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Hintergrund
der Erfindung
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Die
vorgelegte Erfindung bezieht sich auf pharmazeutische Zubereitungen
zur Behandlung von akuten, chronischen und/oder neuropathischen Schmerzen
und Migräne
beim Säuger
(zum Beispiel beim Menschen) umfassend einen Nikotinrezeptor-Partialagonisten
(NRPA) und ein Analgetikum, das ein NMDA-Antagonist ist. Der Ausdruck
NRPA bezieht sich auf alle chemischen Verbindungen, die an neuronalen
Nikotin-Acetylcholin spezifischen Rezeptorstellen des Säugetiergewebes
andocken und eine partialantagonistische Reaktion hervorrufen. Eine
partialantagonistische Reaktion wird hier als eine teilweise oder
unvollständige
Wirkung bei einem vorgegebenen Functinal Assay definiert. Zusätzlich wird
ein Partialagonist aufgrund seiner Fähigkeit, die Wirkung eines
vollständigen
Agonisten zu blockieren, zu einem gewissen Grad antagonistische
Wirkung zeigen (Feldman, R. S. Meyer, J. S. & Quenzer, L. F; Principles of Neuropsychopharmacology,
1997; Sinauer Assoc. Inc.). Die vorgelegte Erfindung kann dazu verwendet
werden, Säuger
(zum Beispiel Menschen) mit akuten, chronischen und/oder neuropathischen
Schmerzen zu behandeln und zwar mit abnehmender Schwere bezüglich unerwarteter
Nebenwirkungen wie solche, die Übelkeit
und/oder Magenverstimmungen hervorrufen.
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Kondensierte
azapolycyclische Verbindungen, die an neuronalen nikotin-acetylcholinspezifischen
Rezeptorstellen andocken, sind bei der Modulation der Wirkungsweise
von Cholin von Nutzen und werden in den Patentschriften WO 9818798-A1,
WO 9935131-A1 und WO 9955680-A1 beschrieben.
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Analgetika
vermindern die Schmerzempfindung. Im Tiermodell bezüglich der
Schmerzzustände hemmen
die obigen Verbindungen die akute Schmerzempfindung. Diese Verbindungen
hemmen auch Prozesse der Schmerzsensibilisierung, bei denen die
Empfindung der Schmerzhaftigkeit eines vorgegebenen Stimulus ansteigt,
ohne dass sich die Intensität
des Stimulus ändert.
Analgetika haben sich beim Menschen in beiderlei Hinsicht als lindernd
erwiesen, im Hinblick auf den akuten Schmerz und auf die Sensibilisierung.
Insbesondere bleiben Opiatanalgetika die am meisten wirksamen Mittel
zur Linderung starker Schmerzen über
ein breites Spektrum hinweg, einschließlich des entzündlichen
und des neuropathischen Zustandes. Wie auch immer, selbst wenn analgetisch
wirkende Stoffe bei der Schmerzbehandlung von Nutzen sind, so gibt
es doch einen signifikanten Hang zum Einsatz von Analgetika. Insbesondere
können
viele dieser am Menschen erprobten Verbindungen potentielle schwere
Nebenwirkungen verursachen, wie gastrointestinale Komplikationen
einschließlich Übelkeit,
Erbrechen, Geschwüre
und Verstopfung, Atemnot und psychologische und physische Abhängigkeit.
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Zusammenfassung der Erfindung
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Die
vorgelegte Erfindung bezieht sich auf pharmazeutische Zubereitungen
zur Behandlung von akuten, chronischen und/oder neuropathischen Schmerzen
und Migräne
umfassend (a) einen Nikotinrezeptor-Partialagonisten oder ein pharmazeutisch akzeptables
Salz hiervon; (b) einen NMDA Antagonisten und (c) einen pharmazeutisch
akzeptablen Trägerstoff,
worin die obigen Wirkstoffe „a" und „b" in solchen Mengen
vorhanden sind, dass sie die Zubereitung für die Behandlung von akuten,
chronischen und/oder neuropathischen Schmerzen und Migräne wirksam
machen.
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Ein
Nikotin-Partialagonist kombiniert mit einem NMDA Antagonisten kann
die Schmerzsensibilisierung und die Schmerzempfindung hemmen, während das
Auftreten unerwünschter
Nebenwirkungen reduziert wird. Ein Nikotinrezeptor-Partialagonist kombiniert
mit einem NMDA Antagonisten kann die Schmerzsensibilisierung und
die Schmerzempfindung hemmen, während
das Auftreten unerwünschter
Nebenwirkungen reduziert wird. Nikotin wurde lange Zeit für seine
antinozizeptiven Eigenschaften geschätzt, seine Anwendung war jedoch
infolge seines dürftigen
Wirkungsspektrums, seiner Nebenwirkungen und seiner geringeren Wirksamkeit
als die der Opiate, begrenzt. Dies könnte auf den Mangel an Spezifität des Nikotins
für neuromusculare,
ganglionische (ganglionic) und Zentralnervensystem-Rezeptoren zurückzuführen sein.
Die Entwicklung von Nikotinrezeptor-Partialagonisten mit spezifischen
Rezeptoruntergruppenaffinitäten
ist eine Vorgehensweise, um Nebenwirkungen zu reduzieren und die
Wirksamkeit zu steigern.
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In
einem speziellen Ausführungsbeispiel
dieser Erfindung wird der Nikotinrezeptor-Partialagonist ausgewählt aus:
9-Bromo-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methano-pyrido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on,
9-Chloro-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methano-pyrido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on,
9-Fluoro-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methano-pyrido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on,
9-Ethyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methano-pyrido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on,
9-Methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methano-pyrido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on,
9-Phenyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methano-pyrido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on,
9-Vinyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methano-pyrido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on,
9-Bromo-3-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methano-pyrido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on,
3-Benzyl-9-bromo-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methano-pyrido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on,
3-Benzyl-9-chloro-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methano-pyrido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on,
9-Acetyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methano-pyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on,
9-Jodo-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methano-pyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on,
9-Cyano-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methano-pyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on,
9-Ethynyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methano-pyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on,
9-(2-Propenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methano-pyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on,
