Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych, a-podstawionych pochodnych benzhydrolu, ich soli addycyjnych z kwasami i czwartorzedowych soli amoniowych.Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wy- 5 nalazku posiadaja wzór ogólny 1, w którym Rt i R2 jednakowe lub rózne oznaczaja atom wodoru, chlo¬ rowca, proste lub rozgalezione, grupy alkilowe, za¬ wierajace 1—6 atomów wegla, grupy trójchlorow- cometylowe, nitrowe, nitrylowie, hydroksylowe, alko- 10 ksylowe, zawierajace 1^-6 atomów wegla, grupy aminowe lub grupy aiminoalkilowe, zawierajace 1—4 atomów wegla, grupy alkiloaminowe, zawierajace 1—6 atomów wegla lub ewentualnie zestryfiikowane grupy merkaptanowe, R3, R4 i R5 jednakowe lub 15 rózne i oznaczaja atom wodoru, chlorowca, proste lub rozgalezione,, grupy alkilowe, zawierajace 1—6 atomów wegla, grupy cyMoaLMlowe, zawierajace do 7 atomów wegla, grupy aryloalkilowe, zawierajace 1—4 atomów wegla w czesci alkilowej lub fenylo- 2o we, gmpy trójchllorowcometartlowe, nitrowe, nlitryflo- we, hydtroksylowe, alkoksylowe, zawierajace 1—6 atomów wegla, grupy karboksylowe lub acylowane grupy aminowe, lub laminoalkilowe, zawierajace 1—4 atomów wegla, grupy alkidoamiinowe, zawiera- 25 jace 1—6 atomów wegla, grupy dwualkiloaminowe, zawierajace 1-—6 atomów wegla, które ewentualnie z wlaczeniem sasiadujacego atomu azotu moga utworzyc najwyzej 8-czlonowy pierscien, zawieraja¬ cy ewentualnie równiez atom tlenu albo dalsze aito- 30 my azotu i ewentualnie podstawiony alkilem o atomach wegla, grupa alkiloaminoalkilowa, zawie¬ rajaca 1—4 atomów wegla w kazdej czesci alkilo¬ wej, grupe dwualkiioamiinoalkiilowa, zawierajaca 1—4 atomów wegla w kazdej czesci alkilowej, któ¬ ra ewentualnie z wlaczeniem sasiadujacego atomu azotu moze tworzyc najwyzej 8-czlonowy pierscien, zawierajacy ewentualnie równdlez tlen, albo dalsze atomy azotu, grupe dwualkilloaminowa o 1^4 ato¬ mach wegla w kazdej czesci alkilowej, ewentualnie zestryfiikowane albo zeteryfiikowane grupy merkap¬ tanowe, przy czym Ru Rg, Rg, R4 i R5 nie moga wszystkie jednoczesnie oznaczyc wodoru i nie wszy¬ stkie jednoczesnie grupy imetylowe; jesli RA, Rg, R3 i R4 oznaczaja wodór, to R5 posiada inne znaczenie niz grupa aminowa w pozycji -2 lub -4, grupa dwu- metyloaminowa w pozycji -2 lub -4, grupa 1-piroLi- dynylometylowa w pozycji -2, atom bromu, grupa metyliowa lub metoksylowa w pozycji -4; jesli R4, R8 i R3 oznaczaja wodór, to R4 i R5 posiadaja inne znaczenie niz grupy 2,4- lub 3,4-dwumetoksylowe; jesli Rx i Rg oznaczaja wodór, to R3, R4 i R5 posia¬ daja inne znaczenie niz grupy 2,3,5- wzglednie 2,4,6-trójmetoksylowe oraz grupy 4-metoksy -3,5- -dwumetylowe albo 2-amiino -3,5-dwubromowe.W powyzszej definicji Rl9 R^ R3, R4 i R6 „chlo¬ rowiec" moze oznaczac kazdy dowolny chlorowiec, to znaczy np. fluor, chlor, brom lub jod.Proste, rozgalezione, nizsze grupy alkilowe za¬ wieraja 1^-6 atomów wegla, Sa to grupy takie Jak: 96 70496 704 V.*&' metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n- -butylowa, izobutyiowa, trzeciorzedowa butylowa, amylowa, izoamylowa, heksylowa, a zwlaszcza me¬ tylowa, nnoutylowa i trzeciorzedowa grupa butylo¬ wa. Grupa cykioalkilowa zawiera korzystnie 5—7 atomów wegla i sklada sie z jednego lub wiecej pierscieni. Przykladowo moga byc wymienione gru¬ py cykiopentylowa, cykloheksylowa, cykloheptylo- wa, ale zwlaszcza grupa cykiopentylowa.Grupa aryloalkiiowa zawiera 7—20 atomów wegla i moze skladac sie z jednego lub wiekszej ilosci pierscieni. Celowo stanowi ona grupe z niska czescia alkilowa i posiada jeden lub wiecej pierscieni. Pod uwage brane sa grupy takie jak: benzylowa, fenylo¬ etylowy fenylopropylowa, fenytiobutylowa, naftylo- metyiowa, naftyloetylowa, naftylopropylowa i naf- tylobutylowa. Szczególne znaczenie ma jednak gru¬ pa benzylowa.Grupa trójchlorowcometylowa zawierac moze kazdy z wyzej wspomnianych chlorowców. Glów¬ nym przedstawicielem jednak jest tu grupa trój- fluorometylowa.Grupa hydroksyaikilowa moze zawierac kazda wyzej wspomniana grupe alkilowa. Zarówno grupa hydroksylowa, jak i hydroksyaikilowa moga ewen¬ tualnie zestryfikowane lub zeteryfikowane.Jako grupy zestryfikowane brane sa pod uwage grupy hydroksylowe acylowane grupami acylowymi aromatycznych lub alifatycznych kwasów karboksy- lowych. Jako grupy acylowe alifatycznych kwasów karboksylowych moga byc wymienione grupy acy¬ lowe jednozasadowych, nasyconych kwasów