PL96704B1 - Sposob wytwarzania czynnych farmaceutycznie nowych alfa-podstawionych pochodnych benzhydrolu - Google Patents
Sposob wytwarzania czynnych farmaceutycznie nowych alfa-podstawionych pochodnych benzhydrolu Download PDFInfo
- Publication number
- PL96704B1 PL96704B1 PL1974192856A PL19285674A PL96704B1 PL 96704 B1 PL96704 B1 PL 96704B1 PL 1974192856 A PL1974192856 A PL 1974192856A PL 19285674 A PL19285674 A PL 19285674A PL 96704 B1 PL96704 B1 PL 96704B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- groups
- carbon atoms
- optionally
- atoms
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
- C07C29/38—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones
- C07C29/40—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones with compounds containing carbon-to-metal bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
- C07C41/01—Preparation of ethers
- C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
- C07C41/30—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by increasing the number of carbon atoms, e.g. by oligomerisation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych, a-podstawionych pochodnych benzhydrolu, ich soli addycyjnych z kwasami i czwartorzedowych soli amoniowych.Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wy- 5 nalazku posiadaja wzór ogólny 1, w którym Rt i R2 jednakowe lub rózne oznaczaja atom wodoru, chlo¬ rowca, proste lub rozgalezione, grupy alkilowe, za¬ wierajace 1—6 atomów wegla, grupy trójchlorow- cometylowe, nitrowe, nitrylowie, hydroksylowe, alko- 10 ksylowe, zawierajace 1^-6 atomów wegla, grupy aminowe lub grupy aiminoalkilowe, zawierajace 1—4 atomów wegla, grupy alkiloaminowe, zawierajace 1—6 atomów wegla lub ewentualnie zestryfiikowane grupy merkaptanowe, R3, R4 i R5 jednakowe lub 15 rózne i oznaczaja atom wodoru, chlorowca, proste lub rozgalezione,, grupy alkilowe, zawierajace 1—6 atomów wegla, grupy cyMoaLMlowe, zawierajace do 7 atomów wegla, grupy aryloalkilowe, zawierajace 1—4 atomów wegla w czesci alkilowej lub fenylo- 2o we, gmpy trójchllorowcometartlowe, nitrowe, nlitryflo- we, hydtroksylowe, alkoksylowe, zawierajace 1—6 atomów wegla, grupy karboksylowe lub acylowane grupy aminowe, lub laminoalkilowe, zawierajace 1—4 atomów wegla, grupy alkidoamiinowe, zawiera- 25 jace 1—6 atomów wegla, grupy dwualkiloaminowe, zawierajace 1-—6 atomów wegla, które ewentualnie z wlaczeniem sasiadujacego atomu azotu moga utworzyc najwyzej 8-czlonowy pierscien, zawieraja¬ cy ewentualnie równiez atom tlenu albo dalsze aito- 30 my azotu i ewentualnie podstawiony alkilem o atomach wegla, grupa alkiloaminoalkilowa, zawie¬ rajaca 1—4 atomów wegla w kazdej czesci alkilo¬ wej, grupe dwualkiioamiinoalkiilowa, zawierajaca 1—4 atomów wegla w kazdej czesci alkilowej, któ¬ ra ewentualnie z wlaczeniem sasiadujacego atomu azotu moze tworzyc najwyzej 8-czlonowy pierscien, zawierajacy ewentualnie równdlez tlen, albo dalsze atomy azotu, grupe dwualkilloaminowa o 1^4 ato¬ mach wegla w kazdej czesci alkilowej, ewentualnie zestryfiikowane albo zeteryfiikowane grupy merkap¬ tanowe, przy czym Ru Rg, Rg, R4 i R5 nie moga wszystkie jednoczesnie oznaczyc wodoru i nie wszy¬ stkie jednoczesnie grupy imetylowe; jesli RA, Rg, R3 i R4 oznaczaja wodór, to R5 posiada inne znaczenie niz grupa aminowa w pozycji -2 lub -4, grupa dwu- metyloaminowa w pozycji -2 lub -4, grupa 1-piroLi- dynylometylowa w pozycji -2, atom bromu, grupa metyliowa lub metoksylowa w pozycji -4; jesli R4, R8 i R3 oznaczaja wodór, to R4 i R5 posiadaja inne znaczenie niz grupy 2,4- lub 3,4-dwumetoksylowe; jesli Rx i Rg oznaczaja wodór, to R3, R4 i R5 posia¬ daja inne znaczenie niz grupy 2,3,5- wzglednie 2,4,6-trójmetoksylowe oraz grupy 4-metoksy -3,5- -dwumetylowe albo 2-amiino -3,5-dwubromowe.W powyzszej definicji Rl9 R^ R3, R4 i R6 „chlo¬ rowiec" moze oznaczac kazdy dowolny chlorowiec, to znaczy np. fluor, chlor, brom lub jod.Proste, rozgalezione, nizsze grupy alkilowe za¬ wieraja 1^-6 atomów wegla, Sa to grupy takie Jak: 96 70496 704 V.*&' metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n- -butylowa, izobutyiowa, trzeciorzedowa butylowa, amylowa, izoamylowa, heksylowa, a zwlaszcza me¬ tylowa, nnoutylowa i trzeciorzedowa grupa butylo¬ wa. Grupa cykioalkilowa zawiera korzystnie 5—7 atomów wegla i sklada sie z jednego lub wiecej pierscieni. Przykladowo moga byc wymienione gru¬ py cykiopentylowa, cykloheksylowa, cykloheptylo- wa, ale zwlaszcza grupa cykiopentylowa.Grupa aryloalkiiowa zawiera 7—20 atomów wegla i moze skladac sie z jednego lub wiekszej ilosci pierscieni. Celowo stanowi ona grupe z niska czescia alkilowa i posiada jeden lub wiecej pierscieni. Pod uwage brane sa grupy takie jak: benzylowa, fenylo¬ etylowy fenylopropylowa, fenytiobutylowa, naftylo- metyiowa, naftyloetylowa, naftylopropylowa i naf- tylobutylowa. Szczególne znaczenie ma jednak gru¬ pa benzylowa.Grupa trójchlorowcometylowa zawierac moze kazdy z wyzej wspomnianych chlorowców. Glów¬ nym przedstawicielem jednak jest tu grupa trój- fluorometylowa.Grupa hydroksyaikilowa moze zawierac kazda wyzej wspomniana grupe alkilowa. Zarówno grupa hydroksylowa, jak i hydroksyaikilowa moga ewen¬ tualnie zestryfikowane lub zeteryfikowane.Jako grupy zestryfikowane brane sa pod uwage grupy hydroksylowe acylowane grupami acylowymi aromatycznych lub alifatycznych kwasów karboksy- lowych. Jako grupy acylowe alifatycznych kwasów karboksylowych moga byc wymienione grupy acy¬ lowe jednozasadowych, nasyconych kwasów karbo¬ ksylowych takich jak: kwasu mrówkowego, octowe¬ go, propionowego, maslowego, walerianowego itd.W dalszej kolejnosci bierze sie pod uwage grupy acylowe nienasycone, jednozasadowych kwasów kar¬ boksylowych np.: kwasu arylowego, winylooctowe- go, krotonowego, metakrylowego itd.Jako grupy acylowe aromatycznych kwasów kar- boksylowychi wymienia sie grupy kwasów: benzo¬ esowego, kwasu dwufenylokarboksylowego albo naf¬ talenowego. Zeteryfikowane grupy hydroksylowe stanowia nizsze grupy alkoksylowe, które zawieraja jako czesc alkilowa kazda z wyzej wymienionych grup lalMlowyich, a zwlaszcza grupa metoksylowa lub etoksylowa.Grupa karboksylowa moze byc ewentualnie zete- ryfikowana alifatycznym lub aromatycznym alko¬ holem np.: metanolem, etanolem, n-propanolem, n^butanolem, izobutanolem, trzeciorzedowym buta¬ nolem, pentanolem, heksanolem, alkoholem benzy¬ lowym, fenyloetylowyim itd.Grupa aminoalkilowa moze zawierac kazda do¬ wolna, wyzej wspomniana grupe alkilowa i ewen¬ tualnie moze byc acylowana przy pomocy powyz¬ szych grup acylowych. Grupa aminowa moze byc ewentualnie acylowana równiez tymi samymi gru¬ pami acylowymi. Najwazniejszym przykladem jest grupa N^benzoilcHaminowa.Grupy alkiloaminowe/ dwualkiloaminowe, alkilo- aminoalkilowe i dwualkiloamanoalkilowe, kazda z niska czescia alkilowa, moga zawierac kazda wyzej wspomniana grupe alkilowa przede wszystkim gru¬ pe etylowa. Grupy te moga, ewentualnie z wlacze¬ niem sasiadujacego atomu azotu, utworzyc najwyzej 8-czlonowy pierscien zawierajacy ewentualnie rów¬ niez atom tlenu, albo dalsze atomy azotu. Grupami takimi sa: grupa pirolidynowa, piperydynowa, per- hydroazepinylowa, pirazolidynowa, imiidazoLid^nowa, heksahydropirymidynowa, heksahydropirydazj^nylo- wa, heksahydrodiazepdnylowa, oksazolidynowa, mor- folinowa. Szczególne znaczenie ma jednak grupa piperydynowa. Grupa merkaptanowa moze byc ze- stryfikowana grupami acylowymi wspomnianymi przy grupach hydroksylowych lub zeteryfikowaina wspomnianymi grupami alkilowymi. Szczególnie waznym przedstawicielem tych grup jest np. grupa inetylomerkapitanowa.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 posiadaja cenne wlasnosci farmakologiczne. Dzialaja one hamujaco wzglednie indukujac© na mikixDsomalny system en- zymalny watroby metabolizujacy ciala obce i moga byc wskutek tego zastosowane w farmacji. Szcze¬ gólnie skutecznymi przedstawicielami sa np.: 2-me- toksy-a-etylobenzhydirol; i 4^Hdwuetyloaminoeto- ksy) -a-etylobenzhydrol.Dzialanie hamujace jest dlugotrwale i znaczne jeszcze po 48 godzinach od chwili zaaplikowania.Poprzez dzialanie tych zwiazków obniza sie meta¬ bolizujaca aktywnosc watroby dla cial ksenobio- tycznych, np. lekarstw, steroidów itd., co zwiazane jest z przedluzeniem obecnosci i skutecznosci tych cial w organizmie. Do tej pory dla tego rodzaju ce¬ lów farmaceutycznych ^a najbardziej skuteczna sub¬ stancje uwazany byl (2^wueiyloaminoetylo)-a, a- -dwufenyliowalerianiilaln (Frbadlifen).Zwiazki uzyskane sposobem wedlug wynalazku przekraczaja znacznie jego skutecznosci i czas dzia¬ lania. Przy zastosowaniu zwiazków wedlug wyna¬ lazku, po zaprzestaniu dzialania hamujacego, nie wzrasta aktywnosc systemu enzymalnego, jak fo mialo miejsce w przypadku Proadifenu. Przy kom¬ binacjach lekarstw, przez zastosowanie nowych zwiazków moze byc przedluzony czas dzialania zwiazków czynnych.Skutecznosc hamowania enzymów przez nowe zwiazki byla okreslana in vivo przez mierzeniiJe zmian aktywnosci oksydazy dla heksabairbóitallu. Ba¬ dane zwiazki byly aplikowane w jednorazowej daw¬ ce 0,3 mmola/kg doustnie samicom szczurzym, wa¬ zacym 80—100 g. 24 wzglednie 48 godzin po tym usypiano zwierzeta przez dozylne podawanie 40 mg/kg heksabarbiitalu w postaci soli sodowej i mierzono czas do pelnego przebudzenia (J. No- ordihock: Eur. J. Pharmacol,' 3, 242 (1968).Okreslano srednia wyników, blad i odchylenie standardowe, które wyrazono w procentach. Zmia¬ ny dlugosci czasu snu wskazuja na to, ze poprzez dzialanie zwiazków enzymohamujacych, heksabanbi- tal zostaje wolniej przetworzony w organizmie na biologicznie nieaktywne metabolity. To, ze nie ist¬ nieje zadne wzajemnie oddzialywanie z centralnym systemem nerwowym, zostalo stwierdzone przez po¬ miar stezenia heksabarbitalu w osoczu w momencie przebudzenia (A. Jori, A. Bianchetti, P. E. Presti- ni: Blochem, Pharmacol. 