DE2653217A1 - 2-n-alkylamino-1,2,3,4-tetrahydro- 5,6-dihydroxynaphthaline und arzneimittel - Google Patents

2-n-alkylamino-1,2,3,4-tetrahydro- 5,6-dihydroxynaphthaline und arzneimittel

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DE2653217A1 DE19762653217 DE2653217A DE2653217A1 DE 2653217 A1 DE2653217 A1 DE 2653217A1 DE 19762653217 DE19762653217 DE 19762653217 DE 2653217 A DE2653217 A DE 2653217A DE 2653217 A1 DE2653217 A1 DE 2653217A1
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Description

UNIVERSITY OF IOWA RESEARCH FOUNDATION Iowa City, U.S.A.
2-N-Alkylamino-1,2,3 *4-tetrahydro-5,6-dihydroxynaphthaline und Arzneinittel
Die Erfindung betrifft 2-N-Alkylamino-1,2,3,4-tetrahydro-5,6-dihydroxynaphthaline der allgemeinen Formel I
OH
(D
in der R einen Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen bedeutet, sowie die pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze hiervon.
Es sind zahlreiche Verbindungen mit adrenerger Wirkung bekannt. Hierunter versteht man im allgemeinen eine Stimulierung der Nervenfasern, die sich z.B. in Nervosität und Herzklopfen äußert,
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ORIGINAL !NSPSCTED
1943 konnte Alquist (Am. J. Physiol. Tpjj, (1948) 586) zeigen, daü die Wirkungsleitung adrenerger Arsneistoffe über zwei unterschiedliche Kezeptorsysterce erfolgt, für die er die Bezeichnungen oC- und ß-Adrenorezeptoren vorschlug. Der oC-Adrenurc-::eptor ifjt hauptsächlich, mit Erregunpsvorgängen, z.B. der <> Vai;okonGtriktion und Stimulation des Uterus, der Nickhaut, des Harnleiters und des Pupillendilatators, plus einer inhibierenden Punktion (intestinale Relaxation) befaßt, während man von dem f.·—adrenergen Rezeptor annahm, daß er hauptsächlich mit inhibierenden Funktionen, gekennzeichnet durch die Relaxation der platten Muskulatur im Aterntrakt, Uterus, Wimperniauskel und in den Blutgefäßen der Skelettrnuskeln und der Leber, plus einer wichtigen Erregungswirkung, d.h. der myokardialen Stimulierung, befaßt ist.
Lands und Mitarbeiter (Nature 214 (1967) 597) konnten zeigen, daß sich die ß-adrenergen Wirkungen weiter in solche der B1- und iip-Adrenorezeptoren unterteilen lassen. Von diesen umfaßt die LL-Funktion die Bewirkung der Lipolyse und die Herzstimulation, die sich in einer Zunahme von Kraft und Umfang der myokardialen Kontraktion zu erkennen gibt, und die ß^-F-unktion zeichnet sich dadurch aus, daß sie die bronchiale Dilatation und Vasodepression hervorruft.
Die biologischen Wirkungen einer Reihe von Dihydroxyaminotetralinen, einschließlich das Hervorrufen von Erbrechen bei Ferkeln und Hunden, und das Auftreten zwanghafter Kaubewegungen bei F.üuGen, wurden von Cannon und Mitarb. (J. Med. Chem. _1_5_ (1972) 34ö) untersucht. Hierbei zeigte sich, daß einige dieser Verbindungen eine adrenerge Wirkung, ähnlich derjenigen von Dopamin, 4-(2-Aminoäthyl)-brenzkatechin, besitzen, d.h., daß sie Dqpaminorezeptoren aktivieren bzw. erregen. Unter den untersuchten Verbindungen befand sich 2-N-Methylamino-1,2,3,4-tetrahydro-5,6-dihydroxynaphthaliri in Form des Hydrobromids, das parenteral verabreicht wurde. Hierbei wurden jedoch ausschließlich die sog. doparainergen Wirkungen beobachtet, d.h. das Auftreten zwangh.'ii'ier· KriiibfH-.'ppiun^on br-i Mriur.on und
Ferkeln, sowie Erbrechen bei Ferkeln und Hunden.
