DE2656602A1 - 2-hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidin, extraktionsverfahren zu seiner herstellung und seine verwendung als arzneimittel - Google Patents
2-hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidin, extraktionsverfahren zu seiner herstellung und seine verwendung als arzneimittelInfo
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- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
Description
PATENTANWALT!
D-8 MÜNCHEN 22 Ϊ WIDENMAYERSTRASSE 4O D-1 BERLIN-DAHLEM 33 · PODBIELSKIALLEE 68
MÜNCHEN: DIPL.-ΙΝΘ. HANS-HEINRICH WEY
DIPL.-ING. EKKEHARD KÖRNER
I.alnciien, cien υ. ^ο,^βιαοολ· „ν1/,
* J -* O . Jt-Ί
Co.,
ivyoto (Japan)
i'idin, i;;..truktions~
vei'xauren c:u SGincsr xierstellunj,' und seine Verwendung als
ar an 8 ira it te I
Die Erfindung uetriixt ein rieuiirti^es \fcvlvAwen xau .j;:trahieren
von £-iiydroxymotayl-L),ä-,o-trihydi-o:-;ypiperidin clei· /oruel (I)
aus Maulbeeryflcinzen (i-'ilansen der LIorus-Arten) ο .iU.;erdeiH ist
die iiix-findun^· auf ein antidiubetischcs iviittel und aux ein
isiittei zum Unbordrücken der ex-hüuteii Lipidbiosynxhese bei
Menschen und Vieren gerichtet, dio im wesentlichen £ius der
Verbindung (1) bestehen. Diese Verbindung (I) hat die folgende
Formel:
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MÜNCHEN: TELEFON (089) 22 55 80 BERLIN: TELEFON (O3O) 8312Ο88
KABEL: PROPINDUS -TELEX O5 24244· KABEL: PROPINDUS · TELEX OI 84Ο57
BAD ORIGINAL- ^ C.".f:
HO
\nAow
(I)
H ''2 U
Somit betriSiz't die ,üriindun^ zunächst ein Verfuhren zum Extrahieren
der - Verbindung (1) aus Llauibeerpf lanzen, bei dem letztere
mit Wasser oder einem polaren organischen Lösungsmittel esitrahiert
und die verbindung (D aus dew Extrakt isoliert wird. Der
jjJxtr^kt kann erforderlichenfalls einer j3ehandiung mit einem
Ionenaustauschharz und/oder Aktivkohle-Celit und/oder dei'
öilikageisäuleiichromatoipraphie untei'zogen werden. Die Verbindung
(I) ist antihypergXykäiiiisch sov/ie in anderer \>reise medizinisch
wirksam und somit als Arzneimittel und als Nahrungsmittelausatz sehr nützlich. Einzelheiten werden nachfolgend erläutert.
tieit alter Zeit wird in der chinesischen Medizin liori cortex
i:ls t-iiuretisches und antitussives Mittel eingesetzt, jedoch
konnten andere bemerkenswerte Wirksamiieiten und Verwendungsdieses
Stoffes bishex* nicht aufgeklärt werden.
euäß wurde nun abei- festgestellt, daß der durch
von Mauibeerpf lanzen mit Wasser oder einem polaren
or gallischen- Lösungsmittel erhaltene aäxti-akt antihyperglykämisch
UUu in anaer ex- .beachtenswerter V/eise medizinisch wirkt. Nähere
'ünierauehungen hinsichtlich des Extraktions- und lieinigungshaben
zu dei" vorliegenden Erfindung geführt.
Verbindung (I) kann aus waulbeerpxlanzen erfindungsgemäß
wie folgt extrahiert werden: Ein feines und trockenes Pulver
von i-*a!lanzen der-IJorüs-Arten, wie beispielsweise Morus alba L.,
Ll. boiiibycis Koiaz oder LU Lhou Koidz (M. multicaulis Perrc),
vorzugsweise trockene Pulver von Wurzeln und binden dieser
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BAD
£-:£ lanzen, werden mix Wasser odor einem /--CWuIiiilichen polaren
organischen ^üsun^sui^tei, wie uothanol, e^trauiert, wonach der
GiViCXtone !.ü; fcrakt einreen^t und alt cinera organischen Lösungsmittel
behandelt v/iru, ucs eine gerin^ere oder Aieine i olarität
aufweist, wie *lthyj.ac3tat, ^tner, η-^ο;:αη ou. d^I. üuUii werdon
die löslichen Jtoxfe entfernt, und c^ie ssurüc^bleibenao wassoriüoiicnc
^uüstaiis \vircl der iJauxonciiroi'iato^rav/'iie mit cineüi
IoiieiKiuGta.uscuhi.ir.: sux-i Isoj.icron cios lirkstoiies daraus unterwOi-i'eu.