karbo¬ ksylowych takich jak: kwasu mrówkowego, octowe¬ go, propionowego, maslowego, walerianowego itd.W dalszej kolejnosci bierze sie pod uwage grupy acylowe nienasycone, jednozasadowych kwasów kar¬ boksylowych np.: kwasu arylowego, winylooctowe- go, krotonowego, metakrylowego itd.Jako grupy acylowe aromatycznych kwasów kar- boksylowychi wymienia sie grupy kwasów: benzo¬ esowego, kwasu dwufenylokarboksylowego albo naf¬ talenowego. Zeteryfikowane grupy hydroksylowe stanowia nizsze grupy alkoksylowe, które zawieraja jako czesc alkilowa kazda z wyzej wymienionych grup lalMlowyich, a zwlaszcza grupa metoksylowa lub etoksylowa.Grupa karboksylowa moze byc ewentualnie zete- ryfikowana alifatycznym lub aromatycznym alko¬ holem np.: metanolem, etanolem, n-propanolem, n^butanolem, izobutanolem, trzeciorzedowym buta¬ nolem, pentanolem, heksanolem, alkoholem benzy¬ lowym, fenyloetylowyim itd.Grupa aminoalkilowa moze zawierac kazda do¬ wolna, wyzej wspomniana grupe alkilowa i ewen¬ tualnie moze byc acylowana przy pomocy powyz¬ szych grup acylowych. Grupa aminowa moze byc ewentualnie acylowana równiez tymi samymi gru¬ pami acylowymi. Najwazniejszym przykladem jest grupa N^benzoilcHaminowa.Grupy alkiloaminowe/ dwualkiloaminowe, alkilo- aminoalkilowe i dwualkiloamanoalkilowe, kazda z niska czescia alkilowa, moga zawierac kazda wyzej wspomniana grupe alkilowa przede wszystkim gru¬ pe etylowa. Grupy te moga, ewentualnie z wlacze¬ niem sasiadujacego atomu azotu, utworzyc najwyzej 8-czlonowy pierscien zawierajacy ewentualnie rów¬ niez atom tlenu, albo dalsze atomy azotu. Grupami takimi sa: grupa pirolidynowa, piperydynowa, per- hydroazepinylowa, pirazolidynowa, imiidazoLid^nowa, heksahydropirymidynowa, heksahydropirydazj^nylo- wa, heksahydrodiazepdnylowa, oksazolidynowa, mor- folinowa. Szczególne znaczenie ma jednak grupa piperydynowa. Grupa merkaptanowa moze byc ze- stryfikowana grupami acylowymi wspomnianymi przy grupach hydroksylowych lub zeteryfikowaina wspomnianymi grupami alkilowymi. Szczególnie waznym przedstawicielem tych grup jest np. grupa inetylomerkapitanowa.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 posiadaja cenne wlasnosci farmakologiczne. Dzialaja one hamujaco wzglednie indukujac© na mikixDsomalny system en- zymalny watroby metabolizujacy ciala obce i moga byc wskutek tego zastosowane w farmacji. Szcze¬ gólnie skutecznymi przedstawicielami sa np.: 2-me- toksy-a-etylobenzhydirol; i 4^Hdwuetyloaminoeto- ksy) -a-etylobenzhydrol.Dzialanie hamujace jest dlugotrwale i znaczne jeszcze po 48 godzinach od chwili zaaplikowania.Poprzez dzialanie tych zwiazków obniza sie meta¬ bolizujaca aktywnosc watroby dla cial ksenobio- tycznych, np. lekarstw, steroidów itd., co zwiazane jest z przedluzeniem obecnosci i skutecznosci tych cial w organizmie. Do tej pory dla tego rodzaju ce¬ lów farmaceutycznych ^a najbardziej skuteczna sub¬ stancje uwazany byl (2^wueiyloaminoetylo)-a, a- -dwufenyliowalerianiilaln (Frbadlifen).Zwiazki uzyskane sposobem wedlug wynalazku przekraczaja znacznie jego skutecznosci i czas dzia¬ lania. Przy zastosowaniu zwiazków wedlug wyna¬ lazku, po zaprzestaniu dzialania hamujacego, nie wzrasta aktywnosc systemu enzymalnego, jak fo mialo miejsce w przypadku Proadifenu. Przy kom¬ binacjach lekarstw, przez zastosowanie nowych zwiazków moze byc przedluzony czas dzialania zwiazków czynnych.Skutecznosc hamowania enzymów przez nowe zwiazki byla okreslana in vivo przez mierzeniiJe zmian aktywnosci oksydazy dla heksabairbóitallu. Ba¬ dane zwiazki byly aplikowane w jednorazowej daw¬ ce 0,3 mmola/kg doustnie samicom szczurzym, wa¬ zacym 80—100 g. 24 wzglednie 48 godzin po tym usypiano zwierzeta przez dozylne podawanie 40 mg/kg heksabarbiitalu w postaci soli sodowej i mierzono czas do pelnego przebudzenia (J. No- ordihock: Eur. J. Pharmacol,' 3, 242 (1968).Okreslano srednia wyników, blad i odchylenie standardowe, które wyrazono w procentach. Zmia¬ ny dlugosci czasu snu wskazuja na to, ze poprzez dzialanie zwiazków enzymohamujacych, heksabanbi- tal zostaje wolniej przetworzony w organizmie na biologicznie nieaktywne metabolity. To, ze nie ist¬ nieje zadne wzajemnie oddzialywanie z centralnym systemem nerwowym, zostalo stwierdzone przez po¬ miar stezenia heksabarbitalu w osoczu w momencie przebudzenia (A. Jori, A. Bianchetti, P. E. Presti- ni: Blochem, Pharmacol. 