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Eine weitere Untersuchung bestimmter 2-Aminotetraline unter dem Gesichtspunkt ihrer Aktivität als Dopaminrezeptoragonisten stammt von McDermed und Mitarb. (J. Med. Ghem. JjJ (1975) 362). Der Ausdruck "Agonist" bezeichnet im allgemeinen einen Muskel, der direkt mit der Kontraktion, im Unterschied zu Muskeln, die gleichzeitig eine Entspannung bewirken, beschäftigt ist. Unter den untersuchten Derivaten befand sich 2-N-n-Propylamino-1,2,3f4-tetrahydro-5,6-dihydroxynaphthalin, dessen Hydrochlorid einen Schmelzpunkt (Zers.) von 231 bis 233°C besitzen soll. Unter den verschiedenen untersuchten Mono- und Diniederalkylaminoderivaten waren die Di-n-propylaminderivate diejenigen, die am lückenlosesten eine offensichtliche dopaminerge Aktivität bewirkten.
Isoproterenol (3» 4-Dihydroxy-o{-/5-sopropylamino)-methyl7-benzylalkohol) stellt bekanntlich einen sympathomimetischen Bronchodilatator dar, der adrenerge Wirkungen zu erzeugen vermag. Diese Verbindung wird wegen ihres raschen Ansprechens beim Inhalieren in breitem Umfang verwendet. Bei Verabreichung wirksamer Dosen
erregt jedoch Isoproterenol im allgemeinen sämtliche ß-Rezeptoren und wirkt wegen seiner raschen Resorption oft auf das Herz. Es wird rasch von den Zellen aufgenommen, und in der Lunge (und vielleicht auch anderswo) wird es durch das Enzym Brenzkatechin-O-methyltransferase zu 3-Methylisoproterenol umgesetzt, wobei die zuletzt genannte Verbindung einen schwachen, jedoch definitiven adrenergen ß-Blocker darstellt. Bei oraler Verabreichung von Isoproterenol wird es zusätzlich im Verdauungstrakt und in der Leber durch Umwandlung in ein Sulfatderivat desaktiviert, was zu seiner relativ kurzen Wirkungsdauer beiträgt.
Erfindungsgemäß wurde gefunden, daß 2-N-Alkylamino-1,2,3,4-tetrahydro-5,6-dihydroxynaphthaline der vorgenannten allgemeinen Formel I, in der R einen Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen bedeutet, eine ausgeprägte Wirkung als ß-adrenerge Agonisten besitzen.
Bei dem Substituent R kann es sich z.B. um eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert,-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl- oder Hexylgruppe handeln.
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Die therapeutische Verabreichung der Verbindungen der allgemeinen Formel I kann in Form der freien Amine oder in Form der pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze von anorganischen oder organischen Säuren, z.B. als Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Acetat, Propionat, Citrat oder Benzoat, erfolgen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I wirken bei ihrer Verabreichung an Säuger als ß-adrenerge Agonisten. Es wurde gefunden, daß die Methylamino- und Isopropylaminoderivate besonders wirksam sind, beide eine erheblich größere Aktivität als adrenerge ß-Agonisten als die entsprechenden Brenzkatechinaminalkylderivate besitzen, und gleichzeitig eine erheblich geringere Aktivität als Isoproterenol bezüglich der Erniedrigung des Blutdrucks und der Erhöhung der Herzfrequenz besitzen.
Von den Verbindungen der allgemeinen Formel I wird die neue Verbindung 2-N-Isopropylamino-1,2,3»4-tetrahydro-5»6-dihydroxynaphthalin, entweder als solche oder in Form des Hydrobromids, bevorzugt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen wertvolle Eigenschaften als adrenerge ß-Agonisten.
Diese Eigenschaften bedingen ihren therapeutischen Wert in solchen Fällen, wo die Relaxation des Muskelgewebes und insbesondere der glatten Muskulatur, die primär durch ßp-Rezeptoren erregt wird, eine Rolle spielt. Beispiele hierfür sind die Therapie des Bronchialasthmas, die Relaxation der glatten Uterusmuskulatur zur Verhinderung des Aborts, die Relaxation des Harnleiters bei Patienten mit Nierensteinen, und eventuell die Verwendung als Goronarvasodilatatoren.
Die die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthaltenden Arzneimittel sind sowohl für die Humanmedizin als auch für die Tiermedizin geeignet. Als Versuchstiere eignen sich z.B. Hunde, Katzen, Meerschweinchen ^r'^ Retten.