Als .JiUij.GiiiüxLLixöriiCi' ^cairjAuca .äktivlioale-üeiit verwonde't:
v/erc.en. jJie so isolierten üi-is ta. J. Ie iiciben, wie aus den Liassen-Gpei.;ti*aj.\vei"ten
erraittelt v/urüe, ein Lioleiiulai^'e'wiclit von IJ^
unu üie l'ol^euclen physikalisciien ^i^orxGCüa::ten:
.ileiiientaranaiyse für 0. IL . lio. :
.berechnet: 0 = -^^,X.j ;0 U = ö,03 ';} IT = Ö,5Ö -.j
Gofuncen: ü = 4-ϊ,χο ^j II = 8,41 Va N = β, UY -.j
uelziiunkt: 204 üis 2üuC 0
/^ + 4^,1 (C, 0,9ö ü.,0)
Die nähere chemische Untersuchung ergab, daß dieser Ütoff die
vorstehend angegebene jj'Oraiel (I) hat.
Bei den pharmakologischen Prüfungen der Vorbindung (1) wurden
jeweils an öiJ-:.tatten IO mg/kg des Stoffes zusammen mit 2 g
Glukose (pro kg Körpergewicht) peroral verabreicht, wobei sich
zeigte, daß der ütoff eine bemerkenswerte Wirksamkeit auf die Steuerung des Anstiegs des Blutzuckerspiegels hat. Ss wird
deshalb erwartet, daß der Beweis zu erbringen ist, daiä diesex· Stoff ein nützlicher Zusatz für verschiedene Arten von Arzneimitteln
und Nahrungsmitteln ist.
Die Extraktion der Verbindung (I) gemäß der Erfindung wird
nachstehend anhand der Beispiele I bis 4 im einzelnen erläutert.
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BAD
BAD
i kg handelsübliches trockenes iviori cortex wurden in einer Mühle
pulverisiert und dann durch Ausziehen (Mazeration) dreinal 24 Stunden lang mit 2 1 Methanol extrahiert, .die erhaltenen
Extrakt lösungen wurden vereinigt und im Vakuum aui" oO g i-ietaanolextrakt
eingeengt. Dieser l»ie thano !extrakt wurde in der io-faciaen
klenge Wasser gelöst und suspendiert, und nach Entfernen der
äthyläcetatlösiichen Komponenten wurde der wasserlösliche otoff
der Säulenchromatografie mix Ämöerlite CG-400^iti) (Uü-Typ) unterzogen,
bann wurde das wässrige iäluat gesammelt und weiterhin durch eine l-i-Dowex-öOW-Säule (K-Typ) geschickt und scnlieiälich
zum Entfernen der neutralen Stoffe und anderer Verunreinigungen mit V/asser entwickelt. Dann wurde clas Material mit 0,3 η wäss-I1Igem
Ammoniak eluiert. In diesem Pail ist es ausreichend, I 1
iäiuat zu/feamineln, nachdem der pH-Wert des Eluats sich vom neutralen
zum alkalischen Bereich verschoben hat. Aus diesem mit 0,3 η wässrigem ammoniak eiuierten Produkt wurde das Wasser im
Vakuum herausdestilliert, wobei eine braune feste Masse erhalten wurde, die aus Methanol kristallisiert wurde, wobei 570 mg
farblose Kristalle erhalten wurden. Die Ausbeute betrug, bezogen auf die Menge des tx"ockenen iiusgangsmaterials, ü,057 %.
i)er Methanolextraktionsrückstand von handelsüblichem Iviori cortex,
v/ie es in Beispiel 1 verwendet wurde, wurde durch Ausziehen (Mazeration) zweimal für 24 Stunden mit ö 1 Wasser extrahiert.
Die erhaltene Extraktlösung wurde im Vakuum auf etwa 1 1 eingeengt
und der Säulenchromatographie mit üowex 1x21 unterzogen.
Der mit Wasser eluierte Anteil wurde weiterhin durch eine 1-1-Dowex-50W
x 4-Säule gegeben, wonach mit H^O entwickelt und nach
dem Entfernen der neutralen Stoffe und anderer Verunreinigungen mit 0,3 η wässrigem Ammoniak eluiert wurde.
Aus diesem Eluat von 0,3 η Wässirem Ammoniak wurde das Wasser
abdestilliert, wobei eine braune feste Masse erhalten wurde, die dann in Methanol gelöst und einer Behandlung mit einer
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BAD
kleinen lienüe Aktivkohle unterzogen una schließlich auskristallisiert
wurde, wooci <J5u m~ farblose Kristalle erhalten wurden.
Die Ausbeute betrug 0#0o5 ;i, "besoden aui trockenes Aus^an-_3-iuateriai.