19, 2687 (1970); zmierzo¬ na wartosc nie odbiegala od mierzonej w czasie kontroli. Wynikfl sa przedstawione w tablicy 1, w której zestawiono nastepujace skróty: i? 40 45 50 55 6096 704 6 E 16 — 2-metoksy-a-etyloberizhydrol E 17 — 4-<^wue1yloamiinoetoksy)-a-etylobenzhy- drol.Tablice 1 Substancja E 16 E 17 Froadifien Kontrola Odychylenie czasu snu od kontroli 2h +43 +109 +175 24h +43 +28 —338 48* +46 +33 ^39 Stezenie przy przebudzeniu 48* g/100 ml 7,1 ±0,83 7,6 ±0,90 8,1 ±1,0 7,3 ±0,92 Frzedhizeniem okresu snu i trwalosc dzialania (jeszcze istniejace po 48 godzinach) wskazuja na to, ze zwiazki E 16 i E 17 trwale tamuja eliminacje i dezaktywacje ksenobiotycznych Srodków w watro- bde. Takze jakosc dzialania jest lepsza niz proadi- fenu jako substancji porównawczej, poniewaz przy uzyciu zwiazków o ogólnym! wzorze 1, po poczat¬ kowym dzialaniu hamujacym, nie wystepuje faza zwiekszonej aktywnosci „odtruwczej", jak dzieje sie to w przypadku proadifieniu.Inna grupa zwiazków uzyskiwanych wedlug wy¬ nalazku posiada dzialanie indukujace enzymy. Rów¬ niez dla tej grupy zwiazków otwieraja sie w farmacji mozliwosci, zastosowania, na przyklad leczenie zól¬ taczki u noworodków.Istota zóltaczki u noworodków polega na tym, ze ilosc wzglednie aktywnosc enzymu laczacego bili¬ rubine z 'kwasem glfukuatonowyim po urodzeniu nie wystarcza do glukwronizacji wolnej balimibiny, któ¬ ra przez rozklad czerwonych cialek krwi dostaje sie do plazmy. W ten sposób'wolna bilirubina nde mogac byc wydalona ani przez zólc art z moczem, pozostaje stale w krwiloolbiegfu i powoduje zóltaczke.(UDP — Glucuronyltransferase; E.C. 2.4.1.17).Wodna rozpuszczalna w tluszczach bilirubina jest wiazana takze przez centralny system nerwowy, gdzie przeszkadza oddychaniu komórkowemu. Stad wysoka zawartosc bilirubiny moze prowadzic do nieodwracalnych uszkodzen, a nawet do smierci.Stezenie bilirubiny w osoczu krwi wzrasta w róz¬ nym stopniu u noworodków.Liczba zagrozonych osesków jest jednak wysoka i rna tendencje zwyzkowa, pd£spowodowane jest przede wszystkim liczba wczesnych porodów i nie¬ zgodnoscia grup krwi (ABO, RH), oraz do poro¬ dów z niedotlenieniem tkankowym.Na calym swiecie przeprowadaane sa ekspery¬ menty terapeutyczne dla zapobiegania i leczenia zóltaczki u noworodków.Najczesciej do tej pory stosowany fenobartooAal jest jednak, z powodu swoich toksycznych dzialan ubocznych (uspokajajacy i paralizujacy oddycha¬ nie), niebezpieczny i dlatego istnieje wzrastajace zainteresowanie 'bardziej korzystnymi zwiazkami.Zwiazek stosowany do leczenia musi wywierac silne dzialanie indukujace na miikrozomalny system enzymalny wajtroby i zwiekszac w ten sposób glu- kuronizacje. Zwiazek ten 'moze byc noworodkowi podany juz pierwszego dnia zycia, musi byc czynny takze przy aplikacji doustnej, dzialac indukujaco w pojedynczej dawce, a dzialanie powinno nasta¬ pic szybko.Stosowany do leczenia zwiazek powinien wykazy¬ wac jedynie minimalne uboczne dzialanie farmako¬ logiczne, a toksycznosc jego musi byc niska. Szcze¬ gólnie wazne jest, ze zwiazek ten nie moze wyka¬ zywac zadnego dzialania na centralny system ner¬ wowy, system wydzielania wewnetrznego i na apa¬ rat immunologiczny, poniewaz te systemy organi¬ zmu sa szczególnie czule w pierwszych daniach zy¬ cia i reaguja w sposób nieodracalny na pewne srodki fiarmaceuityczne.* Wsród nowych zwiazków, uzyskanych wedlug wy¬ nalazku, silne indukujace dzialanie na mikrosomal- ny system enzymalny watroby posiadaja przede wszystkim: 3^cMoro-a-etyiorenzhydirol; 3-trójfluoro- metylo-anetyilobenzhyclrol; 2,5^dwajmety(lo-a-€lylo- benzhydirol i 2,4^wuchloro-a^etylobenzhydirol. Dzia¬ lanie tych zwiazków osiaga co do czasu i mocy dzialanie fenobarbitalu.W przeciwnosci jednak do tego leku, nowe zwiaz¬ ki nie wykazuja zadnego dzialania na centralny sy¬ stem nerwowy, podczas gdy fenobacbital dziala uspokajajaco i paralizujaco oddychanie. Zwiazki te podnosza odtruwcza aktywnosc watroby w stosun¬ ku do srodków ksenobiotycznych. Przykladowo pod¬ nosza aktywnosc transfierazy gkdkuironylu, a tym samym glufkuronizacje i wydalenie Wiruibiny z krwioofcliegu. Zwiazki te moga sluzyc do leczenia Mperbdlirubinemii, zarówno typowej dla noworod¬ ków, jak i powstalej na innym tle. Przyspieszaja one regeneracje watroby, ptet tym sa przystosowa¬ ne do wydalania z organizmu materialów, groma¬ dzacych sie wskutek zanieczyszczenia srodowiska.Przy nadproduKcji hormonów steix)idowych, towa¬ rzyszacej czynnikom chorobc^wórczyni, moze byc osiagnieta ich dezaktywacja poprzez podanie indu¬ kujacych zwiazków.W doswiadczeniach nad zwierzetami stwierdzono, ze nowe zwózki otrzymane sposobem wedlug wy¬ nalazku zwiekszaja dezaktywacje progesteronu, co pozwala wyciagnac wniosek, ze sa one w kombina¬ cji z estrogenem odpowiednim srodkiem do zapo¬ biegania ciazy.Moc HiTiiifrlwnHig indlukujacego enzymy zostala stwierdzona róznymi sposobami. Pierwsza metoda byl pomiar aktywnosci oksydazy dla heksabanbitalu przeprowadzany in vivo (poza organizmem). Meto¬ da ta byla szerzej omówiona wyzej przy opisie zwiazków hamujacych.Skrócenie czasu snu jest nastepstwem tego, ze leczenie zwiazkami uzyskiwanymi wedlug wynalaz¬ ku przyspiesza eliminacje zastosowanego heksabar- bittalu jako zwiazku modelowego.Dzialanie pojedynczej dawki zwiazku indatoijsjce- go na heksafbarbital — dlugosc snu — 24 godziny po podaniu — jest przedstawione w tablicy 2.W tablicy zestawiono nastepujace skróty: E 9 — 3-cMano--aHe1yloben]zhydirol E 11 — 2,4^wuchloro-aHertylobe^ E 15 — 3~titfjfluorome^c-^He^l^^ E 20 — 2,5-dwumetylo-a^etylobenzhydax)a S. E. — sposób oznaczenia bledu standardowego* 39 40 45 50 55 6096 704 Tablica 2 • Substancja Kontrola 27^6 — 1,9 E 9 E 11 E 15 E 20 Fenobarbital Dlugosc snu w miiimitach ± S.E. mg/kg 21.7 ±2y0 22,0±2,1 18.0 ±1,7 23.8 ±1,9 .1 ±2,0 mg/kg ¦- 15,2±1,4 ia4±i,6 14.2 ±1,5 18,6±1,9 14.3 ±1,4 mig/kig 13,6±1,4 ,&±1,4 ,6 ±1,2 14,0 ±1,3 14,0 ±1,3 40 mg/kg 12.4 ±1,2 13,0 ±1,2 8,8 ±0,9 13,0 ±1,2 12.5 ±1,2 Jak wynika z tablicy, [przy pomiarze aktywnosci oksydazy, dzialanie zwiazków o ogólnym wzorze '1 niczym nie ustepuje dzialaniu fenobarbitalu. 24 godziny po leczeniu indukujacym zwiazkami przeprowadzono poimiair biologicznego czasu pól¬ trwania heksorbanbitalu (J. Noordhodk: Eur. J.Pharmacol. 3 242 (1968) wzglednie stezenia przy przebudzeniu. Jako zwierzeta doswiadczalne poslu¬ zyly samice szczurze wazaoe 150 g. Otrzymane wy¬ niki zostaly zestawione w tablicy 3.Tablica 3 Substancja Kontrola E 11 E 15 ti/a minuty 37 26+ 23+ Stezenie przy przebudzeniu g/ml 6.0 ±0,8 7.1 ±0,8 7,3 ±0,9 Biologiczne czasy póltrwania przy omawianych grupach sa znacznie krótsze (+) niz przy grupach kontrolnych. Stezenia przy przebudzeniu nie poka¬ zuja odchylen. Zwiazki o ogólnym wzorze 1 przy¬ spieszaja wiec znikanie heksabarbitalu z surowicy krwi w sposób dosc znaczny. Jednoczesnie równosc stezen przy przebudzeniu swiadczy o tym, ze zwiaz¬ ki te nie wplywaja na wrazliwosc centralnego sy¬ stemu nerwowego na heksabarbitaL Ich punktem dzialania jest mikrosomalny system enzymalny wa¬ troby, który jest indukowany tymi zwiazkami.Biologiczne czasy póltrwania meprobamatu, mie¬ rzone 24 godziny po leczeniu zwiazkami o ogólnym wzorze 1, pokazuje tablica 4 (B. J. Ludwig, A. J.Hoffman: Arch. Biochem. 72, 234 (1957).Tablica 4 Substancja ; Kontrola E 11 E 15 ti/2 godziny 4,0 2,8+ 2,1+ Eliminacja meprobaimatu zostala wiec przez le¬ czenie zwiazkami wytwarzanymi sposobem wedlug wynalazku znacznie przyspieszona. Zwiazki te w sposób bardzo widoczny przyspieszaja przemiane 40 45 50 meprobamatu w biologicznie nieatkywne metabo¬ lity. Zawartosc bromosulfoftaleiny w osoczu po le¬ czeniu zwiazkamiiJ uzyskanymi wedlug wynalazku i po dozylnym podaniu bromosulfoftaleiny jest po¬ kazania w taMicy 5 (F. Yiarga, E. Ftfscherr Acta Physiol. Hung. 36, 431 (1969).Tablica 5 60 Substancja Kontrola E 9 E 11 E 15 E 25 Fenobarbital Bromosulfoftaleina g/ml osocza 16,9 7,6 ,4 ,0 ,1 6,9 Wydzielanie sie bromosulfoftaleiny zwiefksza sie w równym, wzglednie wiekszym stopniu przy uzy¬ ciu tych zwiazków i(w porównaniu z fenobarbita- lem).Wzrost eliminowania bromosulfoftaleiny jest tak¬ ze dowodem na wzrost zdolnosci odtruwajacej wa¬ troby. Azeby okreslic aktywnosc transferazy glu- kuronylu UDP u tkanki watrobowej poza organi¬ zmem, (B. P. F. Adlard, R. G. Lester, G. H. Lathe: Blochem Pharmacol. 18, 59 (1969), hodowano w obecnosci bilirubiny tkanke watrobowa zwierzat meleczonych i uprzednio leczonych zwiazkami o ogólnym wzorze 1. Po przeprowadzeniu doswiad¬ czenia okreslono zawartosc glukuronizowanej bili¬ rubiny. Wyniki przedstawiono w tablicy 6.Tablica 6 Substancja Kontrola E 9 E 11 E 15 E 20 Zwiazana bilirubina g/g. h. .6 ±2,1 36.7 ±3,2 ,7 ±2,8 37,4±3,6 ,1 ±2,6 % +43 +40 +44 +37 Z tablicy wynika, ze wynalezione zwiazki zwiek¬ szaja pojemnosc glukuronizujaca tkanki watrobo¬ wej i tym samym zwiekszaja sprzezanie sie bili¬ rubiny.96 704 9 Eliminowanie biMiruhimy zbadano iin vfttro u nde- leczonych szczurów, a nastepnie u leczonych zwiaz¬ kiem E 15 po dozylnym podaniu 20 mg/kg wolnej bilirubiny. (H. Krueger, J. Higginson: Proc. Soc.Exp. Biolog. Med. 107, 43 (1961).Czasy póltrwania bilirubiny ilustruje tablica 7.Tablica 7 Substancja Kontrola E 15 Fenobarbital t^, minuty 16 7 13 Widoczne jest, ze zwiazek E 15 znacznie przy¬ spiesza eliminowanie bilirubiny. Przyspieszone dzia¬ lanie jest dwa razy wieksze niz dzialanie fenobar- bitalu.Toksycznosc zwiazków o wzorze ogólnym 1 jest ograniczona i znacznie nizsza niz toksycznosc feno- barbitalu — substancji porównawczej. Fenobarbi¬ tal stosuje sie mimo jego szkodliwych wlasciwosci do leczenia zóltaczki u niemowlat.W tablicy 8 podane sa dawki, przy których fe¬ nobarbital wywoluje smiertelne porazenie oddechu.Tablica ilustruje takze wyniki uzyskane w przy¬ padku zastosowania tej samej ilosci wynalezionych zwiazków.Tablica 8 Substancja Fenobarbital E 9' 1 E 11 E 15 Liczba zwierzat martwych/ogólna liczba 40 0/10 0/10 0/10 0/10 80 0/10 0/10 0/10 0/10 160 4/10 0/10 0/10 0/10 320 9/10 0/10 0/10 0/10 640 mg/kg /10 0/10 0/10 0/10 Z tablicy widac, ze toksycznosc zwiazków o wzo¬ rze ogólnym (wzór 1) jest o wiele nizsza i ich in¬ deks terapeutyczny jest znacznie korzystniejszy od farmaceutycznego indeksu fenobarbitalu.Oddzialywanie zwiazków o wzorze ogólnym 1 na centralny system nerwowy zbadano na przykladzie myszy i szczurów, wedlug nastepujacych metod: szok elektryczny (E. A. Swinyars, W. . C. Brown, L. S. Goodman: J. Pharmacol. Exp. Ther. 106, 319 (1952), skurcz pometrazolowy, (G. M. Everett, R. K. Richards: J. Pharmacol. Exp. Ther. 81, 402 (1944), skurcz potiosemikainbazydowy (J. P. da Van- zo, M. E. Greig, A. M. Cormin: Amer. J. Physiol! 