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Die Verabreichung erfolgt z.B. oral oder parenteral mit Tagesdosen von etwa 5 Ug bis etwa 10 mg, jeweils pro kg Körpergewicht.
Für InJektionszwecke können die Verbindungen der allgemeinen Formel I in Form von Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen in üblicherweise für diesen Zweck geeigneten Trägerstoffen bzw. Verdünnungsmitteln verwendet werden.
Die orale Verabreichung der Verbindungen der allgemeinen Formel I kann in Form eines Aerosols oder in ähnlichen für Inhalationszwecke geeigneten Verabreichungsformen erfolgen. Weitere Beispiele für orale Verabreichungsformen sind feste Dosiseinheiten, wie Pillen, Tabletten, Lutschtabletten oder Pastillen, deren Herstellung unter Verwendung pharmakologisch verträglicher Verdünnungsmittel, Trägerstoffe und Hilfsmittel erfolgt. Kapseln sind ebenfalls geeignet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen eine rasch einsetzende und starke Wirkung bezüglich der Erregung von ßp-Rezeptoren, die etwa in der gleichen Aktivitätsgrößenordnung wie diejenige von Isoproterenol liegt. Die relative Aktivität dieser Verbindungen bei der Wirkung auf das Herz, im Vergleich zu Isoproterenol und anderen selektiven ßp-Agonisten, ist sehr vorteilhaft. Bei der Untersuchung an Versuchstieren zeigt sich, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I eine 100- bis 500-fache Selektivität der ß^-Agonistaktivität besitzen, d.h., sie sind hochwirksam als ßp-Agonisten, was sich durch die Bronchodilatation und die Relaxation der Uterusmuskulatur zu erkennen gibt, und zeigen nur eine sehr geringe Wirkung auf das Herz.
Die Herstellung der 2-N-Alkylamino-5,6-dihydro:cy-tetraline der allgemeinen Formel I erfolgt vorzugsweise durch reduktive Aminierung von 5,6-Dimethoxy-ß-tetralon nach einer Variante des Verfahrens von Borch. und Mitarb. (J. Am. Chem. Soc. 22, (1971) 2897).
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Die al]gemeine Herste!lunrsmethodo, die nachfolgend in einem Beispiel zur Herstellung von 2-N-Isopropylamino-1,2,3»4-tetrahydro-5,6-dihydroxynaphthalin beschrieben ist, jedoch auf die Herstellung sämtlicher Verbindungen der allgemeinen Formel 1 Anwendung finden kann, ist in McDermed und Mitarb., J. Med. Chem. 1J3 (1975) 362 beschrieben. Die Herstellung erfolgt wie
2,6-Dihydroxynaphthalin wird mit K„(SO )?N0 bei einem pH-Wert von 4,5 zu 2-Hydroxy-5f6-naphthochinon oxidiert, das durch Behandlung mit NapSpO und Methylsulfat in 2,5,6-Trimethoxynaphthalin überführt wird. Die erhaltene Verbindung wird mit Natrium und Äthanol zu 5,6-Dimethoxy-ß-tetralon umgesetzt, das durch Behandlung mit Alkylamin und Hp/Pt zum 2-N-Alkylamino-5,6-dimethoxytetralin aminiert wird, das schließlich mit HJ und Essigsäure der Entätherung zu dem gewünschten 2-N-Alkylamino-5,6-dihydroxy-tetralin unterworfen wird.
Die Wirksamkeit des N-Methylamino- und N-Isopropylamino-5,6-dihydroxy-tetralins geht aus Versuchen an Versuchstieren hervor, die in den nachfolgenden Tabellen zusammengestellt sind.
Wirkung auf das Herz ·
Nachdem man Katzen mit Pentobarbital-Natrium narkotisiert hat, werden beide Vagusnerven durchtrennt. Der Oberschenkelblutdruck wird gemessen, und ein Kardiotachometer dient zur Aufzeichnung der "erzfrcKjuenzänderung.Die Verbindungen werden intravenös in Dosen von 0,01 bis 100 ug/kg verabreicht. Zum Vergleich dienen Isoproterenol und Adrenalin (Epinephrin). Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengestellt.
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Tabelle I
Relative Wirksamkeiten bezüglich, der Erhöhung der ^c rζfr■ erruen/.