Aus den Verfahren der Beispiele 1 unc Ά wurden ins^osamt
aus I kg handeisübiicheia trockenen ivi'ori cortex j.4^0 h^ o.e.3
gev/ünschten ütoi'fes erhalten, so ac.:.i die Gesam'causbeute
U, 142 ,-j betrug.
iäeis.;lai
ο
5ϋΰ £ trockene ./urzelrinde von Li. Lliou Koicia (U. aulticaulis
Jt'ei'r.) wurden pulverisiert und durch Aussiölien (!.laceration)
zweimal füi' 2^ ütuncien mit b 1 Wasser extrahiert, uas ailuat
wurde im Vaiiuu:ji aui etwa I i eingeengt, der üäui
hie mit i kg eines Geüiiscaes aus gleichen Mengen
und Ceiit unterworfen und dann aua jäntiernen der anoi'tjanisclien
Üalse und anderer /eruüreiai^un^en iiiic n'asser entwickelt, ^ami
wurae das i-rooo.^c woxcerain üiit -j 1 eines u-eiaiscucjs aaü :-,jLSieueu
iilen^en a'ciuinox una i/assor eutwicüext, un;L cu>.c; x..tiiaiiGi/\/aGserjiiUtit
v/urae iia Ya;:irau eiu^gen^t una ois ^ui*. ·Δ·οα·ίΠ3 cin^odcia^i't,
i eine Drauno ics^o j'asse e-rhalton wurde. jJiese wurcie wei-
xernin ήχο hei»em uecaauoi e^truaiei't, un..: doi* net
anteil wui'doYait -.»ktivisoiile beüandelt una dann eiu^oün^t, wouei
:j2ö cig iazOlose Kristalxe eracilten wurden. Jie ^.Uüoouto uctrur,
bezogen auf die uen^e an xroCiCenea ^us^angsiiiatei'xaju, u,Iö'i .j.
iJeis;,)iei 4
xlinäen von ivi. alba L. und Blätter von M. boiabycis Koidz wurden
auf die in den Beispielen 1 und 2 beschriebene ϊ/eiso behandelt,
wobei derselbe Wirkstoff in Ausoeuten von Q, 052 )j bzw· ü,;uü ;,j
erhalten wurde.
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ι ... JlIi'' -
BAD ORIGINAL
Gegenstand uer ^ricindung ist auch die Verwendung eier Verbinaun^
(I) als Arzneimittel für üenschon und Tiere. Insbesondere
,besieht sicn die .^r±"indun:j aui die icxinischo Applikation der
Verbindung (I) als iuedikaaeut auic' der Uasiü der iJricenntnis, daß
die Verbindung (I) eine starke antidiaoetische Y/irkun^ sowie
eine xnhibitionswirkung aui die erhöhte L-ipidbiosyntüese aufweist.
antiäiabetische Wirkung der Verbindung (I) xiann durch den
n Tierversuch nacliü-ev/iesen werden:
Liumlicüe ^iateen (syrafeUe-DawlejO mit eineia Körper&ev/ioht von
xüü bis 2öO [_■; lie^ö raan übex* Is'aclit fasten, wonach Glukose in
eix'ior läengc von O,ö bis '^ -a/^o unter V'ei'wendung einer l,ia^enkanüle
perox'ai verabi-eicht wurde. Dann wurde zur ücstiminung
dea jiiutglukosesoiegels aus der Gchv/anavene Jeder uatte in
üeeiüTieton Leitintervallen üiut abgenommen. Der Gluicoseü'ehalt
des blutes steigt unter Verursachung von Ilyperglykämie rapide
an; wenn jedoch die Verbindung (I) gleichseitig in einer Menge
voii L,- ois :.uäv i.iii/ic^ vex'abreicht v/ix"., win·, der Anstieg des
G-IIi-ZOiJo1JeIIaIuCOS i;-i l^xut ents;.>x*ccheijn.i aer i>osierunt; 'anterdrücivt.
^.aiuGH Yorsuch belebt wird:
,/Oj-iii -j·., ,jis '^.CC ._, ijlulcoso und 1 bis Lr-üüG i.ir.,/i».;_,' dex- Verbindung
(I) ι.:ο..:ovü.χ an ^33UUuO Llonscliön verabreicht werden und der
G.LUAOoc-aviajwi ii.i ujlat in .-'eei^iieten LeitinterVc-j-j-en, wie bei
uöii blatten, bei-V^iuut wiru, N/ird i'es eheste Ixt, claio der Gxuisose
^eiiolo im i^Iut encs'precherif·. der Dosierung an Verbindung (I)
unterdrückt wird. Jie gleiche inhibitorische :/ir-v.un^, wird
'ueouaeii-öet, we:an anstelle von Glukose bei dem vorstehenden
„i;cyer:uuont otürke od<3r Caceuarose ein-jesetzt werden.
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Nachstehend wird die klinische Applikation dieser ge^en den
.anstieg der Giukosekonsentration im Blut inhibitorisch wirkcnucn
Verbindung (I) diskutiert:
Wenn Glukose als solche oder in Form von Kohlenhydraten, wie
Maltose, baceharose, ütäivie usw., zusammen mit Nahrungsmitteln
oder Getränken verabreicht wird, steigt der Blutglukosespiegel abnormal an. Bei einem gesunden lüenschen wird ein solcher hyper-..,iykümi
scher Zustand binnen kurzem normalisiert, weil die Glukose im Blut metaboüsiert uiiu vom ürganismus verbraucht
wird.