201, 833 (1961), skurcz postrychninowy (T. L. Kerley, A. G. Richards, R. W. Begley, B. B. Abrey, L. V. We- sver: J. Pharmacol. Exp. Ther. 132, 360 (1961), skurcz ponikotynowy (C. A. Stone, K. L. Mecklen- burg, M. N. Torhans, Arch. Int. Pharmacodyn. 117, 419 (1958), w próbie obracajacego sie walca (W. J.Kinnard. G. J. Carr: J. Pharmacol. Exp. Ther. 121, 354 (1957).Zapobieganie smdertefLnosci przez fiLzostygnine (T. Nose, M. Kojdma: Europ. J. Pharmacol. 10, 83 (1970), dzialanie potencjujace johimbiny (R. M.Quintin: Brit. J. Pharmacol. 21, 51 (1963), dziala- B nie lagodzace ból (C. BiancHini, I. Franceschimd: Beto, J. Pfhanmactol. Cheraolther. 9 280 (1954). Jako substancje porównawcza zastosowano fenobarbital.Fenobarbital i zwiazki o wzorze ogólnym 1 podano doustnie w dawkach po 40 mg/kg, 120 mg/kg w i 150 mg/kg.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 w podanych daw¬ kach nie dzialaly podczas sprawdzania uprzednio wymienionymi metodami. Fenobarbital w dawce 40 mg/kg posiada dzialanie silnie antykonwulsyjne, koordynujace miesnie i uspakajajace.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 maja zatem te za¬ lete, ze nie oddzialuja (w przeciwienstwie do fe¬ nobarbitalu) na centralny uklad nerwowy. Far¬ maceutyczne czynne nowe a-podstawione pochod- so ne benzyhydrolu otrzymuje sie w nastepujacy spo¬ sób: benzofenony o ogólnym wzorze 2, w którym Ri, R* Ri R< i R» posiadaja wyzej podane zna¬ czenie, poddaje sie reakcji z halogenkiem fenylo- magnezowym lub propiofenon poddaje sie reakcji z. podstawionym halogenkiem fenylomagnezowym o wzorze 3, w którym Rlf R*, R3, R4 i Rs maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza chlorowiec i ewentualnie otrzymane produkty przeprowadza sie w sole addycyjne z kwasami lub czartorzedowe sole amoniowe lub gdy produkt wystepuje w po¬ staci soli addycyjnych z kwasem, ewentualnie uwal¬ nia sie wolna zasade, i/lufo tworzy sie czwartorze¬ dowa sól amoniowa z ta zasada.Korzystny wariant sposobu wedlug wynalazku po- u lega na tym, ze odpowiedni propiofenon poddaje sie reakcji z co najmniej rówinomolowa iloscia od¬ powiedniego halogenku fenylomagnezowego. Szcze¬ gólnie korzystne jest zastosowanie bromku feny¬ lomagnezowego. Reakcje prowadzi sie w bezwodnym 40 rozpuszczalniku organicznym. Rozpuszczalnik powi¬ nien byc obojetny w srodowisku reakcji i korzy¬ stne tu sa rozpuszczalniki takie, jak eter, alifa¬ tyczne lub aromatyczne weglowodory.Zwiazki o wzorze 1, moga byc ^ewentualnie w « znany sposób przeprowadzone w ich sole addycyj¬ ne z kwasami lub czwartorzedowe sole amoniowe.W celu wytworzenia czwartorzedowych soli amo¬ niowych mozna zastosowac proste lub rozgalezione halogenki niskoalkilowe lub niskoalikinylowe albo 50 halogenki benzylowe. Mozna równiez stosowac pro- stolancuchowe siarczany alkilu. Reakcje przepro¬ wadza sie w rozpuszczalniku np. w acetonie, etano¬ lu, lub acetonitrylu w temperaturze wrzenia roz¬ puszczalnika lub pod cisnieniem przy wyzszych 55 temperaturach.Zwiazki o ogólnym wzorze 2, wykorzystywane jako produkty wyjsciowe moga byc wytwarzane metodami znanymi z literatury, na przyklad wedlug syntezy ketonów metoda Friedella-Craftsa. Sub- 60 stancje wyjsciowe o wzorze ogólnym III mozna takze wytwarzac znanymi z literatury metodami Grignarda.Czynne farmiakologicznie zwiazM wedlug wyna¬ lazku moga byc stosowane w medycynie jako pre- es paraty lecznicze. Preparaty lecznicze wytwarza sie96 704 11 IZ przez polaczenie zwiazków wedlug wynalazku z or¬ ganicznymi lub nieorganicznymi, stalymi lub plyn¬ nymi, fizjologicznie tolerowanymi substancjami po¬ mocniczymi i nosnikami. Preparaty moga byc apli¬ kowane jelitowo, pozajelitowo albo domiesnttowo.Jako nosników uzywa sie substancji nie reagu¬ jacych z nowymi zwiazkami.Odpowiednimi nosnikami sa: woda, alkohol, ze¬ latyna, glikol propylenowy, olej roslinny, cholesterol, skrobia, cukier mlekowy, guma, stearynian magne¬ zowy i inne uzywane w formacji nosniki. Preparaty lecznicze moga poza tym zawierac jeszcze substan¬ cje pomocnicze na przyklad: srodki konserwujace, zwilzajace, emulgujace, sitabilizatory, srodki przy¬ spieszajace rozpuszczanie, sole przydatne do zmia¬ ny cisnienia osotycznego, wartosciowe farmaceutycz¬ nie substancje.Przy wytwarzaniu preparatów wstrzykiwanych, zwiazki wedlug wynalazku w postaci soli addycyj¬ nych z kwasami lub w postaci czwartorzedowych soli amoniowych sa rozpuszczane w fizjologicznym roztworze soli kuchennej wolnej od srodków pod- wyzsizajacych temperature ciala lub podwójnie prze¬ destylowanej wodzie. Roztwór sterylizuje sie i bez¬ posrednio po tym napelnia sie nim sterylne am¬ pulki.Sposób wedlug wynalazku blizej wyjasniaja na¬ stepujace przyklady.Przyklad I. 2-metylo-a^etylobenzhydrol otrzy¬ muje sie w ten sposób, ze z 1,45 g wiórek magne¬ zowych i 80 g bromobenzenu wytwarza sie w 200 ml bezwodnego eteru bromek fenylomagnezowy.Do ochlodzonego do temperatury —5°C roztworu Grignarda wkrapla sie, intensywnie mieszajac, 71 g 2-metylopropiofenonu w 100 ml eteru. Miesza¬ nine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 15 minut pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu kompleks Grig¬ narda rozklada sie za pomoca wodnego roztworu chlorku amonowego, chlodzac. Faze eterowa prze¬ mywa sie woda do odczynu obojetnego i nastepnie suszy na bezwodnym siarczanem magnezowym.Eter oddestylowuje sie i pozostalosc oddestylowuje sie w prózni. Wydajnosc produktu wynosi 84,7 g, temperatura wrzenia 109—113°C/0,05 tora.Analiza dla C16HlsO: Obliczono: C 84,91%, H 8,02% Znaleziono: C 84,76%, H 7,89% Charakterystyczne pasma: IR 700,750,770,3500cm—i Widmo UV X EtQH 211, 259, 265, 272 nm. max Stosujac odpowiednie substraty, w powyzszy spo¬ sób mozna otrzymywac nastepujace zwiazki: 4-bezylo-aHetylobenzhydrol o temperaturze wrzenia 172—176°C/0,1 tora.Analiza dla C^H^O: Obliczono: C 87,37%, H 7,33% Znaleziono: C 87,56%, H 7,34% Charakterystyczne pasma: IR 700, 745, 760, 850, 3460, 3570 cm-1.Widmo UV X EtOH 224,, 254 nm. max 4-metylo-a-etylobenzhydrol o temperaturze wrzenia 148—152°C/0,1 tora.Analiza dla C16H18OS: Obliczono: C 74,37%, H 7,02%, S 12,41% Znaleziono: C 74,19%, H 7,13%, S 12,32% 2-amino-5-chloro-«-etylobenzhydrol o temperaturze topnienia 91,5—92°C.Analiza dla C16HlftClNO: Obliczono: C 68,83%, H 6,16%, Cl 13,55%, N 5,35% Znaleziono: C 68,70%, H 6,21%, Cl 13,52%, N 5,18% Charakterystyczne pasma IR 700, 760, 820, 885, 3200, 3280, 3400 om—i.Widmo UV X EtOH 215, 250, 370 nm. max 4-fenylona-etylobenzhydrol o temperaturze topnie- nia 100—101°C.Analiza dla C^H^O: Oblic7ono: C 87,46%, H 6,99% Znaleziono: C 87,51%, H 7,08% Charakterystyczne pasma IR 700, 765, 775, 835, 3560 cm—i.Widmo UV X EtQH 257 nm. max 4-cyklopentyflo-a-etylobenzhydrol o temperaturze topnienia 180—182°C/0,2 tora.Analiza dla Cjo^O: Obliczono: C 85,66%, H 8,63% Znaleziono: C 85,61%, H 8,42% Charakterystyczne pasma IR 700, 760, 830, 2880, 2960, 3480, 3570 cm-l.Widmo UV X EtOH 222, 254, 259, 265, 273 nm. max 3-amino-4^piperydyno-a-etylobenzhydrol o tempera¬ turze topnienia 103—104°C.Analiza dla C^H^N^O: Obliczono: C 77,38%, H 8,44%, N 9,03% Znaleziono: C 77,49%, H 8,70%, N 8,95% Charakterystyczne pasma IR 705, 760, 805, 880, 2820, 2940, 3300, 3370, 3460, 3580 cm-l. 40 Widmo UV X ?^5- 221, 296 nm. max 4-cyjano-a^etylobenzyhydrol o temperaturze topnie¬ nia 81,5^82,5°C. 45 Analiza dla C16H15NO: Obliczono: C 80,98%, H 6,37%, N 5,90% Znaleziono: C 81,40%, H 6,24%, N 6,00% Charakterystyczne pasma IR 705, 760, 840, 2240, 3540 cm-i.° Widmo UV X EtOH 242 nm. max 3-amino-4-morfolino-a-etylobenzhydrol o tempera¬ turze topnienia 136-^137°C.Analiza dla C19H24N2Oz: 55 Obliczono: C 73,04%, H 7,74%, N 8,97% Znaleziono: C 73,14%, H 7,80%, N 9,00% Charakterystyczne pasma IR 705, 775, 810, 875, 2820, 3300, 3380, 3440 cm-l. 60 Widmo UV X ?!25_ 297 nm. max 4-morfolinomelylo-a-etyiobenizhydrol o temperatu¬ rze topnienia 95—96°C.Analiza dla C^^NO^: 63 Obliczono: C 77,13%, H 8,09%, N 4,50%08 704 13 14 Znaleziono: C 77,24%, H 8,20%, N 4,56% Charakterystyczne pasma IR 700, 760, 865, 1110, 2820, 3460 om-i.Widmo UV tEtOH 255, 260, 264, 270 nim. max 5 2,4^wucMoro-a-etylofoenzhydi'ol o temperaturze wrzenia 136—138°C/0,1 tora.Analiza dla C16H14C120: Obliczono: C 64,07%, H 5,02%, Cl 25,22% Znaleziono: C 64,21%, H 5,13%, Cl 25,41% io Charakterystyczne pasma IR 700, 770, 880, 825, 1050, 1095, 3500 om-i.Widmo UV X EtQH 254, 259, 264, 280 nni. max 3-jodo-a^tylolenzhydrol o temperaturze wrzenia 15 136—139^/0,04 tora.Analiza dla C16H15JO: Obliczono: C 53,26%, H 4,47%, J 37,52% Znaleziono: C 53,11%, H 4,71%, J 37,44% Chasraifcterystyczne pasma IR 700, 765, 785, 3400 om—1. 