JPS6144812A - Ｎ‐置換２‐アミノメチレン‐１，３‐インダンジオン類を含有する薬剤 - Google Patents
Ｎ‐置換２‐アミノメチレン‐１，３‐インダンジオン類を含有する薬剤Info
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- JPS6144812A JPS6144812A JP60159231A JP15923185A JPS6144812A JP S6144812 A JPS6144812 A JP S6144812A JP 60159231 A JP60159231 A JP 60159231A JP 15923185 A JP15923185 A JP 15923185A JP S6144812 A JPS6144812 A JP S6144812A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は窒素上に置換基を有する２−アミノメチレン−
１，３−インダンジオン類の治療用途に係る。
１，３−インダンジオン類の治療用途に係る。
本発明で使用する化合物は次の一般式を有する〇〇
ここで、Ｒ１は水素原子かまたはメチルもしくはエチル
のような低級アルキル基を表わし、鳥はシクロプロピル
メチル、２−フリルメチル、ベンジル。
のような低級アルキル基を表わし、鳥はシクロプロピル
メチル、２−フリルメチル、ベンジル。
フェニルかま穴はメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル＋ ｔｅｒｔ−ブチルのよう
な直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ４低級アルキル基を表わし
、基ＮＲＩ−は含窒素複素環ＮｊＯＨ＊）ｎ（ただしｎ
は４〜６のいずれかの値をとることができる）を表わす
こともできる。
ピル、ブチル、イソブチル＋ ｔｅｒｔ−ブチルのよう
な直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ４低級アルキル基を表わし
、基ＮＲＩ−は含窒素複素環ＮｊＯＨ＊）ｎ（ただしｎ
は４〜６のいずれかの値をとることができる）を表わす
こともできる。
一般式＋Ｅｌの化合物は既に文献に記載されている。
たとえばガスジュナ（Ｇａ５ｊｕｎａ Ｌ、）らのラト
フ。べ一、ニス、エール、ジナト、アカド、ベスト、キ
ム、セル、 （Ｌａｔｖ、 Ｐ＠ ８． Ｒ，Ｚｉｎａ
ｔ、 Ａｋａｄ、 Ｖｅｓｔ、 Ｋｉｍ。
フ。べ一、ニス、エール、ジナト、アカド、ベスト、キ
ム、セル、 （Ｌａｔｖ、 Ｐ＠ ８． Ｒ，Ｚｉｎａ
ｔ、 Ａｋａｄ、 Ｖｅｓｔ、 Ｋｉｍ。
Ｓｅｒ、）、１９８０年、第１巻、第９８〜１０１頁の
論文がある。しかし、これらの誘導体に関する治療用途
は全く記載されていない。
論文がある。しかし、これらの誘導体に関する治療用途
は全く記載されていない。
本発明者らは、一般式（１）の化合物が薬理作用、特に
抗炎症作用、利尿作用、気管支拡張作用、抗コリン作用
、抗けいれん作用および抗うつ作用を示し、ヒトおよび
動物の治療用に使用できるということを発見した。
抗炎症作用、利尿作用、気管支拡張作用、抗コリン作用
、抗けいれん作用および抗うつ作用を示し、ヒトおよび
動物の治療用に使用できるということを発見した。
本発明の化合物を製造するには一般に２−ポル１ｋ−１
，３−インダンジオンと一般弐ＨＮＲ，Ｒ，のアミンを
使用して反応させる。このアミンの式中、鳥は水素原子
かまたはメチルもしくはエチルのような低級アルキル基
を表わし、鳥はシクロプｍピＡ）ｆル、２−フリルメチ
ル、ベンジル、フェニル基、またはメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル＋ ｔｅｒ
ｔ−ブチルのような直鎖もしくは分枝０．〜Ｃ４低級ア
ルキル基を表わす。また、基ＮＲ４は含窒素複素環Ｎ
（ＯＨＩ）ｎ（ただしれは４〜６のいずれかの値をとり
得る）を表わすこともできる。変法では、炭酸ナトリウ
ムのような水素酸受容体を存在させて２−ホルミル−１
，３−インダンジオンを上記アミンＨＮＱ、の塩酸塩と
反応させる。
，３−インダンジオンと一般弐ＨＮＲ，Ｒ，のアミンを
使用して反応させる。このアミンの式中、鳥は水素原子
かまたはメチルもしくはエチルのような低級アルキル基
を表わし、鳥はシクロプｍピＡ）ｆル、２−フリルメチ
ル、ベンジル、フェニル基、またはメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル＋ ｔｅｒ
ｔ−ブチルのような直鎖もしくは分枝０．〜Ｃ４低級ア
ルキル基を表わす。また、基ＮＲ４は含窒素複素環Ｎ
（ＯＨＩ）ｎ（ただしれは４〜６のいずれかの値をとり
得る）を表わすこともできる。変法では、炭酸ナトリウ
ムのような水素酸受容体を存在させて２−ホルミル−１
，３−インダンジオンを上記アミンＨＮＱ、の塩酸塩と
反応させる。
以下の非限定実施例によって本発明がさらＫよく理解で
きるであろう。
きるであろう。
実施例１２−メチルアミノメチレン−１，３−（ンダン