19, 2687 (1970); zmierzo¬ na wartosc nie odbiegala od mierzonej w czasie kontroli. Wynikfl sa przedstawione w tablicy 1, w której zestawiono nastepujace skróty: i? 40 45 50 55 6096 704 6 E 16 — 2-metoksy-a-etyloberizhydrol E 17 — 4-<^wue1yloamiinoetoksy)-a-etylobenzhy- drol.Tablice 1 Substancja E 16 E 17 Froadifien Kontrola Odychylenie czasu snu od kontroli 2h +43 +109 +175 24h +43 +28 —338 48* +46 +33 ^39 Stezenie przy przebudzeniu 48* g/100 ml 7,1 ±0,83 7,6 ±0,90 8,1 ±1,0 7,3 ±0,92 Frzedhizeniem okresu snu i trwalosc dzialania (jeszcze istniejace po 48 godzinach) wskazuja na to, ze zwiazki E 16 i E 17 trwale tamuja eliminacje i dezaktywacje ksenobiotycznych Srodków w watro- bde. Takze jakosc dzialania jest lepsza niz proadi- fenu jako substancji porównawczej, poniewaz przy uzyciu zwiazków o ogólnym! wzorze 1, po poczat¬ kowym dzialaniu hamujacym, nie wystepuje faza zwiekszonej aktywnosci „odtruwczej", jak dzieje sie to w przypadku proadifieniu.Inna grupa zwiazków uzyskiwanych wedlug wy¬ nalazku posiada dzialanie indukujace enzymy. Rów¬ niez dla tej grupy zwiazków otwieraja sie w farmacji mozliwosci, zastosowania, na przyklad leczenie zól¬ taczki u noworodków.Istota zóltaczki u noworodków polega na tym, ze ilosc wzglednie aktywnosc enzymu laczacego bili¬ rubine z 'kwasem glfukuatonowyim po urodzeniu nie wystarcza do glukwronizacji wolnej balimibiny, któ¬ ra przez rozklad czerwonych cialek krwi dostaje sie do plazmy. W ten sposób'wolna bilirubina nde mogac byc wydalona ani przez zólc art z moczem, pozostaje stale w krwiloolbiegfu i powoduje zóltaczke.(UDP — Glucuronyltransferase; E.C. 2.4.1.17).Wodna rozpuszczalna w tluszczach bilirubina jest wiazana takze przez centralny system nerwowy, gdzie przeszkadza oddychaniu komórkowemu. Stad wysoka zawartosc bilirubiny moze prowadzic do nieodwracalnych uszkodzen, a nawet do smierci.Stezenie bilirubiny w osoczu krwi wzrasta w róz¬ nym stopniu u noworodków.Liczba zagrozonych osesków jest jednak wysoka i rna tendencje zwyzkowa, pd£spowodowane jest przede wszystkim liczba wczesnych porodów i nie¬ zgodnoscia grup krwi (ABO, RH), oraz do poro¬ dów z niedotlenieniem tkankowym.Na calym swiecie przeprowadaane sa ekspery¬ menty terapeutyczne dla zapobiegania i leczenia zóltaczki u noworodków.Najczesciej do tej pory stosowany fenobartooAal jest jednak, z powodu swoich toksycznych dzialan ubocznych (uspokajajacy i paralizujacy oddycha¬ nie), niebezpieczny i dlatego istnieje wzrastajace zainteresowanie 'bardziej korzystnymi zwiazkami.Zwiazek stosowany do leczenia musi wywierac silne dzialanie indukujace na miikrozomalny system enzymalny wajtroby i zwiekszac w ten sposób glu- kuronizacje. Zwiazek ten 'moze byc noworodkowi podany juz pierwszego dnia zycia, musi byc czynny takze przy aplikacji doustnej, dzialac indukujaco w pojedynczej dawce, a dzialanie powinno nasta¬ pic szybko.Stosowany do leczenia zwiazek powinien wykazy¬ wac jedynie minimalne uboczne dzialanie farmako¬ logiczne, a toksycznosc jego musi byc niska. Szcze¬ gólnie wazne jest, ze zwiazek ten nie moze wyka¬ zywac zadnego dzialania na centralny system ner¬ wowy, system wydzielania wewnetrznego i na apa¬ rat immunologiczny, poniewaz te systemy organi¬ zmu sa szczególnie czule w pierwszych daniach zy¬ cia i reaguja w sposób nieodracalny na pewne srodki fiarmaceuityczne.* Wsród nowych zwiazków, uzyskanych wedlug wy¬ nalazku, silne indukujace dzialanie na mikrosomal- ny system enzymalny watroby posiadaja przede wszystkim: 3^cMoro-a-etyiorenzhydirol; 3-trójfluoro- metylo-anetyilobenzhyclrol; 2,5^dwajmety(lo-a-€lylo- benzhydirol i 2,4^wuchloro-a^etylobenzhydirol. Dzia¬ lanie tych zwiazków osiaga co do czasu i mocy dzialanie fenobarbitalu.W przeciwnosci jednak do tego leku, nowe zwiaz¬ ki nie wykazuja zadnego dzialania na centralny sy¬ stem nerwowy, podczas gdy fenobacbital dziala uspokajajaco i paralizujaco oddychanie. Zwiazki te podnosza odtruwcza aktywnosc watroby w stosun¬ ku do srodków ksenobiotycznych. Przykladowo pod¬ nosza aktywnosc transfierazy gkdkuironylu, a tym samym glufkuronizacje i wydalenie Wiruibiny z krwioofcliegu. Zwiazki te moga sluzyc do leczenia Mperbdlirubinemii, zarówno typowej dla noworod¬ ków, jak i powstalej na innym tle. Przyspieszaja one regeneracje watroby, ptet tym sa przystosowa¬ ne do wydalania z organizmu materialów, groma¬ dzacych sie wskutek zanieczyszczenia srodowiska.Przy nadproduKcji hormonów steix)idowych, towa¬ rzyszacej czynnikom chorobc^wórczyni, moze byc