20 Widmo UV X EtOH 253, 258 nm. max 3-chloro-a-etylobenzhydrol o temperaturze wrzenia 124^125°C/0,02 tora.Analiza dlaCuS^GLO: 25 Obliczono: C 73,02%, H 6,13%, Cl 14,37% Znaleziono: C 72,87%, H 6,28%, Cl 14,36% Charakterystyczne pasma IR 695, 700, 740, 785, 1075, 3400 cm—1.Widmo UV X ^L 255, 259, 274 nm. *° max ' ' 2-filuoro^a-etyloibenzhydrol o temperaturze topnienia 52,5—53,5°C.Analiza dla C15H15FO: Obliczono: C 78,23%, H 6,57%, F 8,25% 35 Znaleziono: C 78,39%, H 6,75%, F 8,25% Charakterystyczne pasma IR 700, 760, 770, 3500 cm—1.Widmo UV X EtQH 262, 268 nm. max 2-chloro-a-etylobenzhydrol o temperaturze topnienia 40 50,5—51,5°C.Analiza dla C16H15C10: Obliczono: C 73,03%, H 6,13%, a 14,37% Znaleziono: C 73,00%, H 6,21%, a 14,39% Charakterystyczne pasma HI 700, 750, 3350 cm—i. 45 Widmo UV X EtOH 254, 259, 265 nm. max 4-fluoro-a-etylo'benzhydirol o temperaturze wrzenia 135—137°C/5 tara.Analiza dla C15H1BFO: 80 Obliczono: C 78,23%, H 6,57%, F 8,25% Znaleziono: C 78,26%, H 6,29%, F 8,42% Charakterystyczne pasma IR 700, 760, 830, 3500 cm—1.Widmo UV X EtOH 260, 265, 271 nm. max 55 4-chloro-«Het34obenizhydrol o temperaturze wrzenia 153—155°C/0,3 tora.Analiza dla C15H1BdO: Obliczono: C 73,02%, H 6,13%, a 14,37% Znaleziono: C 72,84%, H 5,84%, a 14,49% M Cnarakterysftyczne pasma IR 700, 765, 830, 3500 cm—1.Widmo UV X EtOH 223, 254, 259, 275 nm. max 3,4ndiwiichloro-a-etylo!benzhydrol o temperaturze wrzenia 140—142°C/0,1tora. 65 Analiza dla C15H1401lO: Obliczono: C 64,07%, H 5,02%, a 25,22% Znaleziono: C 64,22%, H 5,13%, a 25,11% Charakterystyczne pasma IR 700, 755, 825, 880, 1070, 3400 cm-i.Widmo UV X EtQH 258, 264, 272, 281 ran. max 3,4,5-trójmetoksy-a-etylobenzhydrol o temperaturze topnienia 123—124°C.Analiza dla C^H^O*: Obliczono: C 71,50%, H 7,33% Znaleziono: C 71,41%, H 7,18% Charakterystyczne pasma IR 705, 760, 835, 855, 1010, 1130, 1140, 3460 cm-i.Widmo UV X EtOH 218, 268, 273 nm. max 4-IIlHra.-butylo-aHetylotoenzhydirol o temperaturze wrzenia 14^150°C/0,4 tora. „ Analiza dla C19H^O: Obliczono: C 85,02%, H 9,01% Znaleziono: C 84,84%, H 9,14% Charakterystyczne pasma IR 700,765, 830, 3450 cm-*.Widmo UV X EtOH 258, 263 nm. max 4-ka^boksy-a^etyiobenzhydtrol o temperaturze top¬ nienia 128,5—129,5^.Analiza dla C16H16Os: Obliczono: C 74,98%, H 6,29% Znaleziono: C 75,12%, H 6,41% Charakterystyczne pasma IR 700, 860, 850, 1670, 2400, 3200, 3540 cm-*.Widmo vtEtOH 243 nm. max temperaturze 4^aminome1ylo-a^tyloibenzhydrol o topnienia 97,5-^98,5°C.Analiza dla C16H19NO: Obliczono: C 79,63%, H 7,94%, N 5,8 Znaleziono: C 79,44%, H 8,12%, N 5,91% Charakterystyczne pasma IR 705, 770, 815, 2700— 3500, 3300, 3370 cm-1.Widmo ;tEtOH 221, 260, 264 nm. max 3^amino-a^etylobenzhydrol o temperaturze topnienia 92—93°C.Analiza dla C1BH1TNO: Obliczono: C 70,26%, H 7,54%, N 6,16% Znaleziono: C 79,28%, H 7,71%, N 5,99% caiaratoteryHtyczne pasma IR 705, 710, 760, 780, 3300, 3320, 3400, 3480 cm-i.Widmo XEtQH(Hql) 253, 260 ran. max temperaturze 2,5Hdwumetylo-aHetyiobenzhydirol o topnienia 38-^39aC.Analiza dla C17HmO: Obliczono: C 84,95%, H 8,39% Znaleziono: C 85,10%, H 8,59% Charakterystyczne pasma IR 700, 760, 820, 880, 3500 cm-*-.,EtOH Widmo X- max 270, 278 nm. 4-(^dwuetyloaminoetoksy)-a^e1yloibenzhydrol o tem¬ peraturze topnienia 58—59°C.Analiza dla C^H^NO,: Obliczono: C 77,02%, H 8,93%, N 4,28% Znaleziono: C 77,04%, H 9,17%, N 4,11%96 704 16 Charakterystyczne pasma IR 700, 755, 830, 1030, 1250, 3150 cm—i..Widmo UV X EtOH 228, 275, 282 nm. max Etanolowy roztwór 4-i(/?Hdwuetyloaminoetoksy)-a- -etylobenzhydrolu traktuje sie równowaznikowa iloscia kwasu fumarowego. Do ochlodzonego do tem¬ peratury —d5°C roztworu dodaje sie eter, co powo¬ duje wytracenie hydrofumaranu {produktu. Sól odfil- trowuje sie, przemywa eterem i nastepnie suszy.Hytirafumaran 4-(^ndwue1yloanunoetoksy)-«-etylo- benzhydrolu topnieje w temperaturze 108,5—109,5°C. 4-n-butylo-a-etylóbenzhydrol o temperaturze wrzenia 144—145°C/0,1 tora.Analiza dla C^H^O: Obliczono: C 85,02%, H 9,01% Znaleziono: C 84,82%, H 9,24% Charakterystyczne pasma IR 700, 760, 830, 3500 cm—i.Widmo UV ;EtQH 258, 264, 272 nm. max 2-metoksy-«-etylobenz3hydrol o temperaturze topnie¬ nia 62—63°C.Analiza dla C^H^O,: Obliczono: C 79,31%, H 7,49% Znaleziono: C 79,50%, H 7,27% Charakterystyczne pasma IR 700, 745, 760, 1020, 1240, 3500 cm—i.Widmo UV X EtOH 228, 275, 282 nm. max 3Hamino-4-chloro-a-etylobenzhydrol o temperaturze topnienia 103°C.Analiza dla C15H16ClNO: Obliczono: C 68,83%, H 6,16%, Cl 13,55%, N 5,35% Znaliezono: C 69,ai%, H 6,18%, a 13,68%, N 5,17% Cjjarakterystyczne pasma IR 700, 760, 800, 870, 3220, 3320 cm—i.Widmo UV X EtOH 218, 297 nm. max Przyklad II. 3-trójfluorometylo-a-etylobenz- hydrol otrzymuje sie w ten sposób, ze 13,6 g wiór¬ ków magnezowych i 126 g 3-trójffluorometylobromo- benzenu w 182 ml bezwodnego eteru otrzymuje sie odczynnik Grignarda, do którego wkrapla sie roz¬ twór 37,5 g .propiofenonu w 200 ml bezwodnego efe*- ru, w temperaturze —10°C. Nastepnie mieszanine reakcyjna miesza sie jeszcze w ciagu godziny w tem¬ peraturze 0°C i 1 godzine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna. Mieszanine ponownie chlodzi sie do tempe¬ ratury 0°C i rozklada kompleks Grignarda 10% wodnym roztworem chlorku amonu. Oddziela sie faze eterowa, przemywa do odczynu obojetnego wo¬ da i suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym.Po oddestylowaniu eteru ponownie powstaly olej odparowuje sie w prózni. Otrzymuje sie 57,3 g produktu. Temperatura wrzenia 106—108°C/0,03 tora.Analiza dla ClfH15FsO: Obliczono: C 68,56%, H 5,39%, F 20,34% Znaleziono: C 68,55%, H 5,42%, F 20,18% Charakterystyczne pasma IR 700, 760, 800, 1080, 1120, 1170, 1320, 3400 cm-i.Widmo UV X EtOH 259, 265, 271 nm. max Wyzej opisanym sposobem, stosujac odpowiednie odczynniki, mozna takze otrzymac nastepujace zwiazki. 2^1xójfluoroinetylo^-etylobeiizhydrol o tem¬ peraturze wrzenia 91—94°C/0,15 tora.Analiza dla C16H15F20: Obliczono: C 68,56%, H 5,39%, F 20,34% Znaleziono: C 68,64%, H 5,44%, F 20,27% Charakterystyczne pasma IR 700, 750, 770, 1000, 1130, 1160, 1310, 3500 cm-i.Widmo UV ; EtOH 215, 260, 266, 273 nm. max 4^ójfluorometylo-a-etylobenzhydrol o temperaturze wrzenia 102^103°C/0,12 tora.Analiza dla CleH15FsO: Obliczono: C 68,61%, H 5,39%, F 20,34% Znaleziono: C 68,61%, H 5,55%, F 20,28% Charakterystyczne pasma IR 700, 760* 835, 1070, 1120, 1170, 1325, 3400 cm-i.Widmo UV X EtOH 219, 253, 259, 264 nm. *nax 2,3,4,5,6^ecio(Cluoro-a-etylobenzhydrol o temperatu¬ rze wrzenia 82—84°C/0,15 tora.Analiza dla C16HnFsO: Obliczono: C 59,61%, H 3,67%, F 31,43% Znaleziono: C 59,80%, H 3,38%, F 31,50% Charakterystyczne pasma IR 700,760, 990, 3400 om—i.Widmo UV X EtOH 259, 264 nm. max M Przyklad III. Bromek 4^(/?-dwuetyiloaminoeto- ksy)-a-etyiobenzhydrolinowy otrzymuje sie w ten sposób, ze 16,3 g 4^(^wuetyloaminoetoteBy)-a-ety- lobenzydrol rozpuszcza sie w 250 ml acetonitrylu i roztwór zadaje sie 14 ml bromku etylu. Mieszani- M ne ogrzewa sie w ciagu dwóch godzin pod chlod¬ nica zwrotna i pozostawia na noc. Nastepnego dnia odparowuje sie roztwór pod obnizonym cisnieniem.Stala pozostalosc prze^pystalizowuje sie z acetonu.Otrzymuje sie 17,4 g krystalicznego zwiazku trze- 40 ciorzedowego, który topnieje w temperaturze 113°C. PL PL
Claims (20)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania czynnych farmaceutycznie, 45 nowych a-podstawionych pochodnych benzhydmolu o wzorze ogólnym 1, w którym Rt i R,, jednakowe albo rózne, oznaczaja atomy wodoru, atomy chlo¬ rowców, proste albo rozgalezione grupy alkilowe, zawierajace 1—6 atomów wegla, grupy trójchlorow- 50 cometylowe, nitrowe, nitrydowe, hydroksylowe, al- koksyiowe, zawierajace 1—6 atomów wegla, grupy aminowe, aminoalkLlowe, zawierajace 1—4 atomów wegla, grupy alMloaminowe, zawierajace 1—6 ato¬ mów wegla, albo ewentualnie zestryfikowane gru- 55. py merkaptainowe, R* R4 i R5, jednakowe albo róz¬ ne, oznaczaja atomy wodoru, atomy chlorowców, proste albo rozgalezione grupy alkilowe, zawierajace 1—6 atomów wegla, grupy cyMoaOkilowe, zawieraja¬ ce do 7 atomów wegla, aryloalkilowe, zawierajace 50 1—4 atomów wegla w czesci alkilowej, grupy feny- lowe, grupy trójchlorowcometylowe, nitrowe, nitry- lowe, ewentualnie zestryifikowane albo eterytóko- wane grupy hydroksylowe, grupy alkoksylowe, za¬ wierajace 1—6 atomów wegla, grupy karboksylo- 55 we, albo ewentualnie acylowane grupy aminowe,96 704 17 18 grupy aminoalkilowe, zawierajace 1—4 atomów we¬ gla, grupy alkiloaminowe, zawierajace 1—6 atomów wegla, grupy dwualkiloaminowe, zawierajace 1—6 atomów wegla, które ewentualnie z wlaczeniem sa¬ siadujacego atomu azotu moga utworzyc najwyzej 8-czlonowy pierscien, zawierajacy ewentualnie rów¬ niez atom tlenu, albo dalsze atomy azotu i ewen¬ tualnie podstawiony alStiJem o 1—4 atomach wegla, grupa alkiloaminoalikilowa, zawierajaca 1—4 atomów wegla w kazdej czesci alkilowej, grupe dwiualkilo- amanoalkUowa, zawierajaca 1—4 atomów wegla w kazdej czesci alkilowej, która ewentualnie z wla¬ czeniem sasiadujacego aitomu azotu moze tworzyc najwyzej 8-czlonowy pierscien, zawierajacy ewentu¬ alnie równiez tlen, albo dalsze atomy azotu, grupe dwualkiloaminowa, zawierajaca 1—4 atomów wegla w kazdej czesci alkilowej, ewentualnie zestryfiko- wane albo zeteryfikowane grupy merkaptanowe, albo ewentualnie zeteryfikowane grupy hydroksylowe, przy czym Rt, R,, R,, R4 i R5 nie wszystkie jedno¬ czesnie oznaczaja atomy wodoru i nie wszystkie jednoczesnie grupy metylowe, jezeli Rt, R,, R, i R4 oznaczaja atomy wodoru, to RB ma inne znaczenie niz grupa aminowa w pozycji 2 albo 4, grupa diwu- metyloaminowa w pozycji 2 albo 4, grupa 1-pirold- dynylometylowa w pozycji 2, atom bromu, grupa metylowa, albo metoksylowa w pozycji 4, jezeli Rt, R, i R, oznaczaja atomy wodoru, to R4 i RB maja inne znaczenia niz grupa 2,4-dwumetoksylowa, wzglednie 3,4-dwumetoksylowa, jezeli Rt i Rj ozna¬ czaja atomy wodoru, to R,, R4 i RB maja inne zna¬ czenia niz grupa 2,4,5- wzglednie 2,4,6^trójmetoksy- lowa, 4-nietoksy-3,5^dwumetylowa^ albo 2-amino-3,5- -dwubromowa oraz ich soli addycyjnych z kwasami i (swailjcrzedowych soli amoniowych, znamienny tym, ze propttaflenon o wzorze ogólnym 2, w którym znaczenie Rly R,, R,, R4 i R6 jest takie samo, jak we wzorze ogólnym 1, poddaje sie reakcji z halo¬ genkiem fenylkmnagnezowym i otrzymany produkt ewentulanie p^eprowadza sie w sól addycyjna z kwasem albo w czwartorzedowa sól amoniowa i/albo z otrzymanej soli uwalnia sie zasade.