ジオン：式（１１で馬＝’ｌ（、鳥＝ ＯＨ。
ジオン：式（１１で馬＝’ｌ（、鳥＝ ＯＨ。
の化合物（コード名００Ｒ３７２６）
製造
オルトギ酸エチル３５−と無水酢酸７０−の溶液を１．
３−インダンジオン２５ｇに加える。混合物を１時間８
０℃に加熱する。溶液を濾過し、すぐに水浴中で冷却す
る。予じめ沸騰させ次水を１３０ゴ、温度が１０℃に保
たれるように注意して攪拌しながら加える。５時間冷却
して結晶化させ、濾過する。収率は６７チである。沈殿
を沸騰エタノール４０〇−中に注ぎ、混合物を５分間還
流し、次に予じめ加熱したフラスコ中に濾過する。
３−インダンジオン２５ｇに加える。混合物を１時間８
０℃に加熱する。溶液を濾過し、すぐに水浴中で冷却す
る。予じめ沸騰させ次水を１３０ゴ、温度が１０℃に保
たれるように注意して攪拌しながら加える。５時間冷却
して結晶化させ、濾過する。収率は６７チである。沈殿
を沸騰エタノール４０〇−中に注ぎ、混合物を５分間還
流し、次に予じめ加熱したフラスコ中に濾過する。
溶液は２−ホルミル−１，３−インダンジオンを２０９
含有しており、すぐに使用しなければならない。
含有しており、すぐに使用しなければならない。
２−ホルミル−Ｌ３−インダンジオン全１．２クエタノ
ール５０−に溶解した溶液を酢酸２−とエタノール５〇
−中のメチルアミンの過剰溶液に加える。黄色の沈殿を
濾過し、冷エタノールで洗浄する。収率８６チ。
ール５０−に溶解した溶液を酢酸２−とエタノール５〇
−中のメチルアミンの過剰溶液に加える。黄色の沈殿を
濾過し、冷エタノールで洗浄する。収率８６チ。
物理化学特性
融点＝２５４℃（エタノ−ＡＩ）、昇華性。
赤外スペクト／Ｉ／ ： Ｊ／ （００） １７０５〜
１６５０ｃ！ＩＬ−”。
１６５０ｃ！ＩＬ−”。
ＮＭＲスペクトル（Ｄｓ ＤＭ８０中） ’ ９−５
ｐｐｍ ＋−重線、プロトン１個、 ＮＨ：８ ｐｐｍ
、 −重線、プロトン１個、 ＯＨニア、 ７３ ｐ
ｐｍ 。
ｐｐｍ ＋−重線、プロトン１個、 ＮＨ：８ ｐｐｍ
、 −重線、プロトン１個、 ＯＨニア、 ７３ ｐ
ｐｍ 。
多重線、プロトン４個、フタロイル芳香環Ｈ、” １３
ｐｐｍ 、−重線、プロトン３個。
ｐｐｍ 、−重線、プロトン３個。
ＯＨ，。
実施例Ｍ ２−エチルアミノメチレン−１，３−インダ
ンジオン二式（１）で鳥＝Ｈ，＆＝鋪６の化合物（コー
ド名００Ｒ３７５５）製造 ２−ホルミル−１，３−インダンジオン２．４９をエタ
ノール４０ｍに溶解した溶液に７０−のエチルアミン水
溶液を４ｍ加える。混合物を１５分間水浴中で少し加熱
する。冷却すると生成した化合物が沈殿する。エタノー
ルで再結晶する。収率８６、’ｔ％。
ンジオン二式（１）で鳥＝Ｈ，＆＝鋪６の化合物（コー
ド名００Ｒ３７５５）製造 ２−ホルミル−１，３−インダンジオン２．４９をエタ
ノール４０ｍに溶解した溶液に７０−のエチルアミン水
溶液を４ｍ加える。混合物を１５分間水浴中で少し加熱
する。冷却すると生成した化合物が沈殿する。エタノー
ルで再結晶する。収率８６、’ｔ％。
気！生生竺致
融点：１７０℃（エタノール）。
ＮＭＲスペクトル（０ＤＯ１ａ中） ： ９．３３ ｐ
ｐｍ 、−重線、プロトン１個ｍ ＮＨ： ８ ｐｐｍ
＋−重線。
ｐｍ 、−重線、プロトン１個ｍ ＮＨ： ８ ｐｐｍ
＋−重線。
プロトン１個＃ ＯＨ： ７．７５ ｐｐｍ 、多重線
。
。
プロトン４個、フタロイル芳香３ＪＩＨ： ３ｊ５ｐｐ
ｍ 、多重線、プロトン２個＋ ＯＨ，： １，３８ｐ
ｐｍ 、三重線、プロトン３個、 ＯＨ，。
ｍ 、多重線、プロトン２個＋ ＯＨ，： １，３８ｐ
ｐｍ 、三重線、プロトン３個、 ＯＨ，。
実施例璽 ２−アニリノメチレン−１，３−インダンジ
オン：式（１）でＲ１＝ Ｈ、Ｒａ ＝ ＯｓＨ＠の化
合物（コード名００Ｒ３７５６） 製造 ２−ホルミル−１，３−インダンジオン／２４ｇをエタ
ノール４０−に溶解した溶液にアニリンを３ｇ加える。
オン：式（１）でＲ１＝ Ｈ、Ｒａ ＝ ＯｓＨ＠の化
合物（コード名００Ｒ３７５６） 製造 ２−ホルミル−１，３−インダンジオン／２４ｇをエタ
ノール４０−に溶解した溶液にアニリンを３ｇ加える。
混合物を２０分間水浴中で少し加熱する。冷却すると生
成した化合物が沈殿する。エタノールで再結晶する。収
率６７．１ ％。
成した化合物が沈殿する。エタノールで再結晶する。収
率６７．１ ％。
物理化学特性
融点：１９７℃（エタノール）。
ＮＭ几スペクトル（０ＤＯ１，中） ： １１ ｐｐｍ
、多重線、プロトン１個、 Ｎ ＨＳ ＆ ３８ ｐ
ｐｍ 、 −重線、プロトン１個、アニリンの４位Ｈ；
＆ｌ ３ ｐｐｍ ＋−重線、プロトン１個、ＯＨ；７
、７７ ｐｐｍ 、多重線、プロトン４個、フタロイル
芳香環）（： ７．３８ ｐｐｍ 、多重線、プロトン
４個、アニリンの２．３，５．６位実施例■ ２−イン
ブチルアミノメチレン−１，３−インダンジオン：式（
１）で鳥＝Ｈ，鳥＝ ＯＨ鵞０Ｈ（ＯＨ１％の化合物（
コード名００Ｒ３７５４） 製造 ２−ホルミル−１，３−インダンジオン／２１エタノー
ル４０−に溶解した溶液にインブチルアミノを３ｇ加え