9-(2-Propyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methano-pyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on,
9-Carbomethoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methano-pyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on,
9-Carboxyaldehyd-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methano-pyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on,
9-(2,6-Difluorophenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methano-pyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on,
9-Phenyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methano-pyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on,
9-(2-Fluorophenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methano-pyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on,
9-(4-Fluorophenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methano-pyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on,
9-(3-Fluorophenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methano-pyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on,
9-(3,5-Difluorophenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methano-pyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on,
9-(2,4-Difluorophenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methano-pyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on,
9-(2,5-Difluorophenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methano-pyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on,
6-Methyl-5-oxo-6,13-diazatetracyclo[9.3.1.02.10.04.8]pentadeca-2(10).3.8-trien,
5-Oxo-6,13-diazatetracyclo[9.3.1.02.10.04.8]pentadeca-2(10).3.8-trien,
6-Oxo-5,7,13-triazatetracyclo[9.3.1.02.10.04.8]pentadeca-2(10).3.8-trien,
4,5-Difluoro-10-aza-tricyclo[6.3.1.02.7]dodeca-2(7),3,5-trien,
5-Fluoro-10-aza-tricyclo[6.3.1.02.7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-carbonitril,
4-Ethynyl-5-fluoro-10-aza-tricyclo[6.3.1.02.7]dodeca-2(7),3,5-trien,
5-Ethynyl-10-aza-tricyclo[6.3.1.02.7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-carbonitril,
6-Methyl-5-thia-5-dioxa-6,13-diazatetracyclo[9.3.1.02.10.04.8]pentadeca-2(10).3.8-trien,
10-Aza-tricyclo[6.3.1.02.7]dodeca-2(7),3,5-trien,
4-Fluoro-10-aza-tricyclo[6.3.1.02.7]dodeca-2(7),3,5-trien,
4-Methyl-10-aza-tricyclo[6.3.1.02.7]dodeca-2(7),3,5-trien,
4-Trifluoromethyl-10-aza-tricyclo[6.3.1.02.7]dodeca-2(7),3,5-trien,
4-Nitro-10-azatricyclo[6.3.1.02.7]dodeca-2(7),3,5-trien,
7-Methyl-5,7,13-triazatetracyclo[9.3.1.02.10.04.8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraen,
6-Methyl-5,7,13-triazatetracyclo[9.3.1.02.10.04.8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraen,
6,7-Dimethyl-5,7,13-diazatetracclo[9.3.1.02.10.04.8]entadeca-2(10),3,5,8-tetraen
6-Methyl-7-phenyl-5,7,13-triazatetracyclo[9.3.1.02.10.04.8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraen,
6,7-Dimethyl-5,8,14-triazatetracyclo[10.3.1.02.11.04.9]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen,
5,8,14-Triazatetracyclo[10.3.1.02.11.04.9]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen,
14-Methyl-5,8,14-triazatetracyclo[10.3.1.02.11.04.9]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen,
5-Oxa-7,13-diazatetracyclo[9.3.1.02.10.04.8]pentadeca-2(10).3.6.8-tetraen,
6-Methyl-5-oxa-7,13-diazatetracyclo[9.3.1.02.10.04.8]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraen,
4-Chloro-10-azatricyclo[6.3.1.02.7]dodeca-2(7),3,5-trien,
10-Azatricyclo[6.3.1.02.7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-yl-cyanid,
1-(10-Azatricyclo[6.3.1.02.7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-yl)-1-ethanon,
10-Azatricyclo[6.3.1.02.7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-ol,
7-Methyl-5-oxa-6,13-diazatetracyclo[9.3.1.02.10.04.8]pentadeca-2,4(8),6,9-tetraen,
4,5-Dichloro-azatricyclo[6.3.1.02.7]dodeca-2(7),3,5-trien,
11-Azatricyclo[7.3.1.02.7]trideca-2(7),3,5-trien-5-carbonitril,
1-[11-Azatricyclo[7.3.1.02.7]trideca-2(7),3,5-trien-5-yl]-1-ethanon,
1-[11-Azatricyclo[7.3.1.02.7]trideca-2(7),3,5-trien-5-yl]-1-propanon,
4-Fluoro-11-azatricyclo[7.3.1.02.7]trideca-2(7),3,5-trien-5-carbonitril,
5-Fluoro-11-azatricyclo[7.3.1.02.7]trideca-2(7),3,5-trien-4-carbonitril,
6-Methyl-7-thia-5,14-diazatetracyclo[10.3.1.02.10.04.8]hexadeca-2(10),3,5,8-tetraen,
6-Methyl-5,7,14-triazatetracyclo[10.3.1.02.10.04.8]hexadeca-2(10),3,5,8-tetraen,
6,7-Dimethyl-5,7,14-triazatetracyclo[10.3.1.02.10.04.8]hexadeca-2(10),3,5,8-tetraen,
5,7,14-Triazatetracyclo[10.3.1.02.10.04.8]hexadeca-2(10),3,5,8-tetraen,
5,6-Dimethyl-5,7,14-triazatetracyclo[10.3.1.02.10.04.8]hexadeca-2(10),3,6,8-tetraen,
5-Methyl-5,7,14-triazatetracyclo[10.3.1.02.10.04.8]hexadeca-2(10),3,6,8-tetraen,
6-(Trifluoromethyl)-7-thia-5,14-diazatetracyclo[10.3.1.02.10.04.8]hexadeca-2(10),3,5,8-tetraen,
5,8,15-Triazatetracyclo[11.3.1.02.11.04.9]heptadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen,
7-Methyl-5,8,15-triazatetracyclo[11.3.1.02.11.04.9]heptadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen,
6-Methyl-5,8,15-triazatetracyclo[11.3.1.02.11.04.9]heptadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen,
6,7-Dimethyl-5,8,15-triazatetracyclo[11.3.1.02.11.04.9]heptadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen,
7-Oxa-5,14-diazatetracyclo[10.3.1.02.10.04.8]hexadeca-2(10),3,5,8-tetraen,
6-Methyl-7-oxa-5,14-diazatetracyclo[10.3.1.02.10.04.8]hexadeca-2(10),3,5,8-tetraen,
5-Methyl-7-oxa-5,14-diazatetracyclo[10.3.1.02.10.04.8]hexadeca-2(10),3,5,8-tetraen,
6-Methyl-5-oxa-5,14-diazatetracyclo[10.3.1.02.10.04.8]hexadeca-2(10),3,6,8-tetraen,
7-Methyl-5-oxa-5,14-diazatetracyclo[10.3.1.02.10.04.8]hexadeca-2(10),3,6,8-tetraen,
4,5-Difluoro-11-azatricyclo[7.3.1.02.7]trideca-2(7),3,5-trien,
4-Chloro-5-fluoro-11-azatricyclo[7.3.1.02.7]trideca-2(7),3,5-trien,
5-Chloro-4-fluoro-11-azatricyclo[7.3.1.02.7]trideca-2(7),3,5-trien,
4-(1-Ethinyl)-5-fluoro-11-azatricyclo[7.3.1.02.7]trideca-2(7),3,5-trien,
5-(1-Ethinyl)-4-fluoro-11-azatricyclo[7.3.1.02.7]trideca-2(7),3,5-trien,
5,6-Difluoro-11-aza-tricyclo[7.3.1.02.7]trideca-2,4,6-trien,
6-Trifluoromethyl-11-aza-tricyclo[7.3.1.02.7]trideca-2,4,6-trien,
6-Methoxy-11-aza-tricyclo[7.3.1.02.7]trideca-2(7),3,5-trien,
11-aza-tricyclo[7.3.1.02.7]trideca-2(7),3,5-trien-6-ol,
6-Fluoro-11-aza-tricyclo[7.3.1.02.7]trideca-2(7),3,5-trien,
11-aza-tricyclo[7.3.1.02.7]trideca-2(7),3,5-trien-5-ol,
4-Nitro-11-aza-tricyclo[7.3.1.02.7]trideca-2(7),3,5-trien,
5-Nitro-11-aza-tricyclo[7.3.1.02.7]trideca-2(7),3,5-trien,
5-Fluoro-11-aza-tricyclo[7.3.1.02.7]trideca-2(7),3,5-trien,
6-Hydroxy-5-methoxy-11-aza-tricyclo[7.3.1.02.7]trideca-2(7),3,5-trien und ihren pharmazeutisch
akzeptablen Salzen und ihren optischen Isomeren.