2. Sposób wedlug zastrzezenia 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku.
3. Sposób wytwarzania czynnych farmaceutycznie, nowych a-podstawionych pochodnych benzhydrolu o wzorze ogólnym 1, w którym Rt i Rt, jednakowe albo rózne, oznaczaja atomy wodoru, proste albo rozgalezione grupy alkilowe, zawierajace 1—6 ato¬ mów wegla, grupy trójchlorowccnietyiowe, nitro¬ we, nitrylowe, hydroksylowe, alkoksylowe, zawiera¬ jace 1—6 atomów wegla, grupy aminowe, aminoal- kilowe, zawierajace 1—4 atomów wegla, grupy alki- loaminowe, zawierajace 1—6 atomów wegla, albo ewentualnie zestryfikowane grupy merkaptanowe, R* R4 i R8, jednakowe albo rózne, oznaczaja atomy wodoru, proste albo rozgalezione grupy alkilowe, zawierajace 1—6 atomów wegla, grupy cykloalkilo- we, zawierajace do 7 atomów wegila, aryloalkilowe, zawierajace 1—4 atomów wegla w czesci alkilowej, grupy fenylowe, grupy trójchlorowcometylowe, ni¬ trowe, nitrylowe, ewentualnie zestryfikowane albo eteryfikowane grupy hydroksylowe, grupy alkosy- lowe, zawierajace 1—6 atomów wegla, grupy karbo¬ ksylowe, albo ewentualnie acylowame grupy amino¬ we, grupy aminoalMlowe, zawierajace 1—4 atomów wegla, grupy alkUoaminowe, zawierajace 1—6 ato¬ mów wegla, grupy dwualkiloaminowe, zawiera¬ jace 1—6 atomów wegla, które ewentualnie z wla¬ czeniem sasiadujacego atomu azotu moga utworzyc najwyzej ^-czlonowy pierscieni zawierajacy ewen¬ tualnie równiez atom tlenu, albo dalsze atomy azo¬ tu i ewentualnie podstawiony alkileih o 1—4 ato¬ mach wegla, grupe alkiloaminoalikilowa zawierajaca 1—4 atomów wegla w kazdej czesci alkilowej, gru¬ pe dwualkiloaminoalkilowa, zawierajaca 1—4 ato¬ mów wegla w kazdej czesci alkilowej, która ewen¬ tualnie z wlaczeniem sasiadujacego atomu azotu moze tworzyc najwyzej 8-czlonowy pierscien, za¬ wierajacy ewentualnie równiez tlen, albo dalsze atomy azotu, grupe dwualkiioaminowa, zawierajaca 1—4 atomów wegla w kazdej czesci alkilowej, ewentualnie zestryfikowane albo zeteryfikowane grupy merkaptanowe, albo ewentualnie zeteryfiko¬ wane grupy hydroksylowe, przy czym R^ R* R» R4 i Rft nie wszystkie jednoczesnie oznaczaja ato¬ my wodoru i nie wszystkie jednoczesnie grupy me¬ tylowe, jezeli Rto R,, R, i R4 oznaczaja atomy wo¬ doru, to R5 ma inne znaczenie niz grupa aminowa w pozycji 2 albo 4, grupa dwumetyloaminówa w pozycji 2 albo 4, grupa 1-pirolidynylometylowa w pozycji 2, atom bromu, grupa metylowa, albo meto¬ ksylowa w pozycji 4, jezeli R1? Rj i R, oznaczaja atomy wodoru, to R4 i R5 maja inne znaczenie niz grupa 2,4-chvuanetoksylowa, wzglednie 3,4-dwumeto¬ ksylowa, jezeli Rt i Rt oznaczaja atomy wodoru, to Ra, R4 i R5 maja inne znaczenia niz grupa 2,4,5- wzglednie 2,4,6-trójmetoksylowa, 4-metoksy-3,5,- -dwiumetylowa, albo 2-amino-3^-dwubromowa oraz ich soli addycyjnych z kwasem i czwartorzedo¬ wych soli amoniowych, «n*iwi«miiy tym, ze propio- fenon o wzorze ogólnym 1, w którym znaczenie Ri, R* R* R4 i R* jest takie samo jak we wzorze ogólnym 1, a ponadto co najmniej jeden oznacza atom chlorowca, poddaje sie reakcji z halogenkiem feiiylomagnezowym i otrzymany produkt poddaje sie dehalogenizacji.
4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku.
5. Sposób wytwarzania czynnych farmaceutycz¬ nie, nowych a-podstawionych pochodnych benzhy- drolu o wzorze ogólnym 1, w którym Ri i R», jedna¬ kowe albo rózne, oznaczaja atomy wodoru, atomy chlorowców, proste lub rozgalezione grupy alkilo¬ we, zawierajace 1—6 atomów wegla, grupy trój¬ chlorowcometylowe, nitrowe, hydroksylowe, alko¬ ksylowe, zawierajace 1—6 atomów wegla, grupy aminowe, amftnoalkilowe, zawierajace 1—4 atomów wegla, grupy alkiloaminowe, zawierajace 1—6 ato¬ mów wegla, albo ewentulanie zestryfikowane gru¬ py merkaptanowe, R* R4 i R,, jednakowe albo rózne, oznaczaja atomy wodoru, atomy chlorow¬ ców, proste albo rozgalezione grupy alkilowe za¬ wierajace 1—6 atomów wegla, grupy cykloaUrilo- we, zawierajace do 7 atomów wegla, aryloalkilowe, zawierajace 1—4 atomów wegla w czesci alkilowej, grupy fenylowe, grupy trójchlorowcometylowe, ni¬ trowe, ewentualnie zestryfikowane albo eteryfiko- wane grupy hydroksylowe, grupy alkoksylowe, za¬ wierajace 1—6 atomów wegla, grupy karboksylowe, 10 15 20 25 30 35 4C 45 50 55 6096 704 19 20 albo ewentualnie acylowane grupy aminowe, grupy aminoalkilowe, zawierajace 1—4 atomów wegla, gru- py alkiloaiminowe* zawierajace 1—6 atomów wegla, grupy dwualMloaminowe, zawienajace 1—6 atomów wegla, które ewentualnie z wlaczeniem sasiaduja- 5 cego atomu azotu moga utworzyc najwyzej 8^czlo- nowy pierscien, zawierajacy ewentualnie równiez atom tlenu, albo dalsze atomy azotu i ewentualnie podstawiony alMLem o 1—4 atomach wegla, grupe alMloaminoalkilowa, zawierajaca 1—4 atomów 10 wegla w kazdej czesci alMlowej, grupe dwualkilo- aminoalkilowa, zawierajaca 1—4 atomów wegla w kazdej czesci alkilowej, która ewentualnie z wlacze¬ niem sasiadujacego atomu azotu moze tworzyc naj¬ wyzej 8nczlonowy pierscien, zawierajacy ewentu- 15 alnie równiez tlen, albo dalsze atomy azotu, grupe dwualMoaminowa, zawierajaca 1—4 atomów wegla w kazdej czesci alkilowej, ewentualnie zestryfifco- wame albo zeteryfikowane grupy merkaptanowe, albo ewentualnie zeteryfikowane grupy hydroksylowe, 20 przy czym Rlf R* R8, R4 i R5 nie wszystkie jedno¬ czesnie oznaczaja atomy wodoru i nie wszystkie jednoczesnie grupy metylowe, jezeli Rt, R^, R8 i R4 oznaczaja atomy wodoru, to R5 ma inne znaczenie niz grupa aminowa w pozycji 2 albo 4, grupa dwu- 25 metyloaminowa w pozycji 2 albo 4, grupa lnpiiroli- dynylometylowa w pozycji 2, atom bromu, grupa metylowa, albo metoksylowa w pozycji 4, jezeli Rlf R, i R8 oznaczaja atomy wodoru, to R4 i R5 maja inne znaczenie niz; grupa 2,4-dwumetoksylowa, 30 wzglednie 3,4^wumetoksylowa, jezeli Rx i R^ ozna¬ czaja atomy wodoru, to R8, R4 i R5 maja inne zna¬ czenie niz grupa 2,4,5- wzglednie 2,4,6-trójmetoksy- lowa, 4nmetoksy-3,5Hdwuimetylowa, albo 2-amino- -3,5Hdwulbromowa oraz ich soli addycyjnych z kwa- 35 sami i czwartorzedowych soli amoniowych, zna¬ mienny tym, ze propiofenon o wzorze 2, w którym znaczenie Rly R*, R8, R4 i R5 jest takie samo, jak we wzorze ogólnym 1, a ponadto co najmniej jeden oznacza grupe nitrylowa, poddaje sie reakcji z ha- 40 IogenMem fenylomagnezowym i otrzymany produkt poddaje sie hydrolizie przeksztalcajac grupy nitry¬ lowi w karboksylowe.