Verbindung Wirksamkeit
Isoprotoronol 1
Adrenalin 0,095
N-Methylamino-
verbindung		 0,006
N-Isopropylamino-
verbindung		 0,002
95
der Wirtsnclceit
0,064 bis 0,141 0,003 bis 0,009 0,001 bis 0,005
Konfidenzintervall
Tabelle I zeigt, daß Isoproterenol und Adrenalin wesentlich aktiver bezüglich der Erhöhung der Herzfrequenz sind als das N-Methylaminoderivat oder das N-Isopropylaminoderivat der Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Muskelre]nxation
Das N-Methylaminoderivat und das N-Isopropylaminoderivat der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind als Relaxantien der glatten Muskulatur (des Uterus) in ihrer Aktivität im wesentlichen gleich. Beide Verbindungen besitzen im wesentlichen die gleiche Wirksamkeit wie Isoproterenol in ihrer Fähigkeit, ß?-Rezeptoren zu aktivieren. Unter Verwendung der glatten Uterusmuskulatur als ßp-Agonist-Zielorgan werden die relativen Wirksamkeiten in Versuchen an Ratten gemessen, wobei der Muskel zuvor durch Behandlung mit 0,3 ug/ml Methacholinchlorid kontrahiert worden ist; die verabreichten Dosen reichen von 0,03 bis 10,0 jug/ml. Die inhibierende Wirkung wird durch Propranolol, 1 ug/ml, blockiert. Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengestellt.
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Tabelle II
Relative Wirksamkeiten bei der Relaxation der glatten Uterusmuskulatur
Verbindung
Isoprotercnol
N-Methylaininoverbindung
N-Is opropylaminoverbindung
Wirksamkeitsverhältnis
1,02 0,34
95 fo Konfidenzjnttii-vall
0,43 bis 2,41 0,09 bis 0,84
Tabelle II zeigt, daß alle drei Verbindungen eine ähnliche Aktivität bezüglich des Relaxationsvermögens des isolierten Rattenuterusmuskelpräparates zeigen. Die Tiere werden mit Östrogen vorbehandelt, und die Fähigkeit, die hieraus resultierenden spontanen Kontraktionen zu relaxieren, dient als Kriterium.
Blutdruck
Bei weiteren Untersuchungen der Aminotetralinderivate der Erfindung, im Vergleich zu ihren offenkettigen Analogen, auf ihre Wirkung auf Katzen, bei denen beide Vagusnerven durchtrennt worden sind, und auf ihr Relaxationsvermögen bei der glatten Trachealmuskulatur von Meerschweinchen wurde gefunden, daß das N-Isopropylaminoderivat nur eine ß-Rezeptoraktivierung zeigt, während die N-Methylaminoverbindung ß-Rezeptoren bei niedrigeren Dosen und gleichzeitige/.-Rezeptoren bei hohen Dosen aktiviert, d.h. die zuletzt genannte Verbindung stimuliert sowohl o£ - als auch ß-Adreno rezeptoren. Die ß—Adrenorezeptor-stimulierenden Aktivitäten der N-Methylaminoverbindung und der N-Isopropylaminoverbindung zeigen eine größere Spezifität für ßp-Adrenorezeptoren als für ß..-Adrenorezeptoren.
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Bei Untersuchungen des Blutdrucks und der iier-yfroqui-n;·. v,<-:■:·■:. Katzen, mit einem Gewicht zwischen 2 und 4 kg durch intraperitonoalo Verabreichung von Pentobarbital-Natrium, 30 mg/kg, narkotisiert. Nach endotrachealer Intubation führt man künstliche Beatmung mittels eines Harvard- Be-atmungsprerätes durch und durcht rennt beide Vagusnerven. Der arterielle Blutdruck wird unter Verwendung eines Wandlers gemessen, der mit einer in die linke Oberschenkelarterie eingeführten Kanüle verbunden ist. In die rechte Oberschenkelvene wird eine Kanüle zur intravenösen Arzneistoffverabreichung eingeführt. Der Blutdruck wird mit einem Beckrnan R-Aufzeichnungsgerät aufgezeichnet. Die Aufzeichnung der Herzfrequenz erfolgt mit einem Beckman-Kardiotachometer.
