CN114835767B - 一种熊果苷偶联物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种熊果苷偶联物及其应用，所述的熊果苷偶联物结构如Ⅰ所示。本发明的熊果苷偶联物可用于高尿酸血症的预防和治疗。

Description

一种熊果苷偶联物及其应用
技术领域
本发明属于药物领域，具体涉及一种降尿酸偶联物及其应用。
背景技术
高尿酸血症是一种尿酸合成增加和(或)尿酸排泄减少所引起的代谢性疾病，指在正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹血尿酸水平高于420μmol/L。我国人群高尿酸血症患病率分析结果表明，中国人群男性和女性高尿酸血症的患病率分别为21.6％和8.6％，总患病率为13.3％，患病人数超过1.3亿。痛风与肥胖、慢性肾脏病、高血压、2型糖尿病、血脂异常、心脏病(包括冠心病，心力衰竭和心房颤动)、中风和周围动脉疾病密切相关，并且是过早死亡的独立预测因子。目前，临床上使用的各种类型的降尿酸药物均存在不同类型的副作用。因此，开发研究低毒高效的降尿酸药物具有重要的经济价值和社会效益。
非布司他(Febuxostat)，一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，在临床上作为别嘌呤醇过敏或不耐受患者的替代药物，具有更高效的降尿酸作用。美国食品药品监督管理局推荐的剂量为40或80mg/d，在肾功能重度不全患者中，可考虑酌情降低用药剂量。但是，非布司他最常见的不良反应为肝功能异常，同时可能引起恶心腹泻、皮疹、心血管不良事件等。
丙磺舒(Probenecid)，又称羟苯磺胺，是一类磺胺类抗痛风药，具有促进尿酸排泄的作用，临床上用于慢性痛风疾病，其作用机理为通过抑制URAT1和GLUT9的功能抑制肾小管对尿酸的重吸收，增加尿酸排泄，从而降低血浆中的尿酸浓度，以减少尿酸盐在组织中沉积，防止尿酸盐结晶的生成。丙磺舒服用后的不良反应主要有肾结石、尿结石和交叉过敏反应等肝肾功能风险。
发明内容
为了改善丙磺舒和非布司他的潜在副作用，本发明的一个目的是提供一种如Ⅰ所示的丙磺舒/非布司他和熊果苷偶联物及其药学上可接受的盐。
本发明的另一个目的是提供上述如Ⅰ所示的偶联物在治疗或预防高尿酸血症和改善肝功能副作用的应用。
本技术方案与背景技术相比，具有如下优点：
本发明化合物具有以下有益效果：结构新颖且具有显著的降尿酸活性，并且对肝肾功能的改善作用明显强于丙磺舒和非布司他。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明作进一步说明。
图1为不同组别对血清尿酸的影响。注：与空白对照组比较，###P＜0.001；组间比较，**P＜0.005。
图2为不同组别对血清肌酐的影响。注：与空白对照组比较，###P＜0.001；组间比较，***P＜0.001。
图3为不同组别对血清尿素氮的影响。注：与空白对照组比较，##P＜0.005；组间比较，****P＜0.0001。
图4为不同组别对血清谷草转氨酶的影响。与空白对照组比较，##P＜0.005；组间比较，***P＜0.001，****P＜0.0001。
图5为不同组别对血清谷丙转氨酶的影响。注：与空白对照组比较，##P＜0.005；组间比较，**P＜0.005，***P＜0.001。
图6为不同组别对血清黄嘌呤氧化酶的影响。注：与空白对照组比较，###P＜0.001。
图7为不同组别对血清腺苷脱氨酶的影响。注：与空白对照组比较，###P＜0.001，组间比较，*P＜0.05
图8不同组别对血清尿酸水平的影响。注：与空白对照组比较，###P＜0.001
图9不同组别对血清肌酐水平的影响。注：与空白对照组比较，###P＜0.001；组间比较，
***P＜0.001，****P＜0.0001
图10不同组别对血清尿素氮水平的影响。注：与空白对照组比较，##P＜0.005；组间比较，**P＜0.005。
图11不同组别对血清黄嘌呤氧化酶活性的影响。注：与空白对照组比较，###P＜0.001
图12每一组对血清葡萄糖水平的影响。注：与空白对照组比较，###P＜0.001，组间比较，
**P＜0.001。
具体实施方式
实施例1
M3的合成
操作：
将非布司他(1.75g,5.53mmol)、HATU(2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，英文名2-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorophosphate，4.21g,11.1mmol)和DIEA(N,N-二异丙基乙胺，1.93mL,11.1mmol)加入至20mL DMF中，搅拌30min，为溶液A。另取50mL干燥的茄形瓶，放入搅拌子，加入熊果苷(2.28g,8.29mmol)和10mL DMF，搅拌溶解后，加入1.2倍量DIEA(1.44mL,8.29mmol)，搅拌10min后，将已配置好的溶液A转移至滴液漏斗中，缓慢滴入至熊果苷溶液中，滴毕，室温反应。TLC监测反应进行，反应完毕后，加入50mL冰水，搅拌10min，抽滤，滤饼为目标产物粗品。经柱层析分离得纯品。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(d,J＝2.4Hz,1H),8.31(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),7.42(d,J＝9.0Hz,1H),7.22(d,J＝9.0Hz,2H),7.11(d,J＝9.0Hz,2H),5.35(d,J＝4.7Hz,1H),5.11(d,J＝4.4Hz,1H),5.04(d,J＝5.3Hz,1H),4.88(d,J＝7.1Hz,1H),4.60(t,J＝5.8Hz,1H),4.03(d,J＝6.5Hz,2H),3.71(dd,J＝11.2,4.3Hz,1H),3.51–3.46(m,1H),3.39–3.35(m,2H),3.28–3.25(m,1H),3.21–3.15(m,1H),2.74(s,3H),2.11(dt,J＝13.2,6.6Hz,1H),1.03(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例2
M6的合成
操作：
向装有搅拌子的干燥的25mL茄形瓶中，分别加入非布司他(1.75g,5.53mmol)和熊果苷(2.28g,8.29mmol)和20mL吡啶，加毕，搅拌下，一次性加入缩合剂PyBOP(六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷,英文名:Benzotriazol-1-yl-oxytripyrrolidino-phosphonium Hexafluorophosphate，5.75g,11.1mmol)，室温反应。TLC监测反应，反应完毕后，加入20mL冰水，搅拌10min，抽滤，滤饼为目标产物粗品。经柱层析分离得纯品。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(s,1H),8.34(s,1H),8.25(d,J＝8.7Hz,1H),7.40(d,J＝8.6Hz,1H),6.84(d,J＝7.7Hz,2H),6.57(d,J＝7.6Hz,2H),5.38(s,2H),5.24(s,1H),4.74(d,J＝6.9Hz,1H),4.57(d,J＝11.7Hz,1H),4.34(d,J＝8.1Hz,1H),4.02(d,J＝4.5Hz,2H),3.72–3.61(m,1H),3.32–3.27(m,1H),3.27–3.18(m,2H),2.66(s,3H),2.18–2.03(m,1H),1.03(d,J＝5.5Hz,6H).
实施例3
M7的合成
操作：
向装有搅拌子的25mL茄形瓶中，分别加入丙磺舒(0.500g,1.75mmol)和熊果苷(0.717g,2.63mmol)和5mL吡啶，加毕，搅拌下，一次性加入缩合剂PyBOP(1.825g,3.51mmol)，室温反应。TLC监测反应，反应完毕后，加入20mL冰水，搅拌10min，抽滤，滤饼为目标产物粗品。经柱层析分离得纯品。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(d,J＝3.6Hz,1H),8.14(d,J＝6.7Hz,2H),7.98(d,J＝6.8Hz,2H),6.84(d,J＝7.2Hz,2H),6.57(d,J＝7.0Hz,2H),5.39(s,2H),5.28–5.17(m,1H),4.81–4.68(m,1H),4.61(d,J＝11.5Hz,1H),4.42–4.28(m,1H),3.79–3.64(m,1H),3.33–3.20(m,3H),3.13–2.97(m,4H),1.56–1.37(m,4H),0.89–0.69(m,6H).
实施例4
M8的合成
操作：
将丙磺舒(0.500g,1.75mmol)加入至装有搅拌子的25mL茄形瓶中，加入10mL DMF，搅拌溶解后，依次加入HATU(1.33g,3.51mmol)和2倍量DIEA(0.580mL,3.51mmol)，搅拌30min，为溶液A。取50mL干燥的茄形瓶，放入搅拌子，加入熊果苷(0.717g,2.63mmol)和5mLDMF，搅拌溶解后，加入1.2倍量DIEA(0.349mL,2.10mmol)，搅拌10min后，将已配置好的溶液A转移至滴液漏斗中，缓慢滴入至熊果苷溶液中，滴毕，室温反应。TLC监测反应进行，反应完毕后，加入50mL冰水，搅拌10min，抽滤。滤饼为目标产物粗品。经柱层析分离得纯品。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(d,J＝6.0Hz,2H),8.02(d,J＝6.3Hz,2H),7.25(d,J＝6.0Hz,2H),7.12(d,J＝6.9Hz,2H),5.41–5.31(m,1H),5.17–5.10(m,1H),5.09–5.01(m,1H),4.93–4.83(m,1H),4.66–4.56(m,1H),3.76–3.64(m,1H),3.54–3.42(m,1H),3.31–3.22(m,2H),3.22–3.13(m,1H),3.13–3.00(m,4H),1.60–1.37(m,4H),0.92–0.70(m,6H).
实施例5
M3、M6、M7和M8在高尿酸血症模型小鼠中的活性研究
实验材料：ICR小鼠购自福建省闽侯县吴氏实验动物有限公司。氧嗪酸钾、次黄嘌呤和别嘌呤醇购自Sigma公司。羧甲基纤维素钠购自国药集团化学试剂有限公司。尿酸等检测试剂盒购自南京建成生物科技有限公司。
溶液配制：将1％羧甲基纤维素钠溶解，煮沸，冷却后作为溶媒，将M7、M8、氧嗪酸钾、次黄嘌呤、非布司他和丙磺舒分别溶解配置成混悬液。
实验分组：雄性ICR小鼠90只于动物房适应性饲养7天后，按照体重随机分组，即空白对照组(Control)、模型组(Model)、非布司他(Febuxostat,16μM/kg/d)、丙磺舒(Probenecid,210μM/kg/d)、熊果苷(Arbutin,210μM/kg/d)、M3低中高剂量三组(M3-1、M3-2、M3-3；8、16、32μM/kg/d)、M6低中高剂量三组(M4-1、M4-2、M4-3；8、16、32μM/kg/d)、M7低中高剂量三组(M7-1、M7-2、M7-3；105、210、420μM/kg/d)和M8低中高剂量三组(M8-1、M8-2、M8-3；105、210、420μM/kg/d)，每组各10只。
实验处理：每天早上9:00连续14天腹腔注射次黄嘌呤500mg/kg以及氧嗪酸钾100mg/kg构建慢性高尿酸血症小鼠模型，从15天-25天采用边造模边给药的方式，按照上述剂量灌胃给药，空白对照组不予处理。最后1天，乙醚吸入麻醉后，心脏取血，4000rpm离心10min后吸取上清，保存于4℃冰箱，根据试剂盒说明书检测了血清中尿酸、尿素氮、肌酐含量、葡萄糖、黄嘌呤氧化酶活性和腺苷脱氨酶活性等活性结果。
M3和M6在高尿酸血症模型小鼠中的实验结果
1、血清尿酸的变化：如图1所示，与空白对照组相比，模型组的血清尿酸明显增高，说明造模成功。M3和M6不同程度的降低了血清中尿酸的水平，其中，M3-2组(与非布司他组等摩尔量)给药后，尿酸改善程度强于非布司他组。
2、血清肌酐的变化：如图2所示，与空白对照组相比，模型组的血清肌酐明显增高。M3和M6在不同剂量下均显著降低了血清中肌酐的水平，其中，M3-2和M6-2组(与非布司他组等摩尔量)给药后，对于肌酐的改善程度显著强于非布司他组。
3、血清尿素氮的变化：如图3所示，与空白对照组相比，模型组的血清尿素氮明显增高。M3和M6在不同剂量下均不同程度的降低了血清中尿素氮的水平，其中，M3-2组(与非布司他组等摩尔量)给药后，对于尿素氮的改善程度显著强于非布司他组。
4、血清谷草转氨酶的变化：如图4所示，与空白对照组相比，模型组的血清谷草转氨酶明显增高。M3和M6在不同剂量下均显著降低了血清谷草转氨酶的水平，其中，M3-2和M6-2组(与非布司他组等摩尔量)给药后，对于谷草转氨酶的改善程度显著强于非布司他组。
5、血清谷丙转氨酶的变化：如图5所示，与空白对照组相比，模型组的血清谷丙转氨酶明显增高。M3和M6在不同剂量下均显著降低了血清谷丙转氨酶的水平，其中，M3-2和M6-2组(与非布司他组等摩尔量)给药后，对于谷丙转氨酶的改善程度显著强于非布司他组。
6、血清黄嘌呤氧化酶的活性变化：如图6所示，与空白对照组相比，模型组的黄嘌呤氧化酶的活性明显增高。M3和M6在不同剂量下不同程度的降低了黄嘌呤氧化酶的活性，其中，M6-2组(与非布司他组等摩尔量)给药后，对于黄嘌呤氧化酶的抑制作用强于非布司他组。
7、血清腺苷脱氨酶的活性变化：如图7所示，与空白对照组相比，模型组的腺苷脱氨酶的活性明显增高。M3和M6在不同剂量下均能不同程度的降低黄嘌呤氧化酶的活性，其中，M3-2组(与非布司他组等摩尔量)给药后，对于腺苷脱氨酶的抑制作用强于非布司他组。M7和M8在高尿酸血症模型小鼠中的实验结果
1、血清尿酸的变化：结果如图8所示，与空白对照组相比，模型组的血清尿酸明显增高，说明造模成功。与模型组相比，M7和M8不同程度的降低了血清中尿酸水平，其中，M7-2组(与丙磺舒组等摩尔量)表现出与丙磺舒组相当的降尿酸作用。
2、血清肌酐的变化：如图9所示，与空白对照组相比，模型组的血清肌酐明显增高。M7和M8在不同剂量下均能不同程度的降低血清肌酐的水平，其中，M7-2组和M8-2组(与丙磺舒组等摩尔量)降低肌酐水平的程度均明显强于丙磺舒组。
3、血清尿素氮的变化：如图10所示，与空白对照组相比，模型组的血清尿素氮明显增高。M7和M8在不同剂量下均能不同程度的降低血清尿素氮的水平，其中，M7-2组和M8-2组(与丙磺舒组等摩尔量)降低尿素氮水平的程度均强于丙磺舒组。
4、血清黄嘌呤氧化酶活性变化：如图11所示，与空白对照组相比，模型组的黄嘌呤氧化酶的活性明显增高，说明造模成功。M7和M8在不同剂量下均能不同程度的降低黄嘌呤氧化酶的活性，其中，M7-2组(与丙磺舒组等摩尔量)对黄嘌呤氧化酶的抑制作用明显强于丙磺舒组。
5、血清葡萄糖的变化：结果如图12所示，与空白对照组相比，模型组的血清葡萄糖明显增高。M7和M8在不同剂量下均能不同程度的降低血清葡萄糖的水平，其中，M7-2组和M8-2组(与丙磺舒组等摩尔量)对于血清葡萄糖水平的降低作用均明显强于丙磺舒组。
综上所述，本发明采用高尿酸血症小鼠模型对化合物M3、M6、M7和M8的抗高尿酸血症作用和肝肾功能改善作用进行了研究。结果显示，通过灌胃给药，M3、M6、M7和M8均可不同程度降低小鼠血清尿酸水平，与等摩尔量的非布司他和丙磺舒相比，M3和M7均能表现出相当或更强的降尿酸作用。值得注意的是，通过对各种肝肾功能生化指标分析发现，化合物M3、M6、M7和M8对于肾功能和肝功能的改善显著强于丙磺舒和非布司他，有助于避免丙磺舒和非布司他带来的肝肾功能异常的潜在风险。
本发明提供的M3、M6、M7和M8在保持降尿酸疗效的前提下有助于减少丙磺舒和非布司他在应用中潜在的不良反应，可为高尿酸血症的治疗与预防提供了一种更安全有效的解决办法。
需要说明的是，本发明的M3、M6、M7和M8除了可应用于治疗高尿酸血症外，还可应用于治疗高尿酸血症的相关疾病，比如痛风、尿酸性肾结石等。
上述数据并非限定本发明的产品形态和式样，任何所属技术领域的普通技术人员对其所做的适当变化或修饰，皆应视为不脱离本发明的专利范畴。
以上所述，仅为本发明较佳实施例而已，故不能依此限定本发明实施的范围，即依本发明专利范围及说明书内容所作的等效变化与修饰，皆应仍属本发明涵盖的范围内。

Claims (7)

1.具有同Ⅰ所示结构中M3、M6、M7和M8中的至少一种化合物或其药学上可接受的盐；
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备在治疗和/或预防高尿酸血症药物中的应用。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述高尿酸血症包括痛风、尿酸性肾结石。
4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备改善肝肾功能药物中的应用。
5.一种组合物，其特征在于，包括如权利要求1所述的至少一种化合物或其药学上可接受的盐。
6.一种药物组合物，其特征在于，包括有效量的活性组分以及药学上可接受的辅料；所述活性组分包括如权利要求1所述的至少一种化合物或其药学上可接受的盐。
7.一种药物组合物，其特征在于，包含有效量的权利要求1中所述的至少一种化合物、其药学上可接受的盐和任选的可药用载体。
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