beispiel blockierte die orale Verabreichung von [2-(1H-Indol-3-yl)-1-methyl-1-(1-phenyl-ethylcarbamoyl)ethyl]-carbaminsäure-benzofuran-2-ylmethylester (0,01 – 10,0 mg/kg p.o., in Gelucire^TM-Vehikel 30 Minuten vor dem Test) dosisabhängig die Vokalisierungen mit einer MED von 1,0 mg/kg (6). Als synergistische Interaktion wird es bei verschiedenen Kombinationsverhältnissen von Dosen eines NK₁-Rezeptor-Antagonisten und eines GABA-Analogons angesehen, wenn eine signifikante Verlagerung von der additiven Linie nach links erreicht wird.
Die folgenden Beispiele stellen typische Formulierungen, die von der Erfindung bereitgestellt werden, dar:
Beispiel 3
Tablettenformulierung
Der Benzofuranyl-methylester, Gabapentin, Lactose und die Maisstärke (zum Mischen) werden gleichmäßig miteinander vermischt. Die Maisstärke (für Paste) wird in 400 ml Wasser suspendiert und unter Rühren erhitzt, um eine Paste zu bilden. Die Paste wird verwendet, um die gemischten Pulver zu granulieren. Die nassen Granulatkörnchen werden durch ein Nr.-8-Handsieb gegeben und getrocknet. Die trockenen Granulatkörnchen werden mit 1%igem Magnesiumstearat gleitfähig gemacht und zu einer Tablette gepresst. Solche Tabletten können einem Menschen ein- bis 4-mal am Tag zur Behandlung von chronischen Schmerzen verabreicht werden.
Beispiel 4
Zubereitung für orale Lösung
Die Sorbitlösung wird zu 40 ml destilliertem Wasser hinzugegeben und Pregabalin und der Benzofuranylmethylester werden darin gelöst. Das Saccharin, Natriumbenzoat, der Geschmacksstoff und Farbstoff werden hinzugegeben und gelöst. Das Volumen wird auf 100 ml mit destilliertem Wasser angepasst.
Beispiel 5
Parenterale Lösung
In einer Lösung von 700 ml Propylenglykol und 200 ml Wasser für Injektionszwecke werden 0,5 g [R-(R*, S*)]–[2-(1H-Indol-3-yl)-1-methyl-1-(1-phenyl-ethylcarbamoyl)-ethyl]carbaminsäure-benzofuran-2-ylmethylester und 10 g Pregabalin zugegeben. Der pH-Wert wird auf 6,5 angepasst und das Volumen mit Wasser für Injektionszwecke auf 1000 ml gebracht. Die Formulierung wird sterilisiert, in 5,0-ml-Ampullen, die jeweils 2,0 ml enthalten, gefüllt und unter Stickstoff versiegelt.

Claims

Verwendung eines GABA-Analogen oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon bei der Herstellung eines Medikaments in synergistischer Kombination mit einem NK₁-Rezeptor-Antagonisten oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz hiervon zur Verhinderung oder Behandlung von chronischen Schmerzen.
Verwendung eines NK₁-Rezeptor-Antagonisten oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon bei der Herstellung eines Medikaments in synergistischer Kombination mit einem GABA-Analogen oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz hiervon zur Verhinderung oder Behandlung von chronischen Schmerzen.
Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei das Verhältnis – ausgedrückt in Gewichtsteilen – des GABA-Analogen zu dem NK₁-Rezeptor-Antagonisten in einem Bereich von 50:1 bis 1:1 liegt.
Verwendung nach Anspruch 3, wobei das Verhältnis – ausgedrückt in Gewichtsteilen – des GABA-Analogen zu dem NK₁-Rezeptor-Antagonisten 20:1 beträgt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei der NK₁-Rezeptor-Antagonist [R-(R*,S*)]-[2-(1H-Indol-3-yl)-1-methyl-1-(1-phenyl-ethylcarbamoyl)ethyl)]carbaminsäure-benzofuran-2-ylmethylester oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das GABA-Analoge Gabapentin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das GABA-Analoge Pregabalin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die chronischen Schmerzen aus Kausalgie, neuropathischen Schmerzen, diabetischer Neuropathie, postoperativer oder traumatischer Neuropathie, Postherpesneuralgie, peripherer Neuropathie, Nervenkompressionssyndrom, Phantomgliedund -stumpfschmerz, Neuropathie verursacht durch Alkoholmissbrauch, HIV-Infektion, Multiple Sklerose, Hyposchilddrüsenunterfunktion oder Antikrebschemotherapie ausgewählt sind.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die synergistische wirksame Mengen eines NK₁-Rezeptor-Antagonisten oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon und eines GABA-Analogen oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Streckmittel umfasst.