DE2754148A1

DE2754148A1 - Substituierte aminoaethanole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneistoffe

Info

Publication number: DE2754148A1
Application number: DE19772754148
Authority: DE
Inventors: Carroll Dwight Arnett; Jeremy Wright; Nicolas Zenker
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1976-12-06
Filing date: 1977-12-05
Publication date: 1978-06-08
Also published as: US4082847A; FR2372812B1; JPS5371074A; SE7713243L; FR2372812A1; GB1559915A; NL7712964A; DK520177A

Description

275AU8

tifMn, Walter AbUz Or. D Ic te/ F. iiorf Dlpl.-iiiys. ü. u.uGciinsder 8 München 86, Pienzenauerstr.28

5. Dezember 1977 15

MERCK & CO., INC. Railway, New Jersey, V.St.A.

Substituierte Aminoäthanole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arznei stoffe

R09873/0917

2754U8

Die Erfindung betrifft durch einen Benzimidazolrest substituierte Aminoäthanole, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als Arzneistoffe.

um
Bei Isoproterenol handelt es sich/Dihydroxyplienylisopropylamino-

äthanol der Formel

CH-CH₂-N-CH(CH₃J₂

Isoproterenol weist wertvolle Eigenschaften als Bronchodilatator auf und wird klinisch zur Behandlung von Asthma verwendet. Isoproterenol ist auch als Arznei stoff zur Senkung des intraokularen Drucks bekannt. Jedoch weist Isoproterenol unerwünschte kardiovaskuläre Nebenwirkungen auf, wie Herzklopfen, Tachykardie und dergl.

Die Verbindung R,S-1-(5-Benzimidazolyl)-2-aminoäthanol ist bekannt.

Erfindungsgemäss wird 1-(5-Benzimidazolyl)-2-isopropylaminoäthanol zur Verfügung gestellt. Diese Verbindung weist eine gute Aktivität als Bronchidilatator auf und kann zur Verringerung des intraokularen Drucks verwendet werden, wobei eine geringere Tendenz zu unerwünschten kardiovaskulären Nebenwirkungen besteht.

Gegenstand der Erfindung ist 1-(5-Benzimidazolyl)-2-isopropylaminoäthanol und dessen Salze, ihre Herstellung und ihre Verwendung als pharmakologische Wirkstoffe.

Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden Verbindungen der Formel I

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T Λ

.CH-CH,-N-CH(CH,)-

(I) H

und deren phannakologisch verträgliche Salze zur Verfügung gestellt. Die Formel I weist ein asymmetrisches Kohlenstoffatom auf, so dass die entsprechenden Verbindungen optisch aktiv sind. Unter die Verbindungen der Erfindung fallen sowohl die einzelnen Isomeren als auch das Racemat und andere Isomerengemische.

Für die Bezeichnung von optischen Isomeren werden verschiedene Symbole verwendet, wie 1 und d, (-) und (+), L und D sowie Kombinationen dieser Symbole. Zusätzlich gibt es die stereospezifischen Bezeichnungen, sinister (S) und rectus (R). Diese Symbole oder Ausdrücke geben die tatsächliche räumliche Konfiguration der speziellen Isomeren an.

Nachstehend wird zur Benennung der Verbindungen die entsprechende Isomerenbezeichnung verwendet. Sofern keine Bezeichnung angegeben ist, sollen die einzelnen optischen Isomeren und deren Gemische umfasst werden.

Bei den pharmakologisch verträglichen Salzen der Verbindungen der Formel I handelt es sich im allgemeinen um Salze der freien Base mit beliebigen, geeigneten Säuren. Dazu gehören anorganische und organische'Säuren; Beispiele für Salze'mit anorganischen Säuren*sind Hydrohalogenide,~die sich beispielsweise von HCl, HJ, HBr«, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergl. ableiten. Beispieleι für organische Sauren sind sowohl Carbonsäuren als auch Nichtcarbonsäuren. Carbonsäuren mit 2 bis etwa 24 Kohlenstoffatomen Bind besonders geeignet. Beispiele für derartige Säuren sind Essigsäure, Pamoasäure, Maleinsäure, Weinsäure,

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Citronensäure, Hexansäure, Oleinsäure, Bernsteinsäure, PaI-mitinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure und Oxalsäure. Ein Beispiel für eine besonders geeignete Nichtcarbonsäure ist Isethionsäure.