る。混合物を１０分間水浴中で少し加熱する。エタノー
ルを蒸発除去し、所望の生成物をエタノールで再結晶す
る。収率５６％０隻里生主笠見 融点：１４９℃（エタノール）。
、多重線、プロトン１個、 Ｎ ＨＳ ＆ ３８ ｐ
ｐｍ 、 −重線、プロトン１個、アニリンの４位Ｈ；
＆ｌ ３ ｐｐｍ ＋−重線、プロトン１個、ＯＨ；７
、７７ ｐｐｍ 、多重線、プロトン４個、フタロイル
芳香環）（： ７．３８ ｐｐｍ 、多重線、プロトン
４個、アニリンの２．３，５．６位実施例■ ２−イン
ブチルアミノメチレン−１，３−インダンジオン：式（
１）で鳥＝Ｈ，鳥＝ ＯＨ鵞０Ｈ（ＯＨ１％の化合物（
コード名００Ｒ３７５４） 製造 ２−ホルミル−１，３−インダンジオン／２１エタノー
ル４０−に溶解した溶液にインブチルアミノを３ｇ加え
る。混合物を１０分間水浴中で少し加熱する。エタノー
ルを蒸発除去し、所望の生成物をエタノールで再結晶す
る。収率５６％０隻里生主笠見 融点：１４９℃（エタノール）。
ＮＭＲスペクトル（０ＤＯｔｓ中） ： ９．４２ ｐ
ｐｍ 、−重線、プロトン１個＊ Ｎ Ｈ’、 ７．９
３ ｐｐｍ 。
ｐｍ 、−重線、プロトン１個＊ Ｎ Ｈ’、 ７．９
３ ｐｐｍ 。
−重線、プロトン１個、 ＝ＯＨニア、 ７７ ｐｐＩ
Ｔ１＋多重線、プロトン４個、フタロイル芳香環Ｈ：
ｈ ３ ｐｐｍ 、 ｄ二重線、プロトン２個。
Ｔ１＋多重線、プロトン４個、フタロイル芳香環Ｈ：
ｈ ３ ｐｐｍ 、 ｄ二重線、プロトン２個。
ＯＨ２： Ｌ ９８ ｐｐｍ Ｉ多重線、プロトン１個
。
。
ＯＨ： １．０２５ ｐｐｍ ＋二重線、プロトン６個
、ＯＨ１゜ 実施例■ ２−イソプロピルアミノメチレン−１゜３−
インダンジオン：式（１）で−＝Ｈ。
、ＯＨ１゜ 実施例■ ２−イソプロピルアミノメチレン−１゜３−
インダンジオン：式（１）で−＝Ｈ。
鳥＝＝ ０Ｈ（０１（ｓ）嘗 の化合物（コード名００
Ｒ３７６２） 製造 ２−ホルミル−１，３−インダンジオン７ Ｚ ７ ｇ
全エタノール６０ｍ１Ｋ溶解した溶液にイソプロピルア
ミンを２−加える。混合物を３０分間水浴中で加熱する
。エタノールを蒸発除去し、所望の生成物をイソプロピ
ルエーテル／エタノール混合物（９／１ ）で、次にエ
タノールで再結晶する。収率６０チ。
Ｒ３７６２） 製造 ２−ホルミル−１，３−インダンジオン７ Ｚ ７ ｇ
全エタノール６０ｍ１Ｋ溶解した溶液にイソプロピルア
ミンを２−加える。混合物を３０分間水浴中で加熱する
。エタノールを蒸発除去し、所望の生成物をイソプロピ
ルエーテル／エタノール混合物（９／１ ）で、次にエ
タノールで再結晶する。収率６０チ。
隻星生笠豊侘
融点：１２２℃（エタノール）。
ＮＭＲスペクトル（０ＤＯ１，中） ： ９．３ ｐｐ
ｍ 、−重線、プロトン１個、 ＮＨ： ｓ、０５ ｐ
ｐｍ 、 −重線、プロトン１個＋ ”ＯＨ： ７．８
３ ｐｐｍ。
ｍ 、−重線、プロトン１個、 ＮＨ： ｓ、０５ ｐ
ｐｍ 、 −重線、プロトン１個＋ ”ＯＨ： ７．８
３ ｐｐｍ。
多重線、プロトン４個、フタロイル芳香環Ｈ： ３．７
７ ｐｐｍ ＋多重線、プロトン１個。
７ ｐｐｍ ＋多重線、プロトン１個。
ＯＨ： １．４１ ｐｐｍ 、二重線、プロトン６個。
ＯＨ，。
実施例Ｖ１２−シクロプロピルメチルアミノメチレン−
１，３−インダンジオン：式ｆｌｌで製造 ２−ホルミル−１，３−インダンジオン７２．４ｇをエ
タノール４０＠Ｉ！［溶解し次溶液にシクロプロピルメ
チルアミン３ｇと炭酸ナトリウム？−９９を加える。混
合物を３０分間水浴中で加熱し、次いで熱濾過する。冷
却すると生成した化合物が沈殿する。エタノールで再結
晶する。収率４３％。
１，３−インダンジオン：式ｆｌｌで製造 ２−ホルミル−１，３−インダンジオン７２．４ｇをエ
タノール４０＠Ｉ！［溶解し次溶液にシクロプロピルメ
チルアミン３ｇと炭酸ナトリウム？−９９を加える。混
合物を３０分間水浴中で加熱し、次いで熱濾過する。冷
却すると生成した化合物が沈殿する。エタノールで再結
晶する。収率４３％。
物理化学特性
融点：１５７℃（エタノール）。
ＮＭＲスペクトル（０ＤＯ１，中）：９．４７ｐｐｍ、
−重線、プロトン１個、 Ｎ Ｈａ、 ８ ｐｐｍ 、
−重線、プロトン１個、 ＝ＯＨ： ７．７８ ｐｐｍ
ｌ多重線、プロトン４個、フタロイル芳香環ＨＯ，７
ｐｐｍ 、多重線、プロトン２個、３ＪＯＨ。
−重線、プロトン１個、 Ｎ Ｈａ、 ８ ｐｐｍ 、
−重線、プロトン１個、 ＝ＯＨ： ７．７８ ｐｐｍ
ｌ多重線、プロトン４個、フタロイル芳香環ＨＯ，７
ｐｐｍ 、多重線、プロトン２個、３ＪＯＨ。
： ０．３８ ｐｐｍ 、多重線、プロトン２個、猿Ｏ
Ｈ，。
Ｈ，。
実施例■ ２−（２−フリルメチルアミノメチレン）
−１，３−インダンジオン二式（１）で鳥＝Ｈ，馬＝Ｏ
Ｈ鵞りの化合物（コー ド名００Ｒ３７５８） 製造 ２−ホルミル−１，３−インダンジオン７２４ｇをエタ
ノール４０−に溶解した溶液に２−フリルメチルアミン
を１７ｇ加える。混合物を２０分間水浴中で加熱し、次
いで冷却した後濾過する。沈殿をジオキサンで再結晶す
る。収率４０．４ ％。
−１，３−インダンジオン二式（１）で鳥＝Ｈ，馬＝Ｏ
