DE2527628A1

DE2527628A1 - N-vinyloxyaethyl-alpha-methyl-beta- phenaethylamine

Info

Publication number: DE2527628A1
Application number: DE19752527628
Authority: DE
Inventors: Bruce Wayne Horrom
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1974-06-21
Filing date: 1975-06-20
Publication date: 1976-01-08
Also published as: AU8216375A; GB1490169A; AR207250A1; DE2527628C3; US3925475A; ES438767A1; SE7507046L; JPS5113730A; FR2275197A1; CA1048548A; DE2527628B2

Description

Appetitzügler führen gewöhnlich zu Nebenerscheinungenj sie wirken "beispielsweise als Stiraulantien. Andererseits weist ein in jüngerer Zeit entwickelter Appetitzügler mit der Formel A

NHCH₂-CH₃ H₂-CH-CH₃

(A)

und der Bezeichnung "Fenfluramin*¹ statt einer stimulierenden eine sedative Wirkung auf (Nursing 74, Januar, Seiten 15 und 16). Aus Forschungsberichten geht hervor, daß vor den Mahlzeiten verabfolgtes Ifenfluramdn densMinach^rÄbsarpticri eansteUßriaen(2iJkosespiegel bei beginnender Reife und Insulin.erfordernder Diabetes herabsetzt und - im Gegensatz zu anderen hypoglykämisehen Mitteln - anscheinend die Glukoseverträglichkeit bei Diabetes ohne nachteilige Nebenwirkungen verbessert; vgl.' "Hypoglykämische Wirkung von Fenfluramin bei Diabetes Mellitus", J.R. Turtle et al., Diabetes, 22

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(November 1973), Seiten 858 bis 867

Die Erfindung betrifft neue Phenäthylamine _t insbesondere neue N-Vinyloxyäthyl-a-methyl-ß-phenäthylainine und deren Säureadditionssalze, welche sich als Appetitzügler eignen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die allgemeine Formel B

(B)

in der R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe liedeutet; unter die Erfindung fallen auch die Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel B.

Der Begriff "Halogenatomen umfaßt Chlor-, Fluor-, Brom- und Jodatome ·

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken als Appetitzügler, wenn man sie Warmblütern oral in täglichen Dosen von 5 bis 20 mg/ kg Körpergewicht verabreicht.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt gemäß nachstehendem Reaktionsschema:

=O + H₂N-CH₂-CH₂-O-CH=CH,

CH

^-CH₂C=N-CH₂-CH₂OCH=CH₂ +

CH-

NaBH₄
Methanol

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Die bei der Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzten Ausgangsverbindungen können nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden.

Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1 N-(2-Vinyloxyäthyl)-q-methyl-ß-phenyläthylamin

Eine Lösung von 40,2 g (0,3 Mol) Phenylaceton und 26,2 g (0,3 Mol) 2-Aminoäthylvinyläther in 200 ml wasserfreiem Benzol wird unter Rückfluß unter einem Dean-Stark-Wasserabscheider bis zur Abspaltung der theoretischen Wassermenge (etwa 4 Std. lang) gekocht. Anschließend dampft man das Benzol im Vakuum ab, nimmt das gebildete rohe Imin in 450 ml wasserfreiem Methanol auf und versetzt die Lösung innerhalb von 30 Minuten nach und nach mit insgesamt 22,6 g (0,6 Mol) Natriumborhydrid. Wenn die Zugabe beendet ist, kocht man den Ansatz 3 Stunden unter Rückfluß. Dann dampft man das Methanol im Vakuum ab, fügt nacheinander 300 ml Wasser, 150 ml 20prozentige Kalilauge und 60 g Kaliumhydroxid hinzu und extrahiert das entstehende Öl mit Äther. Der Ätherextrakt wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das beim Eindampfen des Filtrats zurückbleibende Öl wird destüLiert. Man erhält 32,5 g (Ausbeute 64 /6) Produkt in Form eines farblosen Öls vom Kp. 100 bis 102°C/1,5 mm; N^⁵ 1,5070.

Beispiel 2

Man stellt N-(2-Vinyloxyäthyl) -a-methyl-ß-(4-chlorphenyl)-äthylamin aus 4-Chlorphenylaeeton und 2-Aminoäthylvinyläther analog Beispiel 1 her. Das Produkt (Ausbeute 58 $) stellt ein farbloses Öl vom Kp. 103 bis 104°C/0,4 mm dar; N^⁵ 1,5199.

