DE2438399C3 - a-substituierte Benzhydrolderivate und ihre Salze, solche enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung derselben - Google Patents

a-substituierte Benzhydrolderivate und ihre Salze, solche enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung derselben

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DE2438399C3 DE2438399A DE2438399A DE2438399C3 DE 2438399 C3 DE2438399 C3 DE 2438399C3 DE 2438399 A DE2438399 A DE 2438399A DE 2438399 A DE2438399 A DE 2438399A DE 2438399 C3 DE2438399 C3 DE 2438399C3
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Description

dadurch gekennzeichnet, daß man in dera-Stellung durch eine Vinylgruppe substituierte Benzhydrole der allgemeinen Formel
R, R2 R1 OH
(I 2)
R4 R5
C-H
Ii
CH,
worin die Bedeutung von R1, R2, Rj, R4 und R5 die g'eiche wie oben ist, reduziert.
Die Erfindung betrifft neue α-substituierte Benzhydrolderivate und ihre Salze, solche enthaltende Arzneimittel, insbesondere Lebennittel und Mittel gegen die Gelbsucht bei Neugeborenen, sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben.
Gegenstand der Erfindung sind α-substituierte Benzhydrolderivate der in den Ansprüchen 1 — 14 genannten Art.
Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, weiche 1 oder mehr der obigen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe, gegebenenfalls zusammen mit üblichen Trägerstoffen und/oder Hilfsstoffen, enthalten, vorgesehen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben nämlich wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So wirken sie auf das die körperfremden Stoffe metabolisierende mikrosomale Enzymsystem der Leber hemmend beziehungsweise induzierend.
Besonders wirksame Vertreter der das mikrosomale gemischtfunktionelle Oxydasesystem hemmenden erfindungsgemäßen Veiöindungen sind zum Beispiel 2-Methoxy-a-äthyIbenzhydrol, 2,4-Dimethoxy-ot-vinylbenziiydrol und 4-(/<-Diäthylaminoäthoxy)-«-äthylbenzhydrol. Die Hemmung ist langanhaltend und auch in der 48sten Stunde nach der Verabreichung noch bedeutend. Durch die Wirkung dieser Verbindungen sinkt die Metabolyseaktivität der Leber für xenobiotische Stoffe, zum Beispiel Arzneimittel und Steroide, wodurch die Zeitdauer der Gegenwart und Wirksamkeit dieser xenobiotischen Stoffe im Organismus verlängert wird.
Für solche pharmazeutische Anwendungen wurde bislang das (2'Diäthylaminoäthyl)-a,a»diphenylvaIerl· anat (Pfoadifen) als die wirksamste Substanz artge-' sehen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen übertreffen dessen Wirkung und Wirkungsdauer bedeutend. Bei ihrer Anwendung steigt auch nach dem Aufhören der Hemmwirkung tJ'«e Aktivität des Enzymsystemes nicht an, wie dies bei der Anwendung Von (2-Diäthyl-
aminoäthyl)-/xvx-d:phenylvalerianat der Fall ist. In Arzneimittelkombinationen kann durch Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen die Wirkungsdauer des Wirkstoffes verlängert werden.
Die enzymhemmende Wirksamkeit von erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch Messung der Veränderungen der Oxydaseaktivilät von (N-Melhylcyclohexenyl)-methylbarbitursäure [Hexobarbital] in vivo bestimmt. Die zu untersuchenden Verbindungen beziehungsweise (2-Diäthy!aminoäthyl)-\,-»-diphenylvalerianat [Vergleichssubstanz] wurden 80 bis 100 g schweren weiblichen Wistar-Ratten peroral in einer einmaligen Dosis von 0,3 Millimol/kg verabreicht. 2, 24 beziehungsweise 48 Stunden nach der Behandlung wurden die Tiere durch intravenöse Verabreichung von 40 mg/kg (N-methyl-cycIohexenyl)-tnethylbarbitursaurem Natrium [Hexobarbitalnatrium] in Schlaf versetzt und es wurde die bis zum völligen Erwachen vergangene Zeit gemessen (J. Noordh oek: Eur. J. Pharmacol. 3 [1968], 242). Es wurden der Gruppendurchschnitt, der Standardfehler und die Abweichung vom Blindversuch, letztere in Prozenten, bestimmt. Die Verlängerung der Schlafdauer weist daraufhin, daß durch die Wirkung der enzymhemmenden Verbindungen der Abbau der (N-Methyl-cyclohexenyl)-methylharbitursäure im Organhmus zu biologisch inaktiven Stoffwechselproduhten beziehungsweise Metaboliten langsamer erfolgt. Daß keine Wechselwirkung mit dem Zentralnervensystem besteht, wurde du.ch eine im Augenblick des Erwachens durchgeführte Messung der (N-Methyl-cyclohexenyl)-methylbarbitursäurekonzentrationimSerurnf.A-J ο ri, A. Bianchelti, P; E, P r e s I i η i:Öiochem. Pharmacöl. 19 [1970], 2687) festgestellt; der ermittelte Wert wich nicht von dem beim Blindversuch gemessen nen ab.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengestellt:
Tabelle I 24 38 399 8 Prozentuale Abweichung der Schlafdauer 24 Stunden 48 Stunden Konzentration beim
7 Verbindung von der beim Blindversuch bei i + 43 + 46 Erwachen in μ£/100 ehr1
Verabreichung des + 28 + 33 bei Verabreichung des
(N-mcihyl-cyclohexenyD-meihylbarbiiursauren (N-melliyl-cyclohexertyl)
Natriums nach + 16 + 5 fnethylbarbitursauren
Natriums
+ 28 + 37 nach 48 Stunden
2 Stunden + 2! + 24 7.1 i 0.83
2-Mcllioxy-\-älhyIbcnzhydrol + 43 + 20 + 7 7,6 t 0.90
4-(//-I)iäthylaminoäthoxy)- + 109
,-»-äthylbcnzhydrol -38 -39 7,7 i 0.93
2-(N-Bcnzoylamino)-5-chlor- 4 104
Λ-älhylbenzhydroI 7.4 i 0.85
2,4-Dimcthoxy-\-vinylbenzhydrol + 79 7.2 ί ö,??
4-M vrlmvv-v-vinvlHpn^hvrlml + ! 16 7.3 t 0.95
4-(/<-Diäthylaminoälhoxy)- + 112
Λ-vinylbcnzhydrol 8.1 ir 1.0
(2-Diäthylaminoäthyl)- + 175
ΛΛ-diphcnylvalcrianat
[Proadifcn]
jVcrglcichssubstanz! 7 3 + 0 9?
Blindversuch
Die Verlängerung der Schlaufdauer und die Dauerhaftigkeit der Wirkung (auch 48 Stunden nach ihrer Verabreichung noch bestehende Wirkung) weisen darauf hin. daß die erfindungsgemäßen Verbindungen die Beseitigung und Inaktivierung der xcnobiotischcn StofTc in der Leber dauerhaft hemmen, wobei die Wirkung von 2-Methoxy-withyIbcnzhydrol, 4-(//-Diäthylaminoälhoxy)-\-äthyIbenzhydrol und 2,4- Dimcthoxy->-vinylbcnzhydrol besonders stark ist. Auch die Qualität der Wirkung ist besser als die der Vergleichssubstanz (2-Diäthylaminoäthyl)-\^-diphenylvalerianal, da auf die anfängliche Hemmwirkung bei der Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen keine Phase mit gesteigerter »detoxizierender« Wirksamkeit folgt, wie dies beim (2-Diälhylaminoäthyll-'wi-diphenylvalericjriat der Fall ist.
Andere erfindungsgemäße Verbindungen haben eine enzyminduzierende beziehungsweise -erregende Wirkung. Auch Tür diese gibt es in der Pharmazie viele Anwendungsmöglichkeiten, zum Beispiel die Behandlung der Gelbsucht bei Neugeborenen. Das Wesen der Krankheit Gelbsucht bei Neugeborenen besteht darin, daß nach der Geburt die Menge beziehungsweise Aktivität des das Bilirubin mit Glucuronsäure paarenden Enzymes (UDP-Glucuronykransferase, E. C. 2.4.1.17) zur Glucuronisierung des durch den Zerfall roter Blutkörperchen in das Plasma gelangenden freien Bilirubines nicht ausreicht und das freie Bilirubin, da es weder über die Galle noch mit dem Harn ausgeschieden wird, ständig im Kreislauf verbleibt und Gelbsucht verursacht. Das freie fettlösliche Bilirubin wird auch vom Zentralnervensystem gebunden, wo es die Zellatmung hindert. Daher kann ein hoher Bilirubingehalt zu irreversiblen Schädigungen und eventuell zum Tode führen. Die Bilirubinkonzentration im Blutserum steigt bei jedem Neugeborenen mehr oder weniger an. Die Zahl der gefährdeten Säuglinge ist jedoch hoch und im Ansteigen begriffen, was vor allem auf das Ansteigen der Zahl der Frühgeburten, auf die Unverträglichkeit der Blutgruppen (ABO. RH) und die anoxischen Geburten zurückzuführen ist.
In der ganzen Welt werden therapeutische Versuche zur Vorbeugung und Behandlung der Gelbsucht bei
jö Neugeborenen durchgeführt. Die bisher am häufigsten angewandte Phenyläthylbarbitursäurc(Phenobarbital) ist jedoch wegen ihrer toxischen (sedativen und die Atmung lähmenden) Nebenwirkungen nicht ungefährlich, weshalb ein steigendes Interesse an vorteilhafleren Verbindungen besteht. Die zur Behandlung verwendete Verbindung muß auf das mikrosomale Enzymsystem der Leber eine starke induzierende Wirkung ausüben und auf diese Weise die Glucuronisierung fördern. Die Verbindung muß dem Neugeborenen bereits am ersten Lebenstage verabreicht werden können, auch bei peroraler Anwendung wirksam sein und bereits in einer einzigen Dosis induzierend wirken und ferner soll ihre Wirkung schnellcintreten. Eine weitere grundlegende Forderung besteht darin, daß die zur Anwendung gelangende Verbindung keine oder nur geringe andere pharmakologische Wirkungen aufweist und ihre Toxizität niedrig ist. Besonders wichtig ist es, daß die Verbindung keinerlei Wirkung auf das Zentralnervensystem, das endokrine System und den Immunapparat ausüben darf, da diese Organsysteme in den ersten exlrauterinen Tagen besonders empfindlich sind und auf gewisse Arzneimittel mit irreversiblen Veränderungen reagieren.
Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen haben vor allem S-Chlor-t-athylbenzhydroi, 3-TrifiuormethyI-\-äthylbenzhydroI, 2,5-DimethyI-\-äthyIbenzhydrol, 2-Fluor-\-vinyIbenzhydrol und 2,4-Dichlor-Λ-äthylbenzhydrol eine starke indizierende Wirkung auf das mikrosomale Enzymsystem der Leber. Die Wirkung dieser Verbindungen erreicht in Dauer und Stärke die der Phenyläthylbarbitursäure, im Gegensatz zu dieser haben die erfindungsgemäßen Verbindungen jedoch keinerlei Wirkung auf das Zentralnervensystem, während die Phenyiäthylbarbilursäure sedativ und atmungslähmend wirkt. Die Verbindungen steigern die die xenobiotischen Stoffe entgiftende f»detoxizierende«), umwandelnde Enzymaktivität der
Leber, zum Beispiel die Aktivität der Giucuronyltransfcrasc und damit die Olucuronisicrung und Entfernung des Bilirubincs aus dem Kreislauf. Außer zur Behandlung der Gelbsucht beziehungsweise Hyperbilirubinämic bei Neugeborenen können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung von Gclbsuchtcrkrankungcn beziehungsweise Hyperbiliriy^niimien anderen Ursprungs verwendet werden. Die Verbindungen beschleunigen die Regenerierung der Leber und sind ferner geeignet, aus Umweltverschmutzungen stammende und im ICiSrper angehäufte Stoffe, in erster Linie Insektizide, schnell aus dem Organismus zu entfernen. Bei von einer tibcrproduklion von Sleroidhormonen begleiteten KrankiKilsbildern kann durch die wiederholte Verabreichung der induzierenden erfindungsgemäßen Verbindungen eine fortschreitende Inaktivierung der Steroide erreicht werden. Im Tierversuch wurde festgestellt, -JaB die criindungsgemäßeri Verbindungen die inaktivierung des Progesterones steigern, was darauf schließen läßt, daß sie in Kombination mit öslrogcncn zur Schwangerschaftsverhütung geeignet sind.
Die Stärke der cnzyminduzicrenden Wirkung wurde auf verschiedene Weise bestimmt. Als erste Verfahrensweise wurde die Messung der Oxydaseaktivitäl von (N-Melhyl-cyclohexenyn-methylbarbilursäure in vivo gemessen. Die Verfahrensweise wurde bereits weiter oben im Zusammenhang mit der Tabelle I beschrieben.
Die Verkürzung der Schlafdauer ist die Folge davon, daß die Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen die Beseitigung der als körperfremde Modellverbindung verwendeten (N-Methyl-cyclohexenyl)-methylbarbitursäurc aus dem Organismus beschleunigt. Die Wirkung einer einzigen Dosis von erfindungsgemäßen Verbindungen beziehungsweise Phenyläthylbarbitursäure (Vergleichssubstanz) auf die Schlafdauer bei Verabreichung von (N-Methyl-cyclohexenyl)-methylbarbitursäure 24 Stunden nach der Verabreichung der zu untersuchenden Verbindungen ist in der folgenden Tabelle 2 zusammengestellt.
Verbindung
Bezeichnung		 Dosis in
mg kg		 Durchschnitt
liche Schliif-
daucr t Stan-
dafdlchlcr
in Minulen
3,4,5-Trimcthoxy-
\-älhylbenzhydrol		 5
10
20
40		 20,4 t 1,5
17,9 t 1,1
12,3 t 1.3
9.8 t 0,9
Phcnylälhylbarbilursäure
(Vcrglcichssubstan?:)		 5
10
20
40		 20,1 +■ 2,0
14,3 t 1,4
14,0 i 1,3
12,5 i 1,2
Blindversuch
27,6 ± 1,9
Aus der Tabelle 2 geht hervor, daß im Versuch der Oxydaseaktivilätsmessung die Wirkung der crfin^ dungsgemäßen Verbindungen die der Phenylälhylbafbitursäure erreicht beziehungsweise übertrifft.