Ｈ鵞りの化合物（コー ド名００Ｒ３７５８） 製造 ２−ホルミル−１，３−インダンジオン７２４ｇをエタ
ノール４０−に溶解した溶液に２−フリルメチルアミン
を１７ｇ加える。混合物を２０分間水浴中で加熱し、次
いで冷却した後濾過する。沈殿をジオキサンで再結晶す
る。収率４０．４ ％。
璽匡生笠豊国
融点：２１６℃（ジオキサン）。
ＮＭＲスペクトル（０ＤＯ６，中） ： ９．３８ ｐ
ｐｍ ｌ−重線、プロトン１個、 ＮＨ： ７．９７
ｐｐｍ 。
ｐｍ ｌ−重線、プロトン１個、 ＮＨ： ７．９７
ｐｐｍ 。
−重線、プロトン１個、 ＯＨ： ７．７７ ｐｐｍ。
多重線、プロトン４個、フタロイル芳香環Ｈ： ７．５
ｐｐｍ 、多重線、プロトン１個、フリル族の５位Ｈ
； ６．４５ ｐｐｍ 、多重線、プロトン２個、フリ
ル族の３位と４位Ｈ；４６７ｐｐｍ、−重線、プロトン
１個、 ＯＨ。
ｐｐｍ 、多重線、プロトン１個、フリル族の５位Ｈ
； ６．４５ ｐｐｍ 、多重線、プロトン２個、フリ
ル族の３位と４位Ｈ；４６７ｐｐｍ、−重線、プロトン
１個、 ＯＨ。
：４５３ｐ９ｍ＋−重線、プロトン１個。
Ｈ１０
実施例■ ２−ピペリジノメチレン−１，３−イアダン
ジオン：式（１１でＮ鳥Ｒ１＝Ｎ （Ｃ！Ｈ鵞）醇の化
合物（コード名００Ｒ３７５９） 製造 ２−ホルミル−１，３−インダンジオン／７−４９をエ
タノール４０ｗｔに溶解した溶液にピペリジンを１５９
加える。混合物を２０分間水浴中で加熱し、次に冷却し
た後濾過する。沈殿をエタノールで再結晶する。収率４
４チ。
ジオン：式（１１でＮ鳥Ｒ１＝Ｎ （Ｃ！Ｈ鵞）醇の化
合物（コード名００Ｒ３７５９） 製造 ２−ホルミル−１，３−インダンジオン／７−４９をエ
タノール４０ｗｔに溶解した溶液にピペリジンを１５９
加える。混合物を２０分間水浴中で加熱し、次に冷却し
た後濾過する。沈殿をエタノールで再結晶する。収率４
４チ。
物理化学特性
融点：１６７℃（エタノール）。
ＮＭ几スペクトル（０ＤＯ１，中） ： ７．７７ ｐ
ｐｍ ＊多重線、プロトン４個、フクロイル芳香環Ｈ”
、 ７．６ ｐｐｍ 、−重線、プロトン１個、ＯＨ；
４、５３ ｐｐｍ 、多重線、プロトン２個、ピペリジ
ン核の２位または６位のＯＨ鵞： ３．６７ｐｐｍ 、
多重線、プロトン２個、ピペリジン核の２位または６位
のＯＨ鵞： １．８３ ｐｐｍ 。
ｐｍ ＊多重線、プロトン４個、フクロイル芳香環Ｈ”
、 ７．６ ｐｐｍ 、−重線、プロトン１個、ＯＨ；
４、５３ ｐｐｍ 、多重線、プロトン２個、ピペリジ
ン核の２位または６位のＯＨ鵞： ３．６７ｐｐｍ 、
多重線、プロトン２個、ピペリジン核の２位または６位
のＯＨ鵞： １．８３ ｐｐｍ 。
多重線、プロトン６個、ピペリジン核の３゜４および５
位のＯＨ，。
位のＯＨ，。
実施例ＩＫ２−ジメチルアミノメチレン−１，３−イン
ダンジオン；式（１）でｌｌｊ、＝鳥＝ＯＨ８の化合物
（コード名００ＲＢ７６１） 製造 ２−ホルミル−１，３−インダンジオン／２７ｇをエタ
ノール６０−に溶解し７ＩＣ溶液に２５チのジメチルア
ミン溶液を５ｄ加える。混合物を４時間約４０℃に加熱
する。溶媒を蒸発除去する。沈殿を単離し、次にイソプ
ロピルエーテル−エタノール（８／２ ’）混合物で再
結晶する。収率５８％。
ダンジオン；式（１）でｌｌｊ、＝鳥＝ＯＨ８の化合物
（コード名００ＲＢ７６１） 製造 ２−ホルミル−１，３−インダンジオン／２７ｇをエタ
ノール６０−に溶解し７ＩＣ溶液に２５チのジメチルア
ミン溶液を５ｄ加える。混合物を４時間約４０℃に加熱
する。溶媒を蒸発除去する。沈殿を単離し、次にイソプ
ロピルエーテル−エタノール（８／２ ’）混合物で再
結晶する。収率５８％。
惺星生笠豊性
融点＝１３８℃（エタノール）。
ＮＭＲスペクトル（０ＤＯ１ａ中） ： ７８ ｐｐｍ
ｌ多重線、プロトン４個、フタロイル芳香３３Ｈニア
、 ６ ｐｐｍ 、−重線、プロトン１個、＝ＯＨＳ＆
８３ ｐｐｍ 、−重線、プロトン３個、０Ｈ１ｅ、
＆ ４２ ｐｐｍ 、−重線、プロトン３個。
ｌ多重線、プロトン４個、フタロイル芳香３３Ｈニア
、 ６ ｐｐｍ 、−重線、プロトン１個、＝ＯＨＳ＆
８３ ｐｐｍ 、−重線、プロトン３個、０Ｈ１ｅ、
＆ ４２ ｐｐｍ 、−重線、プロトン３個。
ＯＨ，。
実施例Ｘ ２−（１−ベルヒドロアゼピニルメチレン
） −１，ａ−インダンジオン：式（１１でＮ現−＝
ＮＪ、ＯＨ函の化合物（コード名００Ｂ ３７９Ｇ） 製造 ２−ホルミル−１，３−インダンジオン／Ｌ６ｇをエタ
ノール４０−に溶解した溶液にヘキサメチレンイミンを
３−加える。混合物を６０分間水浴中で加熱する。エタ
ノールを部分的に蒸発し、残液を１２時間冷却靜装する
。沈殿を濾過し、次にシリ゛カカ２ムに通しエチルエー
テルで溶出して精製する。収率４３％。
） −１，ａ−インダンジオン：式（１１でＮ現−＝
ＮＪ、ＯＨ函の化合物（コード名００Ｂ ３７９Ｇ） 製造 ２−ホルミル−１，３−インダンジオン／Ｌ６ｇをエタ
ノール４０−に溶解した溶液にヘキサメチレンイミンを
３−加える。混合物を６０分間水浴中で加熱する。エタ
ノールを部分的に蒸発し、残液を１２時間冷却靜装する