Beispiel 3

N-( 2-vinyloxyäthyl) -q-methyl-ß-( 4-chlorphenyl) -äthylamin-hydrochlorid

In eine eisbadgekühlte Lösung von 12- g (0,05 Mol) des Amins von Beispiel 2 in 50 ml wasserfreiem Äther werden allmählich 28 ml 1,2 η äthanolische Salzsäure eingetragen. Nach 1 stündiger Eisbad-

— 3 —

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kühlung wird das Produkt abfiltriert und mit wasserfreiem Äther gewaschen. Man erhält 9,3 g (67,5 1°) des Hydrochlorids vom Fp. 142

bis 143°C. Das Salz ist wasserlöslich.

	56	C	H	93	N	07
ber.:	56	,53	6,	23	5,	09
gef.:	,38	7,	5,

Beispiel 4

Man stellt N-(2-Vinyloxyäthyl)-a-methyl-ß-(3-trifluormethylphenyl)- -äthylamin aus 3-Trifluormethylphenylaceton und 2-Aminoäthylvinyläther analog Beispiel 1 her. Das Produkt (Ausbeute 32 fo) stellt ein farbloses Öl vom Kp. 81 bis 83°C/O,5 mm dar; N^⁵ 1,4650.

Beispiel 5

N-(2-Vinyloxyäthyl)-q-methyl-ß-(3-trifluormethylphenyl)-—phenäthylamin-hydro chlo rid

Eine eisbadgekühlte Lösung von 12,4 g (0,0454 Mol) des Amins von Beispiel 4 in 50 ml wasserfreiem Äther wird mit 25 ml 1,2 η äthanolischer Salzsäure versetzt. Man hält den Ansatz über Nacht bei -20⁰G und filtriert das Produkt anschließend ab und wäscht es mit wasserfreiem Äther. Man erhält 11,2 g (80 fo) des Hydrochlorids vom Pp. 117 bis 118,5⁰C. Das Salz ist wasserlöslich.

CHN ber.: 54,29 6,18 4,52 gef.: 54,17 6,27 4,54

Beispiel 6 bis 8 Man stellt folgende Verbindungen analog Beispiel 1 her:

N-(2-Vinyloxyäthyl)-a-methyl-ß-(2-fluorphenyl)-äthylamin aus 2-Fluorphenylaceton und 2-Aminoäthylvinyläther;

N-(2-Vinyloxyäthyl)-a-methyl-ß-(3-jodphenyl)-äthylamin aus 3-Jodphenylaceton und 2-Aminoäthylvinyläther;

N-(2-Vinyloxyäthyl)-α-methyl-ß-(4-bromphenyl)-äthylamin aus 4-Bromphenylaceton und 2-Aminoäthylvinyläther.

Obwohl man die erfindungsgemäßen Verbindungen auch allein, d.h. als einzigen Bestandteil einer gefüllten Kapsel, verabfolgen kann,

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formuliert man sie vorzugsweise zu verschiedenen für orale Zwecke geeigneten Verabreichungsfοrraen, wie Tabletten oder Sirups. Diese Arzneiformen werden nach herkömmlichen Methoden hergestellt und beinhalten im allgemeinen einen pharmakologisch verträglichen Träger bzw. ein entsprechendes Verdünnungsmittel, wie Milchzucker, Stärke oder Rohrzucker, sowie gegebenenfalls Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Flavoring Agents (Geschmacks- bzw. Geruchskorrigentien und Farbstoffe) und Süßstoffe.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere die Hydrochloride jener Verbindungen der allgemeinen Formel B, bei denen R ein Chloratom oder eine T rifluo rme thylgrupp e darstellt, weisen eine sehr geringe stimulierende Wirkung sowie eine wesentlich niedrigere Toxizität und andererseits beträchtlich höhere Wirksamkeit als Fenfluramin auf.

Akute Toxizität bei Ratten

Tabelle I zeigt, daß die Hydrochloride der Verbindungen der allgemeinen Formel B, bei denen R ein Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe darstellt, eine etwa viermal geringere Toxizität als Fenfluramin aufweisen.