osiagnieta ich dezaktywacja poprzez podanie indu¬ kujacych zwiazków.W doswiadczeniach nad zwierzetami stwierdzono, ze nowe zwózki otrzymane sposobem wedlug wy¬ nalazku zwiekszaja dezaktywacje progesteronu, co pozwala wyciagnac wniosek, ze sa one w kombina¬ cji z estrogenem odpowiednim srodkiem do zapo¬ biegania ciazy.Moc HiTiiifrlwnHig indlukujacego enzymy zostala stwierdzona róznymi sposobami. Pierwsza metoda byl pomiar aktywnosci oksydazy dla heksabanbitalu przeprowadzany in vivo (poza organizmem). Meto¬ da ta byla szerzej omówiona wyzej przy opisie zwiazków hamujacych.Skrócenie czasu snu jest nastepstwem tego, ze leczenie zwiazkami uzyskiwanymi wedlug wynalaz¬ ku przyspiesza eliminacje zastosowanego heksabar- bittalu jako zwiazku modelowego.Dzialanie pojedynczej dawki zwiazku indatoijsjce- go na heksafbarbital — dlugosc snu — 24 godziny po podaniu — jest przedstawione w tablicy 2.W tablicy zestawiono nastepujace skróty: E 9 — 3-cMano--aHe1yloben]zhydirol E 11 — 2,4^wuchloro-aHertylobe^ E 15 — 3~titfjfluorome^c-^He^l^^ E 20 — 2,5-dwumetylo-a^etylobenzhydax)a S. E. — sposób oznaczenia bledu standardowego* 39 40 45 50 55 6096 704 Tablica 2 • Substancja Kontrola 27^6 — 1,9 E 9 E 11 E 15 E 20 Fenobarbital Dlugosc snu w miiimitach ± S.E. mg/kg 21.7 ±2y0 22,0±2,1 18.0 ±1,7 23.8 ±1,9 .1 ±2,0 mg/kg ¦- 15,2±1,4 ia4±i,6 14.2 ±1,5 18,6±1,9 14.3 ±1,4 mig/kig 13,6±1,4 ,&±1,4 ,6 ±1,2 14,0 ±1,3 14,0 ±1,3 40 mg/kg 12.4 ±1,2 13,0 ±1,2 8,8 ±0,9 13,0 ±1,2 12.5 ±1,2 Jak wynika z tablicy, [przy pomiarze aktywnosci oksydazy, dzialanie zwiazków o ogólnym wzorze '1 niczym nie ustepuje dzialaniu fenobarbitalu. 24 godziny po leczeniu indukujacym zwiazkami przeprowadzono poimiair biologicznego czasu pól¬ trwania heksorbanbitalu (J. Noordhodk: Eur. J.Pharmacol. 3 242 (1968) wzglednie stezenia przy przebudzeniu. Jako zwierzeta doswiadczalne poslu¬ zyly samice szczurze wazaoe 150 g. Otrzymane wy¬ niki zostaly zestawione w tablicy 3.Tablica 3 Substancja Kontrola E 11 E 15 ti/a minuty 37 26+ 23+ Stezenie przy przebudzeniu g/ml 6.0 ±0,8 7.1 ±0,8 7,3 ±0,9 Biologiczne czasy póltrwania przy omawianych grupach sa znacznie krótsze (+) niz przy grupach kontrolnych. Stezenia przy przebudzeniu nie poka¬ zuja odchylen. Zwiazki o ogólnym wzorze 1 przy¬ spieszaja wiec znikanie heksabarbitalu z surowicy krwi w sposób dosc znaczny. Jednoczesnie równosc stezen przy przebudzeniu swiadczy o tym, ze zwiaz¬ ki te nie wplywaja na wrazliwosc centralnego sy¬ stemu nerwowego na heksabarbitaL Ich punktem dzialania jest mikrosomalny system enzymalny wa¬ troby, który jest indukowany tymi zwiazkami.Biologiczne czasy póltrwania meprobamatu, mie¬ rzone 24 godziny po leczeniu zwiazkami o ogólnym wzorze 1, pokazuje tablica 4 (B. J. Ludwig, A. J.Hoffman: Arch. Biochem. 72, 234 (1957).Tablica 4 Substancja ; Kontrola E 11 E 15 ti/2 godziny 4,0 2,8+ 2,1+ Eliminacja meprobaimatu zostala wiec przez le¬ czenie zwiazkami wytwarzanymi sposobem wedlug wynalazku znacznie przyspieszona. Zwiazki te w sposób bardzo widoczny przyspieszaja przemiane 40 45 50 meprobamatu w biologicznie nieatkywne metabo¬ lity. Zawartosc bromosulfoftaleiny w osoczu po le¬ czeniu zwiazkamiiJ uzyskanymi wedlug wynalazku i po dozylnym podaniu bromosulfoftaleiny jest po¬ kazania w taMicy 5 (F. Yiarga, E. Ftfscherr Acta Physiol. Hung. 36, 431 (1969).Tablica 5 60 Substancja Kontrola E 9 E 11 E 15 E 25 Fenobarbital Bromosulfoftaleina g/ml osocza 16,9 7,6 ,4 ,0 ,1 6,9 Wydzielanie sie bromosulfoftaleiny zwiefksza sie w równym, wzglednie wiekszym stopniu przy uzy¬ ciu tych zwiazków i(w porównaniu z fenobarbita- lem).Wzrost eliminowania bromosulfoftaleiny jest tak¬ ze dowodem na wzrost zdolnosci odtruwajacej wa¬ troby. Azeby okreslic aktywnosc transferazy glu- kuronylu UDP u tkanki watrobowej poza organi¬ zmem, (B. P. F. Adlard, R. G. Lester, G. H. Lathe: Blochem Pharmacol. 