Ferner sind in der folgenden Tabelle 2a die Werte der Verkürzung der Schlafdauer bei Verabreichung von (N-Mcthyl-cyclohexcnyl)-mcthylbarbilursäurc in einer Dosis von 40 mg/kg 24 Stunden nach Verabreichung der zu untersuchenden Verbindungen zusammengestellt. Die Verfahrensweise zur Ermittlung derselben wurde bereits weiter oben im Zusammen-
hang mit der Tabelle 1 beschrieben.
Tabelle 2a
Tabelle 2 Dosis in Durchschnitt
Verbindung mg/kg liche Schlaf
dauer ± Stan
Bezeichnung 5 dardlehler
10 in Minuten
20 21,7 ± 2,0
3-Chlor-«-äthylbenzhydrol 40 15,2 ± ,4
5 13,6 ± 1,4
10 12,4 ± 1,2
20 22,0 ± 2,1
2,4-Dichlor-i-äthylbenz- 40 16,4 ± 1,6
hydrol 5 15,0 ± 1,4
10 13,0 ± 1,2
20 18,0 ± 1,7
3-TrifluormethyI- 40 14,2 ± 1,5
i-äthylbenzhydrol 5 10,6 ± 1,2
10 8,8 ± 0,9
20 23,8 ± 1,9
Z5-Dimethyl- 40 18,6 ±1,9
*-äthylbenzydrol 14,0 ± 1,3
13,0 ± 1,2
Verbindung Abweichung der
Schlafdaucr von der
beim Blindversuch
40 in %
2-Chlor-\-äthylbcnzhydroI -45
2-Fluor—»-älhylbenzhydrol -46
45 4-Fluor-\-äthylbenzhydrol -44
3-(Trifluormethyl)-A-vinyl- -48
benzhydrol
2-Methyl-\-äthylbenzhydrol -52
50 4-tert. Butyl-x-äthylbenzhydrol -43
4-Nitro-\-vinylbenzhydrol -40
3-Amino-4-chlor-,-t-äthyl- -43
beiizhydrol
55 4-Ch I ΟΓ-Λ-äthy 1 benzhyd rol -45
4-(4'-Morphoiinomethyi)- -49
Λ-älhyibenzhydroi
3-Jod-\-äthyIbenzhydrol -40
3-Amino-4-(N-methylpiper- -44
60 azino)-*-äthylbenzhydroi
4-n-Butyl--t-äthylbenzhydroI -50
2-Amino-5-chlor-.-*-äthylbenz- -29
hydrol
65 4-(Trifluormethyl)-.-t-äthyI- -51
benzhydroi
2-(TrifluormethyI)-«-äthyI- -54
benzhydrol
1ί
Fortsetzung
Verbindung Verbindung
Abweichung der Schlafdaucr von der beim Blindversuch in %
tL Konzcn-
2 iralionbeim
in Erwachen in
Minuten μg/cm■1
yV -44 A-iilliylbcnzhydfol
2,3,4,5,6-Pcnlafluor- -48 Λ-äthylbcnzhydrol
4-n-Butyl-.-«-vinylbcnzhydrol —44
2,4-Dichlor-.\-vinylbcnzhydrol — 53
3-Jod-t-vinylbcnzhydrol —37
S-Chlor-.it-vinylbenzhydrol —42
2-Chlor-\-vinylbenzhydrol —40
4-C'hlor-.t-vinylbenzhydrol —43
3,4-Dichlor-t-vinylbcnzhydröl —47
4-tcrt. Bulyl-\-vinylbcnzhydrol — 39
4-Brom-.i£-vinylbenzhydrol —46
2,5-Dimcthyl-\-vinylbcnzhydrol — 50
3-Amino-4-chlor-\-vinyl- —38 benzhydrol
4-Cyan-.-»-älhylbcnzhydrol —47
4-Cyclopcnlyl-\-älhylbcnzhydrol -42
4-Benzyl-\-äthylbenzhydrol — 37
3-Amino-<-äthyIbenzhy'irol -47
3-Amino-4-morpholino-A-älhyl- —41 benzhydrol
3-Amino-4-(N,N-di obulyl- —46 amino)-A-älhylbenzhydrol
Phcnyläthyloarbitursäurc —53 (Vergleichssubstanz)
3,4,5-Trimcthoxy-A-vinylbcnzhydrol
29+
7,2 ± 0,9
4-Caiboxy-.\-athyIbcnzhydiOl 26f 6,7 ±0,9
4-Phcnyl·\iäthylbenzhydrol 32* 6,9 ±0,5
3-Amino-4-piperidino- 29* 7,1 ±0.8
Λ-äthylbenzhydrol
4-Aminomcthyl-wilhyl- 25* 7.3 t0.7
15 benzhydrol
4-Mclhylthio-\-älhyl- 28 + 7,2 1 0.7
bcnzhydrol
Blindversuch 37 6,8 ±0,8
Bei der 24 Stunden nach einer Vorbehandlung mit erfindungsgemäßen induzierenden Verbindungen durchgeführten Messung der biologischen Halbwcrls- Tabelle zeit dcr(N-Methyl-cyclohcxenyl)-mcthylbarbitursäure (J. N ο ο rd h ο e k: Eur. J. Pharmacol. 3 [1968], 242) beziehungsweise der Konzentrationen beim Erwachen, 45 Verbindung wobei als Versuchstiere 150 g schwere weibliche Ratten dienten, wurden die in der folgenden Tabelle zusammengestellten Ergebnisse erhalten.
20 Die biologischen Halbwertszeiten waren also bei den behandcllen Gruppen in signifikanter Weise kurzer (*) als bei den Blindversuchsgruppen. Die Konzentralionen beim Erwachen zeigten keine Abweichung. Demnach beschleunigen die erfindungsgemäßen Verbindungen das Verschwinden der (N-Meihyl-cyclohexcnyO-mcthylbarbitursäure aus dem Blutserum in bedeutendem Maße. Gleichzeitig zeigt die Gleichheil der Konzentralionen beim Erwachen an,
jo daß die erfindungsgemäßen Verbindungen nicht die (N- Methyl -cyclohcxenyl)- mcthylbarbilursäureempfindlichkeit des Zentralncrvensystemcs beeinflussen, sondern ihre Wirkup^sstclle das mikrosomale Enzymsystem der Leber, welches durch sie induziert wird, ist.
y, Die 24 Stunden nach einer Vorbehandlung mit erfindungsgemäßen Verbindungen gemessenen biologischen Halbwertszeiten des (Methyl)-(propyl)-propandioldicarbamates [Meprobamates] (B. J. Ludwig, A. J. Hoffman: Arch. Biochem. 72 [1957], 234) sind in der folgenden Tabelle 4 zusammengestellt.
•i
in Stunden
Tabelle 3
Verbindung ti Konzen
2 tralion beim
in Erwachen in
Minuten μξ/cm3
2,4-Dichlor-rx-äthylbenzhydroI 26 + 7,1 ± 0,8
S-Trifluormethyl-.it-äthyl- 23 + 7,3 ± 0,9
benzhydrol
3,4-DichIor-*-äthyIbenzhydroI 27+ 6,9 ± 0,8
3,4,5-Trimethoxy-.*-äthyl- 24+ 6,9 ± 0,9
benzhydrol
.£.,-/-LHIlH-lllJI 1-.JV-CIlIIJ I DSiiZ- 24+ 7,0 ±!,0
hydrol
2-FI uor-,*-viny lbenzhydrol 28+ 7,3 ± 0,6
2,4-DichIor-A-äthylbcnzhydrol 2,8 +
3-Trifluormethyl-A-äthyIbenzhydrol 2,1+
3,4,5-Trimethoxy-A-äthylbenzhydrol 2,4+
2,5-Dimethyl-«-äthylbenzhydrol 2,6+
Blindversuch 4,0
Daraus geht hervor, daß die Beseitigung des (MethylHpropyO-propandioldicarbamates durch die Vorbehandlung mit den erfinduhgsgemäßen Verbindüngen wesentlich [signifikant (+)] beschleunigt wurde. Sie beschleunigen also die Umwandlung des (Methyl)-(propyl)-propandioldicarbamates zu biologisch inaktiven Stoffwechselprodukten in ganz augenfälliger Weise.
Die Gehalte des Blutserums an Bromsulfophthalein 24 Stunden nach der Behandlung mit erfindungsgemäßen Verbindungen beziehungsweise Phenyläthylbarbitursäure (Vergleichssubstanz) und der intravenö-
sen Verabreichung des Bromsulfophthaleincs (F. Varga, E. Fischer: Acta Physiol. Hung. 36 [ 1969], 431) sind in der folgenden Tabelle 5 zusammengestelll.
Tabelle 5
Verbindung Bromsulfo-
phlhalcin
in
Serum
3-Chlor-\-äthylbenzhydrol 7,6
2,4-Dichlor-,\4ithylbenzhydrol 5,4
3-Tri(luormcthyl-.\-äthylbenzhydrol 5,0
3,4,5-TrimeihoÄy-a-äthyibcnzhydrol Λ C
2,5-Dimethyl-,\-äthylbenzhydrol 10,1
Phenyläthylbarbitursäurc 6,9
(Verglcichssubstanz)
Blindversuch 16.9
in
15
20
25
Verbindung Mit Glucuron- Erhöhung des
säure gepaartes Gehaltes am mit
Bilirubin Glucuronsäure
in gepaartem Bilirubin
V-ZlZ -h in %,
bezogen auf den
Blindversuch
3-ChIor-x-äthyl- 36,7 ± 3,2 +43
benzhydrol
2,4-Dichlor-*-äthyl- 35,7 ± 2,8 +40
benzhydrol
3-Trifluonnethyl- 37,4 ± 3,6 +44
Λ-äthylbenzhydrol
2,5-Dimethyl-*-äthyl- 35,1 ± 2,6 + 37
benzhydrol
3,4,5-Trimethoxy- 36,3 ± 2,9 +42
«-äthylbenzhydroi
4-Fluor--t-vinyi- 34,6 ± 2,1 + 35
benzhydrol
Verbindung
Die Ausscheidung des Bromsulfophthaleines wurde also durch die erfindungsgemäßen Verbindungen in höherem beziehungsweise etwa gleichem Maße wie durch Phenyläthylbarbitursäurc gesteigert. Die Stei- jo gerung der Bromsulfophthaleinbeseitigung ist ebenfalls ein Beweis für die Erhöhung der Enlgiftungskapazität der Leber.
Zur Bestimmung der Aktivität der UDP-Glucuronyltransferase des Lebergewebes in vitro (B. P. F. Ad lard, R. G. Les ter,"c H. Lathe: Biochem. Pharmacol. 18 [1969], 59) wurde das Lebergewebe der unbehandelten und der mit erfindungsgemäßen Verbindungen vorbehandelten Tiere in Gegenwart von Bilirubin bebrütet und nach der Bebrütung wurde der Gehalt des Mediums an mit Glucuronsäure gepaartem Bilirubin bestimmt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 6 zusammengestellt.
Tabelle 6 «
Mit Glucuronsäure gepaartes
Bilirubin
in
μg/g·h
Erhöhung des
Gehaltes am mit
Glucuronsäure
gepaartem Bilirubin in 1Zo,
bezogen auC den
Blindversuch
3,4,5-Trimclhoxy-Λ-vinylbcnzhydrol
Blindversuch
36,1 ±2,4 +41
25,6 ±2,1
Aus der obigen Tabelle 6 geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen die Glucuronsäurepaarungskapazität des Lebergewebes und damit die Paarung des Bilrubines mit der Glucuronsäure erhöhten.
Die Bilirubinbeseitigung wurde auch an unbehandelicn und an mit erfmdungsgemäBen Verbindungen beziehungsweise Phenyläthylbarbitursäurc (Vergleichssubstanz) vorbehandclten Ratten nach intravenöser Verabreichung von 30 mg/kg freiem Bilirubin in vivo untersucht (H. Krucger,J. Higginson: Proc. Soc. Exp. Biol. Mcd. 107 [1961], 43). Die Halbwertszeiten des Bilirubincs sind in der folgenden Tabelle 7 zusammengestellt.
Tabelle 7
Verbindung
in
Minuten
3-Trifluormethyl-(-äthylbenzhydrol 7
3-Chlor-k-äthylbenzhydrol 8
2,4-Dichlor--*-äthylbenzhydrol 10
3,4,5-Trimcthoxy-\-äthy!benzhydrol 9
2,5-Dimethyl-*-äthylbenzhydroI 9
4-FIuor-a-vinylbenzhydrol 10
3,4,5-Trimcthoxy-\-vinylbenzhydrol 11
Phenyläthylbarbitursäurc 13
(Vergleichssubstanz)
Blindversuch 16
Aus der obigen Tabelle 7 gehl hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen die Beseitigung des Bilirubines bei Ratten wesentlich beschleunigten. Die beschleunigende Wirkung von 3-Trifluormethyl-α-äthylbenzhydrol und 3-ChIor-a-äthylbenzhydrol ist nahezu doppelt so groß wie die der Phenyläthylbarbitursäure.
DicToxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist gering und dabei wesentlich niedriger als die der als Vergleichssubstanzen verwendeten Phenyläthylbarbitursäure und (2-Diäthylaminoäthyl)-\vi-diphenylvalerianat. Die Phenyläthylbarbitursäure wird trotz ihrer nachteiligen Eigenschaften zur Behandlung der Gelbsucht bei Neugeborenen verwendet. In der folgenden Tabelle 8 ist für verschiedene Dosen von erfindungsgemäßen Verbindungen, Phenyläthylbarbitursäure beziehungsweise (2-Diäthylaminoäthyl)-ανχ-diphenylvalerianat die Zahl der Tiere, bei denen eine tödliche Atmungslähmung hervorgerufen wurde, zusammengestellt.
24 15 Tabelle 8 ί 38 399 16 80 mg kg I60mg'tg der untersuchten Tiere bei 640 mß'Tcg f.
Verbindung 0,10 0 10 0 10 S
Zahl der verendeten TiercGesamtzahl 0 10 0 10 320 mgkg 2 10 Il
einer Dosis von 0 10 0 10 0 10 0 10 f.