6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku. 45
7. Sposób wytwarzania czynnych fiarmaceutycznie, nowych a-podstawionych pochodnych benzhydrolu o wzorze ogólnym 1, w którym Rj i Rg, jednakowe albo rózne, oznaczaja atomy wodoru, atomy chlo¬ rowców, proste albo rozgalezione grupy alkilowe, 50 zawierajace 1—6 atomów wegla, grupy trójchlorow- cometylowe, nitrowe, nitrylowa hydroksylowe, alko- ksylówe, zawierajace 1—6 atomów wegla, amimoal- kilowe, zawierajace 1—4 atomów wegla, grupy alki- loaminowe, zawienajace 1—6 atomów wegla, albo 55 ewentualnie zestryfókowane grupy merkaptanowe, R8, R4 i R5, jednakowe albo rózne, oznaczaja atomy wodoru, atomy chlorowców, proste albo rozgalezio¬ ne grupy alkilowe, zawierajace 1—6 atomów we^la grupy cykloalkilowe, zawierajace do 7 atomów 60 wegla, aryloaUktilowe, zawierajace 1—4 atomów wegla w czesci alkilowej, grupy fenylowe, grupy trójchlorowcometylowe, nitrowe, nitrylowa ewentu¬ alnie zestryfikowane albo eteryffikowaine grupy hy¬ droksylowe, grupy alkoksylowe, zawierajace 1—6 u atomów wegla, grupy karboksylowe, albo acylowa¬ ne grupy aminowe, grupy amimoalkaiowe, zawiera¬ jace 1—4 atomów wegla, grupy altóloamtiinowe, za¬ wierajace 1—6 atomów wegla, grupy dwualkiloaimi- nowe, zawierajace 1—6 atomów wegla, które ewen¬ tualnie z wlaczeniem sasiadujacego atomu azotu moga utworzyc najwyzej 8-czlonowy pierscien, za¬ wierajacy ewentualnie równiez atom tlenu, albo dalsze atomy azotu i ewentualnie podstawiony al- kalem o 1—4 atomach wegla, grupe alkfiloaminoalki- lowa, zawierajaca 1—4 atomów wegla w kazdej czesci alkilowej, grupe dwualkiloaminoalkilowa, za¬ wierajaca 1—4 atomów wegla w kazdej czesci alki¬ lowej, która ewentualnie z wlaczeniem sasiaduja¬ cego atomu azotu moze tworzyc najwyzej 8-czlono¬ wy pierscien, zawierajacy ewentualnie równiez tlen, albo dalsze atomy azotu, grupe dwualkiloaiminowa, zawierajaca 1—4 atomów wegla w kazdej czesci al¬ kilowej, ewentualnie zestryfikowane albo zeteryfi¬ kowane grupy merkaptanowe, albo ewentualnie ze¬ teryfikowane grupy hydroksylowe, przy czym Rl9 R», R8, R4 i R6 nie wszystkie jednoczesnie oznaczaja atomy wodoru i nie wszystkie jednoczesnie grupy metylowe, jezeli Rlf R^, R8 i R4 oznaczaja atomy wodoru, to R6 ma inne znaczenie niz grupa amino¬ wa w pozycji 2 albo 4, grupa dwumetyloaminowa w pozycji 2 albo 4, grupa l^rolidynylometylowa w pozycji 2, atom bromu, grupa metylowa, albo metoksylowa w pozycji 4, jezeli R^ ^ i Rs ozna¬ czaja atomy wodoru, to R4 i R5 maja iime znaczenie niz grupa 2,4^dwumetoksylowa, wzglednie 3,4-dwu- metoksylowa, jezelii Ri i Rj oznaczaja atomy wo¬ doru, to R8, R4 i R5 maja inne znaczenia niz grupa 2,4,5- wzglednie 2,4,6-trójmetoksylowa, 4-metofcsy- -3,5-dwumetylowa, albo 2-amdno-3^^dwutoromowa oraz ich soli addycyjnych z kwasami i czwartorze¬ dowych soli amoniowych, znamienny tym, ze pro¬ piofenon o wzorze ogólnym 2, w którym znaczenie RA, Ra, R8, R4 i R6 jest takie samo, jak we wzorze ogólnym 1, a ponadto co najmniej jeden oznacza grupe aminowa, poddaje sie reakcji z halogenkiem fenylomagnezowym i w tak otrzymanym zwiazku o wzorze ogólnym 1 acyluje sde grupy aminowe.
8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku.
9. Sposób wytwarzania czynnych farmaceutyczniie, nowych «-podstawionych ppcihodinych benzhydtrolu o wzorze ogólnym 1, w którym R± i R* jednakowe albo rózne, oznaczaja atomy wodoru, atomy chlo¬ rowców, proste albo rozgalezione grupy alkilowe, zaJ wierajace 1—6 atomów wegla, grupy trójchlorowco¬ metylowe, nitrowe, hydroksylowe, alkoksylowe, za¬ wierajace 1—6 atomów wegla, grupy aminowe, ami- noalkilowe, zawierajace 1—4 atomów wegla, grupy alkiloaminowe, zawierajace 1—6 atomów wegla, albo ewentualnie zestryfikowane grupy merkaptano¬ we, R3, R4 i R5, jednakowe albo rózne, oznaczaja atomy wodoru, atomy chlorowców, proste albo roz¬ galezione grupy, zawierajace 1—6 atomów wegla, grupy cykloalkilowe, zawierajace do 7 atomów weg¬ la, w czesci alkilowej, grupy fenylowe, grupy trój- <±lorowcowomeitylowe, nitrowe, ewentualnie zestry¬ fikowane albo eteryfikowane grupy hydroksylowe, grupy alkoksylowe zawierajace 1—6 atomów wegla, grupy karboksylowe, albo ewentualnie acylowane96764 ti n grapy aminowa grupy aminalkilawe, zawierajace 1—4 atomów wegle, grupy alkiloamfeiowe, zawie¬ rajace 1—0 atomów wegla, pupy dwualkifoanano- we, zawierajace 1—6 atomów wegla, które ewentu¬ alnie z wlaeaariem saaiadujacego atomu azotu mo¬ ga utworzyc najwyzej 8-czlonowy pierscien, zawie¬ rajacy ewentualnie równiez atom tlenu, albo dalsze atomy azoti* i ewentualnie podstawiony attnlem o 1—4 atomach wegla, grupe alkttoaminoalfcilowa, za¬ wierajaca 1—4 atomów wegla w kazdej czesci alki¬ lowej, grupe dwuaHuloammoalidkJwa, zawierajaca 1—4 atomów wegla w kazdej czesci alkilowej, która ewentualnie z wlaczeniem sasiadujacego atomu azo¬ tu moze tworzyc najwyzej SHCzlonowy pierscien, zawierajacy ewentualnie równiez tlen, albo dalsze atomy azotu, grupe dwualfriloamanowa, zawierajaca 1—4 atomów wegla w kazdej czesci alkilowej, ewentualnie zesteyiffifcowane albo zeteryfiikowane grupy merkaptanowe, albo ewentualnie zeteryfiko- watne grupy hydroksylowe, przy czym R,, R,, R*. R4 i R5 irie wszystkie jednoczesnie oznaczaja atomy wodoru i nfe wszystkie jednoczesnie grupy mety¬ lowe, jezeli Rj, R* Rs i H* oznaczaja atomy wodo¬ ru, to R5 ma imie znaczenie niz grupa aminowa w pozycji 2 albo 4, grupa dwumetyloaminowa w pozycji 2 albo 4, grupa l-pitroMolynylometylowa w pozycji 2, atom bromu, grupa metylowa, albo meto- kayfowa w pozycji 4, jezeli Rj, R, i Rj oznaczaja atomy wodoru, to R4 i R5 maja inne znaczenie niz grupa 2,4-dwumetoksylowa, wzglednie 3,4-dwume- toksylowa, jezeli Rt i R* oznaczaja atomy wodoru, to Rs, R4 i R5 maja mne znaczenia niz grupa 2,4,5- wzglednie 2,4,6^ójmetoksyIowa, 4Hmetoksy-3,5-dwu- metylowa, aibo 2naimino-3,S^wubrotnowa oraz ich sotó addycyjnych z kwasem i czwaontoezedowych soli amoniowych, znamienny tym, ze proptoienon o wzo¬ rze ogólnym 2, w którym znaczenie B^ Rj, R8, R4 i R5 Jest tafoie samo jak we wzorze ogólnym 1, a ponadto co najmniej jeden oznacza ^upe nitrylowa, poddaje sie reakcji z halogenkiem fenylomagnezb- wym i w tak otrzymanym zwiazku o wzorze ogól¬ nym 1, redukuje sie grupy nitrylowe do aminoalki- lowych.
10. *. Sposób wedlug zastrz. 11, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku.
11. Sposób wytwarzania czynnych farmaceutycz¬ nie, nowych cripodstewlonycfi pochodnych bernzhy- droliu o wzorze ogólnym 1, w którym 1^ i R* jed¬ nakowe albo rózne, oznaczaja atomy wodoru, ato¬ my cnlorowców, proste albo rozgalezione grupy al¬ kilowe, zawierajace 1—6 atomów wegla, grupy trój- chiorowcometylowe, nitrowe, nitrylowe, hydroksy¬ lowe, alfcoksylowe, zawierajace 1—6 atomów wegla, grtmy aminowe, aminoalkilowe, zawierajace 1—4 atomów wegla, grupy aHaloamfrnowe, zawierajace 1—6 atomów wegla, albo ewentualnie zestryfikowa- ne grupy merkaptanowe, Rs, R4 i R5, jednakowe albo rózne, oznaczaja atomy wodoru, atomy chlorowców, proste albo rozgalezione grupy alkilowe, zawieraja¬ ce 1—0 atomów wegla, grupy cykloalkilowe, zawie¬ rajace óo 7 atomów wegla, aryfloalkiftowe, zawiera¬ jace 1—4 atomów wegla w czesci alkilowej, grupy fenylowe, grupy trójchloroweometylowe, ni/torowe, ni¬ trylowe, ewentualnie zestryiffifcowane albo eterynko- wane grupy hydroksylowe, grupy alkoksylowe, za¬ wierajace 1—6 atomów wegla, grupy karboksylowe, albo ewentualnie acylowane grapy aminowe, grupy amrinoalkilowe* zawierajace 1—4 atomów wegla, grupy alfciloammowe zawierajace 1—6 atomów weg¬ la, &upy dwualkiloaminowe, zawierajace 1—6 ato¬ mów wegla, które ewentualnie z wlaczeniem sasia¬ dujacego atomu azotu moga utworzyc najwyzej 8- czlonowy pierscien, zawierajacy ewentualnie rów¬ niez atom tlenu, albo dalsze atomy azotu i ewen¬ tualnie podstawiany aflalem o 1—4 atomach wegla, grupe alklloamidoalkilowa, zawierajaca 1—4 atomów wegla w kazdej czesci alkilowej, grupe dwualfcuo- amicoalkilowa, zawierajaca 1—4 atomów wegla w kazdej czesci alkilowej, która ewentualnie z wla¬ czeniem sasiadujacego atomu azotu moze tworzyc najwyzej 8-czlonowy pierscien, zawierajacy ewen¬ tualnie równiez tlen, albo dalsze atomy azotu, gru¬ pe dwualkiloaminowa, zawierajaca 1—4 atomów wegla w kazdej czesci alkilowej, ewentualnie ze- strylftkowane albo zeteryfikowane grupy merkapta- nowe, albo ewentualnie zeteryftrkowane grupy hy¬ droksylowe, przy czym R„ R* R* R* i R, nie wszy¬ stkie jednoczesnie oznaczaja atomy wodoru i nie wszystkie jednoczesnie grupy metylowe, jezeli Rj, R* Rs i B* oznaczaja atomy wodoru, to Rs ma inne znaczenie niz grupa aminowa w pozycji 2 albo 4, grupa dwumetyloaminowa w pozycji 2 albo 4, gru¬ pa l-pdroHdynylometylowa w pozycji 2, atom bro¬ mu, grupa metylowa, albo metoksylowa w pozycji 4, jezeli Blf R, i A oznaczaja atomy wodoru, to Rf i Rj maja inne znaczenie niz grapa 2,4-dwume- toksylowa, wzglednie 3,4-dwumetoksylowa, jezeli Rj i A oznaczaja atomy wodoru, to R» R* i R5 maja inne znaczenia niz grupa 2,4,5- wzglednie 2,4,6-trójmetoksylowa 4-metokisy-3 albo 2namino-3,5^dwubromowa oraz ich soli addy¬ cyjnych z kwasami i czwartorzedowych soli amonio¬ wych, mamlenny tym, ze proniorenon poddaje sie reakcji z podstawionym halogenkiem fenylomagne- zowym o wzorze ogólnym 3, w którym R,, R* R,, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca i otrzymany produkt ewentualnie przeprowadza sie w sól addycyjna z kwasem albo czwartorzedowa sól amomowa i/albo z otrzymanej soli uwalnia sie zasade.