Trachealmuskel-Relaxation
Bei Untersuchungen an isolierten Meerschweinchen-Tracheal präparationen werden sechs Trachealringe für ein I'räparat verwendet. Die Fräparate werden in einem 15 ml fassenden Organbad suspendiert, das eine Krebs-Lösung enthält. Die Lösung enthält 200 ug/ml Ascorbinsäure zur Unterdrückung der Oxidation der Verbindungen. Das Badmedium wird mit 95 Prozent 0_/ 5 Prozent CO2 begast und bei 37°C gehalten; das Präparat steht unter einoi Euheapannun^ von 0,5 g. Die Kontraktionen und Relaxationen werden mit einem Spannungsmesser gemessen und aufgezeichnet. Zur Auslösung der Kontraktionen dient Methacholinchlorid.
Die relativen Wirksamkeiten (bei 95 Prozent des statistischen Intervalls) der verschiedenen Verbindungen bezüglich ihrer Fähigkeit, die Herzfrequenz von Katzen zu erhöhen und den Trachealmuskel von Meerschweinchen zu entspannen, sind in Tabelle III zusammengestellt.
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- TCT-
Tabelle TTI
Relative Wirksamkeiten bei der Erhöhung der Herzfre von Katzen und der Trachealnmskelrelaxation von Meerschweinchen
_r , . j Herzfrenunnzerhöhung Trachealmuskelrelaxa Verbindung (in vivo) tion (in vitro)
Iaopro-torenol 1,00 1,00
Adrenalin 0,153 (0,099-0,223) 0,28 ( 0,22 - 0,37) N-Mothylamino-
verbin'dung 0,005 (0,002-0,00?) 0,59 (0,42 - 0,82) N-Isopropylamino-
verbindung 0,002 (0,001-0,004) 2,70 (1,81 - 3,95)
Überraschenderweise ist die Wirkung des N-Isopropylaminoderivats auf das isolierte Meerschweinchen-Trachealkettenpräparat größer als diejenige des Isoproterenols.
Bei Versuchen bezüglich des Blutdrucks (bei Katzen) verursacht die N-Isopropylaminoverbindung einen Abfall, während die N-Methylaminoverbindung nach Maßgabe der Dosis ein unterschiedliches Ergebnis liefert: Niedrigere Dosen erniedrigen den Blutdruck, "v/i ihr end höhere Dosen eine blutdruckerhöhende Wirkung zeigen. Die Ergebnisse bezüglich der Blutdruckerniedrigung sind in Tabelle IV zusammengestellt.
Tabelle IV
Relative Wirksamkeiten bezüglich der Blutdruckerniedrigung bei Katzen
Verbindung minimale Dosis für diastolische s die Bewertung (pa;/kg) Druckerniedrigung
Isoproterenol 0,05 1,0
N-Methylamino-
verbin'dung 1,0 0,08 (0,05 bis 0,3)
N-Isopropylaminoverbindung . 2,0 0,019 (0,006 bis 0,05)
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Nachfolgend ist eine bevorzugte Ausführungsform zur Herstellung des N-Isopropylaminoderivats beschrieben.
Herstellung von 2-N-Isopropylamino-1.2.3«4-tetrahydro-5,6-di-
7,0 g (0,038 Mol) Tetrahydro-5,6-dimethoxy-2-( 1H)-naphthalin-on, hergestellt nach Cannon und Mitarb. (J. Med. Chem. Yj_ (1974) 5C5), gelöst in 45 ml Methanol, werden unter Rühren zu 13,5 g (0,22 Mol) Isopropylamin in 45 ml Methanol und 15 ml 5 η methanolischen) HCl hinzugefügt. Nachdem man das erhaltene Gemisch unter Stickstoff in einem Eisbad gekühlt hat, versetzt man mit 1,52 g (0,0228 Mol) Natriumcyanborhydrid. Hierbei erhält man ein purpurfarbenes Reaktionsgemisch. Man versetzt vorsichtig mit methanolischem HCl bis sich die Purpurfarbe nach gelbbraun verändert, und im Verlauf der Reaktion erfolgt weitere Zugabe, um die gelbbraune Farbe aufrecht zu erhalten. Nachdem man 3 Stunden bei Kmipitemnerntur gerührt hat, wird das Reaktionogemisch durch Ziignbc von Icons. HCl auf pH 2 gebracht. Hierauf entfernt m.'in flüchtige Bestandteile unter vermindertem Druck und nimmt den Rückstand mit Wasser auf. Die erhaltene Lösung wird 3 mal mit Diäthyläther extrahiert, dann mit KOH bis zur basischen Reaktion versetzt und schließlich mit Diäthyläther extrahiert. Nach Trocknen des Extrakts über Na?S0. filtriert man und behandelt das Filtrat mit ätherischem HCl. Der abgeschiedene Peststoff wird 3 mal aus A'thanol/Diäthyläther (2:1) und einmal aus Propanol-Diäthyläther (P rOumkristallisiert. Hierbei erhält man 1 g (19 Prozent) Reaktionsprodukt vom P. 251 bis 2520C. Analyse: O15H3 ClNO2.