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Tabelle I Verringerung des Putterverbrauchs bei Ratten

Verbindung Dosis, g/kg. Mortalität pro

post os(p.o.) 6 Versuchstiere

, Penfluramin 0,1 0

0,2 2

0,25 4

0,3 5

berechneter LD_5Q-Wert: 0,225 g/kg (0,19 bis 0,26)

HydroChlorid, R = Cl 0,25 0

0,5 1

1,0 3

1,25 4

1,5 5

2,0 . . 6

berechneter LD₅₀-Wert: 0,95 g/kg (0,658 bis 1,333)

Hydrochlorid, R = CP₃ 0,5 0

0,75 1

0,85 2

1,0 4

2,0 5

berechneter LD₅₀-Wert: 1,01 g/kg (0,765 bis 1,333)

Tabelle II zeigt die prozentuale Änderung des durchschnittlichen täglichen Putterverbrauchs bei Verabreichung verschiedener
Dosen von Penfluramin bzw. der Hydrochloride der Verbindungen der allgemeinen Formel B, bei denen R ein Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe darstellt, sowie die zur Herabsetzung der Futteraufnahme um 50 <£ erforderliche Dosis (ED₅₀) (in mg/kg). Aus den Werten geht hervor, daß die Verbindung mit R = Cl die etwa 2,5fache Wirksamkeit von Penfluramin, die Verbindung mit R = CF^ die etwa

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1,2fache Wirksamkeit von Fenfluramin aufweisen. Die Wirkstoffe werden den Ratten "bei diesem Versuch am fünften Tag einer regelmäßigen Futteraufnahme 1 Stunde vor der Fütterung in Dosen von 5, 10 "bzw. 20 mg/kg verabreicht. Dabei werden 5 Ratten für jede Dosis sowie 15 Ratten zu Vergleichszwecken herangezogen.

Tabelle II

Änderung des durchschnittlichen täglichen Futterverbrauchs, fo (bezogen auf den Vergleichswert)

-18,7 -39,3 -50,5

Verbindung	Dosis, mg/kg, post os(p.o.)
Fenfluramin	VJl
	10
	20

berechneter ED^Q-Wert: 20,7 mg/kg

Hydrochlorid, 5 -24,5

R = Cl 10 -53,5

20 -87,3

berechneter ED_5Q-Wert: 7,7 mg/kg

Hydro chlorid,	VJl	17	,4	mg/kg	-22	,9
R = CF,	10			-28	,3
	20			-76	,0
berechneter ED,-	_A-Wert:

Auswertung Verbindung berechneter ED^-Wert*) relative Wirksamkeit

Fenfluramin 20 1

R = Cl, Hydrochlorid 7,7 2,5

R = CF₃, Hydrochlorid 17,4 1,2

*) EDf-Q-Wert: zur Herabsetzung der Futteraufnahme um 50 $ erforderliche Dosis in mg/kg

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P 25 27 628. 2 naohqereiomt l¹»· Juli 1975

Abbott Laboratories

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Es wird die Wirkung einer Vorbehandlung mit Penfluramin bzw. den Hydrochloriden der Verbindungen der allgemeinen Formel B mit R = Cl bzw. CF, auf die durch Verabreichung (mit der Magensonde) von Olivenöl bedingte Erhöhung des Lipid- und Glukosespiegels im Serum von Ratten getestet und gefunden, dass diese den scharfen Anstieg von Triglyceriden verhindern.

Bizzi, A. et al. (Amphetamines and Related Compounds, Raven Press, New York, 1970) berichten, dass die Behandlung von Ratten mit Fenfluramin eine rasche Erhöhung der Konzentration der freien Fettsäuren im Plasma zur Folge hat. Trotz der Erhöhung des Fettsäurespiegels führt der Wirkstoff bei Tieren, denen Futter verabreicht wird (nicht jedoch bei solchen, denen das Futter entzogen wird) ausserdem zu einer Herabsetzung des Plasma-Triglyceridspiegels (Garattini, S. et al. Advan. Exp. Med. Biol., Bd. 26 (1972), S. 103). Die letztere Wirkung von Fenfluramin soll mindestens zum Teil auf eine Hemmung der Triglyceridresorption im Darmtrakt zurückzuführen sein (Bizzi, A. et al. Journ. Pharmacol., Bd. 23 (1973), Seite 131). Es wurde gezeigt, dass der einige Stunden nach einer Verabreichung (mit der Magensonde) von Olivenöl erfolgende scharfe Anstieg des Plasma-Triglyceridspiegels durch eine Vorbehandlung der Ratten mit Fenfluramin unterdrückt wird.

Ziel der vorliegenden Untersuchung ist es, die Wirkungen von Fenfluramin bzw. der Hydrochloride der Verbindungen der allgemeinen Formel B mit R = Cl bzw. CF, auf den Serum-Glukose- und -Lipidspiegel von männlichen Ratten nach Verabreichung von Olivenöl miteinander zu vergleichen.