12. Sposób wedlug zastnz. 11, mamieaay tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku.
13. Sposób wytwarzania czynnych farmaceutycz¬ nie, newpcfi a-podstewtonych pochodnych benzhy- drelu o wzorze ogólnym 1, w którym R, i R„ jed¬ nakowe albo rózne oznaczaja atomy wodoru, proste albo rozgalezione grupy alkilowe, zawierajace 1—6 atomów wegla, grupy trójcLlorowcometylowe, nltry- lowe, nitrowe, hydroksylowe, alkioksylowe, zawie¬ rajace 1—6 atomów wegla, grupy aminowe, amino- -alkDowe, zawierajace 1—4 atomów wegla, grupy alkiloaiminowe, zawderajace 1—6 atomów wegla, albo ewentualnie zestryfikowane grupy merkaptanowe, Rs, R4 i Rs, jednakowe albo rózne oznaczaja ato¬ my wodoru, proste albo rozgalezione grupy alkilo¬ we, zawierajace 1—6 atomów wegla, grupy cyklo¬ alkilowe, zawderajace do 7 atomów wegla, aryloalki- lowe, zawierajace 1—4 atomów wegla w czesci al¬ kilowej, grupy fenylowe, grupy trójchlorowoomety- lowe, nitrowe, nitrylowe, ewentualnie zestryfikowa- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 $096 704 23 ne albo eteryfitoowane grupy hydroksylowe, grupy alkoksylowe, zawierajace 1—6 atomów wegla, grupy karboksylowe, albo ewentualnie acylowane grupy aminowe, zawierajace 1—4 atomów wegla, grupy alkiloaminowe, zawierajace 1—6 atomów wegla, grupy dwualkittoaminowe, zawierajace 1—6 atomów wegla, które ewentualnie z wlaczeniem sasiaduja¬ cego atomu azotu moga utworzyc najwyzej 8-czlo¬ nowy pierscien, zawierajacy ewentualnie równiez atom tlenu, albo dalsze atomy azotu i ewentualnie podstawiony alMlem o 1—4 atomach wegla, grupa alkiloamrimoalkilowa zawierajaca 1—4 atomów weg¬ la w kazdej czesci alkilowej, grupe dwualkiloamino- alkilowa, zawierajaca 1—4 atomów wegla w kazdej czesci alkilowej, która ewentualnie z wlaczeniem sasiadujacego atomu azotu moze tworzyc najwyzej 8-czlonowy pierscien, zawierajacy ewentualnie rów¬ niez tlen, albo dalsze atomy azotu, grupe dwual- kUoaminowa zawierajaca 1—4 atomów wegla w kazdej czesci alkilowej, ewentualnie zestryfikowa- ne albo zeteryfikowane grupy merkaptanowe, albo ewentualnie zeteryfiJkowane grupy hydroksylowe, przy czym Rj, R„ R*, R4 i RB nie wszystkie jedno¬ czesnie oznaczaja atomy wodoru i nie wszystkie jednoczesnie grupy metylowe, jezeli R1} R^ R, iR4 oznaczaja atomy wodoru, to RB ma inne znaczenie niz grupa aminowa w pozycji 2 albo 4, grupa dfwu- metyloaminowa w pozycji 2 albo 4, grupa 1-piroli- dynylometylowa w pozycji 2, atom bromu, grupa metylowa, albo metoksylowa w pozycji 4, jezeli R^ R, i R, oznaczaja atomy wodoru, to R4 i R* maja inne znaczenia niz grupa 2,4-dwumetofesylowa, wzglednie 3,4-dwumetoksylowa, jezeli Rx i Rj ozna¬ czaja atomy wodoru, to R* R4 i R5 maja inne zna¬ czenia niz grupa 2,4,5- wzglednie 2,4,6-fcrójmetoksy- lowa, 4-metoksy-3,5Hdwumetylowa, albo 2-amino- -3,5-dwuibromowa oraz ich soli addycyjnych z kwa¬ sami i czwartorzedowych soli amoniowych, zna¬ mienny tym, ze propiofenon poddaje sie reakcji z podstawionym halogenkiem fenylomagnezowym o wzorze ogólnym 3, w którym Rt, R* R,, R4 i R5 ma¬ ja wyzej podane znaczenie, a ponadto co najmniej jeden oznacza atom chlorowca, a X oznacza atom chlorowca i otrzymany produkt poddaje sie deha- logenizacji.
14. Sposób wedlug zastarz. 13, tnamtniny tym, ze •reakcje prowadzi sie w rozpuszczalnfifcu.
15. Sposób wytwarzania czynnych farmaceutycz¬ nie, nowych a-podstowionych pochodnych benzhy- drolu o wzorze ogólnym 1, w którym RA i Rj, jed¬ nakowe albo rózne, oznaczaja atomy wodoru, atomy chlorowca, proste albo rozgalezione grupy alkilowe, zawierajace 1—6 atomów wegla, grupy trójchlorow- cometylowe, niitrowe, hydroksylowe, alkoksylowe, zawierajace 1—6 atomów wegla, grupy aminowe, aminoalkilowe, zawierajace 1—4 atomów wegla, gru¬ py alkiloaminowe, zawierajace 1—6 atomów wegla, albo ewentualnie zestryffikowane grupy merkapta¬ nowe, Ra, R4 i Rs, jednakowe albo rózne, oznacza¬ ja atomy wodoru, atomy chlorowców, proste albo ^ rozgalezione grupy affikflolwie, zawierajace 1—6 ato¬ mów wegla, grupy cykloalMlowe, zawierajace do 7 atomów wegla, aryloalkilowe, zawierajace 1—4 atomów wegla w czesci alkilowej, grupy fenylowe, grupy trójchlorowcometylowe, nitrowe, ewenfaialnie u zestryifikowane albo eteryfikowane grupy hydroksy¬ lowe, grupy alkoksylowe, zawierajace 1—6 atomów wegla, grupy karboksylowe, albo ewentualnie acy¬ lowane grupy aminowe, grupy aminoalkilowe, za- 5 wierajace 1—4 atomów wegla, grupy alkiloaminowe, zawierajace 1—6 atomów wegla, grupy dwualkilo- aminowe, zawierajace 1—6 atomów wegla, które ewentualnie z wlaczeniem sasiadujacego atomu azo¬ tu moga utworzyc najwyzej 8-czlonowy pierscien, 10 zawierajacy ewentualnie równiez atom tlenu, albo dalsze atomy azotu i ewentualnie podstawiony alM¬ lem o 1—4 atomach wegla, grupe alkiloaminowa, zawierajaca 1—4 atomów wegla w kazdej czesci alkilowej, grupe dwualkiloaminoalkilowa, zawiera- 15 jaca 1—4 atomów wegla w kazdej czesci alkilo¬ wej, która ewentuflainde z wlaczeniLem sasiadujacego atomu azotu moze tworzyc najwyzej 8-czlonowy pierscien, zawierajacy ewentualnie równiez atom tlenu, albo dalsze atomy azotu, grupe dwualkiloami- 20 nowa, zawierajaca 1—4 atomów wegla w kazdej czesci alkilowej, ewentualnie zestryOkowane albo zeteryfikowane grupy merkaptanowe, albo ewentu¬ alnie zeteryflikowane grupy hydroksylowe, przy czym Rlf Rj, R,, R4 i R6 nie wszystkie jednoczesnie ozna- 29 czaja atomy wodoru i nie wszystkie jednoczesnie grupy metylowe, jezeli Rlt R,, R, i R4 oznaczaja atomy wodoru, to R5 ma inne znaczenie niz grupa aminowa w pozycji 2 ailbo 4, grupa dwumetyloami- inowa w pozycji 2 albo 4, grupy l^pirolidynylome- 30 tylowa w pozycji 2, atom bromu, grupa metylowa, albo metoksylowa w pozycji 4, jezeli! R1? R, i B, oznaczaja atomy wodoru, to R4 i R6 maja inne zna¬ czenie niz grupa 2,4-dwumetoksylowa, wzglednie 3,4-dwumetdksylowa, jezeli R± i R^ oznaczaja atomy 35 wodoru, to R,, R4 i R5 maja inne znaczenia niz gru¬ pa 2,4,5- wzglednie 2,4,6-trójmetoksylowa, 4-metoksy- -3,5-dwumetylowa, albo 2-amino-3,5-dwubromowa oraz ich soli addycyjnych z kwasami i czwartorze¬ dowych soli amoniowych, znamienny tym, ze pro- 40 piofenon poddaje sie reakcji z podstawionym halo¬ genkiem fenylomagnezowym o wzorze ogólnym 3, w którym R1? R„ R* R4 i Rj maja wyzej podane znaczenie, a ponadto co najmniej jeden oznacza grupe nitrylowa, a X oznacza altom chlorowca 45 i otrzymany produkt poddaje aie elektrolizie, prze¬ ksztalcajac grupy nitoylowe w karboksylowe.
16. Sposób wedlug zas&rz. 15, mamlwmy tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku.
17. Sposób wytwarzania czynnych farmaceutycz¬ nie, nowych a-podstawionych pochodnych benzhy- drolu o wzorze ogólnym 1, w którym Rz i R^ jed¬ nakowe albo rózne, oznaczaja atomy wodoru, ato¬ my chlorowców, proste albo rozgalezione grupy alkilowe, zawierajace 1—6 atomów wegla, grupy trójchlorowcometylowe, nitrowe, nitrylowe, hydro¬ ksylowe, alkoksylowe, zawierajace 1—6 atomów weg* la, aminoalkilowe, zawierajace 1—4 atomów wegla, grupy alkiloaminowe, zawierajace 1—6 atomów weg¬ la, albo ewentualnie zestryfikowane grupy merkap¬ tanowe, R,, R4 i R5, jednakowe albo rózne, ozna¬ czaja atomy wodoru, atomy chlorowców, proste albo rozgalezione grupy alkilowe, zawierajace 1—6 ato¬ mów wegla, grupy cykloalMlowe, zawierajace do 7 atomów wegla, aryloalkilowe, zawierajace 1—4 atomów wegla w czesci alkilowej, grupy fenylowe,96 704 25 26 grupy trójidhlorowcometylowe, nitrowe, nitrylowe, ewentualnie zestryfikowane albo eteryfikowarie gru¬ py hydroksylowe, grupy alkoksylowe, zawierajace 1—6 atomów wegla, grupy karboksylowe, albo acy- lowane grupy aminowe, grupy aminoalkilowe, za- s wierajace 1—4 atomów wegla, grupy alkiloamino- we, zawierajace 1—6 atomów wegla, grupy dwual- tóloaminowe, zawierajace 1—6 atomów wegla, które ewentualnie z wlaczeniem sasiadujacego atomu azo¬ tu moga utworzyc najwyzej 8-czlonowy pierscien, io zawierajacy ewentualnie równiez atom tlenu, albo dalsze atomy azotu i ewentualnie podstawiony al- kilem o 1—4 atomach wegla, grupe alkiloaminoal- kilowa, zawierajaca 1—4 atomów wegla w kazdej czesci alkilowej, która ewentualnie z wlaczeniem 1S sasiadujacego atomu azotu moze tworzyc najwyzej 8-czlonowy pierscien, zawierajacy ewentualnie rów¬ niez tlen, albo dalsze atomy azotu, grupe dwualki- loaminowa, zawierajaca 1—4 atomów wegla w kaz¬ dej czesci alkilowej, ewentualnie zestryfiikowane 2q albo zeteryfiikowaine grupy merkapttanowe, albo ewentualnie zeteryfikowane grupy hydroksylowe, przy czym Rlf R,, Rs, R4 i R5 nie wszystkie jedno¬ czesnie oznaczaja atomy wodoru i nie wszystkie jednoczesnie grupy metylowe, Rlf R,, R8 i R4 ozna- 25 czaja atomy wodoru, to R5 ma inne znaczenie niz grupy aminowa w pozycji 2 albo 4, grupa dwume- tyloamimowa w pozycji 2 albo 4, grupa 1-pirolidy- nylometylowa w pozycji 2, atom bromu, grupa me¬ tylowa, albo metoksylowa w pozycji 4, jezeli Rlf 30 Rs i R8 oznaczaja atomy wodoru, to R4 i R6 maja inne znaczenia niz grupa 2,4-dwumetoksylowa, wzglednie 3,4-dwumetoksylowa, jezeli RA i Rj ozna¬ czaja atomy wodoru, to R3, R4 i R5 maja inne zna¬ czenia niz grupa 2,4,5- wzglednie 2,4,6-trójmetylo- 35 ksylowa, 4-metoksy-3,5-dwumetylowa, albo 2-amino- -3,5--dwujbromowa oraz ich soli addycyjnych z kwa¬ sami i czwartorzedowych soli amoniowych, zna¬ mienny tym, ze proptiofenon poddaje sie reakcji z podstawionym1 halogenkiem fenylomagnezowym o ^ wzorze ogólnym 3, w którym Rl9 Rj, R8, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, a ponadto co naj¬ mniej jeden oznacza grupe aminowa, a X oznacza atom chlorowca i w tak otrzymanym zwiazku acy- luje sie grupyaminowe. 45