18, 59 (1969), hodowano w obecnosci bilirubiny tkanke watrobowa zwierzat meleczonych i uprzednio leczonych zwiazkami o ogólnym wzorze 1. Po przeprowadzeniu doswiad¬ czenia okreslono zawartosc glukuronizowanej bili¬ rubiny. Wyniki przedstawiono w tablicy 6.Tablica 6 Substancja Kontrola E 9 E 11 E 15 E 20 Zwiazana bilirubina g/g. h. .6 ±2,1 36.7 ±3,2 ,7 ±2,8 37,4±3,6 ,1 ±2,6 % +43 +40 +44 +37 Z tablicy wynika, ze wynalezione zwiazki zwiek¬ szaja pojemnosc glukuronizujaca tkanki watrobo¬ wej i tym samym zwiekszaja sprzezanie sie bili¬ rubiny.96 704 9 Eliminowanie biMiruhimy zbadano iin vfttro u nde- leczonych szczurów, a nastepnie u leczonych zwiaz¬ kiem E 15 po dozylnym podaniu 20 mg/kg wolnej bilirubiny. (H. Krueger, J. Higginson: Proc. Soc.Exp. Biolog. Med. 107, 43 (1961).Czasy póltrwania bilirubiny ilustruje tablica 7.Tablica 7 Substancja Kontrola E 15 Fenobarbital t^, minuty 16 7 13 Widoczne jest, ze zwiazek E 15 znacznie przy¬ spiesza eliminowanie bilirubiny. Przyspieszone dzia¬ lanie jest dwa razy wieksze niz dzialanie fenobar- bitalu.Toksycznosc zwiazków o wzorze ogólnym 1 jest ograniczona i znacznie nizsza niz toksycznosc feno- barbitalu — substancji porównawczej. Fenobarbi¬ tal stosuje sie mimo jego szkodliwych wlasciwosci do leczenia zóltaczki u niemowlat.W tablicy 8 podane sa dawki, przy których fe¬ nobarbital wywoluje smiertelne porazenie oddechu.Tablica ilustruje takze wyniki uzyskane w przy¬ padku zastosowania tej samej ilosci wynalezionych zwiazków.Tablica 8 Substancja Fenobarbital E 9' 1 E 11 E 15 Liczba zwierzat martwych/ogólna liczba 40 0/10 0/10 0/10 0/10 80 0/10 0/10 0/10 0/10 160 4/10 0/10 0/10 0/10 320 9/10 0/10 0/10 0/10 640 mg/kg /10 0/10 0/10 0/10 Z tablicy widac, ze toksycznosc zwiazków o wzo¬ rze ogólnym (wzór 1) jest o wiele nizsza i ich in¬ deks terapeutyczny jest znacznie korzystniejszy od farmaceutycznego indeksu fenobarbitalu.Oddzialywanie zwiazków o wzorze ogólnym 1 na centralny system nerwowy zbadano na przykladzie myszy i szczurów, wedlug nastepujacych metod: szok elektryczny (E. A. Swinyars, W. . C. Brown, L. S. Goodman: J. Pharmacol. Exp. Ther. 106, 319 (1952), skurcz pometrazolowy, (G. M. Everett, R. K. Richards: J. Pharmacol. Exp. Ther. 81, 402 (1944), skurcz potiosemikainbazydowy (J. P. da Van- zo, M. E. Greig, A. M. Cormin: Amer. J. Physiol! 201, 833 (1961), skurcz postrychninowy (T. L. Kerley, A. G. Richards, R. W. Begley, B. B. Abrey, L. V. We- sver: J. Pharmacol. Exp. Ther. 132, 360 (1961), skurcz ponikotynowy (C. A. Stone, K. L. Mecklen- burg, M. N. Torhans, Arch. Int. Pharmacodyn. 117, 419 (1958), w próbie obracajacego sie walca (W. J.Kinnard. G. J. Carr: J. Pharmacol. Exp. Ther. 121, 354 (1957).Zapobieganie smdertefLnosci przez fiLzostygnine (T. Nose, M. Kojdma: Europ. J. Pharmacol. 10, 83 (1970), dzialanie potencjujace johimbiny (R. M.Quintin: Brit. J. Pharmacol. 21, 51 (1963), dziala- B nie lagodzace ból (C. BiancHini, I. Franceschimd: Beto, J. Pfhanmactol. Cheraolther. 9 280 (1954). Jako substancje porównawcza zastosowano fenobarbital.Fenobarbital i zwiazki o wzorze ogólnym 1 podano doustnie w dawkach po 40 mg/kg, 120 mg/kg w i 150 mg/kg.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 w podanych daw¬ kach nie dzialaly podczas sprawdzania uprzednio wymienionymi metodami. Fenobarbital w dawce 40 mg/kg posiada dzialanie silnie antykonwulsyjne, koordynujace miesnie i uspakajajace.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 maja zatem te za¬ lete, ze nie oddzialuja (w przeciwienstwie do fe¬ nobarbitalu) na centralny uklad nerwowy. Far¬ maceutyczne czynne nowe a-podstawione pochod- so ne benzyhydrolu otrzymuje sie w nastepujacy spo¬ sób: benzofenony o ogólnym wzorze 2, w którym Ri, R* Ri R< i R» posiadaja wyzej podane zna¬ czenie, poddaje sie reakcji z halogenkiem fenylo- magnezowym lub propiofenon poddaje sie reakcji z. podstawionym halogenkiem fenylomagnezowym o wzorze 3, w którym Rlf R*, R3, R4 i Rs maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza chlorowiec i ewentualnie otrzymane produkty przeprowadza sie w sole addycyjne z kwasami lub czartorzedowe sole amoniowe lub gdy produkt wystepuje w po¬ staci soli addycyjnych z kwasem, ewentualnie uwal¬ nia sie wolna zasade, i/lufo tworzy sie czwartorze¬ dowa sól amoniowa z ta zasada.Korzystny wariant sposobu wedlug wynalazku po- u lega na tym, ze odpowiedni propiofenon poddaje sie reakcji z co najmniej rówinomolowa iloscia od¬ powiedniego halogenku fenylomagnezowego. Szcze¬ gólnie korzystne jest zastosowanie bromku feny¬ lomagnezowego. Reakcje prowadzi sie w bezwodnym 40 rozpuszczalniku organicznym. Rozpuszczalnik powi¬ nien byc obojetny w srodowisku reakcji i korzy¬ stne tu sa rozpuszczalniki takie, jak eter, alifa¬ tyczne lub aromatyczne weglowodory.Zwiazki o wzorze 1, moga byc ^ewentualnie w « znany sposób przeprowadzone w ich sole addycyj¬ ne z kwasami lub czwartorzedowe sole amoniowe.W celu wytworzenia czwartorzedowych soli amo¬ niowych mozna zastosowac