Die Verbindungen der Erfindung wirken bronchienerweiternd und senkend bei Augenhochdruck, wobei sie eine verringerte Tendenz zu unerwünschten kardiovaskulären Nebenwirkungen, wie Tachykardie, Herzklopfen und dergl. aufweisen. Aufgrund ihrer bronchienerweiternden Wirkung sind die Verbindungen der Erfindung wertvolle Arznei stoffe zur Behandlung von pulmonaren Zuständen, wie Asthma. Aufgrund ihrer Fähigkeit zur Senkung von erhöhtem intraokularem Druck (Augenhochdruck) eignen sich die Verbindungen der Erfindung zur Behandlung von bestimmten Augenerkrankungen, wie Weitwinkelglaukom.

Bei Verwendung als Bronchodilatatoren können die Verbindungen der Erfindung dem Patienten in beliebigen geeigneten Dosierungsformen, beispielsweise als Inhalationspulver, Aerosol, parenterale Lösung, Spritzlösung und Tabletten, auf einem beliebigen geeigneten Verabfolgungsweg, beispielsweise oral (Inhalation, sublingual und dergl.) oder parenteral (subkutan, intramuskulär und dergl.), gegeben werden. Die orale Verabreichung wird bevorzugt und dabei insbesondere die Inhalation. Die tägliche Gesamtdosis kann variieren und etwa 5 bis 100 mg der Verbindung der Formel I pro kg Körpergewicht betragen.

Zur Senkung von erhöhtem intraokularem Druck werden die Verbindungen der Erfindung in das Auge des Patienten eingeträufelt. Zweckmässigerweise werden die Verbindungen in ophthalmisehen Lösungen verabfolgt. Bei ophthalmi sehen Lösungen handelt es sich nach der "Definition im National Formulary um sterile "Lösungen, die im wesentlichen frei von Fremdteilchen sind, in entsprechender Weise konfektioniert sind und in einer zum Einträufeln in das

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Auge geeigneten Form abgegeben werden. Sie Konzentration der Verbindungen der Erfindung in den Losungen kann variieren. Entsprechende Losungen können 0,1 bis etwa 10 Gewichtsprozent der Verbindung der Erfindung enthalten. Zweckmässigerweise worden Lösungen mit einem Gehalt an 1, 1,5» 2,5 und 5 Prozent Wirkstoff verwendet.

Forner können die Verbindungen der Erfindung auch in Form von physiologisch verträglichen Einlagen, die als Träger und kontinuierliche Abgabevorrichtung für den Wirkstoff dienen, verabfolgt werden. Die Zusammensetzung einer derartigen Einlage und die Menge der darin enthaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I hängt von den physikochemisehen Eigenschaften der Einlage, der gewünschten Abgäbegeschwindigkeit, der Aktivität der speziellen Verbindung und ähnlichen Faktoren ab.

Bio pharmakologische Aktivität kommt den einzelnen optischen Isomeren sowie den Racematen und Isomerengemischen zu.

pharmakologische Aktivität der Verbindungen der Erfindung wird in vitro unter Verwendung von üblichen isolierten Gewebepräparaten (Atrium- und Tracheastreifen des Meerschweinchens) bestimmt. Die Atriumstreifen werden zur Demonstration der Wirkung der Verbindungen der Erfindung und von Isoproterenol auf die ß-1-adrenergischen Bezeptoren verwendet. Dabei werden die chronotropen und inotropen Beaktionen bestimmt. Die Tracheastreifen werden zur Demonstration der Wirkung der Verbindungen der Erfindung und von Isoproterenol auf die ß-2-adrenergisehen Rezeptoren verwendet. Die beobachtete Wirkung auf die Relaxation der Tracheamuskel wird gleichgesetzt mit einer Bronchodilatatorwirküng und ist somit als Anzeichen für eine solche Wirkung anzusehen. Die Bezeichnungen für die fi-1- und ß-2-adrenergischen Rezeptoren entsprechen denen von Lands et al., Nature, Bd. 214 (1967), S. 597.