3-ChIor-i-äthylbenzhydroI 40 mg kg 0 10 0 10 0 10 0 10
2,4-Dichlor-i-äthylbenzhydroI 0 IO 0 10 0 10 0 10 1 10 ί
3-TrifIuormethyl-\-äthylbenzhydrol 0 IO 0 10 0 10 0 10 0 10
2-ChIor-\-ä'thylbenzhydroI 0 IO 0 10 0 10 0 10 1 10
2-Fluor-\-äthylbenzhydroI 0 10 0 10 0 IO 0 10 0 10
4-Fluor-i-älhylbenzhydrol 0 10 0 10 0 10 0 10 0 10
3-(Trifluormethyl)-i-vinylbenzhydrol 0 10 0 10 0 10 0 10 4 10
2-Methyl-^-äthylbenzhydrol 0 10 0 Ki 0 iO 0 10 0 IO
4-ieri. BuiyI-1-äthylben/hydroI 0 iO 0 10 0 10 0 10 0 10
4-Nitro-\-vinylbenzhydrol 0 10 0 10 0 10 0 10 0 10
3-Amino-4-':hior-%-athyibenzhydroi 0 IO 0 10 0 10 0 10 0 10
4-Chlor-\-äthylbenzhvdrol 0 Ii) 0 10 0 10 0 10 1 10
3.4-Dichlor-wthylben/hydroI 0 10 0 10 0 K) 0 10 0 10
4-(4'-Mc)rphoIiPomethyI)-x-iithylbenzhydroI 0 10 0 10 0 10 0 10 3 10
3-Jod-wthylbenzhydmI 0 10 0 10 ο ίο 0 K) 3 10
2-Methoxy-withylben/hydrol 0 10 0 10 0 K) 0 IO 0 10 i
4-;,;-')iäthylaminoalhoxy)-\-äthylbcnzhydrol 0 10 0 IO 0 10 0 K) 0 10 I
3-Amino-4-(N-methyIpipt.ia/ino)-\-iilhylbcnzhydrol 0 IO 0 10 0 K) 0 10 2 10 X
3.4.5- Tnmelhoxy-wthylben/hydrol 0 10 0 10 0 10 0 10 4 10
2.5-Dimelhyl-\-alhylben/hydrol 0 10 0 10 0 10 0 10 2 10
4-n-Buiyl-\-athylbcn/hydmI 0 IO 0 10 0 10 1 K) 0 10
2-Amino-5-chlor-\-älhylbenzhydrol 0 10 0 10 0 10 1 10 2 10
2-(N-Ben/oylamino)-5-chlor-wthylbenzhydroI 0 10 0 IO 0 10 0 10 0 10 I
4-(TrifluormethyI)-\-alhylbcnzhydroI 0 10 0 IO 0 10 0 IO 4 10
2-(TrifIuormcthyl|-\-älhylbcnzhydrol 0 K) 0 10 0 10 0 10 0 10
4-(2'-Methoxyülhyl)-->-alhylbenzhydrc>l 0 K) 0 10 0 10 0 10 0 10
2.3.4.5.6- Pentafiuor-wilhylbenzhydrol 0 K) ο ίο 0 10 0 K) 4 10
2.4-Dimethoxy-\-vinyl benzhydrol 0 K) 0 10 0 10 0 10 0 10
2-Fluor-^-vinylbenzhydmI 0 IO ο ίο 0 K) 2 10 0 10
4-Hydroxy-\-vinylbcn/hydrol ο ίο 0 K) 0 K) 0 IO 4 10
4-n-BulyI--»-vinylben/hydroI 0 K) 0 IO 0 10 0 IO 0 K)
4 (,.'-DiathylarninoiithoxyH-vinylbcnzhydrol ο ίο 0 10 0 10 I K) 3 10
2.4-Dichhir-i-vinylben/hydrol 0 K) I) 10 0 10 0 IO 0 K)
3-Jod-x-vinylbcnzhydrol 0 10 0 IO 0 10 0 K) 0 IO
3-C'hlor->-vinylbcnzhydriil 0 10 0 10 0 10 0 K) 4 10
2-C'hlor->-viny !benzhydrol 0 10 0 K) 0 10 0 K) 3 IO
4-Fluor-\-vinylhen/hydrol 0 K) 0 K) 0 IO 0 K) 0 IO
4-('hlor-\-vinylbenzhydrol 0 10 0 K) 0 K) I 10 ο ίο
3.4-Diclilor-\-vinyIben/hydrol 0 K) 0 K) 0 10 0 K) 4 IO
3.4.5-Tnmethoxy-i-vinylhen/hydrol 0 K) 0 IO 0 IO 0 10 1 10
4-lerl. Bulyl-\-vmylbenzhydrol 0 10 U/H) 0 10 0 IO 4Ί0
4-Brom-\-vinylben/hydrol 0 IO 0/10 0 10 0 10 0/10
I 2.5-Dimclhyl-x-vinylbcn/hydrol 0 10 010 0 10 110 0 10
3-Amino'4-chlor-\-vinylbcnzhydrol 0 IO 0 10 ΟΊ0 0/10 I 10
4-Carboxy-t-älhylbenzhydrol 0/10 0 10 0 10 0 10 0 10
4-Phenyl-t-älhylbcnzhydrol 0/10 0,10 0 10 0Ί0 I 10 f
3-Amino-4-piperidino--«-ä(hylbcnzliydrol 0/10 0 10 0/10 0.10 3 10 I
4-Aminome(hyl-»-iithylbcnzhydroI 0/10 0 10 0/10 0 10 0 10 f.
4-Mcthylthio-\-äthylbcnzhydroI 0/10 0 10 909 624/220
4-Cyan-t-iithylbcnzhydrol 0/10 0 10 i
4-Cyclopen(yl-i-älhylbcnzhydrol 0/10 ί
0/10 I
i
}
1
E
Fortsetzung
Verbindung
Zahl der verendeten Tiere/Gesamtzahl der untersuchen Tiere bei einer Dosis von
mg/kg 80mgetg 160 mg/kg 320 mg/kg MO mg/kg
4-BenzyI-\-äthylbenzhydroI
3-Amino-\-äthyIbenzhydrol
3-Amino-4-morpholino-\-iithyIbenzhydrol
3-Amino-4-(N,N-diisobutylamino)-«-äthyIbenzhydrol Phenyliithylbarbitursäure (Vergleichssubstanz)
(2-Diiithylamino:ithyI)-\T\-diphenyIvalerianat
[Vergieichssubstanz]
0,10 010 0, IO 0/10 ο 10
0 10 0/10 0, 10 0/10 ι IO
0/10 0.10 0 IO 0/10 I IO
0/10 010 0/ IO 0/10 1 10
0/10 0 /IO 4. IO 9/10 10/ IO
0 10 0/10 4 10 8/10 IO 10
Aus der obigen Tabelle 8 geht hervor, daß die Toxiziiäi der erfindurigsgeniducn Verbindungen viel niedriger und ihr therapeutischer Index wesentlich vorteilhafter als die Toxi/ität und der therapeutische Index der Phenyläthylbarbitursäure beziehungsweise des (2-Diäthylaminoäthyl)-\.\-diphenylvaIerianates ist.
Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf das Zentralnervensystem wurde an Mäusen und Ratten nach folgenden Verfahrensweisen untersucht: Elektroschock (E. A. S winy a rd. W. C. Brown. L. S. Goodman: J. Pharmacol. Exp. Ther. 106 [1952]. 319). Metrazolkrampf (G. M. Everett, R. K Richards:.!. Pharmacol. Exp. Ther. 81 [1944]. 402). Thiosemicarbazidkrampf (J. P. da Vanzo, M. E. G r e i a, M. A. C" ο r m i η: Amer. J. Physiol. 201 [1961], 833). Strychninkrampf (T. L. Kerley. A. G. Richards. R.W. B eg ley, B. B. Ab reu. L. V. WesverJ. Pharmacol. Exp. Ther. 132[196I]. 360). Nikotinkrampf (C". A. Stone, K. L. M e c k 1 c η burg. M. N. Torhans: Arch. Int. Pharmacodyn. 117 [1958], 419). Drehstangenversuch (W. J. Kinnard. C J. Carr: J. Pharmacol. Exp. Ther. 121 [1957], 354), Untersuchung der Abwehr der Sterblichkeit durch Physostigmin (T. N ο se, M. K ο j i m a: Europ. J. Pharmacol. IO [1970]. 83), Untersuchung der yohimbinsteigernden Wirkung (R. M. Q u i η t i η: Brit. J. Pharmacol. 21 [1963], 51) und Untersuchung der schmerzstillenden Wirkung (C. Bianchini. J. F r a η cesc h ι η i: Brit. J. Pharm. C'hemolher. 9 [1954]. 280). Als Vergleichssubstanz wurde Phenyläthylbarbitursäure verwendet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Phenyläthylbarbitursäure wurden in Dosen von 40 mg kg. 120 mg/kg, 120 mg, kg beziehungsweise 150 mg/kg peroral verabreicht Die erfindungsgemäßcn Verbindungen waren in den angegebenen Dosen bei den nach den obigen Verfahrensweisen durchgeführten Prüfungen ohne Wirkung. Die Phenyläthylbarbitursäure hatte bereits in einer Dosis von 40 mg kg eine starke krampfhemmende beziehungsweise antikonvulsive. die Muskeln inkoordinierendc und sedative Wirkung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben also auch den Vorteil, daß sie im Gegensatz zur Phenyläthylbarbitursäure nicht auf das Zentralnervensystem wirketl.
Aus dem Obigen ergibt sich also eindeutig die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber denen des Standes der Technik, indem sie bei wesentlich höherer bis nahezu gleicher Wirkung als die der bekannten Verbindungen unvergleichlich weniger toxisch als diese sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von Arzneimittelpräparalen verwendet werden. Diese können die erfindungsgemäßeri Verbinungen in Mischung mit organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen therapeutisch brauchbaren Trägerstoffen enthalten. Diese Präparate sind zur enteralen, parcnteralen oder örtlichen Anwendung geeignet. Als Trägerstoffe können Substanzen, welche mit den
jo erfindungsgemäßen Verbindungen nicht reagieren, verwendet werden. Geeignete Trägerstoffe sind beispielsweise Wasser, Alkohol, Gelatine, Propyenglykol, Pflanzenöle, Cholesterin. Stärke, Milchzucker, Talk, Gummi, Magnesiumstearat beziehungsweise sonstige
S5 in der Pharmazie übliche Trägersloffc. Die Präparate können sterilisiert werden.
Die Arzneimittelpräparate können außerdem noch Hilfsstoffc, zum Beispiel Konservierungsmittel, Netzmittel und Emulgiermittel, Stabilisatoren, Lösungs-Vermittler, zur Änderung des osmotischen Druckes geeignete Salze oder Puffer und sonstige pharmazeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Ihre Herstellung erfolgt in an sich bekannter Weise. Zur Herstellung von Injektionspräparaten werden die crfindungsge-
•Γ) mäßen Verbindungen in Form ihrer Säurcaddilionssalze oder quaternären Ammoniumsalze in von fiebererregenden Stoffen freier physiologischer Kochsalzlösung oder in doppelt destilliertem Wasser gelöst und danach wird die Lösung, gegebcncnfü"s nach einem
ίο Sterilisieren, in sterile Ampullen abgefüllt.
Gc'iensland der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der pharmazeutisch wirksame \-subslituierten Benzhydrolderivatc der allgemeinen Formel
R., R2 R1 OH
, i . ί
R4
U)
worin
Z eine Äthyl- oder Vinylgruppc sein kann und
im Falle, daß Z eine Äthylgruppc bc·1 deutet,
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen, geradkettige oder
verzweigte, gesättigte ader ungesättigte niedere aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen, Trihalogenmethyl-, Nitro-, Nitrilgruppen, gegebenenfalls veresterte oder verätherte, Hydroxyl- oder Hydroxyalkylgruppen, gegebenenfalls acylierte, Amino- oder niedere Aminoalkylgruppen, niedere Alkylaminogruppen oder, gegebenenfalls veresterte oder verätherte. Mercaptogruppen bedeuten, in R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen, geradketlige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte niedere aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen, Cycloalkylgruppen, Aralkyl- r> oder Arylgruppen, Trihalogenmethyl-, Nitro-, Nitrilgruppen, Hydroxyl- oder Hydroxyalkylgruppen, die gegebenenfalls verestert oder verethert sein können, ferner, gegebem-iifalls veresterte, Carboxylgrup- >n pen oder, gegebenenfalls acylierte. Arnino- oder niedere Aminoalkylgruppen, Niederalkylaminooder, gegebenenfalls unter Einbeziehung eines Kohlenstoff-, Stickstoff- oder Sauerstoffatomes einen Ring 2> bildende, Diniederalkylaminogruppen. Alkylaminoalkyl- oder, gegebenenfalls unter Einbeziehungeines Kohlenstoff-, Stickstoff- oder Sauerstoffarmes einen Ring bildende, Dialkylaminoalkylgruppen mil w jeweils ni.-denm Alkyltcil oder, gegebenenfalls vereslerte oder verätherte. Mercaptogruppen bedeuten, und
R5 Halogen, -ine mehr a!s ein Kohlenstoffatom aufweisende, geradkcnigc oder vor- η zweigte, gesätligte oder ungesättigte niedere aliphatische Kohlen wasserst offgruppc.Cycloalkylgruppe, Aryl-oder Aralkylgruppe, ferner Trihalogenmelhyl-, Nitro-, Nitrilgruppe, Hydroxyl- oder Hy- ad droxyalkylgruppe. welche gegebenenfalls verestert oder veräthert sein können, gegebenenfalls vcreslerie. Carboxylgruppe, gegebenenfalls acylierte. Amino- oder niedere Aminoalkylgruppe, Niederalkyl- ή amino- oder, gegebenenfalls unter Einbeziehung eines Kohlenstoff-, Sticksloff- oder SauerstofTatomes einen Ring bildende. Diniedcralkylaminogruppe. Alkylaminoalkyl- oder, gegebenenfalls unter Einbeziehung eines Kohlenstoff-, Stickstoff- oder Sauerstoffatomes einen Ring bildende. Dialkylaminoalkylgruppe mit jeweils niederem Alkyltcil oder, gegebenenfalls cresterte oder verätherte. Mercaptogruppe rr> bedeutet.