Es handelt sich um 1 ,2,3,4-Tetrahydro-2-isopropylamino-5,6-dimethoxynaphthalin-hydrochlorid.
Die vorgenannte Verbindung wird in überschüssigem HBr (48-prozentig) 3 Stunden unter Stickstoff auf 1500C erhitzt. Nachdem man flüchtige Bestandteile unter vermindertem Druck auf einem Dampfbad entfernt hat, wird das rohe Hydrobromid aus Äthanol/ Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute 84 Prozent;
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-tr-
Analyse: C1-H20BrNO2; F. 129 bis I30 C (Zers.). Es handelt sich um das Hydrobromid von 2-N-Isopronylamino-1,2,3, ^tetrahydro-5,6-dihydroxy-naphthalin.
Die Arzneimittel der Erfindung enthalten^mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I zusammen mit einem festen oder flüssigen,pharmakologisch verträglichen Trägerstoff bzw. Verdünnungsmittel. Bei diesen pharmakologischen Trägerstoffen ι:·.ιηη es sich, um sterile Flüssigkeiten, z.B. Wasser oder Öle, handeln. Beispiele für geeignete üle sind Mineralöle und tierische , pflanzliche oder synthetische öle, wie Erdnußöl, Soiabohncnöl oder Sesamül. Wasser wird als Träger bevorzugt, wenn das Arr.neimittel intravenös verabreicht v/erden soll. Auch Salzlösungen und wäßrige Dextrose- und Glycerinlösungen können als flüssige Träger, insbesondere für Injektionslösungen, verwendet werden. Beispiele für geeignete Streckmittel sind Stärke, Glucose, Lactose, Saccharose, Gelatine, Malz, Reis, Mehl, Kreide, Kieselgel, ftarnesiumearbonat, Magnesiumstearat, Nntriun.s tearat, GIycof.lnmcinostearat, Talkum, Na'criurnchl orid, K η gen.".Π chtiulvor, Glycerin, Propylenglykol, Wasser und Äthanol. Die Arzneimittel können in Form von Lösungen, Suspensionen, Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern und Verabreichungsformen mit verzögerter Wirkst off abgabe vorliegen. Geeignete pharmakologisch verträgliche Trägerstoffe sind in E. W. Martin "Remington's Pharmaceutical Sciences" beschrieben. Die Arzneimittel enthalten eine therapeutische Menge des Wirkstoffes zusammen mit einer geeigneten Kernte des Trägers, sowie gegebenenfalls andere HiH fsstoffe. Die intravenöse Injektion stellt eine sehr wirksame Form der Verabreichung dar; es sind jedoch auch andere Verabreichungsformen geeignet.
Im allgemeinen werden die Arzneimittel mit einer Tagesdosis von etwa 5 p-E bis etwa 10 mg, jeweils pro kg Körpergewicht des Säugers, verabreicht.
Patentansprüche
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Claims (6)

Pa t entans prü ehe
1. 2-N-Alkylamino-1,2,3,4-tetrahydro-5,6-dihydroxynaphthaline der allgemeinen Formel 1
OH
(D
in der R einen Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen bedeutet, sowie die pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze hiervon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Isopropylgruppe ist.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dai3 das Säureadditionssalz das Hydrobromid ist.
4. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I, oder das Säureadditionssalz hiervon, als Wirkstoff, sowie gegebenenfalls übliche Trägerstoffe, Verdünnungsmittel und sonstige Hilfsstoffe.
5. Arzneimittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dai3 der Wirkstoff 2-N- Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-5,6-dihydroxy-naphthalin ist.
6. Arzneimittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff 2-N-Isopropylamino-1,2,3f4-tetrahydro-5,6-dihydroxynaphthalin ist.
709828/1014
DE19762653217 1976-01-02 1976-11-23 2-n-alkylamino-1,2,3,4-tetrahydro- 5,6-dihydroxynaphthaline und arzneimittel Pending DE2653217A1 (de)

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