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15 927. ξ

Die Ergebnisse dieser in vitro-BeStimmungen der pharmakologisehen Aktivität sind in nachstehender Tabelle zusammengefasst.

Tabelle I

Vergleich der ß-Eezeptor-agonistischen Aktivität von R,S-1-(5-Benzimidazolyl)-2-isopropylaminoäthanol (R₁S-BENZISO) mit der entsprechenden Aktivität des bekannten Agonisten R,S-Isoproterenol (R₁S-ISO) am Meerschweinchen

R, S-ISO^ R,S-BENZISO ^

atriale Geschwindigkeit (ß-1)

_pD b 7,66 + 0,13 (6)^a 5,21 + 0,08 (5)

relative Aktivität⁰ 0,355

% maximale Reaktion^d 100 50 + 9

atriale Stärke (ß-1)

PD₂ 7,87 + 0,10 (6) 5Λ2 + 0,20 (3)

relative Aktivität 0,355

% maximale Reaktion 100 33 +

tracheale Relaxation (ß-2)

pD₂ 7,10 + 0,09 (5) 5,78 + 0,08

relative Aktivität 4,79

% maximale Reaktion 100 58+7

Verhältnis, ß-2/ß-1^e ___________ 13,5

a: Die Werte sind Durchschnittswerte + durchschnittlicher Standardfehl er ,wobei die Zahl der Versuche in Klammern gesetzt ist.

b: pD₂ »negativer Logarithmus von EDcq· c: Relative Aktivität = ZTED₅₀ (R₁S-ISOVED₅₀ (R,S-BENZISO_r χ

d: % maximale Reaktion » /"maximale Reaktion (R₁S-BENZISO)/ maximale Reaktion (R,S-lSC>7 x 100. " -----

e: Verhältnis ß-2/ß-1 = relative Aktivität (tracheale Relaxation)/ relative Aktivität (atriale Geschwindigkeit).

φ : Als Hydrochlorid verabfolgt

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Die Daten in Tabelle I zeigen klar, dass die Verbindung der Erfindung (B₁S-BENZISI) eine gute Bronchodilatator-Virkung (ß-2) aufweist. Die Verbindung ist auch ein Herzstimulans (ß-1, Stärke und Geschwindigkeit), wobei aber das ß-2/ß-1-Verhältnis (13,5) zeigt, dass die Verbindung der Verbindung eine selektivere Bronchodilatator-Virkung als Isoproterenol aufweist. Demzufolge werden bei Verwendung der Verbindungen der Erfindung als Bronchodilataren unerwünschte Nebenwirkungen, wie Tachykardie, verringert.

In entsprechender Weise ist auch zu erwarten, dass Verbindungen der Erfindung bei* einer Verwendung zur Senkung von erhöhtem intraokularem Druck nur in geringerem Umfang dazu neigen, die erwähnten unerwünschten Nebenwirkungen am Herzen zu verursachen.

Ferner wurde festgestellt, dass B,S-1-(5~Benzimidazolyl)-2-isopropylaminoäthanol bei intravenöser Injektion an Hatten eine blutdrucksenkende Wirkung aufweist.

Die Verbindungen der Erfindung können als freie Amine oder als pharmakologisch verträgliche Salze verwendet werden, wobei die Salze häufiger zur Anwendung kommen.

Die Verbindungen der Erfindung lassen sich nach beliebigen, geeigneten Verfahren herstellen. Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen besteht in der reduktiven Alkylierung des entsprechenden Benzimidazolaminoäthanols. Diese Alkylierung lässt sich durch folgende Gleichung wiedergeben.