unter der Bedingung,
daß bei R1. R2. R, und R4 - Wasserstoff. R, eine von der Ammo- und Dimethylaminogruppe in der 2- oder bo 4-Stellung, der I-Pyrrolidinomcthyl· gruppe in der 2-Slcllungj Brom be·* zichungsweise der Methyl- oder Mclhoxygruppcindcr4'StcIlungabvveichciidc Bedeutung hat,
daß ferner bei R1, R2 und R., = Wasserstoff, R4 und R5 für von 2,4-Dimethoxy beziehungsweise S^Dimclhoxy abwei* chende Subslituenten stehen und
daß bei R, und R3 = Wasserstoff, R.,, R4 und R5 eine andere Bedeutung als 2,4,5- beziehungsweise 2,4,6-Trimethoxy, 4-Methoxy-3,5-dimethyl oder 2-Amino-3,5-dibrom haben, beziehungsweise im Falle, daß Z eine Vinylgruppe bedeutet,
R, und R2, die gleich oder verschieden sein können. Wasserstoff, Halogen, geradketlige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte niedere aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen, Trihalogenmethyl-, Nitro-, Nitrilgruppen, gegCDenenfalls veresterte oder verätherte. Hydroxyl- oder Hydroxyalkylgruppen, gegebenenfalls acylierte, Amino- oder niedere Aminoalkylgruppen, niedere Alkylaminogruppen oder, gegebenenfalls veresterte oder verätherle, Mercaptogruppen bedeuten, und
Rj, R.V
und R5, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff, Halogen, geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesältigte niedere aüphatischc Kohlenwasserstoffgruppcn, Cycioalkylgruppen, Aralkyl- oder Arylg;uppen, Trihalogenmethyl-, Nitro-, Nitrilgruppen, Hydroxyl- oder Hydroxyalkylgruppen, die gegebenenfalls vercstcrl oder verätherl sein können, gegebenenfalls veresterte. Carboxylgruppen, gegebenenfalls acylierte. Amino- oder niedere Amiiioalkylgruppen, Niederalkylaminooder, gegebenenfalls unter Einbe-Ziehung eines Kohlenstoff-, Stickstoff- oder Sauerstoffatomes einen Ring bildende. Diniederalkylaminogruppen, Alkylaminoalkyl- oder, gegebenenfalls unter Einbeziehung eines KohlenstodViomes. Sliekstoffatomes oder Saucrsloffatomes einen Ring bildende, Dialkylaminoalkylgruppen mit jeweils niederem Alkyltcil oder, gegebenenfalls veresterte oder vcriilherlc. Mercaptogruppen stehen,
unter der Bedingung,
daß bei R1. R2. R., und R4 = Wasserstoff. R5 eine andere Bedeutung hai als die Melhylgruppe in der4-SteIlung oder Wasserstoff.
sowie der Säiireacklitionssal/e und quaiernären Ammoniumsalze dieser Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist. dal*
a) BenzoplK'iioiK· der allgemeinen
I ormel
R. Ii, O
(in
R4
worin die Bedeutung von R1. R,. R1. R1, und K> die gleiche wie oben ist, mil meiallniiiaiiischon \ οι hui düngen, die eine Äthylgruppe beziehungsweise cmc Vinylgruppe enthalten, insbesondere mn Mli\l odci Vinylmagnesiumhalogeniden, /tir Ueakiiou ju'l werden oder
b) im Falle, daß Z eine Älhylgruppe bedeutet, ein Propiophenon der allgemeinen Formel
R2 R1 O
(III)
R3. R4
und R5,
worin die Bedeutung von R1, R2, R3, R4 und R5 die gleiche wie oben ist, mit einem Phenylmagnesiumhalogenid zur Reaktion gebracht wird oder
c) im Falle, daß Z eine Äthylgruppe bedeutet. Grignardverbindungen der allgemeinen Formel
(IV)
2(1
worin die Bedeutung von R1, R2, R3, R4 und R5 die gleiche wie oben ist und X ein Halogenatom bedeutet.
mit Propiophenon zur Reaktion gebracht werden oder
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel
25
Alkylaminogruppen oder,
veresterte oder veriiiherle. Mercaptogruppen bedeuten, und
die gleich ader verschieden sein können. Wasserstoff, Halogen, geradkettige oucr verzweigte, gesattigte oder ungesättigte niedere aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen, Cycloalkylgruppen, Aralkyl- oder Arylgruppen, Trihalogenmethyl-, Nitro-. Nitrilgruppen. Hydroxyl- oder Hydroxyalkylgruppen, die gegebenenfalls verestert oder verätherl sein können, gegebenenfalls veresterte. Carboxylgruppen, gegebenenfalls acylierte. Amino- oder niedere Aminoalkylgruppen, Niedf.ralkylamino- oder, gegebenenfalls unter Einbeziehung eines Kohlenstoff"-. Stickstoff- oder SauerstofT-atomes einen Ring b''dende.Diniederalk>laminogruppen. Alkvisminoalkyl- oder gegebenenfalls unter Einbeziehung eines Kohlenstoff-. Stickstoff- oder Sauerstcffatomes einen Ring bildende. Dialkylamino alkylgruppen oder, gegebenenfalls veresterte oder veratherte. Mercaptogruppen bedeuten.
R, R2 R1 OH
(VI)
werden in der \-Stdlung durch eine Vinylgruppe substituierte Bcn/hydrole der allgemeinen Formel
R4 R5
Rj R2 R, OH
(I 2l
worin die Bedeutung von R1. R2, R1, R4 und R5 die gleiche wie oben ist, reduziert wird
und gegebenenfalls die nach einer beliebigen der Verfahrensvarianten a) bis d) erhaltenen Produkte zu ihren Säureadditions- oder quaternären Ammoniumsalzen umgesetzt werden oder im Falle, daß das Produkt in Form eines Säureadditionssalzes erhalten wird, gewünschtenfalls aus diesem die Base freigesetzt und/oder das quaternäre Ammoniumsalz der freien Base gebildet wird.
Nach einer weiteren Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung der in der \-Stellung durch eineÄthylgruppc substituierten pharmazeutisch wirksamen Verbirrtungen der allgemeinen Formel R4 R,
C H
CH,
R, R2 R, OH
CH2
CH,
R4 R5
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen, gcradkettigc oder Verzweigte, gesättigte oder ungesättigte niedere aliphatische Kohlenwassersloffgruppcn, Trihalogcnmethyh Nitro-, Nitrügruppen, gegebenenfalls veresterte oder veräthcrle, Hydroxyl- oder Hydroxyalkylgruppeii, gegebenenfalls acylierte, Aminoodcr niedere Aminoalkylgruppen, niedere worin die Bedeutung von R1. R2. R,. R4 und R, die gleiche svie oben ist. reduziert.
Nach einer bevorzugten Ausfiihrungsform der Variante a) des erfindungsgemiißen Verfahrens wird wie folgt vorgegangen Die Benzophenone der Formel II werden mit einem Äthyl- oder Vir.ylmagnesiumhalogenid, insbesondere Äthylmagnesiumbromid.
Äthylmagnesiumjodid. Vinylmagnesiumbromid oder Vinylmagnesiumchlorid, in Gegenwart von wasserfreien organischen Lösungsmitteln umgesetzt. Die Grignardverbindung wird mindestens in äquimolarer Menge eingesetzt. Die Umsetzung wird zweckmäßig
V) in keine Protoien abgebenden organischen Lösungsmitteln, wie acyclischen Äthern. zum Beispiel Tetrahydrofuran oder L/ioxan. aliphatischen Äthern. zum (I 1) jesspiel Äthylenglykoldimelhylälher. Diäthyiäther
oder Di-n-butyläther. aliphatischen oJer «romatisehen Kohlenwasserstoffen, zum Beispiel Ligroin. Benzol. Toluol oder Xylol, gegebenenfalls in Mischung mileinandei. durchgeführt. Als Reaktionstemperatur werden Temperaturen von -10 C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittelmediums angewandt.
bo Zweckmäßig wird bei einer Temperatur von -10 bis 1000C gearbeitet. Nach der Beendigung der Reaktion wird der Grignardkomplex mit verdünnten Mineralsäuren, zum Beispiel Schwefelsäure oder Salzsäure, oder noch zweckmäßiger mit einer wäßrigen Ammoniumchloridlösung zersetzt und die gebildete Verbindung der Formel I abgetrennt. Das Produkt kann durch Destillation oder Umkristallisieren gereinigt werden.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Variante b) des erfindungsgcmäUcn Verfahrens wird wie folgt vorgegangen. Die Propiophenone der Formel III werden mit mindestens der äquimolaren Menge eines Phcnylmagnesiumhalogenides umgesetzt. Bevorzugt wird Phcnylmagnesiumbromid verwendet. Die Umsetzung wird in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel durchgcRihrl Als Lösungsmittel können in bcf.ug auf die Reaktion inerte Lösungsmittel, wie Äther oder aliphaiische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, verwendet werden.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Variante c) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird wie folgt vorgegangen. Die Grignardverbindungen der Formel IV werden in einem wasserfreien Lösungsmittelmedium mit mindestens der äquimolaren Menge Propiophcnon umgesetzt. Als Lösungsmittel werden bevorzugt Athcr, aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe oder deren Gemische verwendet.
Wenn die Reduktion nach der Variante d) des erfindungsgcmäßcn Verfahrens bis zur Aufnahme von I Mol Wasserstoff je Mol der Verbindung der Formel Vl, zum Beispiel in Gegenwart eines zur partiellen Hydrierung der Dreifachbindung geeigneten Katalysators, durchgeführt wird, dann werden Verbindungen der Formel I, bei welchen Z für einen Vinylrcst steht, erhalten. Als Katalysator kann zum Beispiel, gegebenenfalls in Ciegenwarl von Chinolin mit Bleiacelal vergiftetes, auf Calciumcarbonal aufgebrachtes Palladium oder in Gegenwart von Piperidin mit Zinkacclat vergiftetes Raney-Nickel verwendet werden.
Wenn die Reduktion zum Beispiel in Gegenwart von auf Aktivkohle, Erdalkalicarbonate oder Sulfate aufgebrachtem Palladium oder Platin oder Rancy-Nickel durchgeführt wird, dann werden nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff Verbindungen der Formel I, bei welchen Z für einen Äthylrest steht, erhalten. Die Reduktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittelmcdium durchgeführt. Als Lösungsmittel können zum Beispiel niedere aliphatische Alkohole, Äther, Ester oder aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe verwendet werden. Die Reduktion wird vorzugsweise bei Zimmertemperatur und unter Atmosphärendruck durchgeführt.
Tt-Äthylbenzhydrole sind nach den Angaben des Fachschrifttumes bisher nicht aus den entsprechenden a-Vinylbenzhydrolen hergestellt worden. Sie werden nach der genannten weiteren Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens in praktisch quantitativer Ausbeute erhalten. Nach einer zweckmäßigen Ausführungsform dieser Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens wird wie folgt vorgegangen. Die Reduktion kann zum Beispiel katalytisch in Gegenwart von Platin, Palladium, Ruthenium oder Raney-Nickel durchgeführt werden. Sie wird zweckmäßig in einem hinsichtlich der Reaktion im-rten organischen Lösungsmittelmedium vorgenommen. Als Lösungsmittel können zum Beispiel aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, Äther, Ester, niedere Alkohole oder Gemische derselben verwendet werden. Die Hydrierung kann unter Atmosphärendruck durchgeführt werden, vorzugsweise wird jedoch unter höherem Druck, insbesondere bei 5 at. gearbeitet. Als Reaktionstemperatur werden Temperaturen von 20' C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittelmediums angewandt. Nachdem das Reaklionsgemisch die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen hat, wird der Katalysator abfillricrt und das Produkt isoliert. Das Produkt kann zum Beispiel durch Destillation oder Umkristallisieren gereinigt werden. Es kann auch so vorgegangen werden, daß die Reduktion durch Wasserstoffübertragung vorgenommen wird, das heißt ein Wassersloffdonafor, zum Beispiel Cyclohcxen, als Wassersloffquelle verwendet wird In diesem Falle wird als Lösungsmitlelmedium Cyclohcxen oder ein Gemisch von Cyclohexen
ι» und einem in bezug auf die Reaktion inerten organischen Lösungsmittel verwendet. Die Reduktion wird in Gegenwart eines Mctallkalalysators, zum Beispiel von Palladium oder Raney-Nickel, bei einer Temperatur von 20 C bis /um Siedepunkt des Systems
ii durchgeführt.
Es kann auch eine Verbindung der Formel 1 in sonstiger Weise zu einer anderen Verbindung der Formel I umgesetzt werden. So kann zum Beispiel a-Amino^-chlor-'x-athylbcnzhydrol in einer methanolischen Kaliumhydroxydlösung in Gegenwart von auf Calciumcarbonal aufgebrachtem Palladium dehalogenierl werden, wodurch 3-Amino-a-älhylbcnzhydrol erhallen wird. Ein weiteres Beispiel ist die Herstellung des 4-Carboxy--«-älhylbenzhydroles durch
2j mil melhanolischer Natronlauge durchgeführte HyclroK^e von 4-Cyan-ii-athylbenzhydrol.
