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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 2- (Morpholino) -1- (3-trifluormethylphe- nyl)-propanderivaten, welche appetitzügelnde Eigenschaften bei guter Wirkungsdauer und nur geringer oder gar keiner Aktivität auf das zentrale Nervensystem oder. auf die Herzgefässe aufweisen. Diese Verbindungen sind daher bei der Bekämpfung einer Neigung zur Fettsucht bzw. Fettleibigkeit durch Verminderung des Appetits beim Menschen besonders vorteilhaft.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R Wasserstoff oder Halogen bedeutet ; R1 eine nied. Alkylgruppe ist ; R3 und R4 jeweils Wasserstoff, eine nied. Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe darstellen und R Wasserstoff oder eine nied. Alkylgruppe bedeutet sowie deren pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen und optischen Isomeren.
Der hier verwendete Ausdruck "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod, und der Ausdruck "nied. Alkylgruppe" eine Gruppe, welche 1 bis 4 Kohlenstoffatome in einer geraden oder verzweigten Kette aufweist.
Pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel (1) können aus Säuren hergestellt werden, welche nicht toxische Anionen enthaltende Additionssalze bilden ; Beispiele sind das Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydrojodid-, SuHat- oder Bisu1fat-, Phosphatoder saure Phosphat-, Acetat-, Maleat-, Fumarat-, Oxalat-, Lactat-, Tartrat-, Citrat-, Gluconat-, Saccarat-un p-Toluolsulfonatsalz.
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allgemeinen Formel
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worin R und R1 die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit 2, -Dichlordiäthyläther der allgemeinen Formel
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worin R3 bis R5 die oben angegebene Bedeutung haben, oder einem substituierten Derivat hievon umsetzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz überführt und/oder in ihre optischen Isomeren auftrennt.
Dabei werden die Reaktionsteilnehmer, z. B. unter Rückfluss, in Anwesenheit einer Base, z. B. Kalium- carbonat, gegebenenfalls in einem geeigneten, reaktionsinerten Lösungsmittel, z. B. Äthanol, mehrere Stunden erhitzt. Die Isolation des Rohproduktes wird zweckmässigerweise durch Abfiltrieren des festen Rück-
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standes, Gewinnen des Produktes in Form der freien Base aus dem Filtrat durch Eindampfen im Vakuum und gegebenenfalls Bildung des Säureadditionssalzes durch Lösen des Rückstandes in einem geeigneten Lösungmittel, z. B. Diäthyläther, durch Zugabe der geeigneten Säure, vorzugsweise In einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Diäthyläther, und Sammeln des rohen Säureadditionssalzes durch Filtration, durchgeführt.
Das Salz kann dann in an sich bekannter Weise als solches gereinigt oder in die freie Base umgewandelt und gereinigt werden.
Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen appeützügelnde Mittel sind, welche gegenüber den derzeit häufig verwendeten Mitteln Vorteile aufweisen.
Dies wurde in Untersuchungen gezeigt, bei denen ihre appetitzügelnde Wirkung an Ratten gemessen wurde. Bei einer solchen Untersuchung wurde der Appetit auf Pellkartoffeln von einer Gruppe von Ratten, welche 18 h vor der oralen Applikation von 10 mg/kg der Testverbindung (in Form der freien Base) hungern gelassen und dann an die Kartoffeln 0, 5 h später herangelassen worden waren, wobei dies nach Zeitspannen von 2 und 5 h ab dem Anbieten des Futters gemessen wurde, mit dem Appetit einer zweiten Gruppe von Kontrollratten verglichen, welche denselben Futtereinschränkungen unterzogen worden waren, denen jedoch lediglich der Träger der Testverbindung, üblicherweise destilliertes Wasser, gegeben worden war.
Die erste Gruppe zeigte eine beträchtlich verminderte Kartoffelaufnahme Im Vergleich zu der zweiten Kontrollgruppe nach zwei Stunden, wobei diese Situation während der letzten drei Stunden nicht umgekehrt wurde. Das Ergebnis nach 2 h zeigte das Vorhandensein einer appetitzügelnden Aktivität der besonderen, applizierten Testverbindung, während das Ergebnis nach 5 h das Andauern der Aktivität anzeigte. Bei einem zweiten, gleichartigen Test wurden unterschiedliche Dosen appliziert, um den Dosiswert zu berechnen, der eine Verminderung der Futteraufnahme um 50% im Vergleich zu derjenigen der Kontrollratten bei 2 h (ED50 - 2 h) bewirkte, und den Dosiswert, der diesen Effekt nach 5 h hervorrief (ED50 - 5 h), zu berechnen. Ein Vergleich
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die Wirkungsdauer der Testverbindung.
Um die Abwesenheit anderer Wirkungen auf eine Stimulierung oder Sedierung des zentralen Nervensystems zu zeigen, wurde die Testverbindung oral an Ratten gegeben, 2 h bevor diese einzeln in Abteile einer Aufzeichnungseinrichtung für die Aktivität gesetzt wurden, und es wurde ihre lokomotorische Aktivität gemessen, indem elektronisch die Unterbrechungen von zwei schmalen Lichtbündeln, welche zwischen Quellen und fotoelektrischen Zellen längs des Bodens eines jeden Abteils durchtraten, während einer Zeitspanne von 10 min gemessen wurden. Das Durchschnittsergebnis von 12 Tieren wurde mit demjenigen für Kontroll- tiere während derselben Zeitspanne verglichen.