(ID

+ H₃C-C-CH₃

Beduktionsmitte:

JSL *^\—

(I)

80"ölf3/0317

2754H8 ^{15 927}

Dabei werden herkömmliche Bedingungen zur reduktiven Alkylierung angewendet; vgl. beispielsweise Organic Reactions IV₁ Hrsg. Roger Adams, John Wiley & Sons Inc., New York, 1948, S. 197.

Es lassen sich verschiedene Reduktionsmittel verwenden, wobei Wasserstoff in Gegenwart eines entsprechenden Katalysators besonders bevorzugt wird. Ein bevorzugter Katalysator ist Palladium-auf-Aktivkohle. Im allgemeinen wird ein inertes flüssiges Reaktionsmedium, wie ein Alkanol, beispielsweise Methanol und Äthanol, verwendet. Zusätzlich wurde festgestellt, dass die Anwesenheit von wasserfreiem NapSO^, die Ausbeute am Produkt der Formel I verbessert. Die Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen der Formel I und ihrer Zwischenprodukte. Sofern nichts anderes angegeben ist, beziehen sich Teilangaben auf das Gewicht.

Beispiel 1

A. 3-Nitro-4-formamidobenzaldehyd

56,6 ml (1,50 Mol) HCOOH werden zu 24,9 g (150 mMol) 3-Nitro-4-aminobenzaldehyd gegeben. Die Lösung wird unter Rückfluss erwärmt und tropfenweise mit 28,4 ml (300 mMol) Essigsäureanhydrid versetzt. Sodann wird die Lösung 30 Minuten unter Rückfluss erwärmt. Die erhaltene Suspension wird abgekühlt und unter raschem Rühren in 400 ml kaltes Wasser gegossen. Das Produkt wird filtriert, an der Luft getrocknet und aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 23,2 g (80 Prozent d.Th.) 3-Nitro-4-formamidobenzaldehyd als hellgelbes Pulver vom F. 183 bis 191⁰C

B. R,S-1-(3-Nitro-4-formamidophenyl)-2-nitroäthanol

23,8 ml 25prozentiges NaOCH, in Methanol (110 mMol NaOCH,) und 250 ml 1,4-Diöxan Werden mit 27,0 ml (500 mMol) CH*NO₂ (96prozentig) versetzt. Die Suspension wird bei O^eC"(Eisbad) gerührt, wobei 19,4 g (100 mMol) 3-Nitro-4-förmamidobenzaldehyd zugesetzt werden. Nach 1 Stunde werden 6,3 ml (110 mMol)

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Essigsäure in 50 ml 1,4—Dioxan zugegeben. Die Suspension wird 10 Hinuten gerührt und sodann filtriert. Anschliessend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Das Produkt wird aus CHCl, umkristallisiert. Man erhält 7t9 S (31 Prozent d.Th.) R,S-1-(3-Nitro-4-formamidophenyl)-2-nitroäthanol als hellorangen kristallinen Feststoff vom F. 129 bis 131°C.

C. R,S-1-(5-Benzimidazolyl)-2-aminoäthanol ,2 HCl

2*0 g wasserfreies NaJSCL in 200 ml Isopropanol werden mit 2,0 g (7,8 mMol) R,S-1-(3-Nitro-4-formamidophenyl)-2-nitroäthanol und anschliessend mit 2,0 g 5 % Pd/C versetzt. Das Gemisch wird 16 Stunden in einem dampfummantelten Gefäss bei einem Wasserstoffdruck von 2,8 kg/cm reduziert. Anschliessend wird die Lösung abgekühlt und zur Entfernung des Katalysators filtriert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wird durch Zugabe von 10 ml 4 η HCl in das Dihydrochlorid übergeführt. Nach Abdampfen von überschüssigem Wasser unter vermindertem Druck wird der Feststoff aus 95prozentigem Äthanol umkristallisiert. Man erhält 600 mg (30 Prozent d.Th.) R,S-1-(5-Benzimidazolyl)-2-aminoäthanol-dihydrochlorid vom F. 248°C (Zers.).