Zur Herstellung von qualcrnären Ammoniumsalzen können ,äcradkeltige oder verzweigte niedere Alkyl- oder Alkenylhalogenide sowie Benzylhalogenide ein-
jo gesetzt werden. Es können auch geradkeitige Alkylsulfate verwendet werden. Die Umsetzung wird in einem Lösungsmittelmedium, zum Beispiel Aceton, Äthanol oder Acetonitril, beim Siedepunkt des Lösungsmittels oder unter Druck bei höheren Temperatüren durchgeführt.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel II und
III können nach aus dem Schrifttum bekannten Verfahren, zum Beispiel nach der Friedel-Crafts-Ketonsynthese, hergestellt worden sein.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten Grignardverbindungen der Formel
IV können mit Hilfe von aus dem Schrifttum bekannten Verfahren aus Verbindungen der allgemeinen Formel
R2 R1 X
(V)
R., R4 R5
worin R1, R2, R3, R4. und R5 wie oben festgelegt sind und X Halogen bedeutet, durch Grignardieren erhalten worden sein. Wenn bei der Bereitung der Grignardverbindungen der Formel IV als Ausgangsverbindung eine Verbindung der Formel V, weiche ein weniger reaktionsfähiges Halogen aufweist, verwendet wird, dann kann als aktivierendes Mittel zum Beispiel Äthylendibromid zugesetzt werden. Dieses reinigt die Oberfläche des Magnesiums und macht es dadurch für die Reaktion mit einem reaktionsträgen Halogenid empfänglich.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel Vl sind zum Beispiel durch Äthinylierung der entsprechend substituierten Benzophenone zugänglich. Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel I
2-Amino-5-chlor-<x-äthylbcnzhydrol
Es wurde aus 9,7 g Magnesiumspänen und 38,15 g Äthylbromid in Il5cmj wasserfreiem Äther Äthylrnagnc-siumbromid bereitet Der gekühlten Lösung der Grignardvcrbindung wurden 23.2 g 2-Amino-5-chlorbcnzophenon in 350 cm' wasserfreiem Äther zugclropft, wobei darauf zu achten war, daß die Temperatur nicht über —5 C stieg. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0 C noch 30 Minuten gerührt. Nach Ablauf der Reaktion, die mittels Dünnschichtchromalographie zu verfolgen war, wurde das Rcaktionsjjcmisch in eine Lösung von Ammoniumchlorid in Eiswasscr eingegossen. Die ätherische Phase wurde zunächst mit einer Natriumchloridlösung und dann mit Wasser bis zur Erreichung der neutralen Reaktion gewaschen und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdcstillieren des Äthers wurden 18,3 g 2-Amino-5-chlor-*-äthylbenzhydrol als Produkt erhallen. Es wurde aus n-Heptan umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 91,5 bis 92 C.
Analyse TUrC15H16ClNO:
Berechnet... C68,83, H 6,16, Cl 13,55, N5,35%; gefunden ... C 68,70, H 6,21, CI 13,52, N 5,18%.
Charakteristische Ultrarotbanden:
b^i 700 cm"1, 760 cm \ 820 cm'1, 885 cm Λ 3200cm ', 3280cm"1 und 3400cm"1.
Ü V-S pck trum:
/ :„;,' "" =215 πΐμ, 250 πΐμ und 370 ιτίμ. ^
Durch Verwendung eines entsprechend gewählten anderen Ausgangsstoffes wurden in der vorstehend beschriebenen Weise auch die folgenden Verbindungen hergestellt:
4-PhenyI-x-äthylbenzhydrol
Schmelzpunkt: 100 bis 101 C.
Analyse für C21H20O:
Berechnet ... C87,46, H 6,99%;
gefunden ... C 87,51, H 7,08%.
Charakteristische Ultrarotbanden:
765cm"1, 775cm"1
bei 700cirT'
3560 cm"1.
UV-Spektrum:
3-Amino-4-pipcridino-t-äthylbcnzhydiOl Schmelzpunkt: 103 bis 104 C. Analyse für C2oH2,,N20:
Berechnet ... C 77,38, H 8,44, N 9,03%; gefunden ... C 77,49, H 8,70, N 8,95%.
Charakteristische Ultrarolbanden:
bei 705 cm"1, 760 cm1, 805 cm Λ 880 cm"1, 2820 cm-', 2940 cm ', 3300 cm ', 3370 cm ', 3460 cm"1 und 3580 cm '.
UV-Spektrum:
/.:.,.""" = 221 ITU und 296 ιτίμ.
4-Cyan-A-äthylbciizhydrol Schmelzpunkt: 81,5 bis 82,5 C. Analyse für Cir,H;5Nn·
Berechnet ... C 80,98, H 6,37, N 5,90%; gefunden ... C 81,40, H 6,24, N 6,00%.
Charakteristische Ullrapotbandcn:
bei 705 cm"', 760 cm ', 840 cm'1, 2240 cm"1 und 3540 cm '.
UV-Spektrum:
40
4)
835cm"1 und
/.'J,11"1= 257 πΐμ.
4-CycIopentyl-*-äthylbenzhydrol
Siedepunkt: 180 bis 182' C/0,2 Torr.
Analyse für C20H24.O:
Berechnet ... C85,66, H 8,63%;
gefunden ... C85,61, H 8,42%.
Charakteristische Ultrarotbanden:
bei 700 cm"1, 760 cm"1, 830 cm"1, 2880 cm"', 2960 cm"1, 3480 cm"1 und 3570 cm"1.
UV-Spektrum:
/. LV "" = 222 ΐτίμ, 254 πΐμ, 259 πΐμ, 265 πΐμ und 273 ma.
60
= 242 rri|jL.
.VAmino^-morpholino-rt-älhylbcnzhydrol Schmelzpunkt: 136 bis 137'C. Analyse für Q9F^4N2O2:
Berechnet ... C 73,04, H 7,74, N 8,97%; gefunden ... C 73,14, H 7,80, N 9,00%.
Charakteristische Ullrarotbandcn:
bei 705 cm"', 775 cm"1, 810 cm"', 875 cm"', 2820cm ', 3300cm"1, 3380cm"' und 3440cm"1.
UV-Spektrum:
/ :,„V "" = 297 ιτίμ.
3-Amino-4-(N,N-diisobutylamino)-«-äthylbenzhydrol Schmelzpunkt: 83 bis 84' C. Analyse Tür C23H34N2O:
Berechnet ... C 77,92, H 9,67, N 7,90%; gefunden ... C 77,87, H 9,61, N 7,92%.
Charakteristische Ultrarotbanden:
bei 700 cm"1, 760 cm"1, 830 cm"1, 890 cm"1, 2810 cm"1, 2870 cm"1, 2960 cm"1, 3300 cm"1, 3450 cm'1 und 3390 cm"1.
UV-Spektrum:
;«„,»""= 298 ηΐμ.
4-(2-MethoxyäthyI)-a-äthylbenzhydrol Analyse für Ci8H22O2:
Berechnet ... C 79,96, H 8,20%: gefunden ... C80,10, H 8,16%.
Charakteristische Ultrarotbanden:
bei 700 cm"1, 760 cm"', 860 cm"1, 1110 cm"1 und 3500 cm"1.
UV-Spektrum:
; C ll.llll
= 259 ΐτίμ. 263 ιημ und 273 πΐμ.
3-Amino-4-(N-mclhylpipcrazino)-rt-äthylbcnzhyclrol Schmelzpunkt: 154 bis I55"C.
Analyse für C2OH27NjO:
Berechnet ... C 73,81, H 8,36, N 12,91%;
gefunden ... C7J,75, H 8,38, N 13,03%.
Charakteristische L'llrarotbandcn:
bei 705 cm-', 765 cm1, 815 cm'1, 885 cm Λ 2805cm ', 2830 cm ', 3260cm"1, 3350cm"1 und 3440 cm-'.
UV-Spektrum:
'•!,„'Γ'" = 297 ιημ.
4-Morpholinomclhyl-ft-älhylbenzhydrol
Schmelzpunkt: 95 bis 96"C.
Analyse Tür C20H25NO2:
Berechnet ... C77,13, H 8,09, N4,50%:
gefunden ... C 77,24, H 8,20, N 4,56%.
Charakteristische Ultrarolbandcn:
1 UlOcrrr1, Lösung dieser Gri^riardverbindung wurden unter kräftigem Rühren 71 g 2-Mcthylpropiophenon in 100cm3 Älherzugctropft. Das Reaklionsgemisch wurde 15 Minuten lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt.
ί Nach dem Abkühlen wurde der Grignardkomplex mit einer wäßrigen Ammoniumchloridlösung unter Kühlen zersetzt. Die ätherische Phase wurde mit Wasser bis zur Erreichung der neutralen Reaktion gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat
H) getrocknet. Der Äther wurde abdeslilliert und der Rückstand unter Vakuum fraktioniert destilliert. Ausbeute: 84,7 g 2-Methyl-rt-älhylbcnzhydrol.
Siedepunkt: 109 bis 113'C/0,05 Torr. i<-, Analyse für CH^O:
Berechnet ... C 84,91, H 8,02%; gefunden ... C 84,76, H 7,89%.
Charakteristische Ullrarotbandert:
bei 700 cm"1, 760 cm
2820 cm ' und 3460 cm
', 865 cm
ι
ÜV-Spcktrum:
/. LV "" = 255 ηΐμ, 260 ηιμ, 264 ιημ {Inflexion) und 270 ηΐμ (Inflexion).
Beispiel 2
4-Hydroxy-a-vinylbcnzhydrol
Es wurden zu If'''cm3 einer 3,4 m Lösung von Vinylmagnesiumchiond in Tetrahydrofuran bei 0"C innerhalb etwa 30 Minuten 20 g 4-Hydroxybenzophenon in IiO cm3 wasserfreiem Äther zugegeben. Das Reaklionsgemisch wurde bei 0"C noch I Stunde gerührt und über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Am anderen Tag wurde das Reaklionsgemisch in eine eiskalte wäßrige Ammoniumchloridlösung eingegossen. Die ätherische Phase wurde mit Wasser bis zur Erreichung der neutralen Reaktion gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Äthers wurden 22,6 g 4-Hydroxy-a-vinylbcnzhydrol erhalten. Es wurde aus einem Gemisch von Essigsäureälhylester und η-Hexan umkristallisicrt.
Schmelzpunkt: 104 bis 105'C.
Analyse für CisHi4.O2:
Berechnet ... C 79,62, H 6,24%;
gefunden ... C79,55, H 6,18%.
Charakteristische Ullrarotbanden:
bei 700 cm"', 770 cm"', 830 cm"',
3280 cm'1 und 34iucm"!.
i640cm"
UV-Spektrum:
; t .11.ClU
= 228 Γημ und 278 ΐτίμ.
Beispiel 3
2-MethyI-a-äthylbenzhydrol
Es wurde aus 14,5 g Magnesiumspänen und °0 g Brombenzol in 200 cm3 wasserfreiem Äther Phenylmagnesiumbromid bereitet. Der auf —5°C gekühlten bei 700cm""', 750cm"', 770cm ' und 3500cm
UV-Spektrum:
/.LV""= 211 πΐμ, 259 ιημ, 265 Γημ und 272 ηιμ.
Durch entsprechende Wahl der Ausgangsstoffe wurden in der vorstehend beschriebenen Weise auch die folgenden Verbindungen hergestellt:
4-BenzyI-\-äthylbcnzhydrol Siedepunkt: 172 bis I76"C/O,1 Torr. Analyse für C22H22O:
Berechnet ... C87.37, H 7,33%; gefunden ... C 8Ό6, H 7,34%.
Charakteristische Ultrarotbanden:
bei 700 cm"', 745 cm"', 760 cm"1, 850 cm"1, 3460 cm"' und 3570 cm"1.
UV-Spektrum:
M) λ LV "" = 224 ιημ und 254 ιημ.
4-MelhyIthio-a-äthylbenzhydrol Siedepunkt: 148 bis I52"C/0,l Torr. . Analyse für C1H18OS:
Berechnet ... C 74,37, H 7,02, S 12,41%; gefunden ... C 74,19, H 7,13, S 12,32%.
Beispiel 4 3-(Triiluormethyl)-a-äthyIbenzhydrol
Es wurden einer aus 13,6 g Magnesiumspänen und 126 g 3-(Trif1uormethyl)-brombenzo[ in 182cm3 was-
V5 serfreiem Äther hergestellten Grignardverbindung bei — 10' C 37,5 g Propiophenon in 200 cm3 wasserfreiem Äther zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0"C noch 1 Stunde gerührt und dann I Stunde lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Anschließend wurde das Gemisch wieder auf 00C gekühlt und der Grignardkomplex wurde mit einer 10%igen wäßrigen Ammoniumchloridlösung zersetzt. Die ätherische Phase wurde abgetrennt, bis zur Erreichung der neutralen Reaktion gewaschen und über wasserfreiem Nstriüriisulfat getrocknet. Das nach dem Abdestillieren des Äthers zurückgebliebene öl wurde unter Vakuum fraktioniert destilliert. So wurden 57,3 g 3-{Trifluormethyl)-<x-äthylbenzhydrol als Produkt erhalten.
Siedepunkt: 106 bis 108 C/0,03 Torr. Analjsu für Ck1Hi5F3O:
Berechnet ... C 68,56. H 5,39. F 20,34%; gefunden ... C 68,55, H 5,42, F 20,18%.
Charakteristische Ullrarotbanden:
bei 700 cm"1, 800 cm"1, 760 cm"
1080 cm
1120cm"1, 1170cm"1, 1320cm"1 und 3400cm UV-Spcktrum:
/. I,,.,1' "" = 259 πΐμ, 265 ιημ und 271 ίτιμ.
Durch entsprechende Wahl der Ausgangsstoffe wurden in der beschriebenen Weise auch die folgenden Verbindungen hergestellt:
2-(Tririuormethyl)-a-äthyibenzhydroi Siedepunkt: 91 bis 94'C/0,15 Torr. Analyse für C)nHi5F3O:
Berechnet ... C68,56, H 5,39, F20,34%; gefunden ... C 68,64, H 5,44, F 20,27%.
Charakteristische Ultrarotbanden:
bei 700 cm"1, 750 cm"1, 770 cm"', 1000 cm"1, 1130cm"', 1160cm"', 1310cm"' und 3500cm"1.
UV-Spektrum:
/.L1'""= 215 ιημ, 260 ιημ, 266 ιημ und 273 mμ.
4-(Trif1uormethyI)-a-äthyIbenzhydrol Siedepunkt: 102 bis 103"C/0,12 Torr. Analyse für C16Hi5F3O:
Berechnet ... C 68,61, H 5,39, F 20,34%; gefunden ... C 68,61, H 5,55, F 20,28%.
Charakteristische Ultrarotbanden:
bei 700 cm"1, 760 cm"', 835 cm"', 1070 cm"1, 1120cm"', 1170cm"', 1325cm"' und 3400cm"'.
UV-Spektrum:
/. 'Jl"" = 219 ηΐμ, 253 ΐτίμ, 259 πΐμ und 264 ιημ.
2,3,4,5,6-Pentafluor-a-äthylbenzhydrol
Siedepunkt: 82 bis 84°C/0,15 Torr.
Analyse für C15HnF5O:
Berechnet ... C 59,61, H 3,67, F 31,43%: gefunden ... C 59,80, H 3,38, F 31,50%.