proste lub rozgalezione halogenki niskoalkilowe lub niskoalikinylowe albo 50 halogenki benzylowe. Mozna równiez stosowac pro- stolancuchowe siarczany alkilu. Reakcje przepro¬ wadza sie w rozpuszczalniku np. w acetonie, etano¬ lu, lub acetonitrylu w temperaturze wrzenia roz¬ puszczalnika lub pod cisnieniem przy wyzszych 55 temperaturach.Zwiazki o ogólnym wzorze 2, wykorzystywane jako produkty wyjsciowe moga byc wytwarzane metodami znanymi z literatury, na przyklad wedlug syntezy ketonów metoda Friedella-Craftsa. Sub- 60 stancje wyjsciowe o wzorze ogólnym III mozna takze wytwarzac znanymi z literatury metodami Grignarda.Czynne farmiakologicznie zwiazM wedlug wyna¬ lazku moga byc stosowane w medycynie jako pre- es paraty lecznicze. Preparaty lecznicze wytwarza sie96 704 11 IZ przez polaczenie zwiazków wedlug wynalazku z or¬ ganicznymi lub nieorganicznymi, stalymi lub plyn¬ nymi, fizjologicznie tolerowanymi substancjami po¬ mocniczymi i nosnikami. Preparaty moga byc apli¬ kowane jelitowo, pozajelitowo albo domiesnttowo.Jako nosników uzywa sie substancji nie reagu¬ jacych z nowymi zwiazkami.Odpowiednimi nosnikami sa: woda, alkohol, ze¬ latyna, glikol propylenowy, olej roslinny, cholesterol, skrobia, cukier mlekowy, guma, stearynian magne¬ zowy i inne uzywane w formacji nosniki. Preparaty lecznicze moga poza tym zawierac jeszcze substan¬ cje pomocnicze na przyklad: srodki konserwujace, zwilzajace, emulgujace, sitabilizatory, srodki przy¬ spieszajace rozpuszczanie, sole przydatne do zmia¬ ny cisnienia osotycznego, wartosciowe farmaceutycz¬ nie substancje.Przy wytwarzaniu preparatów wstrzykiwanych, zwiazki wedlug wynalazku w postaci soli addycyj¬ nych z kwasami lub w postaci czwartorzedowych soli amoniowych sa rozpuszczane w fizjologicznym roztworze soli kuchennej wolnej od srodków pod- wyzsizajacych temperature ciala lub podwójnie prze¬ destylowanej wodzie. Roztwór sterylizuje sie i bez¬ posrednio po tym napelnia sie nim sterylne am¬ pulki.Sposób wedlug wynalazku blizej wyjasniaja na¬ stepujace przyklady.Przyklad I. 2-metylo-a^etylobenzhydrol otrzy¬ muje sie w ten sposób, ze z 1,45 g wiórek magne¬ zowych i 80 g bromobenzenu wytwarza sie w 200 ml bezwodnego eteru bromek fenylomagnezowy.Do ochlodzonego do temperatury —5°C roztworu Grignarda wkrapla sie, intensywnie mieszajac, 71 g 2-metylopropiofenonu w 100 ml eteru. Miesza¬ nine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 15 minut pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu kompleks Grig¬ narda rozklada sie za pomoca wodnego roztworu chlorku amonowego, chlodzac. Faze eterowa prze¬ mywa sie woda do odczynu obojetnego i nastepnie suszy na bezwodnym siarczanem magnezowym.Eter oddestylowuje sie i pozostalosc oddestylowuje sie w prózni. Wydajnosc produktu wynosi 84,7 g, temperatura wrzenia 109—113°C/0,05 tora.Analiza dla C16HlsO: Obliczono: C 84,91%, H 8,02% Znaleziono: C 84,76%, H 7,89% Charakterystyczne pasma: IR 700,750,770,3500cm—i Widmo UV X EtQH 211, 259, 265, 272 nm. max Stosujac odpowiednie substraty, w powyzszy spo¬ sób mozna otrzymywac nastepujace zwiazki: 4-bezylo-aHetylobenzhydrol o temperaturze wrzenia 172—176°C/0,1 tora.Analiza dla C^H^O: Obliczono: C 87,37%, H 7,33% Znaleziono: C 87,56%, H 7,34% Charakterystyczne pasma: IR 700, 745, 760, 850, 3460, 3570 cm-1.Widmo UV X EtOH 224,, 254 nm. max 4-metylo-a-etylobenzhydrol o temperaturze wrzenia 148—152°C/0,1 tora.Analiza dla C16H18OS: Obliczono: C 74,37%, H 7,02%, S 12,41% Znaleziono: C 74,19%, H 7,13%, S 12,32% 2-amino-5-chloro-«-etylobenzhydrol o temperaturze topnienia 91,5—92°C.Analiza dla C16HlftClNO: Obliczono: C 68,83%, H 6,16%, Cl 13,55%, N 5,35% Znaleziono: C 68,70%, H 6,21%, Cl 13,52%, N 5,18% Charakterystyczne pasma IR 700, 760, 820, 885, 3200, 3280, 3400 om—i.Widmo UV X EtOH 215, 250, 370 nm. max 4-fenylona-etylobenzhydrol o temperaturze topnie- nia 100—101°C.Analiza dla C^H^O: Oblic7ono: C 87,46%, H 6,99% Znaleziono: C 87,51%, H 7,08% Charakterystyczne pasma IR 700, 765, 775, 835, 3560 cm—i.Widmo UV X EtQH 257 nm. max 4-cyklopentyflo-a-etylobenzhydrol o temperaturze topnienia 180—182°C/0,2 tora.Analiza dla Cjo^O: Obliczono: C 85,66%, H 8,63% Znaleziono: C 85,61%, H 8,42% Charakterystyczne pasma IR 700, 760, 830, 2880, 2960, 3480, 3570 cm-l.Widmo UV X EtOH 222, 254, 259, 265, 273 nm. max 3-amino-4^piperydyno-a-etylobenzhydrol o tempera¬ turze topnienia 103—104°C.Analiza dla C^H^N^O: Obliczono: C 77,38%, H 8,44%, N 9,03% Znaleziono: C 77,49%, H 8,70%, N 8,95% Charakterystyczne pasma IR 705, 760, 805, 880, 2820, 2940, 3300, 3370, 3460, 3580 cm-l. 40 Widmo UV X ?