D. R,S-1-(5-Benzimidazolyl)-2-isopropylaminoäthanol . 2HCl 625 mg (2,5 mMol) R,S-1-(5-Benzimidazolyl)-2-aminoäthanol . 2HCl in 20 ml HpO werden mit 14· g des Ionenaustauscherharzes Amberlite IR-45 (Hydroxidform) versetzt." Die Suspension wird nach 10 Minuten filtriert. Nach dem Eindampfen des Wassers unter vermindertem Druck erhält man 426 mg (96 Prozent d.Th.) R,S-1-(5-;Benzimidazolyl)-2-aminoäthanol in Form der freien BaBe. Dieses hellgelbe Ol wird in 50 ml CH₅OH gelöst und mit 500 mg wasserfreiem Na^SO^ und 3,7 ml (50 mMol) Aceton und schliesslich mit 500 mg 10 % Pd/C versetzt. Das Gemisch wird

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2 Stunden in einem dampf ummantelten Gef äss bei einem Wasserstoffdruck von 2,8 kg/cm reduziert. Anschliessend wird die Lösung abgekühlt und zur Entfernung des Katalysators filtriert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck eingedampft. Das R,S-1-(5-Benzimidazolyl)-2-isopropylaminoäthanol wird durch Zugabe von 10 ml 4 η HCl in das Dihydrochlorid übergeführt. Nach dem Eindampfen von überschüssigem Wasser unter vermindertem Druck wird das Produkt 1 Stunde mit 200 ml unter Rückfluss siedendem Aceton behandelt, gekühlt und filtriert. Man erhält 213 mg (29 Prozent d.Th.) R,S-1-(5-Benzimidazolyl )-2-i sopropylaminoäthanol-dihydrochlorid vom P. 211⁰C (Zers.).

Wird anstelle der Behandlung in Aceton das Dihydrochlorid aus Isopropanol umkristallisiert, so weist das umkristallisierte R, S-1 - (5-Benzimidazolyl )-2-i sopropylaminoäthanoldihydrochlorid einen F. von 217⁰C (Zers.) auf.

Bei dem gemäss Beispiel 1 hergestellten Produkt in Form des freien Amins handelt es sich um das Racemat (R,S). Gegebenenfalls kann das Racemat unter Anwendung herkömmlicher Verfahren in die einzelnen Isomeren aufgetrennt werden.

Weitere Salze von R/S, R oder S-1-(5-Benzimidazolyl)-2-isopropylaminoäthanol lassen sich durch entsprechende Behandlung des freien Amins mit der gewünschten Säure oder Säurequelle, wie einem Acylhalogenid oder -anhydrid, herstellen.

Ende der Beschreibung

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Claims

Patentansprüche , 1J Verbindungen der Formel

lind ihre pharmakologisch verträglichen Salze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 in Form des R,S-Racemats.
3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie in der Konfiguration des S-Isomeren vorliegt.
4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie in der Konfiguration des B-Isomeren vorliegt.
5. S-1 - ( 5-Benzimidazolyl )-2-i sopropylaminoäthanol.
6. H-1-(5-Benzimidazolyl)-2-isopropylaminoäthanol.
7. H,S-1-(5-Benzimidazolyl)-2-isopropylaminoäthanol.
8. E, S-1 - ( 5-Benzimidazolyl )-2-i sopropylaminoäthanol-dihydrochlorid
9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

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ORIGINAL INSPECTED

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CH-CH₂-NH₂

der reduktiven Alkylierung mit Aceton unterwirft.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man die Alkylierung in Gegenwart von Wasserstoff und eines entsprechenden Katalysators durchführt.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man als Katalysator Palladium-auf-Aktivkohle verwendet.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass zusätzlich wasserfreies Na2S0^ vorhanden ist.

13· Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindung gemäss Anspruch 1.

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