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Vorzugsweise
wird der Nikotinrezeptor-Partialagonist ausgewählt aus:
9-Bromo-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methano-pyrido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on,
9-Chloro-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methano-pyrido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on,
9-Fluoro-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methano-pyrido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on,
9-Acetyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methano-pyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on,
9-Jodo-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methano-pyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on,
9-Cyano-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methano-pyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on,
9-Carbomethoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methano-pyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on,
9-Carboxyaldehyd-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methano-pyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on,
9-(2,6-Difluorophenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methano-pyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on,
9-Phenyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methano-pyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on,
9-(2-Fluorophenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methano-pyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on,
6-Methyl-5-thia-5-dioxa-6,13-diazatetracyclo[9.3.1.02.10.04.8]pentadeca-2(10),3,8-trien,
4-Fluoro-10-aza-tricyclo[6.3.1.02.7]dodeca-2(7),3,5-trien,
4-Trifluoromethyl-10-aza-tricyclo[6.3.1.02.7]dodeca-2(7),3,5-trien,
4-Nitro-10-azatricyclo[6.3.1.02.7]dodeca-2(7),3,5-trien,
6-Methyl-5,7,13-triazatetracyclo[9.3.1.02.10.04.8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraen,
6,7-Dimethyl-5,8,14-triazatetracyclo[10.3.1.02.11.04.9]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen,
5,8,14-Triazatetracyclo[10.3.1.02.11.04.9]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen,
5-Oxa-7,13-diazatetracyclo[9.3.1.02.10.04.8]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraen,
6-Methyl-5-oxa-7,13-diazatetracyclo[9.3.1.02.10.04.8]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraen,
10-Azatricyclo[6.3.1.02.7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-yl-cyanid,
1-(10-Azatricyclo[6.3.1.02.7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-yl)-1-ethanon,
11-Azatricyclo[7.3.1.02.7]trideca-2(7),3,5-trien-5-carbonitril,
1-[11-Azatricyclo[7.3.1.02.7]trideca-2(7),3,5-trien-5-yl]-1-ethanon,
1-[11-Azatricyclo[7.3.1.02.7]trideca-2(7),3,5-trien-5-yl]-1-propanon,
4-Fluoro-11-azatricyclo[7.3.1.02.7]trideca-2(7),3,5-trien-5-carbonitril,
5-Fluoro-11-azatricyclo[7.3.1.02.7]trideca-2(7),3,5-trien-4-carbonitril,
6-Methyl-7-thia-5,14-diazatetracyclo[10.3.1.02.10.04.8]hexadeca-2(10),3,5,8-tetraen,
6-Methyl-5,7,14-triazatetracyclo[10.3.1.02.10.04.8]hexadeca-2(10),3,5,8-tetraen,
6,7-Dimethyl-5,7,14-triazatetracyclo[10.3.1.02.10.04.8]hexadeca-2(10),3,5,8-tetraen,
6-Methyl-7-oxa-5,14-diazatetracyclo[10.3.1.02.10.04.8]hexadeca-2(10),3,5,8-tetraen,
6-Methyl-5-oxa-5,14-diazatetracyclo[10.3.1.02.10.04.8]hexadeca-2(10),3,6,8-tetraen,
5,6-Difluoro-11-aza-tricyclo[7.3.1.02.7]trideca-2,4,6-trien,
6-Trifluormethyl-11-aza-tricyclo[7.3.1.02.7]trideca-2,4,6-trien,
6-Methoxy-11-aza-tricyclo[7.3.1.02.7]trideca-2(7),3,5-trien,
6-Fluoro-11-aza-tricyclo[7.3.1.02.7]trideca-2(7),3,5-trien,
11-aza-tricyclo[7.3.1.02.7]trideca-2(7),3,5-trien-5-ol und ihren
pharmazeutisch akzeptablen Salzen und ihren optischen Isomeren.
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In
einem speziellen Ausführungsbeispiel
dieser Erfindung wird der NMDA Antagonist ausgewählt aus Dextromethorphan, 2-Piperidinol-1-alkanol-Derivaten
wie im United States Patent Nr. 5,272,160 beschrieben und hierin
als Zitat inkorporiert, Eliprodil und Ifenprodil.
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Die
Erfindung bezieht sich auch auf eine pharmazeutische Zubereitung
umfassend: (a) einen Nikotinrezeptor-Partialagonisten oder ein pharmazeutisch
akzeptables Salz hiervon; (b) einen NMDA Antagonisten oder ein pharmazeutisch
akzeptables Salz hiervon und (c) einen pharmazeutisch akzeptablen
Trägerstoff
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von akuten, chronischen
und/oder neuropathischen Schmerzen und Migräne beim Säuger.
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In
einem anderen speziellen Ausführungsbeispiel
dieser Erfindung wird der Nikotinrezeptor-Partialagonist ausgewählt aus:
9-Bromo-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methano-pyrido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on,
9-Chloro-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methano-pyrido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on,
9-Fluoro-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methano-pyrido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on,
9-Ethyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methano-pyrido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on,
9-Methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methano-pyrido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on,
9-Phenyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methano-pyrido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on,
9-Vinyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methano-pyrido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on,
9-Bromo-3-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methano-pyrido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on,
3-Benzyl-9-bromo-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methano-pyrido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on,
3-Benzyl-9-chloro-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methano-pyrido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on,
9-Acetyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methano-pyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on,
9-Jodo-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methano-pyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on,
9-Cyano-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methano-pyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on,
9-Ethynyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methano-pyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on,
9-(2-Propenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methano-pyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on,
9-(2-Propyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methano-pyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on,
9-Carbomethoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methano-pyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on,
9-Carboxyaldehyd-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methano-pyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on,
9-(2,6-Difluorophenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methano-pyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on,
9-Phenyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methano-pyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on,
9-(2-Fluorophenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methano-pyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on,
9-(4-Fluorophenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methano-pyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on,
9-(3-Fluorophenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methano-pyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on,
9-(3,5-Difluorophenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methano-pyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on,
9-(2,4-Difluorophenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methano-pyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on,
9-(2,5-Difluorophenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methano-pyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on,
6-Methyl-5-oxo-6,13-diazatetracyclo[9.3.1.02.10.04.8]pentadeca-2(10).3.8-trien,
5-Oxo-6,13-diazatetracyclo[9.3.1.02.10.04.8]pentadeca-2(10).3.8-trien,
6-Oxo-5,7,13-triazatetracyclo[9.3.1.02.10.04.8]pentadeca-2(10).3.8-trien,
4,5-Difluoro-10-aza-tricyclo[6.3.1.02.7]dodeca-2(7),3,5-trien,
5-Fluoro-10-aza-tricyclo[6.3.1.02.7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-carbonitril,