Die Dosiswerte wurden variiert, um den Dosiswert zu berechnen, der für eine Steigerung oder Verminderung der lokomotorischen Aktivität um 50% erforderlich war, verglichen mit dem Wert, der unter Einsatz vonKontrolltieren (EDs -2 h) erhalten wurde. Die EDso - 2 h-
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Die Ergebnisse solcher Untersuchungen haben gezeigt, dass Verbindungen der Formel (I), in denen R Wasserstoff oder Chlor ist und R1 Methyl ist, eine bevorzugte Verbindungsklasse darstellen. Ganz besonders sind Verbindungen innerhalb der bevorzugten, oben genannten Klasse, bei denen zusätzlich R3, R4 und
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h. 1- (3-Trifluormethylphenyl) -Z-morpholinopropandungen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel (I) können für sich allein verabreicht werden ; im allgemeinen werden sie jedoch in Mischung mit einem pharmazeutisch verwendbaren Träger oder Verdünnungsmittel verabreicht, der bzw. das im Hinblick auf den beabsichtigten Verabreichungsweg ausgewählt und mit der üblichen, pharmazeutischen Praxis verträglich ist. Beispielsweise können sie oral in Form von Tabletten appliziert werden, welche Träger, wie Stärke oder Lactose, enthalten, oder in Form von Kapseln entweder allein oder in Mischung mit Trägern, oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, welche Geschmackstoffe oder farbgebende Stoffe enthalten. Sie können parenteral, z. B. intramuskulär oder subkutan injiziert werden.
Für die parenterale Applikation werden sie am besten in Form einer sterilen, wässerigen Lösung verwendet, welche andere, gelöste Stoffe, z. B. ausreichend Salze oder Glucose, zur Bildung einer isotonische Lösung enthalten können.
Für die Applikation beim Menschen zum Zwecke der Bekämpfung einer Fettsuchtneigung durch Verminderung des Appetites ist anzunehmen, dass die oralen Dosiswerte der Verbindungen der Formel (1) im Bereich von 0, 01 bis 10 mg/kg/Tag und wahrscheinlicher von 0, 3 bis 3 mg/kg/Tag liegen, wobei diese in einer ein-
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zelnen Dosis oder in unterschiedlichen Dosen gegeben werden. So könnten Einzeltabletten oder-kapseln für die einmalige Applikation pro Tag oder für eine Applikation bis zu viermal pro Tag für typische, erwachsene Patienten mit einem Gewicht von 50 bis 80 kg 1 bis 200 mg und wahrscheinlicher 15 bis 250 mg an aktivem
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welche für einen individuellen Patienten am vorteilhaftesten ist, und sie wird mit dem Alter, dem Gewicht und dem Ansprechen des Patienten variieren.
Die Herstellung einer neuen Verbindung der Formel (1) wird im folgenden an Hand eines Beispieles näher erläutert.
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wurde. Danach wurde der feste Rückstand abfiltriert und mit einer weiteren Menge Petroläther gewaschen, wobei die Waschflüssigkeiten mit dem ursprünglichen Filtrat vereinigt wurden.
Die organische Lösung wurde durch Zugabe von etwa 6N ätherischer Chlorwasserstofflösung angesäuert, woraufhin sich ein brauner Gummi ablagerte. Dieser wurde durch Zugabe von Petroläthermengen (Kp = 60 - 800C) und Dekantieren gewaschen, und der Gummi wurde dann in Aceton aufgelöst, die Lösung wurde filtriert, und es wurde ein kristalliner Niederschlag durch Zugabe von Diäthyläther zu dem Filtrat erhalten.
Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und aus einem Gemisch aus Äthanol und Diäthyläther umkristallisiert, wobei 28, 5 g 1-(3-Trifluormethylphenyl)-2-morpholino-propanhydrochlorid mit einem Fp. von 162 bis 1630C erhalten wurden.
Analyse : Berechnet für C14H19ClF3NO: C = 54, 28% ; H = 6, 18% ; N = 4, 52% gefunden : C = 54, 40% ; H = 6, 14% ; N = 4, 44%
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel (1) können in wenigstens zwei optisch aktiven, isomeren Formen vorliegen, da sich asymmetrische Zentren an dem den Rest R tragenden Kohlenstoffatom und denjenigen in der Morpholingruppe, welche einen Substituenten R3, R4 oder R5 tragen, befinden. Die Erfindung umfasst auch die Herstellung der abgetrennten isomeren Formen sowie der racemischen Gemische.
Eine vorteilhafte Dosierung in Kapselform einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung wird im nachstehenden erläutert :
Das Produkt des Beispiels, 1- (3-Trifluormethylphenyl) -2-morpholino-propanhydrochlorid, wird in die freie Base umgewandelt. Die Herstellung von Kapseln mit dieser Verbindung wird dann unter Verwendung der folgenden Bestandteile durchgeführt :
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<tb>
<tb> mg/Kapsel
<tb> 1- <SEP> (3-Trifluormethylphenyl)-2-morpholino- <SEP>
<tb> propan <SEP> (freie <SEP> Base, <SEP> aktiver <SEP> Bestandteil) <SEP> 100
<tb> Maisstärke <SEP> 100
<tb> Lactose <SEP> 190
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 10
<tb> Gesamtgewicht <SEP> der <SEP> Bestandteile <SEP> 400
<tb>
Der aktive Bestandteil wird mit den andern Bestandteilen vermischt, und die Mischung wird dann in Granulatform komprimiert, wobei dieses Granulat durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0, 5 mm hindurchgeht, und dann in Kapseln aus Hartgelatine mit geeigneter Grösse eingefüllt.