Bei vordiabetischen Zuständen, die zum diabetes meilitus führen,
wird jedoch die Glukosetoleranz des Patienten herabgesetzt, und der abnormal hohe Blutzuckerspiegel wird lange Zeit beibehalten.
tis ist klar, daß ein solcher Zustand für einen Diabetiker unerwünscht
ist. In diesem Fall hat sich die Verabreichung der Verbindung (I) an den Patienten als hilfreich für die lenkung
des Blutzuckerspiegels erwiesen.
Nachstehend wird die inhibitorische Wirkungsweise der Verbindung
(I) in einem Arzneimittel für Tiere erläutert. Wenn Glukose als solche oder in Form von Kohlenhydraten, wie Maltose, Saccharose
oder Stärke, zusammen mit Futterstoffen oder Flüssigkeiten an Hutzvieh, Geflügel, Haustiere oder an Tiere, die im Käfig
aufgezogen und gehalten werden, wie Zoo- und Laborversuchstiere, an Fische, wie kultivierte oder Aquariumiische, oder an
Insekten, wie Seidenraupen, verabreicht wird, entwickelt sich bei ihnen das tfyperglykämiesymptom. Wenn jedoch diese Tiere
einen guten Gesundheitszustand haben, verschwindet dieses Symptom binnen kurzem, und de*· normale Blutzuckerspiegel wird
wirderhergesteilt, weil die Glukose im Blut in den lebendeti
Organismus metaboüsiert wird.
Wenn jedoch ein vordiabetischer Zustand zum Diabetes meilitus hinneigt, wird die Steuerbarkeit des Blutzuckerspiegels vermitüert,
und der abnormale hohe Blutzuckerspiegel besteht lange
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Zoit. sis ist gut bekannt, daß ein solcher Zustand fax rtiabetisehe
Tiere höchst schädlich ist. Wenn jedoch an solche Tiere •die Verbindung (I) verabreicht wird, wird der Blutzuckerspiegel
iiybeträchtiichem Maiie gesenkt.
Nachstehend soll die Beziehung zwischen der ;iyper^lykümie unu
dem LipidmetaboIisinus sowie ihre Beziehung zu verschiedenen
durch abnormalen Lipidmetabolismus hervorgerufenen Krankheitstypen erläutert werden.
Die dem Organismus zugeführten Kohlenhydrate v/erden im Blut
in Glukose umgewandelt, und sie v/erden zu Lipiden, wie Triglycerid,
Cholesterin, Phosphoiipid u. dgl., metaboiisiert. Sine zu große Aufnahme an Kohlenhydraten führt zu einer verstärkten
Biosynthese dieser Lipide, was Hyperlipämie und überschüssige
Anhäufung von Lipiden im Adiposegewebe und anderen Systemen des lebenden Organismus verursacht, v/enn diese abnormalen
Zustände lange Zeit bestehen, können sie zu Arteriosklerose, Fettsucht, Myocardinfarkt und anderen Erkrankungen
des Herzens führen. Deshalb kann die Gabe der Verbindung (I) an Menschen und Tiere, die viel Kohlenhydrate zu sich nehmen,
diese Krankheiten verhindern oder heilen.
Was die Beziehung zwischen Hyperglykämie und gastroenteralen
Störungen angeht, so ist schon erwähnt worden, daß Hyperglykämie sich aus einer überhöhten Kohlenhydrataufnahme ergeben
kann. Ein daraus resultierender" zu hoher Blutzuckerspiegel treibt die Insulinsekretion der Bauchspeicheldrüse unter Erhöhung
des Blutinsulinspiegels voran. Wenn dieser Zustand lange· Zeit anhält oder wiederholt auftritt, wird die Sekretion von
Salzsäure und Pepsin, die offensive Faktoren des Magens und des Zwölffingerdarms sind, unter Verursachung von Gastritis,
iviagen- oder Zwölffingerdarmgeschwüren vorangetrieben. Deshalb
hat sich die Verabreichung der Verbindung (I) an Menschen und Tiere, die viel Kohlenhydrate aufnehmen, als Verhütungs- oder
Heilmittel gegen diese Krankheiten erwiesen.
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BAD ORIGINAL
Daraus wird ersichtlich, daß die erfindungsgemäße Verbindung (I) ein nützliches Medikament darstellt.
Die Verabreichungsarten der Verbindung (I) als Arzneimittel werden nachstehend im einzelnen erläutert.
Das die Verbindung (I) als Wirkstoff enthaltende Arzneimittel kann in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Plätzchen, Perlen,
Granalen, Pulver, Suppositorien, Injektionen, Flüssigkeiten, Emulsionen, Suspensionen, Sirup usw· vorliegen, und das Arzneimittel
kann einmal oder mehrmals pro Tag verabreicht werden. Es kann auch als medizinisches Gemisch, wie als Gel, Paste,
Creme oder Kaugummi gOjjeoou v/ex'den.