4-Ethynyl-5-fluoro-10-aza-tricyclo[6.3.1.02.7]dodeca-2(7),3,5-trien,
5-Ethynyl-10-aza-tricyclo[6.3.1.02.7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-carbonitril,
6-Methyl-5-thia-5-dioxa-6,13-diazatetracyclo[9.3.1.02.10.04.8]pentadeca-2(10).3.8-trien,
10-Aza-tricyclo[6.3.1.02.7]dodeca-2(7),3,5-trien,
4-Fluoro-10-aza-tricyclo[6.3.1.02.7]dodeca-2(7),3,5-trien,
4-Methyl-10-aza-tricyclo[6.3.1.02.7]dodeca-2(7),3,5-trien,
4-Trifluoromethyl-10-aza-tricyclo[6.3.1.02.7]dodeca-2(7),3,5-trien,
4-Nitro-10-azatricyclo[6.3.1.02.7]dodeca-2(7),3,5-trien,
7-Methyl-5,7,13-triazatetracyclo[9.3.1.02.10.04.8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraen,
6-Methyl-5,7,13-triazatetracyclo[9.3.1.02.10.04.8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraen,
6,7-Dimethyl-5,7,13-diazatetracyclo[9.3.1.02.10.04.8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraen
6-Methyl-7-phenyl-5,7,13-triazatetracyclo[9.3.1.02.10.04.8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraen,
6,7-Dimethyl-5,8,14-triazatetracyclo[10.3.1.02.11.04.9]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen,
5,8,14-Triazatetracyclo[10.3.1.02.11.04.9]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen,
14-Methyl-5,8,14-triazatetracyclo[10.3.1.02.11.04.9]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen,
5-Oxa-7,13-diazatetracyclo[9.3.1.02.10.04.8]pentadeca-2(10).3.6.8-tetraen,
6-Methyl-5-oxa-7,13-diazatetracyclo[9.3.1.02.10.04.8]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraen,
4-Chloro-10-azatricyclo[6.3.1.02.7]dodeca-2(7),3,5-trien,
10-Azatricyclo[6.3.1.02.7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-yl-cyanid,
1-(10-Azatricyclo[6.3.1.02.7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-yl)-1-ethanon,
10-Azatricyclo[6.3.1.02.7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-ol,
7-Methyl-5-oxa-6,13-diazatetracclo[9.3.1.02.10.04.8]pentadeca-2,4(8),6,9-tetraen,
4,5-Dichloro-azatricyclo[6.3.1.02.7]dodeca-2(7),3,5-trien,
11-Azatricyclo[7.3.1.02.7]trideca-2(7),3,5-trien-5-carbonitril,
1-[11-Azatricyclo[7.3.1.02.7]trideca-2(7),3,5-trien-5-yl]-1-ethanon,
1-[11-Azatricyclo[7.3.1.02.7]trideca-2(7),3,5-trien-5-yl]-1-propanon,
4-Fluoro-11-azatricyclo[7.3.1.02.7]trideca-2(7),3,5-trien-5-carbonitril,
5-Fluoro-11-azatricyclo[7.3.1.02.7]trideca-2(7),3,5-trien-4-carbonitril,
6-Methyl-7-thia-5,14-diazatetracyclo[10.3.1.02.10.04.8]hexadeca-2(10),3,5,8-tetraen,
6-Methyl-5,7,14-triazatetracyclo[10.3.1.02.10.04.8]hexadeca-2(10),3,5,8-tetraen,
6,7-Dimethyl-5,7,14-triazatetracyclo[10.3.1.02.10.04.8]hexadeca-2(10),3,5,8-tetraen,
5,7,14-Triazatetracyclo[10.3.1.02.10.04.8]hexadeca-2(10),3,5,8-tetraen,
5,6-Dimethyl-5,7,14-triazatetracyclo[10.3.1.02.10.04.8]hexadeca-2(10),3,6,8-tetraen,
5-Methyl-5,7,14-triazatetracyclo[10.3.1.02.10.04.8]hexadeca-2(10),3,6,8-tetraen,
6-(Trifluoromethyl)-7-thia-5,14-diazatetracyclo[10.3.1.02.10.04.8]hexadeca-2(10),3,5,8-tetraen,
5,8,15-Triazatetracyclo[11.3.1.02.11.04.9]heptadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen,
7-Methyl-5,8,15-triazatetracyclo[11.3.1.02.11.04.9]heptadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen,
6-Methyl-5,8,15-triazatetracyclo[11.3.1.02.11.04.9]heptadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen,
6,7-Dimethyl-5,8,15-triazatetracyclo[11.3.1.02.11.04.9]heptadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen,
7-Oxa-5,14-diazatetracyclo[10.3.1.02.10.04.8]hexadeca-2(10),3,5,8-tetraen,
6-Methyl-7-oxa-5,14-diazatetracyclo[10.3.1.02.10.04.8]hexadeca-2(10),3,5,8-tetraen,
5-Methyl-7-oxa-5,14-diazatetracyclo[10.3.1.02.10.04.8]hexadeca-2(10),3,5,8-tetraen,
6-Methyl-5-oxa-5,14-diazatetracyclo[10.3.1.02.10.04.8]hexadeca-2(10),3,6,8-tetraen,
7-Methyl-5-oxa-5,14-diazatetracyclo[10.3.1.02.10.04.8]hexadeca-2(10),3,6,8-tetraen,
4,5-Difluoro-11-azatricyclo[7.3.1.02.7]trideca-2(7),3,5-trien,
4-Chloro-5-fluoro-11-azatricyclo[7.3.1.02.7]trideca-2(7),3,5-trien,
5-Chloro-4-fluoro-11-azatricyclo[7.3.1.02.7]trideca-2(7),3,5-trien,
4-(1-Ethinyl)-5-fluoro-11-azatricyclo[7.3.1.02.7]trideca-2(7),3,5-trien,
5-(1-Ethinyl)-4-fluoro-11-azatricyclo[7.3.1.02.7]trideca-2(7),3,5-trien,
5,6-Difluoro-11-aza-tricyclo[7.3.1.02.7]trideca-2,4,6-trien,
6-Trifluoromethyl-11-aza-tricyclo[7.3.1.02.7]trideca-2,4,6-trien,
6-Methoxy-11-aza-tricyclo[7.3.1.02.7]trideca-2(7),3,5-trien,
11-aza-tricyclo[7.3.1.02.7]trideca-2(7),3,5-trien-6-ol,
6-Fluoro-11-aza-tricyclo[7.3.1.02.7]trideca-2(7),3,5-trien,
11-aza-tricyclo[7.3.1.02.7]trideca-2(7),3,5-trien-5-ol,
4-Nitro-11-aza-tricyclo[7.3.1.02.7]trideca-2(7),3,5-trien,
5-Nitro-11-aza-tricyclo[7.3.1.02.7]trideca-2(7),3,5-trien,
5-Fluoro-11-aza-tricyclo[7.3.1.02.7]trideca-2(7),3,5-trien,
6-Hydroxy-5-methoxy-11-aza-tricyclo[7.3.1.02.7]trideca-2(7),3,5-trien und ihren pharmazeutisch
akzeptablen Salzen und ihren optischen Isomeren. Vorzugsweise wird
der Nikotinrezeptor-Partialagonist ausgewählt aus:
9-Bromo-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methano-pyrido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on,
9-Chloro-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methano-pyrido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on,
9-Fluoro-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methano-pyrido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on,
9-Acetyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methano-pyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on,
9-Jodo-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methano-pyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on,
9-Cyano-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methano-pyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on,
9-Carbomethoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methano-pyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on,
9-Carboxyaldehyd-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methano-pyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on,
9-(2,6-Difluorophenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methano-pyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on,
9-Phenyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methano-pyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on,
9-(2-Fluorophenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methano-pyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on,
6-Methyl-5-thia-5-dioxa-6,13-diazatetracyclo[9.3.1.02.10.04.8]pentadeca-2(10),3,8-trien,
4-Fluoro-10-aza-tricyclo[6.3.1.02.7]dodeca-2(7),3,5-trien,
4-Trifluoromethyl-10-aza-tricyclo[6.3.1.02.7]dodeca-2(7),3,5-trien,
4-Nitro-10-azatricyclo[6.3.1.02.7]dodeca-2(7),3,5-trien,
6-Methyl-5,7,13-triazatetracyclo[9.3.1.02.10.04.8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraen,
6,7-Dimethyl-5,8,14-triazatetracyclo[10.3.1.02.11.04.9]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen,
5,8,14-Triazatetracyclo[10.3.1.02.11.04.9]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen,
5-Oxa-7,13-diazatetracyclo[9.3.1.02.10.04.8]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraen,
6-Methyl-5-oxa-7,13-diazatetracyclo[9.3.1.02.10.04.8]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraen,
10-Azatricyclo[6.3.1.02.7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-yl-cyanid,
1-(10-Azatricyclo[6.3.1.02.7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-yl)-1-ethanon,
11-Azatricyclo[7.3.1.02.7]trideca-2(7),3,5-trien-5-carbonitril,
1-[11-Azatricyclo[7.3.1.02.7]trideca-2(7),3,5-trien-5-yl]-1-ethanon,
1-[11-Azatricyclo[7.3.1.02.7]trideca-2(7),3,5-trien-5-yl]-1-propanon,
4-Fluoro-11-azatricyclo[7.3.1.02.7]trideca-2(7),3,5-trien-5-carbonitril,
5-Fluoro-11-azatricyclo[7.3.1.02.7]trideca-2(7),3,5-trien-4-carbonitril,
6-Methyl-7-thia-5,14-diazatetracyclo[10.3.1.02.10.04.8]hexadeca-2(10),3,5,8-tetraen,
6-Methyl-5,7,14-triazatetracyclo[10.3.1.02.10.04.8]hexadeca-2(10),3,5,8-tetraen,
6,7-Dimethyl-5,7,14-triazatetracyclo[10.3.1.02.10.04.8]hexadeca-2(10),3,5,8-tetraen,
6-Methyl-7-oxa-5,14-diazatetracyclo[10.3.1.02.10.04.8]hexadeca-2(10),3,5,8-tetraen,
6-Methyl-5-oxa-5,14-diazatetracyclo[10.3.1.02.10.04.8]hexadeca-2(10),3,6,8-tetraen,
5,6-Difluoro-11-aza-tricyclo[7.3.1.02.7]trideca-2,4,6-trien,
6-Trifluormethyl-11-aza-tricyclo[7.3.1.02.7]trideca-2,4,6-trien,
6-Methoxy-11-aza-tricyclo[7.3.1.02.7]trideca-2(7),3,5-trien,
6-Fluoro-11-aza-tricyclo[7.3.1.02.7]trideca-2(7),3,5-trien,
11-aza-tricyclo[7.3.1.02.7]trideca-2(7),3,5-trien-5-ol und ihren
pharmazeutisch akzeptablen Salzen und ihren optischen Isomeren der
vorangenannten Verbindungen.