Charakteristische Ultrarotbanden:
bei 700cm"1 760cm"1, 990cm"1 und 3400cm" UV-Spektrum:
; < H.Mil _
= 259 ΐτίμ und 264 ΐτίμ.
Beispiel 5 2-Fluor-a-vinyIbenzhydroI
Es wurden 22,6 g 2-FIuor-a-äthinyIbenzhydrol und 0,74 g Zinkacetatdihydrat in einem Gemisch aus 260 cm3 Methanol und 10 cm3 Pyridin gelöst, und der Lösung wurden 4,4 g Raney-Nickel als 'Katalyöutui £<ugvsovsi.£,t.. L/uo i\vun.(iv>tiog^iuiouii nui ui, (Jib £.u 1 Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff bei Zimmertemperatur unter Atmosphärendruck hydriert. Anschließend wurde der Katalysator abfiltrieri und
das Lösungsmittel unter1 Vakuum abdcslillierl. Der Rückstand wurde in Benzol aufgenommen, und das Zinkacelal wurde mit Wasser herausgewaschen. Die benzolische Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und schließlich eingedampft. Der ölige Rückstand wurde unter einem Druck von 0,05 Torr destilliert. So wurden als Produkt 21,4 g 2-Fluor-a-vinylbenzhydrol in Form eines farblosen Öles erhalten.
Schmelzpunkt: 91 bis 93"C.
Analyse Tür C15Hi3FO:
Berechnet ... C 78,92, H 5,74, F 8,32%;
gerunden ... C 79,04, H 5,81, F8,I8%.
Charakteristische Uitrarotbanden:
bei 705 cm"1, 765 cm"', 770 cm"1, 1220 cm"1, 3460 cm"1 und 3580 cm"'.
UV-Spektrum:
/I,,',""' = 263 ιημ und 269 m μ.
Durch entsprechende Wahl der Ausgangsstoffe wurden in der vorstehend beschriebenen Weise und in der im Beispiel 2 beschriebenen Weise auch die folgenden Verbindungen hergestellt:
2,4-Dichlor-a-vinylbenzhydrol
Siedepunkt: 136 bis 137"C/0,15 mm Hg.
Analyse PUrC15H12CI2O:
Berechnet ... C 64,53, H 4,33, Cl 25,40%;
gefunden ... C 64,61, H 4,28, Cl 25,51 %.
Charakteristische Ultrarotbanden:
bei 705 cm"', 760 cm"', 825 cm"', 870 cm"1, 3460 cm"1 und 3570 cm"1.
UV-Spektrum:
;.;„'. = 257 Γπμ. 261 ιημ, 267 mμ und 283 ηΐμ.
3-Jod-«-vinylbenzhydrol
Siedepunkt: 129 bis l31"C/O,O8mm Hg.
Analyse für C15H13JO:
Berechnet ... C 53,59, H 3,90, J 37,75%;
gefunden ... C 53,50, H 3,92, J 37,58%.
Charakteristische Ultrarolbanden:
bei 700 cm"', 765 cm"', 785 cm"', 3460 cm"1 und 3560 cm"1.
UV-Spektrum:
/ 'jyn' = 254 ΐτίμ, 260 πΐμ (Inflexion) und 280 τημ (Inflexion).
3-Chlor-a-vinylbenzhydroI
Siedepunkt: 134 bis 136"C/0,06 mm Hg.
Analyse fur C15H13CiO:
Berechnet ... C 73,62, H 5,35, Cl 14,49%;
gefunden ... C 73,47, H 5,31, CI 14,57%.
Charakteristische Ultrarotbanden:
bei 705 cm"1, 755 cm"', 790 cm"', 3460 cm"' und 3570 cm"1.
UV-Spektrum:
/'„,"■"" = 256 mμ, 2όϊ ιημ, 267 τημ und 277 Γημ.
2-ChIor-a-vinylbenzhydrol
Siedepunkt: 123 bis 125°C/0,l mm Hg.
Analyse Rir C15H13CIO:
Berechnet ... C73,62, H 5,35, CI 14,49%; gerunden ... C 73,57, H 5,38, Cl 14,41%.
Charakteristische Uilrarotbanden:
bei 705cm"1, 760cm"1, 3440cm"1 und 3570cm"1. UV-Spektrum:
/ :„,',' "" = 255 mg, 259 πΐμ und 264 πΐμ.
4-Fluor-«-vinylbenzhydrol '°
Siedepunkt: 106 bis 108 C/0,09 mm Hg. Analyse für C15H0FO:
Berechnet ... C78,92, H 5,74, F8,32%;
gerunden ... C 78,77, H 5,71, F 8,14%. π
Charakteristische Ultrarolbandcn:
bei 705cm"1, 760cm"1, 835 cm"1, 3460cm"1 und 3570 cm '.
IUiC .!-»-... 20
/ ',',' "" = 255 rn.t (Inflexion), 261 πΐμ, 266 πΐμ und 283 Γημ.
4-Chlor-a-vinylbenzhydrol
Siedepunkt: 134 bis 136 C/0.1 mm Hg. "
Analyse HJrCi5H13CIO:
Berechnet ... C 73.62. H 5,35. CI 14,49%; gefunden ... C 73.51. H 5.36. CI 14,35%.
Charakteristische Ullrarotbanden: i0
bei 705 cm"1. 760 cm ', 830 cm"1, 3460 cm"1 und
3570 cm ■.
UV-Spektrum:
/ :„.,'.' "" = 256 π\μ. 261 ma. 267 Γημ und 278 πψ. «
3.4-Dichlor--«-vinyIbcnzhydrol Siedepunkt: 139 bis 141 C/0.1 mm Hg. Analyse für C15Hi2CI2O:
* 40
Berechnet ... C 64.53. H 4,33, Cl 25,40%; gefunden ... C 64.37. H 4.31. Cl 25,28%.
Charakteristische Ullrarotbanden:
bei 705 cm '. 775 cm"1. 825 cm"1. 885 cm '. 3460 cm ■ und 3570 cm '.
UV-Spektrum:
/. '„,,'.''"' = 261 mti. 267 ma. 275 ηΐμ und 284 ηΐμ.
3.4,5-Trimcthoxy-ii-vinylbcnzhydrol w
Schmelzpunkt: 84 bis 85 C.
Analyse für Ci8H2nO4:
Berechnet ... C 71.98. H 6.71%; gefunden ... C 72.10. H 6.73%.
Charakteristische Ullrarotbanden:
bei 705 cm"1. 760 cm '. 840 cm"1. 1135cm"1. 1450 cm ' und 3440 cm"1.
UV-Spektrum: 60
A k,1'·"" = 268 bis 272 Γημ (Inflexion!.
4-tert. Butyl-^vinylbenzhydrol Siedepunkt: 122 bis I24"C/O,O3 mm Hg.
65
Analyse für Ci9H22O:
Berechnet ... C 85,67, H 8,33%; gefunden ... C 85,71, H 8,28%.
Charakteristische Ullrarotbanden:
bei 705 cm"1. 765 cm ', 835 cm""1, 1365cm"1, 1395 cm"', 2870 cm \ 2960 cm"', 3460 cm ' und 3560 cm '.
UV-Spektrum:
>■ :,J.'"" = 256 ηΐμ (Inflexion), 260 Γημ, 266 ηΐμ (Inflexion) und 274 ηΐμ (Inflexior.).
4-Brom-ix-vinyIbenzhydrol Siedepunkt: 122 bis 123 C/0,01 mm Hg. Analyse fur C15H13BrO:
Berechnet ... C62,30, H4,53, Br27,64%; gerunden ... C62,15, H4,48, Br27,53%.
Charakteristische Ultrarotbanden:
bei 705 cm"1, 765 cm"', 825 cm"1, 3459 cm"1 und 3560 cm"1.
UV-Spektrum:
/. Ι,.,'."1"= 254 ηΐμ. 26Om^ 266 mμ und 277 ηΐμ.
2,5-DimethyI-x-vinylbenzhydroI Siedepunkt: 103 bis 104 C/0,05 mm Hg. Analyse Tür Ci7Hi8O3:
Berechnet ... C85.67. H7.6I%; gefunden ... C 8^ 58. H 7,59%.
Charakteristische Ultrarotbanden: bei 705 cm"'. 765 cm"1. 815 cm"1. 2870 cm"1, 2930 cm '. 3460cm ■ und 3550 cm '.
UV-Spektrum:
/.'„,"■""= 255 Γημ (Inflexion). 262 mμ, 266 ηΐμ, 272 ΐπμ und 279 ΐτίμ.
.VAmino^-chlor-x-vinylbenzhydroI Analyse für C15H14CINO:
Berechnet ... C 69.36. H 5.43. Cl 13,65. N 5.39%; gefunden ... C 69.42. H 5.37. CI 13.59. N 5,41%.
Charakteristische Ultrarotbanden:
bei 705 cm"1. 765 cm '. 805 cm"1. 875 cm"1, 3220 cm " und 3325 cm '.
UV-Spektrum:
/I,,,',""1 - 215 ηΐμ und 294 m«.
3-(Trifiuormelhyl)-<x-vinylbenzhydrol
Siedepunkt: 91 bis 92 C/0.1 mm Hg.
Analyse für C|f,H|3F3O:
Berechnet ... C 69.05. H 4.71. F 20,48%: gefunden ... C 69.12. H 4.69. F 20,52%.
Charakteristische Ultrarotbanden:
bei 705 cm"1. 760 cm ". 810 cm"'. 1335 cm '. 3450 cm"1 und 3560 cm '.
125 em "
UV-Spcktrum:
/. 1J,1-"" = 255 πΐμ (Inflexion), 260 ηΐμ, 266 ηΐμ und 273 ιημ.
4"Nkro-A-vinylbcnzhydrol Siedepunkt: 152 bis 154'C/0,1 mm Hg. Analyse Tiir C15H13NO3:
Berechnet ... C 70,58, H 5,13, N 5,49%; gefunden ... C 70,68. H 5,10, N 5.51%.
909 624/220
I0
20
Charakteristische Ultraroibanden:
bei 700cm"1, 770cm"1, 855 cm"1, 1600 cm ', 1350 cm"1, 1500 cm"1. 1520 cm ' und 3550 cm '.
UV-Spektrum:
/. IJ,1"" = 276 ηΐμ.
4-(/)-Diäthylaminoäthoxy)-*-vinylbenzhydroI Siedepunkt: 168 bis 172 C/0,05 Torr. Analyse Tür C21H27NO2:
Berechnet ... C77,50, H 8,36, N4,30%; gerunden ... C 77,49, H 8,21, N 4,41%.
Charakteristische Ultrarotbanden:
bei 705 cm"1, 765 cm"', 835 cm ', 1050 cm', 1250cm"', 2820 cm"1, 3100 cm"' und 3500 cm"'.
UV-Spektrum:
>. · ,..','·"" = 229 πΐμ, 276 πΐμ und 283 ΐτίμ.
4-n-Butyl-\-vinyIbenzhydroI Siedepunkt: 136 bis !38 C/0,1 Torr. Analyse für C1^H22O:
Berechnet ... C 85,67. H 8,33%; gefunden ... C 85,86, H 8,21%.
Charakteristische Ultrarotbanden:
bei 705 cm"1, 765 cm"1, 835 cm '. 2860 cm"1, 2880 cm ',2940 cm '.2970 cm ', 3460 cm"' und "570 cm '.
UV-Spektrum:
/1J'-"" = 260 ITW und 265 m.x.
2,4-Dimelhoxy-t-vinylbcn/hydrol Schmelzpunkt: 52 bis 53 C.
Analyse für CnHJ(iO,:
Berechnet ... C 75.53. H 6,71%; gefunden ... C 75.52. H 6.88%.
Charakteristische Ultrarolbandcn:
bei 705 cm '. 765 cm '. 820 cm '. 860 cm ', 1030 cm '. 1210 cm ' und 3560 cm '.
UV-Spcktrum: .,-,
>'J,""( 278 mu und 283 mu.
Beispiel 6 2.4-[)ich!or--»-äthylbenzhydrol
Hs wurden 19.4 g 2.4-Dichlor-i-älhinylbcnzhydrol in 2(10 cm1 Benzol gelost und nadh Zugabe von 0.48 g Palladium/Aktivkohle mit einem Palladiumgchalt von 10 Gew-% hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff (nach etwa 60 Minuten) '>'· wurde der Katalysator abfiltricrl und das Benzol wurde abdcstillicrt. Das Rohprodukt (16.1 g) wurde unter Vakuum destilliert, wodurch reines 2,4-Dichlort-älhylben/hydrol erhallen wurde.
Siedepunkt: 136 bis 138 G/l),I lurr. Analyse für Ci5Hi4CIaO:
Berechnet ... C 64.07, H 5,02, Cl 25,22%; gefunden ... C 64,21, H 5,13, Cl 25,41%.
Charakteristische Ullrarotbandcn:
bei 700 cm ', 770 cm ', 880 cm \ 825 cm', 1050cm '. 1095cm ' und 35(K)Cm"1.
H)
4(1 UV-Spektrum:
'· !„.,'.'"" = 254 ηΐμ, 259 ηΐμ, 264 ηΐμ und 280 m\u
Durch entsprechende Wahl der Ausgangsstoffe wurden in analoger Weise auch die folgenden Verbindungen hergestellt:
3-Jod-t-äthylbenzhydrol Siedepunkt: 136 bis 139 C/0,04Torr. Analyse für Ci5H15JO:
Berechnet ... C 53,26, H 4,47, J 37,52%; gerunden ... C 53,11, H 4,71, J 37,44%.
Charakteristische Ultrarotbanden:
bei 700 cm"', 765 cm"', 785 cm"' und 3400cm"'. UV-Spektrum:
;. IJ.1-"" = 253 m,i und 258 m(x.
3-Chlor-\-äthylbenzhydrol Siedepunkt: 124 bis 125 C/0,02Torr. Analyse Tür C15H15ClO:
Berechnet ... C 73,02, H 6,13, C11<U7%; gefunden ... C72,87, H 6,28, Cl 14,36%.
Charakteristische Ullrarotbanden:
bei 695 cm"1, 700 cm"1, 740 cm ', 785 cm"', 1075 cm ' und 3400 cm '.
UV-Spcktrum:
'■ L1.'"" = 255 ΐτίμ. 259 πΐμ und 274 ηΐμ.