Methoden

2M männliche Sprague-Dawley-Ratten (200 bis 250 g) werden wie folgt in acht Gruppen eingeteilt:

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.1

Vorbehandlung

	Dosis,	Olivenöl*) Anzahl der Ratten
Wirkstoff	mg/kg	3
keiner	—	+ 3
keiner	—	+ 3
Fenfluramin	20	+ 3
R = Cl, Hydrochlorid	20	- + 3
R = CF,, Hydrochlorid	20

*) 20 ml/kg (Verabreichung mit der Magensonde)

Den Ratten wird das Futter nicht entzogen. Wo angegeben, werden die Ratten zwei Stunden vor der Verabreichung des Olivenöls mit dem jeweiligen Wirkstoff (intraperitoneal) vorbehandelt. Drei Stunden nach der Olivenölverabfolgung anästhesiert man die Versuchstiere mit Äther und entnimmt Blutproben durch Punktur des freigelegten Herzens. Die gesamte Behandlung dauert jeweils fünf Stunden.

Ergebnisse

Tabelle III zeigt die nach der fünfstündigen Versuchsdauer gemessenen Serumwerte, aus denen sich folgende Schlußfolgerungen ergeben:

1) Alle Versuchstiere, denen Olivenöl allein oder gemeinsam mit den Wirkstoffen verabreicht wurde, weisen gegenüber den unbehandelten Ratten den 2,5-bis 3,3fachen Serumgehalt an freien Fettsäuren auf. Diese Steigerung ist vermutlich sowohl auf das Öl als auch auf die 7/irkstoffe zurückzuführen.

2) Die hemmende Wirkung der Hydrochloride der Verbindungen der allgemeinen Formel B, bei denen R ein Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe darstellt, auf die durch Olivenölverabreichung (mit der Magensonde) verursachte Erhöhung des Serum-Triglyceridspiegels entspricht etwa jener von Fenfluramin (50 bis 55 i° bei der Gruppe von Versuchstieren, denen das Öl verabreicht wurde);

3) Die durch das Olivenöl bewirkte Erhöhung des Serum-Glycerin-

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spiegeis wird durch die Vorbehandlung mit den Wirkstoffen nur geringfügig inhibiert (um 16 bis 35 ^)i

4) Die Serum-Glukosekonzentration bleibt bei den unbehandelten bzw, behandelten Versuchstieren nahezu unverändert;

5) Bei den gegebenen Bedingungen bewirkt das Olivenöl eine 45prozentige Erhöhung des Serum-Cholesterinspiegels. Diese Erhöhung bleibt bei einer Vorbehandlung mit Fenfluramin bestehen, verringert sich jedoch bei einer Verabreichung der Hydrochloride der Verbindungen der allgemeinen Formel B, bei denen R ein Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe darstellt, um 14 bis 19 ^.

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Tabelle III

Vorbehandlung Olivenöl

freie Fettsäuren im Serum, U. Äqu./Liter Konzentration im Serum, m.

Triglyceride Glycerin Cholesterin Glukose

keine -

keine +

Fenfluramin + R = Cl,HydroChlorid + R = CF^, Hydrochlorid +

co co σο

302 + 736 + 919 + 780 + 870 + + 3
+36

+ 1

+ 7
+13

1,3+0,20
2,5+0,20
1,6+0,10
1,8+0,30
2,1+0,40

97 + 6

141 + 4

140 + 3

116 + 8

122 +10

146 +10 156 + 7 160 + 9 159 + 1 159 + 7

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Sidman-Meideverhalten-Test an Ratten

Fenfluramin und das Hydrochlorid der Verbindung der Formel B, "bei der R ein Chloratom darstellt, werden dem Sidman-Meide-Test unterworfen. Die bei Verabreichung von Fenfluramin erzielten Werte zeigen, daß mit allen Dosen ausgeprägte Wirkungen erzielt werden. Diese entsprechen der Wirkung amphetaminartiger Verbindungen, d.h. es zeigen sich dieselbe Erhöhung der Anzahl von Reizbeantwortungen bzw. Reaktionen pro Zeiteinheit und die damit verbundene Abnahme der Schockzahl pro Zeiteinheit. Das Hydrochlorid der Verbindung der Formel B mit R = Cl beeinflußt das Verhalten insgesamt nicht spürbar, indem es nur eine scharfe Abnahme der Anzahl der Schocks pro Zeiteinheit hervorruft und die Anzahl der Reaktionen pro Zeiteinheit (Reizbeantwortungsgeschwindigkeit) unverändert läßt.