Nachstehend sind die ueUisinischon Bes-caiiuceiie auxijeiühx't,
UiG für die .Jerei tuug doa ^rzneiuictels in jfovu von Amuletten,
Dragees, kapseln, i-'lätacaen, i-'cneu, Granalen ode^· i'uxver
erforderlich sind;
1) 1'1UxIsooxi'e ocier dtreckiaictel, wie »itärKe, Laktose, !-,iannitoi
usw.,
2) Bindemittel, wie icrisiaiiine iJellulose, Liethylcelluiose anti
andere Cellulosederivate, Gumiai arabicum, Gelatin© und ioiyäthylenglyicoi,
Poxyvinyiaikouox, i-olyvinyiTjyrroxidon usw.,
J) Netzmittel, wie Glycerin,
4) Desintegratoren, wie Carboxymethylcellulose (mit .ausnähme
der Wati'iumsalze), kristalline Cellulose, Poiyäthylenglykol
usw.,
ö) Lösungs verzöger ei*, wie Carboxymetüyiceiluloso-Hatriumsalze
und ihre hochmolekularen vei-bindun^en,
u) Absorptionsbeschj-euniger, wie Tetraammoniumvei-Dindun^en,
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mAA*
7) Grenzflächenaktive Mittel, wie Methanol, Glyeerinfettsäureester
usw.,
B) Mittel zum Fließfähigmachen, wie Kioselsäureanhydrid,
synthetisches Aluminiumsilikat usw.,
9) Gleitmittel, wie Talkum, i/iagnesium- und Calciumstearat,
festes Polyäthylenglykol usw., und
10)Filmbildner, wie AEA^ (Sankyo), MPM^H) (Tanabe),
('Lt)
Schellack, ΐΰ~5ν ' (Kyowa) usw.
Die den Wirkstoff nach der Erfindung enthaltenden Tabletten, Dragees, Kapseln, Plätzchen und Perlen können auch eine gewöhnliche
oder eine ein Trübungsmittel enthaltende Beschichtung enthalten, wobei die Beschichtungsstoffe beispielsweise aus
hochmolekularen Verbindungen oder Wachs bestehen können.
Zu den medizinischen Bestandteilen, die zur Bereitung von Suu|3ositorien geeignet sind, gehören beispielsweise ein
wasserlösliches Grundmaterial, wie Polyäthylenglykol, Kakaobutter,
und andere ölige Grundstoffe, wie V/itepsol ' (Dynamit
riobei AG). Auch grensflächenaktive Mittel können in solchen
Grundstoffen enthalten sein.
Medizinische Bestandteile für die üereitun^ 'von Injektionen,
Flüssigkeiten, jiinulsionen, Suspensionen und Sirup bestehen aus:
1) einem .Lösungsnittel für den Wirkstoff, wie Wasser, Äthanol,
Isopropanol, kthylcarbonat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat,
i-ropyienglykol, I,j-Butylenglykol, Dimethylformamid, Fetten,
GrlyKoi, Tetrahydroxux'fury!alkohol und i-'olyäthylenglykol,
2) fc-renzfxächenaktivem Mittel, wie öorbitanfettsäureester,
iroxyoxytlthylensorbitanfettsäureester, l-Olyoxyäthylenfettstiureestei-,
i^olyäthylenätaex" von hydriertem iiizinusöl und Lecithin,
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j) Suspendiermittel, wie Carboxymethylnatriumsalzen, Cellulosederivaten,
wie Methylcellulose, Traganth und Naturkautschuk, wie Gummi arabicium, und
4) Konservierungsmittel, wie p-üxybenzoesäureestern, Benzalkoniumchlorid
und Sorbinaten.
if/enn diese Arzneimittel parenteral verabreicht werden, sollten
sie sterilisiert sein und in Form einer isotonischen Lösung vorliegen. Bevorzugte Beispiele für verwendbare Isotonisierungsnittel
sind' übliche Salze, Glukose und Sorbit, wobei erforderlichenfalls ein Puffer zugesetzt sein kann.
Die vorstehend genannten festen oder flüssigen Arzneimittel können einen Farbstoff, ein Konservierungsmittel, Gewürze,
Aromastoffe oder Süiöstofze enthalten.
Der Gehalt an Verbindung (I) in den genannten Medikamenten und Arzneimitteln beträgt etwa 0,1 bis 99, ü '^,vorzugsweise
0,ö bis 95 %. Andere pharaiako logische Wirkstoffe, wie antiaiabetische
Mittel, antilipämische Mittel u. dgl., können neben eier erfindungsgemäföen Verbindung ebenfalls in den Arzneimitteln
enthalten sein.