2-Fluor--»-äthylbenzhydrol Schmelzpunkt: 52.5 bis 53,5 C. Analyse TUrC15H15FO:
Berechnet ... C 78.23, H 6.57. F 8,25%; gerunden ... C 78.39, H 6,75. F 8,25%.
Charakteristische Ultrarotbanden:
bei 700 cm ',760 cm '.770 cm 'und 3500 cm '. UV-Spcktrum:
/ ',J'"" - 262 ηΐμ und 268 ΐημ.
2-Chlor-\-älhylbcnzhydrol Schmcizpunkl: 50.4 bis 51,5 C. Analyse für Ci5Hi5CIO:
Berechnet ... C- 73.03. H 6.13. C! H 37%; gcftjndcn ... C 73.(X). H 6,21. Cl 14,39%.
Charakteristische Ullrarolbandcn:
bei 7(K) cm '.750 cm '.760 cm 'und 3350 cm '. UV-Spcklrum:
/ :„,',' "" 254 ιτίμ. 259 ηΐμ und 265 m(x.
4-Fluor-\-älhylbcnzhydrol Siedepunkt: 135 bis 137 C/5 Torr. Analyse für Ci5H15FO:
Berechnet .., C78;23, H 6,57, F8,25%; gefunden ... C78,26, H 6,29, F8,42%,
Charakteristische Ullrarolbandcn:
bei 7(K)cm"', 760 cm"1, 830 cm ' und 35(K)Cm"1. UV-SpcktfUm:
( .11.1)11 _
= 260 rri|x, 265 Γημ Und 271 ιτίμ.
4-Chlor-rt-äthyIbenzhydrol Siedepunkt: 153 bis I55'C/O,3 Torr. Analyse TUr Ci:iH,5CIO:
Berechnet ... C73,02, H 6,13, CI 14,37%; gefunden ... C 72,84, H 5,84, Cl 14,49%.
Charakteristische Ultrarotbanden:
bei 700 cm"1, 765 cm"1, 830 cm"1 und 3500 cm '. UV-Spektrum:
; mm.11 = 223 m(x, 254 ntp, 259 χτ\μ und 275 ηΐμ.
3,4-Dichlor-*-äthylbenzhydroI Siedepunkt: 140 bis 142 C/0,1 Torr. Analyse fur C15H14Cl2O:
Berechnet ... C 64,07, H 5,02, Cl 25,22%; gefunden ... C 64.22, H 5.13, Cl 25.11 %.
Charakteristische UJ'jarolbanden:
bei 700 cm
755 cm !, 825cm"
880 cm
ein
C 71.50. H 7.33%; C 71,41. H 7,18%.
"1
20
UV-Spcktrum:
/.'J.'·""= 258 ΐημ, 264 ιημ, 272 ιημ und 281 ΐημ. *
Beispiel 7 .^AS-Trimcthoxy-^-äthylbcnzhydrol w
Es wurden 28,3 g JAS-Trimethoxy-ix-älhinylbenzhydrol in 227 cm' Äthanol gdöst u.id die Lösung wurde in einem Hydriergefäß mit 11 g Raney-Nickel geschüttelt. Das Reaktionsgemisch w rde bis zur j-, Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff reduziert. Danach wurde der Katalysator abfiltrierl und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdcslillicrt. Der feste Rückstand wurde aus n-Hcplan umkristallisierl. So wurden als Produkt 23.6g 3.4,5-Tri- ai mcthoxy-t-älhylbcnzhydrol erhallen.
Schmelzpunkt: 123 bis 124 C.
Analyse für C111H22O4:
Berechnet
gefunden
Charakteristische Ultrarolbandcn:
bei 705 cm ', 760 cm ', 835 cm ', 855 cm '. K)IO cm ', 1130 cm '. 1140 cm ' und 3460 cm '. ,„
UV-Spektrum:
/'„,."■"" - 218 ιημ, 268 ιημ und 273 ηΐμ.
Durch entsprechende Wahl der Ausgangsstoffe wurden in analoger Weise auch die folgenden Verbin- v, düngen hergestellt:
4-tert. Billyl-'t-älhylbcnzhydrol Siedepunkt: 148 bis 150 C/0,4 Torr. Analyse Tür C,<,H24O: f>o
Berechnet ... C85,02, H9,01%; gefunden ... C 84,84, H 9,14%.
Charakteristische Ullrarotbanden:
bei 700 cm"1, 765 Cm"1, 830 cm"1 und 3450 cm UV-Speklfum:
/ ™;"'"" = 258 mjx und 263 ιημ.
4-(/i-Diäthylamir.oiUhoxy)-A-äthylbenzhydral
Schmelzpunkt: 58 bis 59' C.
Analyse TUrC21H29NO2:
Berechnet ... C77,02, H 8,93, N4,28%;
gefunden ... C77,04, H9,17, N4.11%.
Charakteristische Ultrarotbanden:
bei 700 cm'1. 755 cm"1, 830cm"1, 1030 cm"r, 1250 cm"1 und 3150 cm"1.
UV-Spektrum:
λ'J!-""= 228 ιημ, 275 ιημ und 282 ιημ.
π Beispiele
4-Carboxy-a-äthyIbenzhydroI
Es wurden in einem Stickstoffstrom 24 g 4-Cyunn.-äthylbenzhydrol mit 230 cm3 einer 10%igen methanolischen Natronlauge zum Sieden erhitzt. Die Hydrolyse ging innerhalb 3 bis 4 Stunden quantitativ vor sich. Das Fortschreiten der Reaktion konnte mittels Dünnschichtchromatographie gut verfolgt werden. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Benzol suspendiert und das 4-Carboxy-*-äthyIbenzhydrol wurde unter kräftigem Rvhren und Kühlen mit einer wäßrigen Cilronensäurelösung aus seinem Nalriumsalz freigesetzt. Die benzolische Phase wurde mil Wasser gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Benzol wurde unler vermindertem Druck abdeslilliert und der feste Rückstand wurde kristallisiert. So wurden als Produkt 20.8 g 4-Carboxy--*-äthylbenzhydrol erhalten.
Schmelzpunkt: 128.5 bis 129.5 C.
Analyse für C'I(,H|„O,:
Berechnet ... C 74.98. H 6.29%;
gefunden ... C 75.12. H 6.41 %.
Charakteristische Ultrarotbanden:
bei 700 cm ', 760 cm '. 850 cm '. 1670 cm '. 2400 cm '. 3200 cm ' und 3540 cm '.
UV-Spckirum:
/ :„,'.""= 243 ιημ.
Beispiel 9
4-Aminomclhyl-%-äthylbenzhydrol
Hs wurden 24 g 4-('yan-\-äthylhcnzhydrol in 192 cm' Äthanol gelöst. Die Lösung wurde mil 48 cm' einer 25%igen Ammoniumhydroxydlösung vcreinigl, und es wurden ihr 9.6 g Raney-Nickcl zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 50 C hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wurde der Katalysator abfiltrierl und die klare Lösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Das feste Produkt wurde aus einem Gemisch von n-Heplan und Benzol umkristallisiert. So wurden als Produkt 17 g 4-Aminomethylrt^itthylbenzhydrol erhalten.
Schmelzpunkt: 97,5 bis 98,5"C.
Analyse für C|(,H,qN0:
Berechnet ... C 79,63, H 7,94, N 5,80%;
gefunden ... C 79,44, H 8,12, N 5,91 %,
880 cm"' und
Charakteristische Ullrarotbanclen:
bei 705 cm ', 770 cm ', 815 cm '. 2700 cm ', 3500 cm ', 3300 cm ' und 3370 cm '.
UV-Spektrum:
/ L1.1"" = 221 ηΐμ, 260 mti und 264 ηΐμ.
Beispiel IO
3-Amino-«-äthylbenzhydroI
Es wurden 2,6 g S-Amino-^chlor-a-äthylbenzhydroI in Methanol, das 3,9 g Kaliumhydroxyd enthielt, gelöst. Zur Lösung wurden 8,7 g Palladium auf Calciumcarbonat mit einem Gehall an 5 Gew.-% Palladium als Katalysator zugegeben, und es wurde bei Zimmertemperatur hydriert. Nachdem die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen war, wurde der Katalysator abfiltriert und mit 15 cm3 Methanol gewaschen. Das mit der Waschflüssigkeit vereinigte Filtral wurde unter verminder'em Druck jiuf ein Volumen von 40 cm3 eingeengt, worauf das Produkt mit Wasser gefällt, filtriert und bis zur Erreichung der neutralen Reaktion gewaschen wurde. Ea wurde bis zur Gewichtskonstanz getrocknet und dann aus Alkohol kristallisiert. So wurden als Produkt 1,7 g 3-Amino-α äthylbenzhydrol erhalten.
Schmelzpunkt: 92 bis 93 C.
Analyse für Q5H17NO:
Berechnet ... C 79,26, H 7,54, N 6,16%:
gefunden ... C 79,28, H 7,71, N 5,99%.
Charakteristische Ultrarotbanden:
bei 705 cmM, 710 cm ', 760 cm'1, 780 cm '. 3300 cm ', 3320 cm '. 3400 cm ' und 3480 cm '.
UV-Spektrum:
>· m;"""""" = 253 m.u und 260 ΐτίμ.
Beispiel Il
2.5-Dimethyl-t-äthylbenzhydrol
Es wurden 94,5 g 2,5-DimelhyI-a-älhinylbenzhydrol in 900 cm' Methanol gelöst und der Lösung wurden 10 g Palladium auf Calciumcarbonat mit einem Gehalt an 5 Gew.-% Palladium als Katalysator zugesetzt. Das Gemisch wurde bis zur Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff hydriert, was etwa 30 bis 40 Minuten dauerte. Danach wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der kristalline Rückstand wurde aus n-Heptan umkristallisiert. So wurden 80.7 g 2,5-Dimethyi-^-äthylbenzhydrol als Produkt erhallen.
Schmelzpunkt. 38 bis 39 C.
Analyse für C17H20O:
Berechnet ... C 84,95. H 8,39%;
gefunden ... C 85,10. H 8.59%.
Charakteristische Ultrarotbanden:
bei 700 cm"1, 760 cm"1, 820 cm"',
3500 cm-1,
ÜV-Spcktrum:
A S;·,1,1·"" = 2.70 ηΐμ und 278 hl μ.
Diese Verbindung wurde außerdem noch in der im Beispiel I beseht !'ebenen Weise aus 2,5-DimethyU bctizophenon und durch Hydrieren von 2,5-Dimeihyl- »-vinylbenzhydrol in Lösung in Benzol in Gegenwart von Palladium/Aktivkohle mit einem Pailadiumgüialt von 10Gew.-% bis zur Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff, anschließendes Abfiltrieren des Katalysators und Abdestillieren des Benzoles unter vermindertem Druck aus der erhaltenen klaren Lösung hergestellt. Die physikalischen Konstanten der erhaltenen Produkte waren mit den oben genannten Angaben identisch.
Beispiel 12
4-(/(-Diäthylaminoäthoxy)-a-äthyIbenzhydrol
Es wurde einer auf -10' C gekühlten Lösung einer aus 3,88 g Magnesiumspänen und 17,44 g Äthylbromid in 60 cm3 wasserfreiem Äther hergestellten Grignardverbindung eine Lösung von 24 g 4-(/i-Diäthylaminoäthoxyl-benzophenon in 120 cm3 wasserfreiem Äther zugetropfl. Das Reaktionsgemisch wurde kräftig gerührt. Seine Tempe!..'ur wurde auf 0 C ansteigen gelassen. Bei dieser lunperatur wurde 30 Minuten lang gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 15 Minuten lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach Ablauf der (dünnschichtchp matographisch gut zu verfolgenden) Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in eine eiskalte wäßrige Ammoniumchloridlösung eingegossen. Die ätherische Phase wurde abgetrennt. Die wäßrige Phase wurde 2mal mit insgesamt 60 cm3 Äther ausgeschüttelt. Die
jo ätherischen Phasen wurden vereinigt, bis zur Erreichung der neutralen Reaktion gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und der Äther wurde abdestilliert. Der feste Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert. So wurden 18,1 g4-(/i-Diäthylaminoäthoxyl-k-äthylbenzhydrol als Produkt erhalten.
Schmelzpunkt: 58 bis 59 C.
Analyse für C2[H2QNO2:
Berechnet ... C 77.02. H 8.93, N 4,28%:
gefunden ... C 77.04. H 9.17. N 4,11%.
Charakteristische Ultrarotbanden:
bei 700 cm '. 755 cm '. 830 cm
1250 cm ' und 3150 cm '.
UV-Spektrum:
1030 cm
/ : " "" = 228 ma. 275 irw und 282 πΐμ.
Dieselbe Verbindung wurde außerdem in praktisch quantitativer Ausbeute in der am Schluß des Beispieles Il als zweite weitere Alternative beschriebenen Weise durch Redrktion von 4-(/*-DiäthyIaminoä'hcxyl-t-vinylbenzhydrol hergestellt. Die physikalischen Konstanten des auf diese Weise erhaltenen Produktes stirninten mit den oben genannten Angaben überein.
Durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe wurden analog auch die folgenden Verbindungen hergesteilt:
4=n=ButyUa=äthylbenzhydrol
Siedepunkt: 144 bis 145°C/0,l Torr.
Analyse Tür Q9H24O:
Berechnet ... C 85,02, H 9,01%;
gefunden ... C 84,82, H 9,24%.
Charakteristische Ullrarotbanden:
bei 700 cm"1, 760 cm"' 830cm"1 und 3500 cm
1020 cm"
UV-Spektrum:
/. !J,'·"" = 258 ηΐμ, 264 ιτίμ und 272 ιημ.
2-Methoxy-rt-äthylbcnzliydrol
Schmelzpunkt: 62 bis 63 C.
Analyse für Ck1Hi8O2:
Berechnet ... C79,31, H 7,49%;
gefunden ... C 79,50, H 7,27%.
Charakteristische Ultrarolbandcn:
bei 700 cm'"', 745 cm"1. 760 cm"1
1240 cm"1 und 3500 cm "'.
UV-Spektrum:
''■ '„,:"·"" = 228 ηΐμ, 275 ηΐμ und 282 πΐμ.