^5- 221, 296 nm. max 4-cyjano-a^etylobenzyhydrol o temperaturze topnie¬ nia 81,5^82,5°C. 45 Analiza dla C16H15NO: Obliczono: C 80,98%, H 6,37%, N 5,90% Znaleziono: C 81,40%, H 6,24%, N 6,00% Charakterystyczne pasma IR 705, 760, 840, 2240, 3540 cm-i.° Widmo UV X EtOH 242 nm. max 3-amino-4-morfolino-a-etylobenzhydrol o tempera¬ turze topnienia 136-^137°C.Analiza dla C19H24N2Oz: 55 Obliczono: C 73,04%, H 7,74%, N 8,97% Znaleziono: C 73,14%, H 7,80%, N 9,00% Charakterystyczne pasma IR 705, 775, 810, 875, 2820, 3300, 3380, 3440 cm-l. 60 Widmo UV X ?!25_ 297 nm. max 4-morfolinomelylo-a-etyiobenizhydrol o temperatu¬ rze topnienia 95—96°C.Analiza dla C^^NO^: 63 Obliczono: C 77,13%, H 8,09%, N 4,50%08 704 13 14 Znaleziono: C 77,24%, H 8,20%, N 4,56% Charakterystyczne pasma IR 700, 760, 865, 1110, 2820, 3460 om-i.Widmo UV tEtOH 255, 260, 264, 270 nim. max 5 2,4^wucMoro-a-etylofoenzhydi'ol o temperaturze wrzenia 136—138°C/0,1 tora.Analiza dla C16H14C120: Obliczono: C 64,07%, H 5,02%, Cl 25,22% Znaleziono: C 64,21%, H 5,13%, Cl 25,41% io Charakterystyczne pasma IR 700, 770, 880, 825, 1050, 1095, 3500 om-i.Widmo UV X EtQH 254, 259, 264, 280 nni. max 3-jodo-a^tylolenzhydrol o temperaturze wrzenia 15 136—139^/0,04 tora.Analiza dla C16H15JO: Obliczono: C 53,26%, H 4,47%, J 37,52% Znaleziono: C 53,11%, H 4,71%, J 37,44% Chasraifcterystyczne pasma IR 700, 765, 785, 3400 om—1. 20 Widmo UV X EtOH 253, 258 nm. max 3-chloro-a-etylobenzhydrol o temperaturze wrzenia 124^125°C/0,02 tora.Analiza dlaCuS^GLO: 25 Obliczono: C 73,02%, H 6,13%, Cl 14,37% Znaleziono: C 72,87%, H 6,28%, Cl 14,36% Charakterystyczne pasma IR 695, 700, 740, 785, 1075, 3400 cm—1.Widmo UV X ^L 255, 259, 274 nm. *° max ' ' 2-filuoro^a-etyloibenzhydrol o temperaturze topnienia 52,5—53,5°C.Analiza dla C15H15FO: Obliczono: C 78,23%, H 6,57%, F 8,25% 35 Znaleziono: C 78,39%, H 6,75%, F 8,25% Charakterystyczne pasma IR 700, 760, 770, 3500 cm—1.Widmo UV X EtQH 262, 268 nm. max 2-chloro-a-etylobenzhydrol o temperaturze topnienia 40 50,5—51,5°C.Analiza dla C16H15C10: Obliczono: C 73,03%, H 6,13%, a 14,37% Znaleziono: C 73,00%, H 6,21%, a 14,39% Charakterystyczne pasma HI 700, 750, 3350 cm—i. 45 Widmo UV X EtOH 254, 259, 265 nm. max 4-fluoro-a-etylo'benzhydirol o temperaturze wrzenia 135—137°C/5 tara.Analiza dla C15H1BFO: 80 Obliczono: C 78,23%, H 6,57%, F 8,25% Znaleziono: C 78,26%, H 6,29%, F 8,42% Charakterystyczne pasma IR 700, 760, 830, 3500 cm—1.Widmo UV X EtOH 260, 265, 271 nm. max 55 4-chloro-«Het34obenizhydrol o temperaturze wrzenia 153—155°C/0,3 tora.Analiza dla C15H1BdO: Obliczono: C 73,02%, H 6,13%, a 14,37% Znaleziono: C 72,84%, H 5,84%, a 14,49% M Cnarakterysftyczne pasma IR 700, 765, 830, 3500 cm—1.Widmo UV X EtOH 223, 254, 259, 275 nm. max 3,4ndiwiichloro-a-etylo!benzhydrol o temperaturze wrzenia 140—142°C/0,1tora. 65 Analiza dla C15H1401lO: Obliczono: C 64,07%, H 5,02%, a 25,22% Znaleziono: C 64,22%, H 5,13%, a 25,11% Charakterystyczne pasma IR 700, 755, 825, 880, 1070, 3400 cm-i.Widmo UV X EtQH 258, 264, 272, 281 ran. max 3,4,5-trójmetoksy-a-etylobenzhydrol o temperaturze topnienia 123—124°C.Analiza dla C^H^O*: Obliczono: C 71,50%, H 7,33% Znaleziono: C 71,41%, H 7,18% Charakterystyczne pasma IR 705, 760, 835, 855, 1010, 1130, 1140, 3460 cm-i.Widmo UV X EtOH 218, 268, 273 nm. max 4-IIlHra.-butylo-aHetylotoenzhydirol o temperaturze wrzenia 14^150°C/0,4 tora. „ Analiza dla C19H^O: Obliczono: C 85,02%, H 9,01% Znaleziono: C 84,84%, H 9,14% Charakterystyczne pasma IR 700,765, 830, 3450 cm-*.Widmo UV X EtOH 258, 263 nm. max 4-ka^boksy-a^etyiobenzhydtrol o temperaturze top¬ nienia 128,5—129,5^.Analiza dla C16H16Os: Obliczono: C 74,98%, H 6,29% Znaleziono: C 75,12%, H 6,41% Charakterystyczne pasma IR 700, 860, 850, 1670, 2400, 3200, 3540 cm-*.Widmo vtEtOH 243 nm. max temperaturze 4^aminome1ylo-a^tyloibenzhydrol o topnienia 97,5-^98,5°C.Analiza dla C16H19NO: Obliczono: C 79,63%, H 7,94%, N 5,8 Znaleziono: C 79,44%, H 8,12%, N 5,91% Charakterystyczne pasma IR 705, 770, 815, 2700— 3500, 3300, 3370 cm-1.Widmo ;tEtOH 221, 260, 264 nm. max 3^amino-a^etylobenzhydrol o temperaturze topnienia 92—93°C.Analiza dla C1BH1TNO: Obliczono: C 70,26%, H 7,54%, N 6,16% Znaleziono: C 79,28%, H 7,71%, N 5,99% caiaratoteryHtyczne