Fenfluramin dient bei der vergleichenden Untersuchung von Appetitzüglern als Standardverbindung. Die wirkstoffbedingten Verhaltensweisen werden nach dem Sidman-Meide-Test /Sidman, M., J.Comp. Physiol. Psychol. 46 (1953), Seiten 253 bis 261/ geprüft.

Männliche Long-Evans-Schwarzhaubenratten (Simonsen Labors) mit einem Gewicht von etwa 500 g werden einzeln in Lehigh-Valley- -Electronics-Nagetier-Prüfkammern untersucht. Die Testperioden (Tag/Nacht) dauern 7,5 bzw. 14 Stunden. Die Grundlage des Versuchs bilden zwei getrennte Zeitintervalle, innerhalb welcher die Ratten jeweils keine äußeren Reize empfangen. Die zwischen den einzelnen Schocks ablaufende Zeitspanne ("Schock/Schock- -Intervall") weist eine vorbestimmte konstante Länge (10 Sekunden) auf und wird mit Hilfe eines Rückstell-Zeitgebers programmiert. Wenn die Ratte durch Betätigen eines Hebels reagiert, ist das Schock/ Schock-Intervall beendet und das Reaktions/Schock-Intervall beginnt. Auch diese Zeitspanne weist eine vorbestimmte konstante Länge (30 Sekunden) auf und wird durch einen Rückstell-Zeitgeber programmiert. Die beiden Zeitgeber sind nie gleichzeitig in Betrieb. Das Reaktions/Schock-Intervall beginnt jeweils von neuem, wenn die Ratte den Hebel betätigt. Wenn das Intervall abläuft, ohne daß die Ratte reagiert,"versetzt man dieser über den Gitter-

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boden einen Elektroschock (0,5 Sekunden, 10 mA), mit dem das Reaktions/Schock-Intervall endet und das Schock/Schock-Intervall beginnt.

Die Wirkungen der getesteten Substanzen werden anhand der prozentuellen Abweichung des Verhaltens der Ratten von ihrem Grundverhalten (Reaktionen/min bzw. Schocks/min) geprüft. Die Untersuchung erfolgt innerhalb von jeweils 15 Min. langen Teilzeit räumen,und man bestimmt die prozentuale Gesamt-Abweichung (Reaktions- undSchockverhalten).

Die in Tabelle IV aufgeführten Ergebnisse werden bei oraler Verabreichung der jeweiligen Verbindung in einer Dosis von 8 mg/kg erzielt. Es werden vier Ratten getestet; die Versuchsdauer beträgt 7,5 Stunden.

Tabelle IV

Verbindung Reaktionen/min Schocks/min Fenf luramin +15 -50

R = Cl, Hydrochlorid + 7 -55

Bei einer Dosis von 8 mg/kg zeigt F enf luramin eine amphetaminartige Wirkung auf das Verhalten, während das Hydrochlorid der Verbindung der Formel B (R = Cl) letzteres nicht spürbar beeinflußt, außer daß die Schockanzahl pro Zeiteinheit verringert wird.

Symptomatologiscfre Tests an Mäusen

Im Gegensatz zu Fenfluramin und Methamphetamin, welche sich bereits bei geringen Dosen (10 bis 50 mg/kg) als Stimulantien erweisen, besitzt das Hydrochlorid der Verbindung der Formel B (R = Cl) selbst bei hohen Dosen (300 bis 1000 mg/kg) nur eine schwache stimulierende Wirkung.

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Claims

Patentansprüche

in der R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe darstellt, sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
2. N-(2-Vinyloxyäthyl)-α-methyl-ß-phenäthylamin, eine Verbindung nach Anspruch 1.
3. N-(2-Vinyloxyäthyl)-a-methyl-ß-(4-chlorphenyl)-äthylamin, eine Verbindung nach Anspruch 1.
4. Hydrochlorid der Verbindung nach Anspruch 3.
5. N-(2-Vinyloxyäthyl)-a-methyl-ß-(3-trifluormethylphenyl)-äthylamin, eine Verbindung nach Anspruch 1.
6. Hydrochlorid der Verbindung nach Anspruch 5.
7. Appetitzügler aus einer therapeutisch wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1 sowie üblichen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln.

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