Wenn auch als Verabreichungsart die perorale Gabe am geläufigsten ist, kann das Medikament auch intramuskulär, intraabdominal,
in-travenös oder intrarektal verabreicht werden.
Wenn die Verbindung (I) als solche odei* in Form eines Medikaments
zur Nahrung beigemischt v/ird, so ist sie in dieser in einer Lienge von 0,0001 bis 10 %, vorzugsweise 0,001 bis 1 %, enthalten.
Der Ausdruck "Nahrung11 umfaßt solche für Menschen und Tiere.
Die tägliche .Dosis beträgt gewöhnlich 1 bis 100 mg/kg, jedoch
kann diese Dosis innerhalb dieses Bereiches fluktuieren in
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Abhängigkeit von der Kohlenhydrataufnahme oder von dem Krankheitsbefund.
Wenn das Medikament in großer Menge gegeben wird, ist es angebracht, die vorstehend genannte tägliche Dosis auf
mehrere Anteile zu verteilen. Es versteht sich von selbst, daß
es "am günstigsten ist, wenn das Medikament unmittelbar nach der Kohlenhydrataufnähme gegeben wird.
Die Toxizität der Verbindung (I) ist sehr gering. Beispielsweise
beträgt LD™ bei Mäusen mehr als 1200 mg/kg bei oraler
Gabe und mehr als bOO mg/kg bei intravenöser Injektion.
Zu den durch Hyperglykämie und erhöhte Lipidbiosynthese hervorgerufenen
Krankheiten und Störungen gehören beispielsweise Diabetes, vordiabetische Störungen, Hyperlipämie und daraus
resultierende Krankheiten des Herzens, wie Arteriosklerose,
Fettsucht oder Mjoeardinfarkte, und gastroenterale Störungen,
wie Gastritis, Magen- oder Zwölf fingerdaringeschwüre. Das
Arzneimittel nach der Erfindung kann wirkungsvoll zur Verhütung
oder Heilung dieser Krankheiten eingesetzt werden.
Solche Gemische können auch als Arzneimittel an für die Fleischerzeugung,
bestimmte Tiere zum Zwecke der Verminderung des Fettansatzes und zur Erzielung von Fleisch hoher Qualität verabreicht
werden. Schließlich kann das Arzneimittel nach der Erfindung außer dem Menschen auch verschiedenen Tierarten gegeben
werden, wie beispielsweise Nutztieren, wie Rindern, Pferden, Schweinen, Schafen, Ziegen, Kaninchen, Mardern, Füchsen, Waschbären,
Nerzen usw., Geflügel, wie Hühnern, Gänsen, Snten, Puten, Zwerghühnern, Wachteln usw., Haustierens wie Hunden, Katzen,
Eichhörnchen, Mäusen usw9, Vögeln, wie Kanarienvögeln, Brillenvögeln,
Sittichen, Papageiea usw., und Fischen, wie Goldfischen,
Cypridonten, Karpfen, Gelbschwänzen, Aalen usw. Dies sind nur
einige Beispiele für Tiere, denen das Arzneinittel nach der Erfindung mit dem gewünschte» Erfolg verabreicht werden
kann.
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Die Verbindung (1) ist -in Maulbeerpflanzen, insbesondere in
deren Wurzeln und Rinden, enthalten und kann daraus extrahiert werden.
Auch die folgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung
der Erfindung. Sie stellen lediglich einen Teil der Versuche, dar, die zum Beweis der Tatsach« durchgeführt wurden, daß die
Verbindung (I) nach der Erfindung eine blutzuckerspiegelsenkende
Wirkung zur Unterdrückung der Glukoseraenge im Blut aufweist, wenn Kohlenhydrate aufgenommen werden. Die Erfindung ist folglich
nicht auf diese Beispiele beschränkt.
Inhibitorische Wirkung gegen die Erhöhung der Glukoseraenge im Blut bei mit Glukose gefütterten Hatten.
Männliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem Körpergewicht im
Bereich von 150 bis 200 g ließ man über Nacht fasten und verabreichte
ihnen daß peroral mittels einer Magenkanüle 2 g/kg Glukose. Gleichzeitig wurde die Verbindung (I) in einer Menge
von 10 bis 100 mg/kg verabreicht. Dann wurde von jeder iiatte
in geeigneten Zeitintervallen Blut aus der ocliwansvene abgenommen,
und die Biutgluicosespiegel wurden nacli der Ilotaocle
unter Verv/endung von Glukoseo::ydase (Blutauckertest, TC-M-IIΪ,
Boehringer AG, Mannheim) bestimmt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengestellt.
Ein anstieg der Glukose im Blut konnte durch Verabreichung der
Verbindung (I) in einer Dosis Von 100 rag/kg vollständig unterdrückt werden.