pasma IR 705, 710, 760, 780, 3300, 3320, 3400, 3480 cm-i.Widmo XEtQH(Hql) 253, 260 ran. max temperaturze 2,5Hdwumetylo-aHetyiobenzhydirol o topnienia 38-^39aC.Analiza dla C17HmO: Obliczono: C 84,95%, H 8,39% Znaleziono: C 85,10%, H 8,59% Charakterystyczne pasma IR 700, 760, 820, 880, 3500 cm-*-.,EtOH Widmo X- max 270, 278 nm. 4-(^dwuetyloaminoetoksy)-a^e1yloibenzhydrol o tem¬ peraturze topnienia 58—59°C.Analiza dla C^H^NO,: Obliczono: C 77,02%, H 8,93%, N 4,28% Znaleziono: C 77,04%, H 9,17%, N 4,11%96 704 16 Charakterystyczne pasma IR 700, 755, 830, 1030, 1250, 3150 cm—i..Widmo UV X EtOH 228, 275, 282 nm. max Etanolowy roztwór 4-i(/?Hdwuetyloaminoetoksy)-a- -etylobenzhydrolu traktuje sie równowaznikowa iloscia kwasu fumarowego. Do ochlodzonego do tem¬ peratury —d5°C roztworu dodaje sie eter, co powo¬ duje wytracenie hydrofumaranu {produktu. Sól odfil- trowuje sie, przemywa eterem i nastepnie suszy.Hytirafumaran 4-(^ndwue1yloanunoetoksy)-«-etylo- benzhydrolu topnieje w temperaturze 108,5—109,5°C. 4-n-butylo-a-etylóbenzhydrol o temperaturze wrzenia 144—145°C/0,1 tora.Analiza dla C^H^O: Obliczono: C 85,02%, H 9,01% Znaleziono: C 84,82%, H 9,24% Charakterystyczne pasma IR 700, 760, 830, 3500 cm—i.Widmo UV ;EtQH 258, 264, 272 nm. max 2-metoksy-«-etylobenz3hydrol o temperaturze topnie¬ nia 62—63°C.Analiza dla C^H^O,: Obliczono: C 79,31%, H 7,49% Znaleziono: C 79,50%, H 7,27% Charakterystyczne pasma IR 700, 745, 760, 1020, 1240, 3500 cm—i.Widmo UV X EtOH 228, 275, 282 nm. max 3Hamino-4-chloro-a-etylobenzhydrol o temperaturze topnienia 103°C.Analiza dla C15H16ClNO: Obliczono: C 68,83%, H 6,16%, Cl 13,55%, N 5,35% Znaliezono: C 69,ai%, H 6,18%, a 13,68%, N 5,17% Cjjarakterystyczne pasma IR 700, 760, 800, 870, 3220, 3320 cm—i.Widmo UV X EtOH 218, 297 nm. max Przyklad II. 3-trójfluorometylo-a-etylobenz- hydrol otrzymuje sie w ten sposób, ze 13,6 g wiór¬ ków magnezowych i 126 g 3-trójffluorometylobromo- benzenu w 182 ml bezwodnego eteru otrzymuje sie odczynnik Grignarda, do którego wkrapla sie roz¬ twór 37,5 g .propiofenonu w 200 ml bezwodnego efe*- ru, w temperaturze —10°C. Nastepnie mieszanine reakcyjna miesza sie jeszcze w ciagu godziny w tem¬ peraturze 0°C i 1 godzine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna. Mieszanine ponownie chlodzi sie do tempe¬ ratury 0°C i rozklada kompleks Grignarda 10% wodnym roztworem chlorku amonu. Oddziela sie faze eterowa, przemywa do odczynu obojetnego wo¬ da i suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym.Po oddestylowaniu eteru ponownie powstaly olej odparowuje sie w prózni. Otrzymuje sie 57,3 g produktu. Temperatura wrzenia 106—108°C/0,03 tora.Analiza dla ClfH15FsO: Obliczono: C 68,56%, H 5,39%, F 20,34% Znaleziono: C 68,55%, H 5,42%, F 20,18% Charakterystyczne pasma IR 700, 760, 800, 1080, 1120, 1170, 1320, 3400 cm-i.Widmo UV X EtOH 259, 265, 271 nm. max Wyzej opisanym sposobem, stosujac odpowiednie odczynniki, mozna takze otrzymac nastepujace zwiazki. 2^1xójfluoroinetylo^-etylobeiizhydrol o tem¬ peraturze wrzenia 91—94°C/0,15 tora.Analiza dla C16H15F20: Obliczono: C 68,56%, H 5,39%, F 20,34% Znaleziono: C 68,64%, H 5,44%, F 20,27% Charakterystyczne pasma IR 700, 750, 770, 1000, 1130, 1160, 1310, 3500 cm-i.Widmo UV ; EtOH 215, 260, 266, 273 nm. max 4^ójfluorometylo-a-etylobenzhydrol o temperaturze wrzenia 102^103°C/0,12 tora.Analiza dla CleH15FsO: Obliczono: C 68,61%, H 5,39%, F 20,34% Znaleziono: C 68,61%, H 5,55%, F 20,28% Charakterystyczne pasma IR 700, 760* 835, 1070, 1120, 1170, 1325, 3400 cm-i.Widmo UV X EtOH 219, 253, 259, 264 nm. *nax 2,3,4,5,6^ecio(Cluoro-a-etylobenzhydrol o temperatu¬ rze wrzenia 82—84°C/0,15 tora.Analiza dla C16HnFsO: Obliczono: C 59,61%, H 3,67%, F 31,43% Znaleziono: C 59,80%, H 3,38%, F 31,50% Charakterystyczne pasma IR 700,760, 990, 3400 om—i.Widmo UV X EtOH 259, 264 nm. max M Przyklad III. Bromek 4^(/?-dwuetyiloaminoeto- ksy)-a-etyiobenzhydrolinowy otrzymuje sie w ten sposób, ze 16,3 g 4^(^wuetyloaminoetoteBy)-a-ety- lobenzydrol rozpuszcza sie w 250 ml acetonitrylu i roztwór zadaje sie 14 ml bromku etylu. Mieszani- M ne ogrzewa sie w ciagu dwóch godzin pod chlod¬ nica zwrotna i pozostawia na noc. Nastepnego dnia odparowuje sie roztwór pod obnizonym cisnieniem.Stala pozostalosc prze^pystalizowuje sie z acetonu.Otrzymuje sie 17,4 g krystalicznego zwiazku trze- 40 ciorzedowego, który topnieje w temperaturze 113°C. PL PL PL PL PL PL PL PL