Salzbüdung
a) 4-(^-Diäthylaminoäthoxy)-.x-äthylbcnzhydrolhydrofumaral
Die äthanolischc Lösung von 4-(//-Diäthylaminoäthoxy)-a-äthylbcnzhydrol wurde mit einer älhanolischen Lösung der äquivalenten Menge Fumarsäure behandelt. Zur auf -15 C gekühlten Lösung wurde Äther zugegeben, worauf das 4-(/?-DiälhyIaminoäthoxy)-a-äthylbenzhydrolhydrofumarat ausfiel. Dieses Sab wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und dann getrocknet. Das 4-(//-Diäthylaminoäthoxy)-a-äthylbenzhydrolhydrofumarat hatte einen Schmelzpunkt von 108,5 bis 109,5 C.
b) 4-(/J-Diäthylaminoäthoxy)-.i-älhylbenzhydroläthobromid
Es wurden 16,3 % 4-(/J-Diäthylaminoäthoxy)-.x-äthylbenzhydrol in 250 cm3 Acetonitril gelöst und der Lösung wurden 14cmJ Äthylbromid zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt und dann über Nacht stehengelassen. Am folgenden Tag wurde die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Der feste Rückstand wurde aus Aceton umkristallisiert. So wurden 17,4 g des kristallinen quaternären Ammoniumsalzes 4 - (/J - Diäthylaminoäthoxy) -«. - äthylbenzhydroläthobromid mit einem Schmelzpunkt von 113°C erhalten.
Beispiel 13 3-Amino-4-chlor-\-älhylbenzhydrol
Diese Verbindung wurde in der im Beispiel I beschriebenen Weise aus !l-Amino-4-chlorbcnzophenon oder in der im Eicispicl 7 beschriebenen Weise durch Reduktion von 3-Nitro-4-chlor-*-älhinylbcnzhyJrol hergestellt.
Schmelzpunkt: 103 C.
Analyse Tür C15H10ClNO:
Berechnet... C 68,83. H 6,16, Cl 13,55, N 5.35%; gefunden ... C 69,01, H 6,18, Cl 13,68, N 5,17%.
Charakteristische Ultrarotbanden:
bei 700 cm"1, 760 cm"1, 800 cm"1, 870 cm"', ■P20cm"' und 3320 cm"1.
UV-Spcklrum:
/. I'.''"" = -18 Γημ und 297 ιτίμ. Beispiel 14 2-(N-Benzoylamino)-5-chlor-ci-äthylbenzhydrol
Es wurden 5,2 g2-Amino-5-chIor-<x-äthylbenzhydrol in 100 iraJ wasserfreiem Aceton gelöst und in Gegenwart von 3,4 g wasserfreiem Natriumbicarbonat mit 2,82 g Benzoylchlorid acyliert. Nach Ablauf der Reaktion wurde das anorganische Salz durch Filtrieren entfernt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdeslillicrt. Der Rückstand wurde aus Alkohol umkristallisiert. So wurden als Produkt 5 g 2-(N-BcnzoyIamino)-5-chlor-a-äthylbenzhydrol erhalten.
Schmelzpunkt: 188 bis 189°C.
Analyse Tür C22H20ClNO2:
Berechnet ... C 72,22, H 5,51, Cl 9,69, N 3,83%; gefunden ... C 72,18, H 5,68, Cl 9,49, N 3,91%.
Charakteristische Ultrarotbanden:
bei 700 cm"1, 770 cm"1, 835 cm"1, 870 cm"1, 1300 cm"1, 1540 cm"1, 1650 cm"1 und 3250 cm"1.
UV-Spektrum:
/ ™;"·""= 218 πΐμ und 277 πΐμ.
•09 624/220

Claims (17)

Patentansprüche:
1. 2-MethyI-v-äthylbenzhydroI.
2. 3-Trifluormethyl-\-äthylbenzhydroI.
3. 2-TrinuormethyI-\-äthyIbenzhydro|.
4. 4-TrifluormethyI-\-älhyIbenzhydrol.
5. 2,3,4,5,6-Pentafluor-\-äthyIbenzhydrol.
6. 2-Fluor-\-vinylbenzhydro!.
7. 2,4-Dimethoxy--»-vinylbenzhydrol. m
8. 2,4-Dichlor-\-äthyIbenzhydrol.
9. 3-Ch5or-\-äthyIbenzhydrol.
0O. 3,4,5-Trimelhoxy-\-äthyIbenzhydroI.
11. 4-(p'-Diäthylaminoäthoxy)-!x-äthylbenzhydrol und seine Säureadditionssalze und quater- is närcn Ammoniumsalze.
12. 24-Dimethyl-x-äthylbenzhydroI.
13. 4-n-Butyl-i-äthylbenzhydroI.
14. 2-Methoxy-\-äthylbenzhydrol.
15. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 oder mehr Verbindungen nach Anspruch 1 bis 14 als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffen, gegebenenfalls zusammen mit üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen.
16. Verfahren zur Herstellung der pharmazeu- 2> tisch wirksamen \-substituiertcn Bcnzhydroldcrivate der allaemcinen Formel
R, R, R1 OH
R4 R,
! ζ
(D
JO
Z eine Äthyl- oder Vinylgruppe sein kann und
im Falle, daß Z eine Alhylgruppc bedeutet. 4"
Ri und R2, die gleich oder verschieden sein können. Wasserstoff. Halogen.gcradkcttigc oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte niedere aliphatischc Kohlcnwasscr- 4-, stoffgruppen, Trihalogenmclhyl-, Nitro-, Nitrilgruppcn, gegebenenfalls veresterte oder vcrätherte. Hydroxyl- oder Hydroxyalkylgruppen, gegebenenfalls acylicrtc. Amino- oder niedere Aminoalkylgruppcn. niedere Alkylaminogruppcn oder, gegebenenfalls veresterte oder vcräthcrtc. Mercaptogruppen bedeuten,
Rj und R4, die gleich oder verschieden sein können. v> Wasserstoff. Halogen, gcradkclt ige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte niedere aliphatischc Kohlcnwasscrstoffgruppen.Cyctoalkylgruppcn.Aralkyl- oder Arylgruppen. Trihalogcnmethyl-, Nitro-, Nilrilgruppen, Hydroxyl* oder Hydroxyalkylgruppen, die gegebenenfalls verestert oder vcräthcrt sein können, ferner, gegebenenfalls veresterte, Carboxylgruppen oder, gcgc* bcncnfalls acylicrtc, Amino- oder niedere Aminoalkylgruppen, Nicdcralkylaminooder, gegebenenfalls unter Ein-
R. und R3
beziehung eines Kohlenstoff-, Stickstoff- oder Sauerstoffatomes einen Ring bildende, Diniederalkylaminogruppen, Alkylamjnoalkyl- oder, gegebenenfalls unter Einbeziehung eines Kohlenstoff-, Stickstoff- oder Saucrstortatomes einen Ring bildende, Dialkylaminoalkylgruppen mit jeweils niederem Alkylteil oder, gegebenenfalls veresterte oder veräiherte. Mercaptogruppen bedeuten, und
Halogen, eine mehr als ein Kohlenstoffatom aufweisende, geradkettig^ oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte niedere aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, Cycloalkylgruppc, Aryl- oder Aralkylgruppe, ferner Trihalogenmethyl-. Nitro-, Nitrilgruf^e, Hydroxyl- oder Hydroxyalkylgruppe. weiche gegebenenfalls verestert oder vcräthert sein können, gegebenenfalls veresterte. Carboxylgruppe, gegebenenfalls acylierte. Amino- oder niedere Aminoalkylgruppc, Niederalk) laminooder, gegebenenfalls unter Einbeziehung eines Kohlenstoff-, Stickstofföder Sauerstoffatomes einen Ring bildende, Diniedcralkylaminogruppc, Alkylaminoalkyl- oder, gegebenenfalls unter Einbeziehung eines Kohlenstoff-, Stickstoff- oder Sauerstoffatom« einen Ring bildende. Dialkylaminoalkylgruppc mit jeweils niederem Alkyllcil oder, gegebenenfalls veresterte oder verätherte. Mcrcaptogruppe bedeutet,
unter der Bedingung,
daß bei R1, R2. R, und R4 = Wasserstoff, Rs eine von der Amino- und Dimethylaminogruppc in der 2- oder 4-Slcllung, der I-Pyrrolidinomclhylgruppe in der 2-Stcllung, Brom beziehungsweise der Methyl- oder Methoxygruppe in der 4-Stellung abweichende Bedeutung hai.
daß ferner bei R1. R2 und R, ■= Wasserstoff R4 und R, für von 2.4-Dimethoxy beziehungsweise 3.4-Dimclhoxy abweichende Subslilucntcn stehen und
daß bei R, und R2 = Wasserstoff R,. R4 und R5 eine andere Bedeutung als 2,4.5- beziehungsweise 2.4.6-Trimethoxy. 4-Mcthoxy-3.5-dimcthyI oder 2-Amino-3,5-dibrom haben, be/ichungswcisc
im Falle, daß Z eine Vinylgruppe bedeutet.
, die gleich oder verschieden sein können. Wasserstoff, Halogcn.gcradkcüigcodcr vcrzweigtCj gesättigte öder ungesättigte niedere aliphatischc Kohlenwasscrstoffgruppcn, Trihalogcnmcthyl-, Nitro-, Nitrilgruppcn, gegebenenfalls veresterte oder vcräthcrtc, Hydroxyl- oder Hydroxyalkylgruppen, gegebenenfalls acylierte, Amino- oder niedere Amino-
alkylgruppen.niedereAlkylaminogruppen oder, gegebenenfalls veresterte oder verälherte, Mercaptogruppen bedeuten, und
und R5, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff, Halogen, geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte niedere aliphatische Kohlenwasscrstoffgruppen, Cycloalkylgruppen, Aralkyl- oder Arylgruppen, Trihalogenmethyl-, Nitro-, Nilrilgruppen, Hydroxyl- oder Hydroxyalkylgruppen, die gegebenenfalls verestert oder verälhert sein können, gegebenenfalls veresterte. Carboxylgruppen, gegebenenfalls acylierte, Amino- oder niedere Aminoalkylgruppen Niederalkylaminooder, gegebenenfalls unter Einbeziehung eines Kohlenstoff-, Stickstoff- oder Sauersloffatomes einen Ring bildende, Diniederaikyiaminogruppen, Aikyiaminoaikyi- oder, gegebenenfaiis unter Einbeziehung eines Kohlenstoffalomes, Sticksloffatomes oder SauerstolTatomes einen Ring bildende, Dialkylaminoalkylgruppen mit jeweils niederem Alkylleil oder, gegebenenfaiis veresterte oder veräthcrte. Mercaptogruppen s'.chcn,
un'er der Bedingung,
dali bei Ri, R2, Ri und R4 = Wasserstoff R5 eint; andere Bedeutung hat a die Melhyigruppc in der 4-Slcliung oder Wasserstof.,
sowie der Säureaddilionssalze und quaternärcn Ammoniumsalze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) Benzophenonc der allgemeinen Formel
(H)
R4 R.
R, R2 R, O
4< Il
C CH.,
H2
(III)
worin die Bedeutung von R|, R2, R3, R4 und R5 die gleiche wie oben ist, mit einem Phenylmagncsiumhalogcnid zur Reaktion bringt oder
10
20
25
30
worin die Bedeutung von R,, R2, Rj, R4 und R5 die gleiche wie oben ist, mit metallorganischen w Verbindungen, die eine Älhylgruppc beziehungsweise eine Vinylgruppc enthalten, insbesondere mit Äthyl- oder Vinylmagncsiumhalogenidcn, zur Reaktion bringt oder
b) im Falle, daß Z eine Älhylgruppe bedeutet, v, ein Propiophenon der allgemeinen Formel
c) im Falle, daß Z eine Äthylgruppe bedeutet, Grignardverbindungen der allgemeinen Formel
R, R
MgX
(IV)
worin die Bedeutung von R1, R2, R3, R4 und R5 die gleiche wie oben ist und X ein Halogenatom bedeutet, mit Propiophenon zur Reaktion bringt oder
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel
Rj R2
R4 R5
OH
I c
(VI)
worin die Bedeutung von R1, R2, R3, R4 und R5 die gleiche wie oben ist, reduziert
und gegebenenfaiis die nach einer beliebigen der Vcrfahrensvarianlen a) bis d) erhaltenen Produkte zu ihren Säurea^ditions- oder quaterndren Ammoniumsalzen umsetzt oder im Falle, daß das Produkt in Form eines Säureadditionssalzes erhalten wird, gewünschtenfalls aus diesem die Base freisetzt und/oder das quaiernäre Ammoniumsalz der freien Base bildet.
17. Verfahren der in der a-Stdlung durch eine Äthylgruppc substituierten pharmazeutisch wirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel
(I D
worin
R, und R2
diegleich oder verschieden sein können. Wasserstoff, Halogen, gcradkcltigcodcr verzweigte, gesättigte oder ungesättigte niedere aliphalischc Kohlcnwassersloffgruppen, Trihalogcnmcthyl-, Nitro-, Nitrilgruppen, gegebenenfalls veresterte oder verätherte, Hydroxyl- oder Hydroxyalkylgruppen, gegebenenfalls acylierte, Amino- oder niedere Aminoalkylgruppen, niedere Alkylaminogruppen oder, gegebenenfalls veresterte oder veräthcrte. Mercaptogruppen bedeuten, und
und R5, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogcn.gcradkcttigeoder
verzweigle, gesättigte oder ungesätligle niedere aliplialische Kohlenwasserstoffgruppen.CycIoalkylgruppen.Aralkyl- oder Arylgruppen, Trihalogenmethyl-, Nitro-, Nillrilgruppen, Hydroxyl- oder Hydroxyalkylgruppen, die gegebenenfalls verestert oder verälherl sein können, gegebenenfalls veresterte. Carboxylgruppen, gegebenenfalls acy-Iierte, Amino- oder niedere Aminoalkylgruppen, Niederalkylamino- oder, gegebenenfalls unter Einbeziehung eines Kohlenstoff-, Stickstoff- oder Sauerstoffatomes einen Ring bildende, Diniederalkylaminogruppen, AIk y I-aminoalkyloder, gegebenenfalls unter Einbeziehung eines Kohlenstoff-, Stickstoff- oder Sauerstoffatomes einen Ring bildende, Dialkylaminoalkylgruppen oder, gegebenenfalls veresterte oder verälherte. Mercaptogruppen bedeuten,
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