-
In
einem spezielleren Ausführungsbeispiel dieser
Erfindung wird der NMDA Antagonist ausgewählt aus Dextromethorphan, 2-Piperidinol-1-alkanol-Derivaten wie im
United States Patent Nr. 5,272,160 beschrieben, Eliprodil und Ifenprodil.
-
Diese
Erfindung bezieht sich auch auf pharmazeutische Zubereitungen zum
Behandeln einer Störung
oder eines Zustandes ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Erkrankungen und Zuständen bei
denen der Schmerz vorherrscht, einschließlich akutem Schmerz, chronischem
Schmerz, neuropathischem Schmerz und Migräne und einschließlich Weichteil-
und peripherer Schädigungen,
so wie akutes Trauma, Osteoarthritis, rheumatische Arthritis, Muskel-
und Knochenschmerz insbesondere nach Trauma, Rückgratschmerz, Zahnschmerz,
myofaciales Syndrom, Kopfweh, episiotomischer Schmerz und Verbrennungen,
innerer Schmerz und Bauchschmerz, so wie Herzschmerz, Muskelschmerz,
Augenschmerz, orofacialer Schmerz, zum Beispiel Odontalgie, abdominaler
Schmerz, gynäkologischer Schmerz,
zum Beispiel, Dysmenorrhoe und Wehenschmerz, Schmerz in Verbindung
mit Nerven- und Kopfschmerzen, so wie Schmerz im Zusammenhang mit
peripheren Nervenerkrankungen, zum Beispiel eingeklemmter Nerv und
brachialer Plexus Avulsionen, Amputationen, periphere Neuropathien,
Tic douloureux, atypischer fazialer Schmerz, Nervenstrangschädigung und
Arachnoiditis, Schmerz in Verbindung mit Krebserkrankungen, häufig als
Krebsschmerz bezeichnet, Schmerz des zentralen Nervensystems, so
wie Schmerz, der von Rückenmark-
und Stammhirnverletzungen herrührt,
Kreuzschmerzen, Ischias, Kopfschmerz einschließlich Migräne, akute oder chronische Spannungskopfschmerzen,
Cluster-Kopfschmerz, temporomandibularer Schmerz und Kieferhöhlenschmerz,
ankylosierte Spondylitis, Gicht, postoperativer Schmerz und Narbenschmerz beim
Säugetier
und beim Menschen, umfassend: (a) einen Nikotinrezeptor-Partialagonisten
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon, (b) einen NMDA-Agonisten
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon, und (c) einen
pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoff,
wobei die obigen Wirkstoffe „a" und „b" in solchen Mengen
vorhanden sind, welche die Zubereitung zur Behandlung von akutem, chronischem
und/oder neuropathischem Schmerz und Migräne wirksam macht.
-
Die
Erfindung bezieht sich auch auf die Nutzung einer pharmazeutischen
Zubereitung umfassend: (a) einen Nikotinrezeptor-Partialagonisten
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon, (b) einen NMDA-Agonisten
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon, und (c) einen
pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoff
zur Herstellung eines Medikamentes zum Behandeln einer Störung oder eines
Zustandes ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Erkrankungen und Zuständen bei
denen der Schmerz vorherrscht, einschließlich akutem Schmerz, chronischem
Schmerz, neuropathischem Schmerz und Migräne und einschließlich Weichteil- und
peripherer Schädigungen,
so wie akutes Trauma, Osteoarthritis, rheumatische Arthritis, Muskel- und
Knochenschmerz insbesondere nach Trauma, Rückgratschmerz, Zahnschmerz,
myofaciales Syndrom, Kopfweh, episiotomischer Schmerz und Verbrennungen,
innerer Schmerz und Bauchschmerz, so wie Herzschmerz, Muskelschmerz,
Augenschmerz, orofacialer Schmerz, zum Beispiel Odontalgie, abdominaler
Schmerz, gynäkologischer Schmerz,
zum Beispiel, Dysmenorrhoe und Wehenschmerz, Schmerz in Verbindung
mit Nerven- und Kopfschmerzen, so wie Schmerz im Zusammenhang mit
peripheren Nervenerkrankungen, zum Beispiel eingeklemmter Nerv und
brachialer Plexus Avulsionen, Amputationen, periphere Neuropathien,
Tic douloureux, atypischer fazialer Schmerz, Nervenstrangschädigung und
Arachnoiditis, Schmerz in Verbindung mit Krebserkrankungen, häufig als
Krebsschmerz bezeichnet, Schmerz des zentralen Nervensystems, so
wie Schmerz, der von Rückenmark-
und Stammhirnverletzungen herrührt,
Kreuzschmerzen, Ischias, Kopfschmerz einschließlich Migräne, akute oder chronische Spannungskopfschmerzen,
Cluster-Kopfschmerz, temporomandibularer Schmerz und Kieferhöhlenschmerz,
ankylosierte Spondylitis, Gicht, postoperativer Schmerz und Narbenschmerz beim
Säugetier
einschließlich
beim Menschen.
-
Der
hier verwendete Ausdruck „Behandeln", bezieht sich auf
die Umkehr, die Linderung, die Inhibierung oder die Verlangsamung
des Fortschreitens oder die Verhinderung der Störung oder des Zustandes auf
den dieser Ausdruck zutrifft oder auf einen oder mehrere Symptome
einer solchen Störung
oder Zustandes. Der hier verwendete Ausdruck „Behandlung", bezieht sich auf
den Akt des Behandelns, so wie auf das „Behandeln" wie es unmittelbar oben beschrieben,
definiert wurde.
-
Der
chemisch gebildete Fachmann wird erkennen, dass gewisse Verbindungen
dieser Erfindung ein oder mehrere Atome enthalten, die gemäß ihrer
spezifischen, stereochemischen oder geometrischen Konfiguration,
Stereoisomere oder konfigurative Isomere zur Folge haben werden.
Sämtliche
solcher Isomere und deren Mischungen sind in dieser Erfindung enthalten.
Ebenso sind die Hydrate dieser Verbindungen sind ebenso in dieser
Erfindung enthalten.
-
Der
chemisch gebildete Fachmann wird erkennen, dass gewisse Kombinationen
heteroatomenthaltender Substituenten, die in dieser Erfindung aufgelistet
sind, Verbindungen aufweisen, die unter physiologischen Bedingungen
weniger stabil sind (zum Beispiel, solche die Acetal- oder Aminalbindung enthalten).
Dementsprechend sind solche Verbindungen weniger bevorzugt.