18. Sposób wedlug zastrz. 17, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku.
19. Sposób wytwarzania czynnych farmaceutycz¬ nie, nowych a-podstawionych benzhydrolu o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym Rt i Rj, jednakowe albo M rózne, oznaczaja atomy wodoru, atomy chlorowców, proste albo rozgalezione grupy alkilowe, zawieraja¬ ce 1—6 atomów wegla, grupy trójchlorowcometylo- we, nitrowe, hydroksylowe, alkoksylowe, zawiera¬ jace 1—4 atomów wegla, grupy alkoaminowe, za- 55 wierajace 1—6 atomów wegla, albo ewentualnie zestryfwikowane grupy merkaptanowe Rj, R4 i R5, jednakowe albo rózne, oznaczaja atomy wodoru, atomy chlorowców, proste albo rozgalezione grupy alMlowe, zawierajace 1—6 atomów wegla, grupy cykloalkilowe, zawierajace do 7 atomów wegla, aryloalMlowe, zawierajace 1—4 atomów wegla w czesci alkilowej, grupy fenylowe, grupy trójdhlo- rowcometylowe, nitrowe, ewentualnie zestryfiikowa¬ ne albo eteryfikowane grupy hydroksylowe, grupy alkoksylowe, zawierajace 1—6 atomów wejgla, gru¬ py karboksylowe, albo ewentualnie acylowane gru¬ py aminowe, grupy aminoalkilowe, zawierajace 1—4 atomów wegla, grupy alkiloaminowe, zawierajace 1—6 atomów wegla; grupy dwualkiloamdnowe, za¬ wierajace 1—6 atomów wegla, które ewentualnie z wlaczeniem sasiadujacego atomu azotu, moga utworzyc najwyzej 8-czlonowy pierscien, zawieraja¬ cy ewentualnie równiez atom tlenu, albo dalsze atomy azotu i ewentualnie podstawiony alMlem o 1—4 atomach wegla, grupa alMloanrinoalkilowa, zawierajaca 1—4 atomów wegla w kazdej czesci alkilowej, grupe dwualMloaminoalkilowa, zawiera¬ jaca 1—4 atomów wegla w kazdej czesci alkilowej, która ewentualnie z wlaczeniem sasiadujacego ato¬ mu azotu moze tworzyc najwyzej 8-czlonowy pier¬ scien, zawierajacy ewentualnie równiez tlen, albo dalsze atomy azotu, grupe dwualkiloaminowa, za¬ wierajaca 1—4 atomów wegla w kazdej czesci alki¬ lowej, ewentualnie zestryfiikowane albo zeteryfiiko- wa-ne grupy merkaptanowe, albo ewentualnie zete¬ ryfikowane grupy hydroksylowe, przy czyim R4, R* R8, R4 i R5 nie wszystkie jednoczesnie oznaczaja atomy wodoru i nie wszystkie jednoczesnie grupy metylowe, jezeli R4, R* R8 i R4 oznaczaja atomy wodoru, to R5 ma inne znaczenie niz grupy amino¬ wa w pozycji 2 albo 4, grupa dwumetyloaminowa w pozycji 2 albo 4, grupa lHpirolidynylometylowa w pozycji 2, atom bromu, grupa metylowa, albo meto¬ ksylowa w pozycji 4, jezeli Rlf Rj i R» oznaczaja atomy wodoru, to R4 i R5 maja inne znaczenie niz grupa 2,4^dwumetoksylowa, wzglednie 3,4-dwumeto¬ ksylowa, jezeli Rj i R» oznaczaja atomy wodoru, to Rs, R4 i R5 maja inne znaczenie niz grupa 2,4,5- wzglednie 2,4,6-trójmetóksylowa, 4-metóksy-3,5-dwu- metylowa, albo 2-amino-3,5^dwubromowa oraz ich soli addycyjnych z kwasami i czwartorzedowych soli amoniowych, znamienny tym, ze propdofenon poddaje sie reakcji z podstawionym halogenkiem fenylomagnezowym i wzorze ogólnym 3, w którym RA, R,, R,, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca, a ponadto co naj¬ mniej jeden oznacza grupe nitrylowa i w tak otrzy¬ manym produkcie redukuje sie grupy nitrylowe do aminoalkilowych.
20. Sposób wedlug zastrz. 19, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku.96 704 R2 OH Rs CH2—CH5 Uzi* i R2 O R9y7)^RJI R5 Wzór 2 R2 R5 81 R5 MgX R4 Wzór 3 PZG Bydg., zam. 745/78, nakl. 105+20 Cena 45 zl PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HURI521A HU168432B (pl) | 1973-08-15 | 1973-08-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL96704B1 true PL96704B1 (pl) | 1978-01-31 |
Family
ID=11000932
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1974192856A PL96704B1 (pl) | 1973-08-15 | 1974-08-14 | Sposob wytwarzania czynnych farmaceutycznie nowych alfa-podstawionych pochodnych benzhydrolu |
| PL1974183451A PL95766B1 (pl) | 1973-08-15 | 1974-08-14 | Sposob wytwarzania nowych,farmakologicznie czynnych,pochodnych benzyhydrolu podstawionych w pozycji-alfa |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1974183451A PL95766B1 (pl) | 1973-08-15 | 1974-08-14 | Sposob wytwarzania nowych,farmakologicznie czynnych,pochodnych benzyhydrolu podstawionych w pozycji-alfa |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4039589A (pl) |
| JP (1) | JPS525507B2 (pl) |
| AT (3) | AT336595B (pl) |
| BE (1) | BE818801A (pl) |
| BG (3) | BG24049A3 (pl) |
| CA (1) | CA1037479A (pl) |
| CH (3) | CH609958A5 (pl) |
| CS (3) | CS190434B2 (pl) |
| DD (1) | DD113742A5 (pl) |
| DE (1) | DE2438399C3 (pl) |
| DK (1) | DK165059C (pl) |
| FI (2) | FI63012C (pl) |
| FR (1) | FR2240725B1 (pl) |
| GB (1) | GB1478185A (pl) |
| HK (1) | HK81879A (pl) |
| HU (1) | HU168432B (pl) |
| IL (1) | IL45431A (pl) |
| KE (1) | KE3006A (pl) |
| MX (1) | MX5768E (pl) |
| NL (1) | NL183718C (pl) |
| PL (2) | PL96704B1 (pl) |
| SE (1) | SE423537B (pl) |
| SU (2) | SU660586A3 (pl) |
| YU (3) | YU37300B (pl) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE11770T1 (de) * | 1981-12-14 | 1985-02-15 | Sandoz-Erfindungen Verwaltungsgesellschaft M.B.H. | N,n,disubstituierte alkenamide und phenylaldenamide, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als pharmazeutika. |
| HU186656B (en) * | 1982-12-28 | 1985-09-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new benzhydryl-piperazine derivatives, acid additionak salts and pharmaceutical compositions containing them |
| HU190434B (en) * | 1982-12-28 | 1986-09-29 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar,Rt,Hu | Process for the production of 3-trifluor-methyl- and 2,5-dimethyl-4'-hydroxy-alpha-ethyl-benzhydrol,as well as of therapeutci preparations containing them |
| HU187208B (en) * | 1982-12-28 | 1985-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of new dialcil-amino-alcoxi-benzoalcohole derivates, their acid additional and quaterner soils and medical preparates consisting of them |
| HU187205B (en) * | 1982-12-28 | 1985-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing new derivatives of amni-ethoxy-benzyl-alcohol and salts thereof further pharmaceutical compositions containing such compounds |
| HU186655B (en) * | 1982-12-28 | 1985-09-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new piperidine derivatives, acid additional salts and quaternary salts and pharmaceutical compositions containing them |
| HU187204B (en) * | 1982-12-28 | 1985-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new diethyl-amino-alkoxy-benzhydrol derivatives, acid additional salts, and quaternary salts and pharmaceutical compositions contatining them |
| HU190053B (en) * | 1982-12-28 | 1986-08-28 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu | Process for the production of new 1,1-diphenyl-propanol-derivatives, as well as of therapeutic preparations containing them |
| HU189209B (en) * | 1982-12-28 | 1986-06-30 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu | Process for production of new 1-/amino-alkoxi-phenil/-1-phenil propanols, of their acide additioned and quaternary salts and medical preparatives consisting of such compounds |
| HU191966B (en) * | 1984-10-25 | 1987-04-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Fodder additive and process for producing same |
| WO1999055318A1 (en) * | 1998-04-29 | 1999-11-04 | Choongwae Pharm. Co., Ltd. | Dihydroxyphenyl derivatives for hepatoprotection and treatment of liver diseases |
| US6693126B2 (en) | 2000-10-27 | 2004-02-17 | Choongwae Pharm. Co., Ltd. | Dihydroxyphenyl derivatives for hepatoprotection and treatment of liver diseases |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2430586A (en) * | 1945-07-26 | 1947-11-11 | Sherwin Williams Co | Dihalophenyl alkyl carbinol pesticides |
| US3106587A (en) * | 1959-12-17 | 1963-10-08 | Koninklijke Pharma Fab Nv | 2-trifluoromethyldi-phenylcarbinol |
| US3169962A (en) * | 1963-02-28 | 1965-02-16 | Olin Mathieson | Benzhydryl ethers of 10-(hydroxyethylpiperazinopropyl) phenothiazines |
| FR1507192A (fr) * | 1966-08-26 | 1967-12-29 | Roussel Uclaf | Nouvelles aryl allylsulfones et procédé de préparation |
-
1973
- 1973-08-15 HU HURI521A patent/HU168432B/hu unknown
-
1974
- 1974-08-07 IL IL45431A patent/IL45431A/xx unknown
- 1974-08-08 US US05/495,847 patent/US4039589A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-08-09 SE SE7410243A patent/SE423537B/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-08-09 DE DE2438399A patent/DE2438399C3/de not_active Expired
- 1974-08-09 GB GB3523674A patent/GB1478185A/en not_active Expired
- 1974-08-09 AT AT656174A patent/AT336595B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-08-13 BG BG030787A patent/BG24049A3/xx unknown
- 1974-08-13 FI FI2401/74A patent/FI63012C/fi active
- 1974-08-13 FR FR7428085A patent/FR2240725B1/fr not_active Expired
- 1974-08-13 CS CS745678A patent/CS190434B2/cs unknown
- 1974-08-13 BE BE147568A patent/BE818801A/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-08-13 BG BG030786A patent/BG24225A3/xx unknown
- 1974-08-13 BG BG027482A patent/BG25068A3/xx unknown
- 1974-08-13 CS CS772608A patent/CS190450B2/cs unknown
- 1974-08-13 CS CS772607A patent/CS190449B2/cs unknown
- 1974-08-14 PL PL1974192856A patent/PL96704B1/pl unknown
- 1974-08-14 CA CA207,019A patent/CA1037479A/en not_active Expired
- 1974-08-14 DD DD180498A patent/DD113742A5/xx unknown
- 1974-08-14 DK DK433574A patent/DK165059C/da not_active IP Right Cessation
- 1974-08-14 PL PL1974183451A patent/PL95766B1/pl unknown
- 1974-08-14 SU SU742056566A patent/SU660586A3/ru active
- 1974-08-14 CH CH1112374A patent/CH609958A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-08-14 YU YU2226/74A patent/YU37300B/xx unknown
- 1974-08-14 NL NLAANVRAGE7410904,A patent/NL183718C/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-08-15 MX MX746844U patent/MX5768E/es unknown
- 1974-08-15 JP JP49092893A patent/JPS525507B2/ja not_active Expired
-
1976
- 1976-03-22 AT AT208576A patent/AT339290B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-03-22 AT AT208476A patent/AT340908B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-04-23 SU SU762349103A patent/SU649306A3/ru active
-
1978
- 1978-10-04 CH CH1032178A patent/CH615410A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-10-04 CH CH1032078A patent/CH615409A5/de not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-11-29 HK HK818/79A patent/HK81879A/xx unknown
- 1979-11-29 KE KE3006A patent/KE3006A/xx unknown
-
1980
- 1980-12-15 YU YU3163/80A patent/YU42368B/xx unknown
- 1980-12-15 YU YU3164/80A patent/YU42369B/xx unknown
-
1982
- 1982-04-06 FI FI821209A patent/FI73961C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL96704B1 (pl) | Sposob wytwarzania czynnych farmaceutycznie nowych alfa-podstawionych pochodnych benzhydrolu | |
| EP2437739B1 (en) | Glomerulonephritis treatment | |
| EP3348557B1 (en) | Imidazo[1,2a]pyridines for treating or preventing hyperuricemia or gout | |
| GB1563090A (en) | Cyclobutene-diones | |
| US4094908A (en) | Alpha-substituted benzhydrol derivatives | |
| EP0283139B1 (en) | Anticancer compounds | |
| CA1108170A (en) | Retinoids and their use in preventing carcinogenesis | |
| EA028077B1 (ru) | N-(4-гидрокси-4-метилциклогексил)-4-фенилбензолсульфонамиды и n-(4-гидрокси-4-метилциклогексил)-4-(2-пиридил)бензолсульфонамиды и их терапевтическое применение | |
| EP3473617B1 (en) | Halogenated compound and axially chiral isomers thereof | |
| US11613552B2 (en) | Pharmaceutical agents, compositions, and methods relating thereto | |
| US4124718A (en) | Enhancing zinc serum and tissue levels | |
| CN110204493B (zh) | 三环类xor抑制剂及其制备方法和应用 | |
| US11639332B2 (en) | Methods and compositions of isoindoline-1,3-dione and isoindole prodrugs useful for treating cancer, ulcerative colitis and related inflammatory diseases | |
| US9545387B2 (en) | Composition and kit comprising piperazine derivatives and metformin, and use thereof in the treatment of diabetes | |
| CN101195612B (zh) | 一类具有取代环丁烷结构的化合物、及其制备方法和医学用途 | |
| US7432401B2 (en) | Method for the preparation of 1,5-bis(4-hydroxy-3-metoxy-phenyl)-penta-1,4-dien-3-one and derivatives with antitumoral properties | |
| Belanger et al. | Temporal variations in the pharmacokinetics of isoniazid and N-acetylisoniazid in rats. | |
| PL97720B1 (pl) | Sposob wytwarzania czynnych farmaceutycznie nowych alfa-podstawionych pochodnych benzhydrolu | |
| CN114835767B (zh) | 一种熊果苷偶联物及其应用 | |
| CN114053256B (zh) | 一种预防和治疗精神障碍性疾病的化合物及其应用 | |
| Leeper et al. | Metabolic effects and therapeutic applications of triiodothyropropionic acid | |
| JPS6144812A (ja) | Ｎ‐置換２‐アミノメチレン‐１，３‐インダンジオン類を含有する薬剤 | |
| Faulkner et al. | Synthesis and Biological Activity of 7, 8-Disubstituted Isoalloxazines. Synthesis of Nitrogen Mustard Derivatives1 | |
| CN111518081A (zh) | 一种匹莫苯丹的合成方法 | |
| Korenman | The actions of thyroxine and tri-iodothyronine. |