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Glukosekonzentration (mg%) im Blut nach Verabreichung
von Verbindung (I) und 2 g/kg Glukose
von Verbindung (I) und 2 g/kg Glukose
Dosis an Anzahl der Verbindung (I) untersuchten (mg/kg) Hatten
Zeit (min) nach Verabreichung 0 15 30 (30
| Blindversuch | 7 |
| 0 | 6 |
| 10 | 5 |
| 58 | Ö8 | 69 | 73 |
| 55 | 110 | 140 | 145 |
| o9 | JLÖO | lüö | 107 |
| 1O 2 | öü |
rsuch: ills wurde lediglich Wasser verabreicht.
Inuibitoriscue Wirkung gegen den Anstieg von Glukose im Blut
von mit üaccnarose gefütterten Hatten.
Männj-icue ,oprague-Dawiey-Iiatten mit einem Köi-pergewicht von
150 bis 200 g ließ man über Nacht fasten und verabreichte ihnen dann mittels einer Magenkanüle peroral 2 g/kg Saccharose.
Gleichzeitig wurde Verbindung (I) auf gleiche Weise in einer menge ^on 1 bis 100 mg/kg an die .Hatten verabreicht, und von jeder *iatte wurde in geeigneten Zeitintervallen Blut aus der iSchwanzvene abgenommen. Die Blutglukosespiegel wurden nach
aer Liethode mit Glukoseoxydase bestimmt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 2 zusammengestellt.
150 bis 200 g ließ man über Nacht fasten und verabreichte ihnen dann mittels einer Magenkanüle peroral 2 g/kg Saccharose.
Gleichzeitig wurde Verbindung (I) auf gleiche Weise in einer menge ^on 1 bis 100 mg/kg an die .Hatten verabreicht, und von jeder *iatte wurde in geeigneten Zeitintervallen Blut aus der iSchwanzvene abgenommen. Die Blutglukosespiegel wurden nach
aer Liethode mit Glukoseoxydase bestimmt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 2 zusammengestellt.
anstieg der Giukosemenge im Blut konnte durch Verabreichung
von Verbindung (I) in einer Dosis von 10 mg/kg vollständig
unterdrückt wöraen.
709826/1082 BAD ORtGiNAL
-16-
Tabelle 2
Glukosekonzentration (mg%) im Blut nach Veraforeichung
von Verbindung (I) und 2 g/kg Glukose
Dosis an
Verb indung (I)
Anzahl der
untersuchten
hatten
Zeit (min) nach Verabreichung υ 15 ciO öO
| ülindversueh | • | IU | 7 | 5G | Öü | ö9 | 73 |
| 0 | 6 | öl | 107 | 133 | 135 | ||
| ö | ö9 | 9ö | 121 | 127 | |||
| ü | 47 | 57 | 52 | 97 | |||
| 5 | 52 | 66 | 63 | o4 |
Bliiidversuch: Es wurde lediglich V/asser verabreicht.
ijeispiel 7
Inhibitorische Wirkung gegen den Anstieg der Glukoseinenge iia
Blut bei mit Stärke gefütterten itatten.
IJänaiiche Sprague-Dawley-Iiatten mit einem Körpergewicht von
150 bis 200 g ließ man über Nacht fasten und verabreichte ihnen dann ritteis einer Magenkanüle peroral 1 g/kg Stärke. Gleichzeitig
wux'de die Verbindung (I) in einer Dosis von 10 bis 100 iag/kg
gegeben. Dann wurde bei jeder Ratte Blut aus der Schwansvene abgünoBiraeii, und die Blutzuckerspiegel wurden nach der Methode
mit Glukoseoxydase bestimmt. Die Ergebnisse sind in der
folgenden .Tabelle 3 zusammengestellt.
709826/1082
Glukosekonzentration (liigÄ) im Blut nach Verabreichung
von Verbindung (I) und 1 g/k£ ,Stärke
Josis an Anzahl der £eit (ιαχή) nach "Verabreichung
Verbindung (I) untersuchten
.fe)matten
.fe)matten
| üiindversucii | 7 |
| 0 | ö |
| 10 | 5 |
| loo | 5 |
| -JQ | ö9 | To | |
| 54 | 117 | 104 | 110 |
| OO | οΊ | ciü | LSo |
| 52 | ÖV |
Biinüversucli: ^s wurde lediglich Wasser verabreicht.
Patentansprüche:
709826/1082
ORIGINAL INSPECTED
Claims (2)
- P a t e n t a η s ρ ι- ü c h οVerfahren zum Extrahieren von 2-Hydroxyinethyl-o,4,5-trihydroxypiperidin aus Maulbeeryflanzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine pflanze der LIorus-Art mit i/asser oder einem organischen Lösungsmittel extrahiert und den erhaltenen Extrakt erforderlichenfalls einer Behandlung alt einem Ionenaustauschharz una/oder iüitivkohxe-Celit und/oder der Silikagelsäulenchromatographie unterzieht.