-
Detaillierte Beschreibung
der Erfindung
-
In
Kombination mit der NRPA schließt
die Erfindung einen NMDA-Antagonisten
ein. Die unten aufgeführten
speziellen NRPA-Verbindungen, die gemäß der Methode verwendet werden
können
und erfindungsgemäße pharmazeutische
Zubereitungen können
anhand bekannter Verfahren gemäß dem Stand
des chemischen Wissens hergestellt werden, zum Beispiel mit den
in WO 9818798 A1, WO 9935131-A1
und der United States provisorischen Patentanmeldung No. 60/083,556,
eingereicht am 29. April 1998, beschriebenen Methoden. Einige der Herstellmethoden,
die für
die Erzeugung der erfindungsgemäßen Verbindungen
nützlich
sind, könnten einen
Schutz der Remote Funktionalität
benötigen (zum
Beispiel, primäre
Amine, sekundäre
Amine, Carboxyl). Der Bedarf eines solchen Schutzes wird von der
Art der Remote Funktionalität
und den Bedingungen der Herstellmethoden abhängen. Der Bedarf eines solchen
Schutzes kann vom Fachmann leichterdings beurteilt werden und ist
in den sorgfältig
beschriebenen Beispielen der unten zitierten Anwendungen beschrieben.
Die Ausgangsstoffe und Reagenzien der erfindungsgemäßen NRPA-Verbindungen
sind ebenfalls leichterdings verfügbar oder können vom Fachmann problemlos
mittels der in der organischen Chemie üblichen Methoden synthetisiert werden.
Einige der hier verwendeten Verbindungen kommen in der Natur direkt
vor oder sind hiervon abgeleitete Verbindungen und dementsprechend
sind mache solcher Verbindungen kommerziell erhältlich oder sind in der Literatur
beschrieben oder können leicht
aus den verfügbaren
Substanzen mittels der in der Literatur beschriebenen Methoden hergestellt werden.
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Einige
der erfindungsgemäßen NRPA-Verbindungen
sind unter physiologischen Bedingungen ionisierbar. Folglich sind
zum Beispiel einige der erfindungsgemäßen Verbindungen sauer und
bilden mit einem pharmazeutisch akzeptablen Kation ein Salz. Alle
solche Salze sind Gegenstand dieser Erfindung und können mittels
konventioneller Methoden hergestellt werden. Zum Beispiel können sie, üblicherweise
in stöchiometrischem
Verhältnis,
einfach durch innige Vereinigung der sauren und basischen Bestandteile,
entweder in wässrigem,
nichtwässrigem
oder in teilweise wässrigem
Medium, wie erforderlich hergestellt werden. Die Salze werden je
nach den Anforderungen entweder durch Filtration, durch Ausfällung mit
einem im Lösungsmittel
nicht mischbaren Lösungsmittel
und nachfolgender Filtration, durch Verdampfung des Lösungsmittels
oder im Falle wässriger
Lösungen
durch Lyophilisieren gewonnen.
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Zusätzlich sind
einige der erfindungsgemäßen Verbindungen
basisch und bilden mit einem pharmazeutisch akzeptablen Anion ein
Salz. Alle solche Salze sind Gegenstand dieser Erfindung und können mittels
konventioneller Methoden hergestellt werden. Zum Beispiel können sie, üblicherweise
in stöchiometrischem
Verhältnis,
einfach durch innige Vermischung der sauren und basischen Bestandteile entweder
in wässrigem,
nichtwässrigem
oder teilweise wässrigem
Medium, wie erforderlich, hergestellt werden. Die Salze werden je
nach den Anforderungen entweder durch Filtration, durch Ausfällung mit einem
im Lösungsmittel
nicht mischbaren Lösungsmittel
und nachfolgender Filtration, durch Verdampfung des Lösungsmittels
oder im Falle wässriger
Lösungen
durch Lyophilisieren gewonnen.
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Im Übrigen sind
die erfindungsgemäßen NRPA-Verbindungen,
sofern sie Hydrate oder Solvate bilden, ebenfalls Gegenstand dieser
Erfindung.
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Einige
der erfindungsgemäßen Verbindungen
sind optisch aktiv und werden als solche mittels chiraler Synthesewege
hergestellt oder sind mittels üblicher
Trenntechniken oder mit chromatographischen Verfahren separierbar.
Alle optisch aktiven Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen sind in dieser
Erfindung miteingeschlossen.
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Die
Nützlichkeit
der in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen als medizinische Wirkstoffe
bei der Schmerzbehandlung beim Säuger (zum
Beispiel beim Menschen) wird durch die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen
bei herkömmlichen
Untersuchungen und im speziellen bei den unten beschriebenen Untersuchungen
gezeigt. Diese beinhalten die neuronale Nikotinrezeptorbindung und
Tiermodelle für
den Schmerz. Solcherlei Untersuchungen stellen auch ein Mittel dar, um
die Wirksamkeiten der erfindungsgemäßen Verbindungen untereinander
sowie mit den Wirksamkeiten anderer Verbindungen vergleichen zu
können. Die
Ergebnisse dieser Vergleiche sind bei der Dosisfestlegung für den Säuger, einschließlich für den Menschen,
für die
Behandlung solcher Erkrankungen dienlich.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
auf jede Art und Weise verabreicht werden, die eine erfindungsgemäße Verbindung
systemisch und/oder lokal verfügbar
macht. Diese Methoden beinhalten orale und transdermale Verfahren,
usw. Im Allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen oral verabreicht,
jedoch wird auch die parenterale Anwendung benutzt (zum Beispiel
intravenös, intramuskulär, subcutan,
oder intramedular). Die beiden unterschiedlichen erfindungsgemäßen Verbindungen
können
gemeinsam gleichzeitig oder in jeder Art und Weise hintereinander
verabreicht oder es kann eine einzelne pharmazeutische Mischung
verabreicht werden, die, wie oben beschrieben, ein NRPA und einen
NMDA Antagonisten und einen pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoff
enthält.
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Das
Ausmaß und
der zeitliche Verlauf der Einnahme der Verbindungen werden natürlich von der
Beurteilung des verschreibenden Arztes abhängen. Daher sind aufgrund der
Patient- zu Patientvariabilität
die unten angeführten
Dosierungen nur ein Leitfaden und der Arzt sollte die Dosierung
der Wirksubstanz austitrieren, um die Wirksamkeit zu erreichen,
die er für
den individuellen Patienten als angemessen betrachtet. Bei der Betrachtung
der Höhe
der gewünschten
Wirksamkeit muss der Arzt eine Reihe von Faktoren berücksichtigen
wie die kognitive Fähigkeit,
das Alter des Patienten, das Bestehen einer Vorerkrankung ebenso
wie die Gegenwart anderer Erkrankungen (zum Beispiel kardiovaskuläre). Die nachfolgenden
Abschnitte liefern die Dosisbereiche für die zahlreichen erfindungsgemäßen Verbindungen
(basierend auf einem menschlichen Durchschnittsgewicht von 70 Kg).
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Biologische
Untersuchungen
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Verfahren
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Rezeptorbindungsuntersuchung:
Die Wirksamkeit der Wirkstoffe bezüglich der Unterdrückung der
Nikotinbindung an spezifischen Rezeptorstellen wird mit dem nachfolgenden
Verfahren bestimmt, das eine Modifikation der Methoden von Lippiello,
P. M. und Fernandes, K. G. (in The Binding of L-[3H]Nicotine
To A Single Class of High-Affinity Sites in Rat Brain Membranes,
Molecular Pharm., 29, 448–54, (1986))
sowie Anderson, D. J. und Arneric, S. P. (in Nicotine Receptor Binding
of 3H-Cystisine, 3H-Nicotine and 3H-Methylcarbamylcholine
in Rat Brain, European J. Pharm, 253, 261–67 (1994)) darstellt. Männliche
Sprague-Dawley Ratten (200–300
g) von Charles River wurden gruppenweise in hängenden Edelstahldrahtkäfigen untergebracht
und bei einem 12 Stunden dauernden Hell/Dunkel-Zyklus gehalten (7 Uhr – 19 Uhr
Lichtdauer). Sie erhielten standardiert Purania Rattenfutter und
Wasser nach Belieben. Die Ratten wurden durch Dekapitation getötet. Die
Gehirne wurden unmittelbar nach der Dekapitation entfernt. Die Membranen
wurden gemäß den Methoden von
Lippiello und Fernandez (Molec Pharm., 29, 448–54, (1986)) mit einigen Änderungen
aus dem Gehirngewebe präpariert.