。沈殿を濾過し、次にシリ゛カカ２ムに通しエチルエー
テルで溶出して精製する。収率４３％。
隻里生主知１
融点：１２５℃（エチルエーテル）。
エルスペクトルニジｃｏ １７００〜ｌ ６５０ｃｍ
。
。
ＮＭＲスペクトル（０ＤＯＡａ中） ： ７．７８１）
Ｉ）ｍ ｌ多重線、プロトン４個、フタロイル芳香３Ｊ
Ｈ； ７．６３ ｐｐｍ 、−重線、プロトン１個。
Ｉ）ｍ ｌ多重線、プロトン４個、フタロイル芳香３Ｊ
Ｈ； ７．６３ ｐｐｍ 、−重線、プロトン１個。
ＯＨ： ４．５０ ｐｐｍ 、多重線、プロトン２個。
ベルヒドロアゼピニル核の２位または７位のＯＨＩ Ｓ
＆ ６７ ｐｐｍ 、多重線、プロトン２個、ベルヒ
ドロアゼピニル核の２位または７位のＯＨＩ ： １．
７３ ｐｐｍ 、多重線、プロトン８個、ベルヒドロア
ゼピニル核の３．４゜５ｔたは６位のＣ１ｈ。
＆ ６７ ｐｐｍ 、多重線、プロトン２個、ベルヒ
ドロアゼピニル核の２位または７位のＯＨＩ ： １．
７３ ｐｐｍ 、多重線、プロトン８個、ベルヒドロア
ゼピニル核の３．４゜５ｔたは６位のＣ１ｈ。
本発明の化合物に対して実施した理学および薬 ・理学
的テストの結果を次に述べる。
的テストの結果を次に述べる。
監東
００Ｒ３７２６，０ＯＲ３７５４，０ＯＲ３７’５５．
００几３７５６，０ＯＲ３７５７，０ＯＲ３７５Ｂ、
０ＯＲ３７５９，０ＯＲ３７６１，０ＯＲ３７６２，
０ＯＲ３７９０を経口で３００■／Ｋｆまたは蝮腔内に
２００ＷＱ／Ｋｇ、マウスに投与したところ致死例は全
くない。２０％ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）溶液をマウスに
経口投与したときの００Ｒ３７６１のＬＤ、。は５２０
（４５７〜５９２）■／（である。
００几３７５６，０ＯＲ３７５７，０ＯＲ３７５Ｂ、
０ＯＲ３７５９，０ＯＲ３７６１，０ＯＲ３７６２，
０ＯＲ３７９０を経口で３００■／Ｋｆまたは蝮腔内に
２００ＷＱ／Ｋｇ、マウスに投与したところ致死例は全
くない。２０％ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）溶液をマウスに
経口投与したときの００Ｒ３７６１のＬＤ、。は５２０
（４５７〜５９２）■／（である。
薬理
複数の実験モデルに対して利尿作用を検討した。
００Ｒ３７２６と００Ｒ３７６１を２０１ｎ９ ／ Ｋ
ｐ。
ｐ。
水通負荷（ｓｕｒｃｈａｒｇｅ ｈｙｄｒｉｑｕｅ ）
状態にしたラットに経口投与したとζろ、排泄尿内ナト
リウムがそれぞれ４４倍と＆５倍になった。同じ条件で
スピ四ノックトンを同量投与したところナトリウム排泄
は＆６倍になった。生理食塩水過負荷（ｓｕｒｃｈａｒ
ｇｅｓａｌｉｎｅ ）状態にしたラットに０ＯＲ３７６
１を経口投与すると６時間目に測定した排泄尿容量は１
０■／Ｋｆで１０チ、２０ｍｐｌ恥で４１５％、４０■
／Ｋｆで６＆４ｑ６増加した。水通負荷状態にしたラッ
トに００Ｒ３７６１を投与して６時間排泄尿容量、排泄
ナトリウムおよびカリウムを測定した。これらはそれぞ
れ、１０■／Ｋｆ投与後では一１３％、＋７３チ、＋７
７チ、２０即／胸投与後では＋９％、−１−２４１チ、
＋１１４チ、４０ｍ９／ Ｋｇ投与後では一４チ、＋５
３２％、＋１３８チであった。Ｎａ／に比は対照動物で
は０．４であったが１０ｍ９７に９で０．４７，２０１
＃／Ｋｆで０．６２．４０■／ＫＱで１．４８になった
。別の実験では排泄尿容量、排泄ナトリウムおよびカリ
ウムはそれぞれ、２０■／りで＋１％、＋１００％、＋
５４％、４０■／Ｋｆで＋１０％、＋３１３俤、＋６９
％、６０１ｎ９／Ｋｐで＋１６％、 ＋ａｓ６％、＋ｓ
９％であシ、Ｎａ／に比は対照動物の０．４３から２０
■／Ｋｇで０．５３．４ｏＩｎ９／ｈで１．０２．６０
ｍｙ／に９で１．１２になった。
状態にしたラットに経口投与したとζろ、排泄尿内ナト
リウムがそれぞれ４４倍と＆５倍になった。同じ条件で
スピ四ノックトンを同量投与したところナトリウム排泄
は＆６倍になった。生理食塩水過負荷（ｓｕｒｃｈａｒ
ｇｅｓａｌｉｎｅ ）状態にしたラットに０ＯＲ３７６
１を経口投与すると６時間目に測定した排泄尿容量は１
０■／Ｋｆで１０チ、２０ｍｐｌ恥で４１５％、４０■
／Ｋｆで６＆４ｑ６増加した。水通負荷状態にしたラッ
トに００Ｒ３７６１を投与して６時間排泄尿容量、排泄
ナトリウムおよびカリウムを測定した。これらはそれぞ
れ、１０■／Ｋｆ投与後では一１３％、＋７３チ、＋７
７チ、２０即／胸投与後では＋９％、−１−２４１チ、
＋１１４チ、４０ｍ９／ Ｋｇ投与後では一４チ、＋５
３２％、＋１３８チであった。Ｎａ／に比は対照動物で
は０．４であったが１０ｍ９７に９で０．４７，２０１
＃／Ｋｆで０．６２．４０■／ＫＱで１．４８になった
。別の実験では排泄尿容量、排泄ナトリウムおよびカリ
ウムはそれぞれ、２０■／りで＋１％、＋１００％、＋
５４％、４０■／Ｋｆで＋１０％、＋３１３俤、＋６９
％、６０１ｎ９／Ｋｐで＋１６％、 ＋ａｓ６％、＋ｓ
９％であシ、Ｎａ／に比は対照動物の０．４３から２０
■／Ｋｇで０．５３．４ｏＩｎ９／ｈで１．０２．６０
ｍｙ／に９で１．１２になった。
３２℃の酸素添加クレプス液中で電気的貫壁性伝達によ
って誘発したモルモットの回腸収縮に対する供試化合物
の影響を測定することによってインビトロ鎮けい活性を
検討した。００Ｒ３７ｓ ４と０ＯＲ３７５９を０．５
μｇ／−の濃度で用いたところ収縮が５０チ抑制された
。１μり／ｌｎ！、の濃度のトンペリトンは同じ活性を
示す。
って誘発したモルモットの回腸収縮に対する供試化合物
の影響を測定することによってインビトロ鎮けい活性を
検討した。００Ｒ３７ｓ ４と０ＯＲ３７５９を０．５
μｇ／−の濃度で用いたところ収縮が５０チ抑制された
。１μり／ｌｎ！、の濃度のトンペリトンは同じ活性を
示す。
１チカラゲニン懸濁液を０．１−ラットの足底に注入し
て誘発した浮腫の抑制を測定することによって抗炎症作
用を検討した。カラゲニン注入の１時間前に供試化合物
を経口投与し、注入３時間後に測定した。０ＯＲ３７５
５とＣ！ＯＲ３７６１を１００■／〜投与するとそれぞ
れ３６ｑ６．４９チ抑制した。ＣＯ几３７５５．０ＯＲ
３７５９および０ＯＲ３７６１を２００１Ｒ９７に９投
与すると抑制はそれぞれ５５．４２および６６チであつ
友。同じ条件でアスピリンを１５０■／ Ｋｙ投与する
と浮ＢＷが４０チ抑制された。
て誘発した浮腫の抑制を測定することによって抗炎症作
用を検討した。カラゲニン注入の１時間前に供試化合物
を経口投与し、注入３時間後に測定した。０ＯＲ３７５
５とＣ！ＯＲ３７６１を１００■／〜投与するとそれぞ
れ３６ｑ６．４９チ抑制した。ＣＯ几３７５５．０ＯＲ
３７５９および０ＯＲ３７６１を２００１Ｒ９７に９投
与すると抑制はそれぞれ５５．４２および６６チであつ
友。同じ条件でアスピリンを１５０■／ Ｋｙ投与する
と浮ＢＷが４０チ抑制された。
気管支拡張作用は、潅流液にメタコリン０．０５μ９／
−を添加して収縮させたモルモットの潅注摘出肝を通る
タイロード液量を測定することによってインビトロで検
討した。０ＯＲ３７５５，０ＯＲ３７５７，０ＯＲ３７
５９，００几３７６１゜００Ｒ３７６２および０ＯＲ３
７９０をそれぞれ５０．１００，１０．１０．２５およ
び１００μ９／−の濃度で使用すると液量が５０チ増大
する。
−を添加して収縮させたモルモットの潅注摘出肝を通る
タイロード液量を測定することによってインビトロで検
討した。０ＯＲ３７５５，０ＯＲ３７５７，０ＯＲ３７
５９，００几３７６１゜００Ｒ３７６２および０ＯＲ３
７９０をそれぞれ５０．１００，１０．１０．２５およ
び１００μ９／−の濃度で使用すると液量が５０チ増大
する。
アミノフィリンは１００μｇ／−の濃度で同じ活性を示
す。
す。
抗コリン作用は、モルモットの摘出回腸切片でアセチル
コリン０．１μ９／−によって誘発される収縮を測定す
ることで評価しまた。０ＯＲ３７５５゜０ＯＲ３７５７
，０ＯＲ３７５９，０ＯＲ３７６１゜００Ｒ３７６２お
よび０ＯＲ３７９０をそれぞれ１００．５０，１０，５
０．１０および２５μり／−で使用したときの収縮は８
０％抑制された。
コリン０．１μ９／−によって誘発される収縮を測定す
ることで評価しまた。０ＯＲ３７５５゜０ＯＲ３７５７
，０ＯＲ３７５９，０ＯＲ３７６１゜００Ｒ３７６２お
よび０ＯＲ３７９０をそれぞれ１００．５０，１０，５
０．１０および２５μり／−で使用したときの収縮は８
０％抑制された。
オキソトレモリンｔ−０，５■／ Ｋｙマウスの皮下注
射して発生させた筋肉振戦の抑制を供試化合物の作用下
で測定することによって中枢性抗コリン作用を評価した
。供試化合物を腹腔内投与し７’Ｃ１時間後、振戦にθ
〜６の指標をつけた。０は振戦かないことを意味し、６
は振戦が最大であることを示す。０ＯＲ３７６２を１０
０■／ Ｋｙで投与すると指標は３であり、同じ条件で
イミプラミンを２ｓｍｙ／Ｋｙ投与すると同じ活性を示
した。
射して発生させた筋肉振戦の抑制を供試化合物の作用下
で測定することによって中枢性抗コリン作用を評価した
。供試化合物を腹腔内投与し７’Ｃ１時間後、振戦にθ
〜６の指標をつけた。０は振戦かないことを意味し、６
は振戦が最大であることを示す。０ＯＲ３７６２を１０
０■／ Ｋｙで投与すると指標は３であり、同じ条件で
イミプラミンを２ｓｍｙ／Ｋｙ投与すると同じ活性を示
した。
抗うつ作用は、ヨヒンビン毒性の相乗作用テストとレセ
ルピンによって誘発された眼瞼下垂症の抑制テストで検
討し友。供試化合物を経口投与する１時間前、非致死量
（たとえば１５■／Ｋｇ）のヨヒンビンをマウスに皮下
注射する。こｔＤ条件ｃ００Ｒ３７６１と０ＯＲ３７６
２を１００■／ｌ’９投与すると致死率はそれぞれ８０
％と１００チであった。溶解レセルピンを５ ｍｙ／
Ｋｙ腹腹腔性注入る９０分前に供試化合物をマウスに経
口投与した。
ルピンによって誘発された眼瞼下垂症の抑制テストで検
討し友。供試化合物を経口投与する１時間前、非致死量
（たとえば１５■／Ｋｇ）のヨヒンビンをマウスに皮下
注射する。こｔＤ条件ｃ００Ｒ３７６１と０ＯＲ３７６
２を１００■／ｌ’９投与すると致死率はそれぞれ８０
％と１００チであった。溶解レセルピンを５ ｍｙ／
Ｋｙ腹腹腔性注入る９０分前に供試化合物をマウスに経
口投与した。
眼瞼下垂症［０〜６の指標をつけた。０は最悪の症状を
、６は無症状を表わす。０ＯＲ３７６１と００Ｒ３７６
２をそれぞれ２００ダ／−と５０■／Ｋｔ投与するとこ
の実験条件下でそれぞれ５と４の症状を示した。
、６は無症状を表わす。０ＯＲ３７６１と００Ｒ３７６
２をそれぞれ２００ダ／−と５０■／Ｋｔ投与するとこ
の実験条件下でそれぞれ５と４の症状を示した。
低毒性と薬理学的活性とを考え合わせると本発明の化合
物はヒトまたは動物の治療に使用することができる。
物はヒトまたは動物の治療に使用することができる。
本発明の化合物は常用の賦形剤と組み合せてたとえば心
、腎、肝の浮腫および動脈性高血圧症の治療、特に消化
器系と呼吸器系のけいれん発症の治療、喘息状態の治療
または抑うつ状態の治療に使用することができる。
、腎、肝の浮腫および動脈性高血圧症の治療、特に消化
器系と呼吸器系のけいれん発症の治療、喘息状態の治療
または抑うつ状態の治療に使用することができる。
本発明の化合物は常用の賦形剤と組み合せて、適応に応
じて、たとえば、糖衣錠、圧縮錠、シ゛ロツプ、アンプ
ルの形態で経口投与、座薬の形態で直腸投与、筋肉内投
与または静脈内投与される。
じて、たとえば、糖衣錠、圧縮錠、シ゛ロツプ、アンプ
ルの形態で経口投与、座薬の形態で直腸投与、筋肉内投
与または静脈内投与される。
投与量は適応症および対象に応じて経口では１〜６回に
分けて１〜１００ダ／日、直腸では１〜２回に分けて１
〜１００ｑ／日、非経口には０．５〜５０〜を注射する
。
分けて１〜１００ダ／日、直腸では１〜２回に分けて１
〜１００ｑ／日、非経口には０．５〜５０〜を注射する
。
Claims (6)
- （１）活性成分が一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＿１は水素原子かまたはメチルもしくはエチ
ルのような低級アルキル基を表わし、 Ｒ＿２はシクロプロピルメチル、２−フリルメチル、ベ
ンジル、フェニルかまたはメ チル、エチル、プロピル、イソプロピル、 ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルのような直鎖も
しくは分枝Ｃ＿１〜Ｃ＿４低級アルキル基を表わし、 基ＮＲ＿１Ｒ＿２は含窒素複素環▲数式、化学式、表等
があります▼（ただし、ｎは４〜６のいずれかの値をと
り得 る）を表わすこともできる〕の化合物少 なくとも１種から成ることを特徴とする新規な薬剤。 - （２）浮腫および動脈性高血圧の治療用であることを特
徴とする特許請求の範囲第１項に記載の新規な薬剤。 - （３）けいれん状態の治療用であることを特徴とする特
許請求の範囲第１項に記載の新規な薬剤。 - （４）向精神薬として抑うつ状態の治療用であることを
特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の新規な薬剤。 - （５）喘息状態の治療用であることを特徴とする特許請
求の範囲第１項に記載の新規な薬剤。 - （６）活性成分として特許請求の範囲第１項に記載の化
合物少なくとも１種を薬剤ベヒクルまたは適当な賦形剤
と共に含有することを特徴とする医薬または動物薬組成
物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8411678 | 1984-07-20 | ||
| FR8411678A FR2567754B1 (fr) | 1984-07-20 | 1984-07-20 | Application therapeutique d'aminomethylene-2 indanediones-1,3 substituees sur l'azote |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6144812A true JPS6144812A (ja) | 1986-03-04 |
Family
ID=9306403
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60159231A Pending JPS6144812A (ja) | 1984-07-20 | 1985-07-18 | Ｎ‐置換２‐アミノメチレン‐１，３‐インダンジオン類を含有する薬剤 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4758561A (ja) |
| EP (1) | EP0172128B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6144812A (ja) |
| CA (1) | CA1266438A (ja) |
| DE (1) | DE3571128D1 (ja) |
| ES (1) | ES8604420A1 (ja) |
| FR (1) | FR2567754B1 (ja) |
| MA (1) | MA20491A1 (ja) |
| OA (1) | OA08067A (ja) |
| PT (1) | PT80830B (ja) |
| ZA (1) | ZA855462B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004503504A (ja) * | 2000-06-14 | 2004-02-05 | アラーガン、インコーポレイテッド | 運動障害の処置法 |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH06508375A (ja) * | 1992-04-03 | 1994-09-22 | イノテラ | インダン−１，３−ジオンおよびインダン−１，２，３−トリオンの誘導体、それらの調製方法およびそれらの治療上の使用 |
| US6231594B1 (en) * | 1999-08-11 | 2001-05-15 | Radiant Medical, Inc. | Method of controlling body temperature while reducing shivering |
| US6582457B2 (en) * | 2001-02-15 | 2003-06-24 | Radiant Medical, Inc. | Method of controlling body temperature while reducing shivering |
-
1984
- 1984-07-20 FR FR8411678A patent/FR2567754B1/fr not_active Expired
-
1985
- 1985-06-19 EP EP85450015A patent/EP0172128B1/fr not_active Expired
- 1985-06-19 DE DE8585450015T patent/DE3571128D1/de not_active Expired
- 1985-07-16 MA MA20716A patent/MA20491A1/fr unknown
- 1985-07-17 CA CA000486914A patent/CA1266438A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-07-18 PT PT80830A patent/PT80830B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-07-18 JP JP60159231A patent/JPS6144812A/ja active Pending
- 1985-07-19 ZA ZA855462A patent/ZA855462B/xx unknown
- 1985-07-19 OA OA58646A patent/OA08067A/xx unknown
- 1985-07-19 ES ES545422A patent/ES8604420A1/es not_active Expired
- 1985-07-22 US US06/757,499 patent/US4758561A/en not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-01-21 US US07/005,657 patent/US4757067A/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004503504A (ja) * | 2000-06-14 | 2004-02-05 | アラーガン、インコーポレイテッド | 運動障害の処置法 |
| JP2012107051A (ja) * | 2000-06-14 | 2012-06-07 | Allergan Inc | 運動障害の処置法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES545422A0 (es) | 1986-02-01 |
| EP0172128A1 (fr) | 1986-02-19 |
| CA1266438A (en) | 1990-03-06 |
| ZA855462B (en) | 1986-03-26 |
| FR2567754A1 (fr) | 1986-01-24 |
| US4758561A (en) | 1988-07-19 |
| DE3571128D1 (en) | 1989-07-27 |
| US4757067A (en) | 1988-07-12 |
| MA20491A1 (fr) | 1986-04-01 |
| OA08067A (fr) | 1987-03-31 |
| FR2567754B1 (fr) | 1987-05-29 |
| ES8604420A1 (es) | 1986-02-01 |
| EP0172128B1 (fr) | 1989-06-21 |
| PT80830B (pt) | 1987-09-30 |
| PT80830A (fr) | 1985-08-01 |
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