- 2. Antidiabetisclies Liittel und Mittel zum Unterdrücken der erhöhten Lipidbiosynthese für menschen und Tiere, bestehend aus der nach dem Verfahren gemäß Anspruch I hergestellten Verbindung und den üblichen Füll- und Trägerstoxion.709826/1082ORIGINAL INSPECTED
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15742575A JPS5282732A (en) | 1975-12-29 | 1975-12-29 | Blood sugar depressant and lipid biosynthesis inhibitor for animals |
| JP15742375A JPS5282710A (en) | 1975-12-29 | 1975-12-29 | Extraction of effective drug component from mulberry |
| JP23976A JPS5283951A (en) | 1976-01-01 | 1976-01-01 | Remedy for hyperglycemia and depressant for lipid-biosythesis |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2656602A1 true DE2656602A1 (de) | 1977-06-30 |
| DE2656602B2 DE2656602B2 (de) | 1981-01-15 |
| DE2656602C3 DE2656602C3 (de) | 1981-11-26 |
Family
ID=27274369
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19762656602 Expired DE2656602C3 (de) | 1975-12-29 | 1976-12-14 | Verfahren zum Extrahieren von 2-Hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidin aus Maulbeerpflanzen |
| DE19762660486 Expired DE2660486C2 (de) | 1975-12-29 | 1976-12-14 | Verwendung von 2-Hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidin als Arzneimittel |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19762660486 Expired DE2660486C2 (de) | 1975-12-29 | 1976-12-14 | Verwendung von 2-Hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidin als Arzneimittel |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (2) | DE2656602C3 (de) |
| FR (1) | FR2336941A1 (de) |
| GB (1) | GB1506980A (de) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0008058A1 (de) * | 1978-08-10 | 1980-02-20 | Bayer Ag | N-Amino-3,4,5-trihydroxypiperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Arzneimittel, Verfahren zu deren Herstellung und die genannten Verbindungen enthaltende Tierfuttermittel |
| AT376420B (de) * | 1977-08-27 | 1984-11-26 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung neuer 2-hydroxymethyl -3,4,5-trihydroxypiperidinderivate |
Families Citing this family (6)
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|---|---|---|---|---|
| GB1555654A (en) * | 1977-06-25 | 1979-11-14 | Exxon Research Engineering Co | Agricultural burner apparatus |
| US4307194A (en) * | 1976-12-23 | 1981-12-22 | Bayer Aktiengesellschaft | Inhibitors, obtained from bacilli, for glycoside hydrolases |
| GB1554117A (en) * | 1976-12-23 | 1979-10-17 | Bayer Ag | Inhibitors for a-glucosidases |
| NO154918C (no) * | 1977-08-27 | 1987-01-14 | Bayer Ag | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin. |
| JPS5484094A (en) * | 1977-11-21 | 1979-07-04 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Preparation of piperidine derivative |
| DE2848117A1 (de) * | 1978-11-06 | 1980-05-14 | Bayer Ag | Derivate des 2-hydroxymethyl-3,4,5- trihydroxy-piperidins, ihre herstellung und verwendung zur beeinflussung des kohlenhydrat- und fettstoffwechsels |
-
1976
- 1976-12-14 DE DE19762656602 patent/DE2656602C3/de not_active Expired
- 1976-12-14 DE DE19762660486 patent/DE2660486C2/de not_active Expired
- 1976-12-23 FR FR7638967A patent/FR2336941A1/fr active Granted
- 1976-12-24 GB GB5406576A patent/GB1506980A/en not_active Expired
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Chem. & Ind., 51, 1966, S. 2126-27 * |
| Hager: Handbuch der Pharmazeutischen Praxis, 1976, S. 898-890 |
| Hoppe, Heinz A.: Drogenkunde, 8. Aufl., 1975, S. 729-730 |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT376420B (de) * | 1977-08-27 | 1984-11-26 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung neuer 2-hydroxymethyl -3,4,5-trihydroxypiperidinderivate |
| EP0008058A1 (de) * | 1978-08-10 | 1980-02-20 | Bayer Ag | N-Amino-3,4,5-trihydroxypiperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Arzneimittel, Verfahren zu deren Herstellung und die genannten Verbindungen enthaltende Tierfuttermittel |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2336941A1 (fr) | 1977-07-29 |
| DE2656602B2 (de) | 1981-01-15 |
| DE2656602C3 (de) | 1981-11-26 |
| FR2336941B1 (de) | 1982-09-17 |
| GB1506980A (en) | 1978-04-12 |
| DE2660486C2 (de) | 1984-03-08 |
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| 8328 | Change in the person/name/address of the agent |
Free format text: VOGESER, W., DIPL.-ING., PAT.-ANW., 81369 MUENCHEN BOECKER, J., DIPL.-ING. DR.-ING., PAT.- U. RECHTSANW., 60313 FRANKFURT ALBER, N., DIPL.-ING. UNIV. DIPL.-WIRTSCH.-ING.UNIV STRYCH, W., DR.RER.NAT., PAT.-ANWAELTE, 81369 MUENCHEN |
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| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |