CN114349665A - 二甲双胍焦谷氨酸晶体及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了二甲双胍焦谷氨酸晶体及其制备方法与应用。式(I)所示二甲双胍焦谷氨酸的晶型A，
其X射线粉末衍射图谱包含2θ角为9.154°、12.989°、16.456°、20.604°、22.953°、27.543°、29.123°、37.231°的衍射峰。本发明将游离的二甲双胍在甲醇中完全溶解后，加入相应的焦谷氨酸制备得到的二甲双胍焦谷氨酸。所得到的二甲双胍焦谷氨酸在多种溶剂25℃和50℃下，通过挥发结晶、混悬、冷却结晶、溶析结晶均可获得晶形A。本发明设计并制备了离子对型式的分子伴侣二甲双胍焦谷氨酸晶形A，从而能更有效的通过协同作用发挥降糖、降压、调节血脂作用。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及二甲双胍焦谷氨酸晶体及其制备方法与应用。
背景技术
焦谷氨酸(Pyroglutamic acid,PA)是一种谷氨酸衍生物，由谷氨酸α-氨基和γ羧基之间脱水形成的内酰胺。在自然界各种水果蔬菜和肉类中都有发现，也在人的脑脊液和血液中存在。例如在已知加工的番茄汁中，每100g含有100～200mg焦谷氨酸，也是一种哺乳动物的组织成份，每克湿重表皮组织含有270μmol/g，其他组织含量低。在表皮新鲜组织大约16.5mg/g,正常人血浆约21.6μmol/100mL，在脑脊液和尿液中也有发现，在皮肤顶层起到保湿护理作用。
2011年，英国British J Nutration杂志报道，用两种糖尿病啮齿动物模型，非肥胖型GK大鼠和肥胖型KK-A小鼠进行口服葡萄糖耐受实验(Br J Nutr.2011,106(7),995-1004)。这些非肥胖型糖尿病GK大鼠的特征是，中度高血糖高胰岛素血症，胰岛素耐受，影响胰岛素分泌，异常葡萄糖代谢，影响胰岛细胞的发育。相比其它T2DM，GK非肥胖鼠形不成高血脂。大约24个月后，这些鼠显示生理结构的变化，如肾小球肥大，肾小球基底膜增厚，即人糖尿病肾病的早期。而KK-A小鼠是一个极好的2型糖尿病(T2DM)肥胖型模型，表现为多食多饮多尿，高血糖、高胰岛素血症，胰岛素耐受和胰岛肥大。实验证明，焦谷氨酸对非糖尿病大鼠的糖脂代谢没有任何影响，对GK大鼠和KK-A小鼠抗糖尿病机制与葡萄糖异化和糖酵解有关。从这些结果可以得出结论，服用焦谷氨酸可以通过减少胰岛素的耐受、血清和肝脏脂质水平，调节糖脂代谢的基因表达来缓解糖尿病(Br J Nutr.2011,106(7),995-1004)。
此外，焦谷氨酸除了具有抗二型糖尿病和调节血脂代谢的功能外，近年来有文献报道焦谷氨酸对5A1型磷酸二酯酶抑制剂(PDE-5A1)，血管紧张素转化酶(ACE)和脲素酶(Urease)等多种与机体病理相关的酶有较强的抑制活性(Biomolecules,2019,9,392)。PDE-5是一个cGMP特异性酶，大量分布在组织平滑肌中，在由NO/cGM通路主导的血管松弛过程中发挥着关键作用。是一个用于cGMP水平降低相关性疾病治疗抑制剂开发的重要靶标。焦谷氨酸对该酶的抑制活性为IC50＝5.23μM，优于阳性对照药特异性PDE-5抑制剂西地那非(IC50＝7.14μM)(Biomolecules,2019,9,392)。目前西地那非的主要临床用途是治疗勃起功能障碍和肺动脉高压，提示焦谷氨酸也会具有类似的药理学功能。ACE是一个锌离子依赖型羧肽酶，通过将血管紧张素I转化为血管紧张素II，在血压调节过程中起着关键的作用。研究发现焦谷氨酸在20mg/mL浓度下对该酶的抑制活性为98.2％，与阳性对照药卡托普利的抑制率99.6％相当(Biomolecules,2019,9,392)。尿素酶是一种酰胺水解酶，这个酶被报道是一个与一系列临床病理相关的致病因子有关，如牙周炎、尿道结石、高血氨症、肝肾病、肝癌和尿路结石等。因此也成为治疗这些疾病的脲酶抑制剂类药物设计的靶标。焦谷氨酸对该酶的抑制活性IC50为1.8μM,活性是阳性对照药乙酰羟戊酸IC50＝3.9μM的两倍(Biomolecules,2019,9,392)。因此，焦谷氨酸被认为是具有多功能的氨基酸，有望用于与上述酶相关疾病的治疗。
2型糖尿病是一种慢性复杂的疾病，往往是在胰岛素耐受的背景下与胰岛素分泌缺陷有关。2019年国际糖尿病联盟(IDF)发布第9版全球糖尿病概览，全球糖尿病患者有4.63亿，其中大部分为2型糖尿病患者。2型糖尿病患者在加剧着慢性肾病、心衰、动脉硬化心血管病、多发性神经病、认知障碍和焦虑抑郁症的发生。众所周知，2型糖尿病主要以胰岛素抵抗为主，属于非胰岛素依赖型。而二甲双胍抑制胰岛素抵抗效果显著，因此也成了治疗2型糖尿病的金标准(Ther Adv Endocrinol Metab,2021,12,1-13)。另外，二甲双胍除了降糖作用外，还不会导致体重增加，价格便宜且用药方便，不用注射给药，患者只需按时服药，保持健康饮食，就能大大提高生活质量。目前，在全球医学指南和建议中，二甲双胍都是治疗2型糖尿病的一线药物。但二甲双胍也有一些明显的副作用，主要表现为恶心、呕吐、腹痛、腹泻和头痛等，还有偏瘦的人用药以后体重过度降低，容易造成营养不良(Front.Genet.2021,12:675053)。例如有的人长期用药会出现维生素B12吸收减少，导致继发性糖尿病神经病变的发生。从以上焦谷氨酸的抗糖尿病、降压调血脂等试验研究结果可知，焦谷氨酸在降糖、降压和调血脂机制上能够补充二甲双胍作用的一些不足。
药物多晶型是指药物活性成分(API)存在两种及以上不同的晶体形态。目前市售的小分子药物中，有约90％左右的药物是以晶体形态给药。这是由于晶体形态比其它状态，如无定形或液态，具有明显的物理化学性能和工艺处理的优势，具有优良的物理和化学稳定性能，能够有效排除杂质成份，优良的加工性能可流动性。这些优点对于药物的质量和工艺过程都产生积极的影响。如果能够将二甲双胍和焦谷氨酸制成药物多晶型，就能进一步探索可药用化合物的新晶体，为药物开发提供了更多医药产品的整体性能提高的机会，为广大糖尿病人带来福音。
发明内容
针对上述现有技术的不足，本发明的目的是提供了一类二甲双胍焦谷氨酸晶体A、及其制备方法和应用。本发明设计并制备了离子对型式的分子伴侣二甲双胍焦谷氨酸晶形A，从而能更有效的通过协同作用发挥降糖、降压、调节血脂作用。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明的第一方面，提供式(I)所示二甲双胍焦谷氨酸的晶型A，其X射线粉末衍射图谱包含2θ角为9.15°±0.2°、12.99°±0.2°、16.46°±0.2°、20.60°±0.2°、22.95°±0.2°、27.54°±0.2°、29.12°±0.2°、37.23°±0.2°的衍射峰，
优选的，其X射线粉末衍射图谱包含2θ角为9.154°、12.989°、16.456°、20.604°、22.953°、27.543°、29.123°、37.231°的衍射峰。
本发明的第二方面，提供晶型A的制备方法，包括以下步骤：
(1)将二甲双胍溶解在甲醇中，加入焦谷氨酸进行搅拌，得到的二甲双胍焦谷氨酸；
(2)将步骤(1)得到的二甲双胍焦谷氨酸加入溶剂中室温搅拌，然后结晶得到晶型A。
优选的，步骤(1)中，所述二甲双胍中所含游离胺与甲醇的加入量之比为1g：(15-20)mL；所述焦谷氨酸所含的有机酸和游离胺的摩尔比为1：1；所述搅拌的温度为35～50℃，搅拌的时间为1～3h；
更为优选的，所述搅拌的温度为40℃，搅拌的时间为2h。
优选的，步骤(2)中，所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、甲乙酮、乙腈、甲基叔丁基醚、甲基异丁基酮、硝基甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、正己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸异丙酯、甲苯、乙醚、水中的一种或多种。
优选的，步骤(2)中，所述室温搅拌的时间为2～4h；所述结晶的温度为25℃或50℃，所述结晶为挥发结晶、混悬结晶、冷却结晶或溶析结晶。
更为优选的，所述室温搅拌的时间为2h。
本发明的合成路线如下：
可以通过混悬结晶、挥发结晶、冷却结晶、溶析结晶制备二甲双胍焦谷氨酸的晶体A。
本发明的第三方面，提供晶型A在制备预防和治疗糖尿病或调节血脂的药物中的应用。
特别适合于2型糖尿病前期(隐性糖尿病)的预防性降糖药物以及伴有II型糖尿病的肺动脉高压和慢阻肺治疗药物的开发应用。
本发明的第四方面，提供一种药物组合物，以式(I)所示二甲双胍焦谷氨酸的晶型A为有效成分。
优选的，所述药物组合物中还包括一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明的第五方面，提供所述的药物组合物在如下1)～6)任一项中的应用，
1)制备预防和治疗糖尿病的药物制剂；
2)制备调血脂的药物制剂；
3)制备治疗肺动脉高压的药物制剂；
4)制备治疗慢阻肺的药物制剂；
5)制备治疗化脓性汗腺炎的药物制剂；
6)制备治疗黄褐斑的药物制剂。
本文使用的术语“治疗有效量”表示，治疗、改善靶向的疾病或病症或者表现出可检测的治疗效果所需的治疗剂的量。
本发明的化合物在相当宽的剂量范围内是有效的。实际服用本发明式I所示的化合物的剂量可由医生根据有关的情况来决定。这些情况包括：受试者的身体状态、给药途径、年龄、体重、对药物的个体反应，症状的严重程度等。
在治疗过程中，上述式I二甲双胍焦谷氨酸盐还可以与至少一种其它药物合用。所涵盖的其它药物的原子组成或结构均异于式I的化合物。
本发明的有益效果：
(1)本发明所公开的二甲双胍焦谷氨酸晶体A中的焦谷氨酸通过减轻胰岛素的耐受，降低血清和肝脏脂质水平，调节机体糖脂代谢的基因表达来缓解糖尿病症状，具有良好的预防和治疗2型糖尿病的效果。焦谷氨酸降血糖的机制与二甲双胍不同，在降糖机制上能够补充二甲双胍作用的一些不足，实验证明二者发挥降糖作用的剂量相近，能够等摩尔分子配对成盐，起到协同降糖作用。在大鼠体内的降糖实验表明，二甲双胍焦谷氨酸晶体A的降糖作用显著的优于等摩尔的盐酸二甲双胍。
(2)鉴于二甲双胍焦谷氨酸中，焦谷氨酸和二甲双胍不同的降糖机制的互补，对于开发2型糖尿病前期(隐性糖尿病)的预防性降糖药物具有独特的优势，可显著提高这一药物的应用价值。
附图说明
图1：晶形A的晶体结构(a)与分子堆积方式(b)。
图2：二甲双胍焦谷氨酸的晶形A的XRPD图案。
图3：二甲双胍焦谷氨酸的晶形A的DSC图案。
图4:二甲双胍焦谷氨酸的晶形A的红外光谱(IR)图案。
图5:二甲双胍焦谷氨酸的晶形A的拉曼光谱图案。
图6：给药后2h，给予1.5g/kg，10％葡萄糖溶液监测给糖前0时和给糖后30min、60min、120min血糖的变化曲线。
图7：下午5点，db/db小鼠随机血糖。
图8：给药前，db/db小鼠空腹血糖。
图9：给药期间db/db小鼠体重变化曲线。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
本发明包含含有治疗量本发明化合物的药物，和一种或多种药学上可接受载体和/或赋形剂的药物组合物。载体包括如盐水，缓冲盐水，葡萄糖，水，甘油，乙醇和它们的结合物，下文更详细地论述。如果需要，该组合物还可以包含较小量的润湿剂或乳化剂，或pH缓冲剂。该组合物可以是液体，悬浮液，乳剂，片剂，丸剂，胶囊，持续释放制剂或粉末。该组合物可以用传统的黏合剂和载体如三酸甘油酯配制成栓剂。口服制剂可以包括标准载体如药物品级的甘露糖醇，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，糖精钠，纤维素和碳酸镁等等。视需要制剂而定，配制可以设计混合，制粒和压缩或溶解成分。在另一个途径中，该组合物可以配制成纳米颗粒和肠溶性的微丸。
使用的药物载体可以为固体或者液体。
典型的固体载体包括乳糖，石膏粉，蔗糖，滑石，凝胶，琼脂，果胶，阿拉伯胶，硬脂酸镁，硬脂酸等等。固体载体可以包括一种或多种可能同时作为增香剂，润滑剂，增溶剂，悬浮剂，填料，助流剂，压缩助剂，粘合剂或片剂-崩解剂的物质；它还可以是包封材料。在粉末中，载体为精细粉碎的固体，它与精细粉碎的活性成分的混合。在片剂中活性成分与具有必要的压缩性质的载体以合适的比例混合，以需要的形状和大小压缩。粉末和片剂优选包含至多99％活性成分。合适的固体载体包括，例如，磷酸钙，硬脂酸镁，滑石，糖，乳糖，糊精，淀粉，凝胶，纤维素，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠盐，聚乙烯吡咯烷酮烷酮，低熔点蜡和离子交换树脂。
典型的液体载体包括糖浆，花生油，橄榄油，水等等。液体载体用于制备溶液，悬浮液，乳剂，糖浆，酊剂和密封的组合物。活性成分可以溶解或悬浮于药学上可接受的液体载体如水，有机溶剂，二者的混合物或药学上可接受的油类或脂肪。液体载体可以包含其他合适的药物添加剂如增溶剂，乳化剂，缓冲剂，防腐剂，增甜剂，增香剂，悬浮剂，增稠剂，颜料，粘度调节剂，稳定形或渗透压-调节剂。用于口服和肠胃外给药的液体载体的合适的例子包括水(部分地包含如同上述的添加剂，例如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠盐溶液)，醇(包括一元醇和多元醇，例如乙二醇)和它们的衍生物，和油类(例如分馏椰子油和花生油)。用于肠胃外给药的载体还可以为油脂如油酸乙酯和异丙基肉豆蔻酸盐。无菌的液体载体用于肠胃外给药的无菌的液态组合物。用于加压组合物的液体载体可以为卤代烃或其他药学上可接受的推进剂。无菌溶液或悬浮溶液液体药物组合物可以用来，例如，静脉内，肌内，腹膜内或皮下注射。注射时可单次推入或逐渐注入，如30分钟的静脉内灌注。该化合物还可以以液体或者固体组合物的形式口服给药。
载体或赋形剂可以包括本领域已知的时间延迟材料，如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，还可包括蜡，乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，异丁烯酸甲酯等等。当制剂用于口服时，公认PHOSALPG-50(磷脂(phospholipid)与1,2-丙二醇浓缩，A.Nattermann&Cie.GmbH)中的0.01％吐温80用于其他化合物的可接受的口服制剂的配制，可以适应于本发明各种化合物的配制。
给予本发明化合物时可以使用各式各样的药物形式。如果使用固体载体，制剂可以为肠溶性胞衣片剂，被放入硬胶囊中肠溶性微丸或锭剂或糖锭形式。固体载体的量在很大程度上变化，但是优选从约25mg到约1.0g。如果使用液体载体，制剂可以为糖浆，乳剂，软胶囊，在安瓿或小瓶或非水的液体悬浮液中的无菌注射溶液或悬浮液。
各种释放系统是已知的并且可以用于化合物或其他各种制剂的给药，这些制剂包括片剂，胶囊，可注射的溶液，脂质体中的胶囊，微粒，微胶囊，等等。引入的方法包括但是不局限于皮肤的，皮内，肌内，腹膜内的，静脉内的，皮下的，鼻腔内的，肺的，硬膜外的，眼睛的和(通常优选的)口服途径。化合物可以通过任何方便的或者其它适当的途径给药，例如通过注入或快速浓注，通过上皮的或粘膜线路(例如，口腔粘膜，直肠和肠粘膜，等等)吸收或通过负载药物的支架以及可以于其他生物活性剂一起给药。可以全身或局部给药。
正如背景技术部分介绍的，焦谷氨酸在降糖、降压和调血脂机制上能够补充二甲双胍作用的一些不足。但目前还未出现二甲双胍焦谷氨酸的晶体。
基于此，本发明的目的是提供一类二甲双胍焦谷氨酸晶体A、及其制备方法和应用。由于二甲双胍和焦谷氨酸发挥降糖作用的剂量相近，能够等摩尔分子配对成盐，起到协同降糖作用。本发明将游离的二甲双胍在甲醇中完全溶解后，加入相应的焦谷氨酸制备得到的二甲双胍焦谷氨酸。利用二甲双胍焦谷氨酸在不同溶剂中的溶解性差异，将所得到的二甲双胍焦谷氨酸在多种溶剂25℃和50℃下，通过挥发结晶、混悬、冷却结晶、溶析结晶均可获得晶形A。本发明通过试验发现二甲双胍焦谷氨酸只能以一种晶体形式存在，即为二甲双胍焦谷氨酸晶形A。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本申请的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本申请的技术方案。
本发明实施例中所用的试验材料均为本领域常规的试验材料，均可通过商业渠道购买得到。
实施例1：
在2L单口瓶中加入游离态二甲双胍(24.66g，190.91mmoL)，加入900mL甲醇搅拌超1h，使完全溶解(溶清)。加入焦谷氨酸(24.65g，190.91mmoL)，室温下搅拌2h，完全反应后，蒸除甲醇。配制并加入600mL 20％(v/v)MeOH/EtOAc(注：MeOH/EtOAc(v/v)＝1：5)溶液，室温下强力搅拌2h，将粘附在瓶壁上的固体刮到溶剂中，并再搅拌1小时至呈现白色粉末浆状态，过滤，得到白色粉末状固体35.7g。
将过滤得到的母液浓缩至白色固体。加入100mL 20％(v/v)MeOH/EtOAc溶液，室温下强力搅拌2h，将粘附在瓶壁上的固体刮到溶剂中，并再搅拌1h至呈现白色粉末浆状态，过滤，得到白色粉末状固体11.2g。
将两次得到的白色粉末状固体合并，在真空干燥箱中干燥12小时，得到白色粉末状产物即为二甲双胍焦谷氨酸原料(46.9g，收率95％)。Mp:118-120℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12-7.31(m,4H),7.02(s,2H),3.62-3.59(m,1H),2.88(s,6H),2.12-2.03(m,1H),2.00-1.95(m,2H),1.86-1.81(m,1H)。
实施例2：挥发结晶
晶体制备：称取0.5g实施例1制备的二甲双胍焦谷氨酸原料，加入10mL水，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发，然后过滤收集固体得到二甲双胍焦谷氨酸晶形A(SD19)。
二甲双胍焦谷氨酸为晶形A为片状晶体(见图1)，无水晶型。熔点为212.9℃，约在200℃开始分解。在0～95％相对湿度范围内，晶型未发生改变，80％相对条件下，吸湿性变大，表现为有引湿性。其进一步的特征在于具有9.154°、12.989°、16.456°、20.604°、22.953°、27.543°、29.123°、37.231°度2θ的峰的XRPD粉末衍射图案(见图2)。二甲双胍焦谷氨酸晶体A的特征可以在于表1中提供的反射。
表1：X-射线粉末衍射(XRPD)数据表
| 角度(2-θ) | 强度(％) | 角度(2-θ) | 强度(％) |
| 9.154 | 1.8 | 28.322 | 10.8 |
| 12.989 | 21.5 | 29.123 | 16.6 |
| 13.647 | 6.7 | 31.047 | 8.8 |
| 16.456 | 43.1 | 31.92 | 2.8 |
| 18.376 | 11.6 | 32.651 | 3.5 |
| 18.56 | 7.2 | 33.357 | 9.7 |
| 18.942 | 28.7 | 33.803 | 14.1 |
| 20.604 | 55 | 35.444 | 2.4 |
| 21.07 | 18.1 | 36.643 | 2 |
| 22.953 | 100 | 37.231 | 4.2 |
| 25.902 | 1.4 | 37.707 | 1.7 |
| 26.261 | 2.8 | 38.313 | 2.4 |
| 26.544 | 5.6 | 38.611 | 4.3 |
| 27.543 | 11.7 | 38.911 | 3.3 |
晶形A的特征见图2中所示的XRPD图案和图3所示的DSC图案、图4所示红外光谱(IR)图案。其中晶形A的差示扫描量热分析(DSC)的吸热峰为216.84℃。晶形A的红外光谱的特征峰(cm-1)为：3364.44、3180.32、1669.35、1570.11、1289.24、1114.62、740.94、606.76、488.97等。
晶形A的单晶数据：
表2:晶体基本信息-单晶数据
实施例3：混悬结晶
称取5mg实施例1制备的二甲双胍焦谷氨酸原料，分别在25℃和50℃条件下与1mL丙酮搅拌平衡至少24h，随后，分别过滤溶液，固体部分在空气中干燥10min，收集固体得到二甲双胍焦谷氨酸晶形A。
实施例4：冷却结晶
取过量实施例1制备的二甲双胍焦谷氨酸原料，溶解在0.5～4mL四氢呋喃中，边搅拌边加热至60℃，直到完全溶解。未完全溶解的则趁热过滤，然后将溶液放至室温。如果在2h内没有沉淀析出，遂放置4℃冰箱。沉淀后过滤收集、干燥，收集固体得到二甲双胍焦谷氨酸晶形A。
实施例5：溶析结晶
取大约5mg实施例1制备的二甲双胍焦谷氨酸原料溶解在1.0mL水中，随后，加入装有4mL乙腈的大号玻璃瓶中，密封，采用大瓶套小瓶的方式使不良溶剂不断挥入溶液中，使沉淀析出，析出的沉淀，干燥，收集固体得到二甲双胍焦谷氨酸晶形A。
实施例6：二甲双胍焦谷氨酸晶形A(SD19)在db/db小鼠体内降血糖实验
1、实验方案
实验动物：db/db小鼠，雄性50只。动物实验符合美国国立卫生研究院出版的“实验动物护理和使用指南”(NIH出版物第85-23号，1996年修订)。
动物筛选：在适应环境后，考虑禁食16h后血糖、体重进行双因素分组，将ICR小鼠分至5组，n＝8
实验计划：
(1)、分组：给药前一天下午5点禁食，禁食过夜后，第二天早8点检测空腹体重和空腹血糖，根据空腹体重和空腹血糖进行分组，分为5组。
(2)、给药：每天下午2点给药，给药暂定28天。
(3)、空腹血糖：每周一下午5点禁食，禁食过夜，周二早8点检测小鼠空腹血糖值。
(4)、OGTT：每周二早8点检测小鼠空腹血糖值后，进行OGTT试验(1.5g/kg，10％葡萄糖溶液)监测给糖前0时和给糖后30min、60min、120min血糖，试验结束后恢复小鼠饮食；在第10、17次给药前早上9点禁食，给药后1h，进行OGTT试验(1.5g/kg，10％葡萄糖溶液)监测给糖前0时和给糖后30min、60min、120min血糖，试验结束后恢复小鼠饮食。
(5)、体重：每次给药前记录体重变化。
2、试验结果：
OGTT试验结果表明，二甲双胍焦谷氨酸盐(SD19)具有显著的抑制db/db小鼠血糖升高的作用，且在等摩尔剂量下(1000mg/kg的SD19 VS 500mg/kg的二甲双胍)，二甲双胍焦谷氨酸盐的降糖作用优于阳性药二甲双胍。且给药过程，小鼠体重没有影响，说明小鼠对1000mg/kg的二甲双胍焦谷氨酸盐耐受，无明显毒副作用。
以上所述仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。
Claims (10)
1.式(I)所示二甲双胍焦谷氨酸的晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱包含2θ角为9.15°±0.2°、12.99°±0.2°、16.46°±0.2°、20.60°±0.2°、22.95°±0.2°、27.54°±0.2°、29.12°±0.2°、37.23°±0.2°的衍射峰，
2.根据权利要求1所述的晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱包含2θ角为9.154°、12.989°、16.456°、20.604°、22.953°、27.543°、29.123°、37.231°的衍射峰。
3.权利要求1或2所述的晶型A的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将二甲双胍溶解在甲醇中，加入焦谷氨酸进行搅拌，得到的二甲双胍焦谷氨酸；
(2)将步骤(1)得到的二甲双胍焦谷氨酸加入溶剂中室温搅拌，然后结晶得到晶型A。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述二甲双胍中所含游离胺与甲醇的加入量之比为1g：(15-20)mL；所述焦谷氨酸所含的有机酸和游离胺的摩尔比为1：1；所述搅拌的温度为35～50℃，搅拌的时间为1～3h；
优选的，所述搅拌的温度为40℃，搅拌的时间为2h。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、甲乙酮、乙腈、甲基叔丁基醚、甲基异丁基酮、硝基甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、正己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸异丙酯、甲苯、乙醚、水中的一种或多种。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述室温搅拌的时间为2～4h；所述结晶的温度为25℃或50℃，所述结晶为挥发结晶、混悬结晶、冷却结晶或溶析结晶。
7.权利要求1或2所述的晶型A在制备预防和治疗糖尿病或调节血脂的药物中的应用。
8.一种药物组合物，其特征在于，以权利要求1或2所述的晶型A为有效成分。
9.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中还包括一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
10.权利要求8或9所述的药物组合物在如下1)～6)任一项中的应用，
1)制备预防和治疗糖尿病的药物制剂；
2)制备调血脂的药物制剂；
3)制备治疗肺动脉高压的药物制剂；
4)制备治疗慢阻肺的药物制剂；
5)制备治疗化脓性汗腺炎的药物制剂；
6)制备治疗黄褐斑的药物制剂。
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