Ganze Gehirne wurden entfernt, mit eiskaltem Puffer gespült und bei
0° in 10 Volumenteilen
Puffer (w/v) homogenisiert, wobei eine Brinkmann PolytronTM, Stufe 6, 30 Sekunden lang verwendet wurde.
Der Puffer bestand aus 50 mM Tris HCl mit einem pH von 7,5 bei Raumtemperatur.
Das Homogenisat wurde mittels Zentrifugation sedimentiert (10 Minuten;
50.000 × g;
0° bis 4°C). Der Überstand
wurde verworfen und die Membranen wurden sorgfältig im Polytron resuspendiert
und erneut zentrifugiert (10 Minuten; 50.000 × g; 0° bis 4°C). Nach der zweiten Zentrifugation
wurden die Membranen im Untersuchungspuffer bei einer Konzentration
von 1,0 g/100 ml resuspendiert. Die Zusammensetzung des Standarduntersuchungspuffers
war 50 mM Tris HCl, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM MgCl2,
2 mM CaCl2 und hatte bei Raumtemperatur
einen pH von 7,4. Die Routineuntersuchungen wurden in Borsilikat-Teströhrchen durchgeführt. Die
Untersuchungsmischung bestand aus 0,9 mg des Membranproteins in
einem endgültigen
Inkubationsvolumen von 1,0 ml. Drei Teströhrchenreihen wurden vorbereitet,
worin die Röhrchen
einer jeden Reihe jeweils 50 μl
Vehikel, ein Blank oder die Testlösung mit der Verbindung enthielten.
Jedem Röhrchen
wurden 200 μl
[3H]-Nikotin im Untersuchungspuffer, gefolgt
von 750 μl
der Membransuspension hinzugefügt.
Die Endkonzentration des Nikotins in jedem Röhrchen betrug 0,9 nM. Die Endkonzentration
des Cytisins im Blank war 1 μM. Das
Vehikel bestand aus entmineralisiertem Wasser, das 30 μl einer 1
N Essigsäure
gelöst
in 50 ml Wasser enthielt. Die Testverbindungen und das Cytisin wurden
im Vehikel gelöst.
Die Untersuchungen wurden damit begonnen, dass die Membransuspension
zum Röhrchen
hinzugefügt
und verwirbelt wurde. Die Proben wurden bei 0° bis 4°C in einem geschüttelten
Eisbad inkubiert. Die Inkubationen wurden durch schnelle Filtration
durch einen Whatman GF/BTM Fiberglasfilter
im Vakuum mittels eines BrandelTM Multi-Manifold
Zellsammlers beendet. Nachfolgend zur erstmaligen Filtration der
Untersuchungsmischung wurden die Filter zweifach mit eiskalter Untersuchungspufferlösung gewaschen
(jeweils 5 m). Bevor die Radioaktivität quantitativ bestimmt wurde,
wurden die Filter zunächst
in Zählrohre
gestellt und innig mit 20 ml Ready SafeTM (Beckmann) gemischt. Die
Proben wurden in einem LKB Wallach Rackbeta TM Flüssigszintillationszähler dreifach
bei einer Stärke
von 40–50%
Effektivität
gezählt.
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Berechnungen:
Die spezifische Bindung (C) an den Membran ist die Differenz zwischen
der Gesamtbindung in den Proben, die lediglich das Vehikel enthalte,
und der Membran (A) und der unspezifischen Bindung in den Proben,
die die Membran und das Cytisin (B) enthalten, zum Beispiel: Spezifische Bindung = (C) = (A) – (B).
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Die
spezifische Bindung in Gegenwart einer Testverbindung (E) ist die
Differenz zwischen der Gesamtbindung in Gegenwart der Testverbindung
(D) und der unspezifischen Bindung (B), zum Beispiel (E) = (D) – (B). % Inhibierung = (1 – ((E)/(C)) × 100.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen,
die mit der oben erwähnten
Untersuchung geprüft
wurden, wiesen IC50 Werte von weniger als 10 μM auf.
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Bestimmungsmethoden für den akuten
Schmerz
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Tail flick
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Der
Tail-flick Test, der die reflektorische, nozizeptive Funktion überprüft, erfolgt
gemäß einem von
D'Amour und Smith
abgeleiteten Verfahren (D'Amour,
F. E, und Smith, E., „A
Method for Determining Loss of Pain Sensation", J. Pharmacol. Exp. Therapeutics, 72:
74–79,
1941). Der Test wird mit einem Standardmodell der Firma Columbus
Instruments ausgeführt.
Ein Strahl Strahlungswärme
von hoher Intensität
wird auf den Schwanz gerichtet, während das Tier manuell festgehalten
wird. Die Reaktionszeit wird aufgezeichnet, sie wird definiert als das
Intervall zwischen dem Beginn des Hitzestimulus und dem abrupten
Wegziehen des Schwanzes. Sobald die Reaktion erfolgt, wird die Hitze
auf den Schwanz abgestellt. Ein Abschaltintervall von 14 Sekunden
(oder weniger) ist festgesetzt, um eine Schädigung des Schwanzes eines
Tieres mit ungenügender
sensorischer Funktion zu vermeiden. Der Test wird pro Session dreimal
am Tier ausgeführt,
wobei der genaue Ort der Hitzezuführung auf den Schwanz variiert
wird, um Sensibilisierung und potentielle Beschädigung zu minimieren. Die Tiere
der Kontrollgruppe haben eine Reaktionslatenzzeit von ungefähr 4,5–5,0 Sekunden.
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Heizplatte
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Der
Heizplattentest, der sowohl zentrale wie auch periphere Mechanismen
nozizeptiver Reaktionen berücksichtigt,
wird mit einem Analgesiemeter, IITC Modell 39D ausgeführt. Eine
Ratte wird auf eine auf 55°C
konstant erwärmte
Oberfläche
gesetzt. Die Oberfläche
wird von einem transparenten Plexiglaszylinder umgeben (Höhe: 10 Inch).
Die Latenz zwischen der Zeit in der die Ratte auf die Oberfläche gesetzt
wird und der Zeit, in der sie sich entweder die Hinterpfote leckt
oder zu entkommen versucht, ist die Heizplattenlatenzzeit und zu
dieser Zeit wird das Tier sofort von der Heizplatte entfernt. Eine Bestimmung wird
aufgezeichnet. Um Gewebeschädigungen
zu vermeiden, werden die Tests von Tieren, die keine Reaktion zeigen,
nach 40 Sekunden beendet, wobei diese Zeit der Reaktionslatenzzeit
zugeordnet wird. In der Woche vor dem Test werden die Ratten mit
der Außer-Funktion
gesetzten Heizplatte konfrontiert, um sie an die Versuchssituation
zu gewöhnen.
Die Tierkontrollgruppe reagiert zwischen 10 und 15 Sekunden.
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Bestimmungsmethode für den akuten
und chronischen Schmerz
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Formalin Test
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Dieser
Test erlaubt kein Entrinnen vom Stimulus, dennoch ist er ein etablierter
Standardtest, um die Reaktionen auf einen länger andauernden nozizeptiven
chemischen Stimulus hin zu untersuchen. Die Reaktion verläuft in 2
Phasen und scheint unabhängigen
Mechanismen zu folgen, die sich voneinander und von den Reaktionen
unterscheiden, die bei den oben genannten Tests auftreten; die Reaktion kann
nur mit der Anwendung dieses oder einem ähnlichen Test (siehe (Tjolsen
et al., 1992, wie unten zitiert)) unabhängig untersucht werden.
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Die
Tiere werden in der Woche vor Testbeginn an die Untersuchungssituation
gewöhnt,
wobei keine Formalininjektion erfolgt. 50 ml einer 5%-igen Formalinlösung werden
subkutan in die dorsale Oberfläche
der rechten Hinterpfote mittels einer 30 Guage-Nadel injiziert.
Die Ratte wird dann in einen offenen Plexiglasbehälter gesetzt,
damit man die mit Formalin injizierte Pfote ungehindert beobachten kann.
Das auf nozizeptive Reaktion zurückgeführte Verhalten
wird quantifiziert indem man das Auftreten des spontanen Zusammenzuckens
oder das Schütteln
der injizierten Pfote zählt.
Das Zusammenzucken wird für
jedes Tier individuell in Perioden von einer Minute beginnend mit
1–2 Minuten
nach der Formalininjektion, danach in 5-Minutenintervallen während des
Intervalls von 10–60
Minuten gezählt.
Nach einer Beobachtungszeit von einer Stunde werden die Tiere sakrifiziert.
Kürzlich
durchgeführte
Studien berichten, dass die Schmerzdauer beim Formalintests begrenzt ist
und über
eine Stunde hinaus sei der Schmerz minimal (siehe hierzu Tjolsen,
A., Berge, O-G., Hunskaar, S., Rosland, J. H., und Hole, K., „The Formalin Test:
an Evaluation of the Method, Pain, 51: 5–17, 1992).
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Bestimmungsmethode für den neuropathischen Schmerz
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Kürzlich wurden
mehrere Tiermodelle für
den neuropathischen Schmerz in Ratten entwickelt. Das Bennett Model:
[G. J. Bennett, Pain, 33, 87–101, 1988]
Unter Betäubung
wird die Ratte in Bauchlage gebracht und es wird an der Oberschenkelhaut
ein Einschnitt gemacht. Die Faszie zwischen dem Gluteus und dem
Musculus Biceps Femoris wird durchtrennt und der rechte Hüftnerv wird
bis zur Höhe
der mittleren Hüfte
entblößt. Proximal
zu seiner Trifurkation wird der Nerv sorgfältig von dem umgebenden Gewebe über eine
Distanz von etwa 8 cm entfernt. In der experimentellen Gruppe sind
die Ligaturen lose um den Hüftnerv
herum angebunden. Eine ähnliche Sektion
wurde auf der contralateralen Seite durchgeführt, außer dass der Nerv nicht angebunden
wurde (Scheinoperation). Eine Kontrollgruppe mit Tieren einer beidseitigen
Scheinoperation ist auch enthalten. Der Vergleich der Ergebnisse
der Tiere der experimentellen und der Kontrollgruppe erlaubt das
Erkennen möglicher
contralateraler Effekte der Nervenligatur.
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Im
Allgemeinen liegt die wirksame Dosis für das NRPA im Bereich von 0,001
bis 200 mg/Kg/Tag, vorzugsweise 0,001 bis 10 mg/Kg/Tag.
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Insbesondere
gilt für
die wirksame Dosis von 2-Piperidinol-1-alkanol-Derivate, wie im
United States Patent No. 5,272,160 beschrieben, bei erfindungsgemäßem Gebrauch
in Kombinationspräparaten
und in der Anwendung der erfindungsgemäßen Methoden, ein Bereich von
0,1 bis 20 mg/Kg/Tag.
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Insbesondere
gilt für
die wirksame Dosis von Eliprodil bei erfindungsgemäßem Gebrauch
in Kombinationspräparaten
und in der Anwendung der erfindungsgemäßen Methoden, ein Bereich von
0,01 bis 0,4 mg/Kg/Tag.
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Insbesondere
gilt für
die wirksame Dosis von Ifenprodil bei erfindungsgemäßem Gebrauch
in Kombinationspräparaten
und in der Anwendung der erfindungsgemäßen Methoden, ein Bereich von
0,01 bis 0,3 mg/Kg/Tag.
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Die
erfindungsgemäßen Zubereitungen
werden im Allgemeinen in Form eines pharmazeutischen Präparates
verabreicht, das zumindest eine der erfindungsgemäßen Verbindungen
zusammen mit einem pharmazeutische akzeptablen Trägerstoff
oder Füllstoff
enthält.
Folglich können
die erfindungsgemäßen Verbindungen
individuell oder zusammen in jeder üblichen oralen, parenteralen
oder transdermalen Dosisform verabreicht werden.
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Im
Hinblick auf die orale Anwendung kann die Arzneikombination in Form
von Lösungen,
Suspensionen, Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulver und Ähnlichem
verabreicht werden. Tabletten, die zahlreiche Hilfsstoffe wie Natriumcitrat,
Calciumkarbonat und Calciumphosphat enthalten, kommen zusammen mit
zahlreichen Zerfallstoffen wie Stärke und vorzugsweise Kartoffel-
und Maniokstärke
und gewisse komplexe Silikate zusammen mit Bindemitteln wie Polyvinylpyrrolidon,
Saccharin, Gelatine und Acacia zum Einsatz. Zusätzlich sind Schmiermittel wie
Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum oftmals zu Tablettierungszwecken
sehr nützlich. Feste
Mischungen ähnlichen
Typs werden ebenfalls als Füllmittel
in Weich- und Hartgelatinekapseln verwendet, bevorzugte Materialien
in dieser Hinsicht beinhalten auch Laktose oder Milchzucker ebenso
wie hochmolekulare Polyethylenglykole. Falls wässrige Suspensionen und/oder
Elixiere für
die orale Anwendung gewünscht
werden, können
die erfindungsgemäßen Verbindungen
mit zahlreichen Süßstoffen, Geschmacksstoffen,
Farbstoffen, Emulgatoren und/oder Suspendiermitteln ebenso wie mit
Verdünnungsmitteln
wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol, Glyzerin und zahlreichen Mischungen
hiervon kombiniert werden. Zum Zwecke der parenteralen Gabe können Lösungen in
Sesam- oder Erdnussöl
in wässrigem
Propylenglykol ebenso verwendet werden wie die sterilen wässrigen
Lösungen
der zugehörigen wasserlöslichen
Salze. Falls nötig,
können
solche wässrigen
Lösungen
in passender Weise gepuffert werden sowie der flüssige Verdünner zuerst mit genügend Salz
oder Glukose isotonisch gemacht werden. Diese wässrigen Lösungen sind besonders geeignet
für intravenöse, intramuskuläre, subkutane und
intraperitonale Injektionszwecke. In diesem Zusammenhang sind die
verwendeten sterilen wässrigen
Medien alle leicht zugänglich
und zwar durch die dem Fachmann gut bekannten Standardtechniken.
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Zum
Zwecke der transdermalen (zum Beispiel topischen) Anwendung werden
verdünnte,
sterile, wässrige
oder teilweise wässrige
Lösungen
(üblicherweise
in Konzentrationen von 0,1% bis 5%) ansonsten in analoger Weise
wie die oben beschriebenen, parenteralen Lösungen zubereitet.
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Methoden
zur Herstellung zahlreicher pharmazeutischer Zubereitungen mit einem
gewissen Anteil an Wirksubstanz sind dem Fachmann bekannt oder werden
im Licht dieser Offenlegung ersichtlich. Siehe zum Beispiel Remington's Pharmaceutical
Science, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition
(1975).
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Erfindungsgemäße pharmazeutische
Zubereitungen können
0,1–95%
der erfindungsgemäßen Verbindungen
enthalten, vorzugsweise 1% bis 70%. Auf alle Fälle muss die zu verabreichende
Mischung oder Formulierung eine solche Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen)
enthalten, die wirksam ist, den Schmerz des zu behandelnden Patienten
zu behandeln.