CN101691344A - 一种二甲双胍酸式复盐化合物及制备方法 - Google Patents

一种二甲双胍酸式复盐化合物及制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN101691344A
CN101691344A CN200910153699A CN200910153699A CN101691344A CN 101691344 A CN101691344 A CN 101691344A CN 200910153699 A CN200910153699 A CN 200910153699A CN 200910153699 A CN200910153699 A CN 200910153699A CN 101691344 A CN101691344 A CN 101691344A
Authority
CN
China
Prior art keywords
dimethylbiguanide
complex salt
acidic complex
preparation
acidic
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN200910153699A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101691344B (zh
Inventor
漆又毛
揭清
张冯敏
顾颖
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hangzhou Adamerck Pharmlabs Inc
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Priority to CN200910153699A priority Critical patent/CN101691344B/zh
Publication of CN101691344A publication Critical patent/CN101691344A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101691344B publication Critical patent/CN101691344B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明提供一种二甲双胍酸式复盐，通过将二甲双胍与H2Y或MHR混合反应，浓缩，加弱极性溶剂析晶，过滤，干燥制得。本发明所述的二甲双胍酸式复盐具有稳定性好、生物生物利用度提高的特点，并在体内转化为二甲双胍，从而达到杀死癌干细胞的目的。可与其它抗肿瘤化疗药联用，疗效更佳。本发明的二甲双胍酸式复盐的结构通式如下所示。

Description

一种二甲双胍酸式复盐化合物及制备方法
技术领域
本发明属于化工制药技术领域，涉及二甲双胍酸式复盐化合物及其制备方法。本发明所述的二甲双胍酸式复盐具有稳定性好、生物生物利用度提高的特点，并在体内转化为二甲双胍，从而达到杀死癌干细胞的目的，与其它化疗药联用，用于癌症的治疗、复发和转移。
技术背景
二甲双胍(Guanfacine)结构式如下：
Figure G2009101536994D0000011
临床上应用的是盐酸二甲双胍(Metformin Hydrochloride)，化学名为1，1-二甲基双胍盐酸盐。药理作用为盐酸二甲双胍是一种降血糖药，具有提高2型糖尿病患者的血糖耐受性，降低基础和餐后血糖的作用。盐酸二甲双胍的作用机理不同于其它类型的口服抗血糖药，它可减少肝糖的产生，降低肠对糖的吸收，并且可通过增加外周糖的摄取和利用而提高胰岛素的敏感性，与磺酰脲类药物不同的是，盐酸二甲双胍不会对2型糖尿病患者或正常血糖的患者产生低血糖症。盐酸二甲双胍治疗后，胰岛素的分泌保持不变，而降低空腹胰岛素水平及每日血浆胰岛素水平。适应症为用于饮食和运动治疗不能获良好控制的2型糖尿病患者。
哈佛大学医学院的研究人员在2009年9月14日的《CancerResearch》上发布了二甲双胍可以改善乳腺癌发展。糖尿病药物能改善胰岛素敏感性，降低血糖和胰岛素水平，同样有助于改进乳腺癌结果。在试验中，研究人员使用了遗传学上明显不同的4种乳癌细胞系。结果表明，甲福明二甲双胍和阿霉素(doxorubicin)的联合应用杀死了人类的癌症干细胞以及普通的癌细胞。
研究人员利用基因技术使实验鼠患上乳腺癌，并将这些实验鼠分为两组。其中一组同时接受化疗和二甲双胍治疗，对照组仅接受化疗。实验结果显示，同时接受两种治疗的实验鼠体内肿瘤缩小的速度快于对照组；两个月后，对照组实验鼠体内的乳腺癌开始复发，而同时接受两种治疗的实验鼠未出现这种情况。说明联合用药同样很快减小了肿瘤块，并能够长时间预防恶化，单单使用阿霉素则不能防止癌症的复发和转移。
目前的观察研究表明，包括乳癌在内的一些低风险癌症，对联合用药都表现出很好的反应。这项研究也为癌症治疗提供了潜在的新方法。
发明内容
本发明目的在于提供一种质量高、稳定性好、不良反应少的二甲双胍酸式复盐，具有以下结构(I)通式：
其中：
M为Na+(钠离子)、K+(钾离子)或Cs+(铯离子)中的一种；
Y为SO42-(硫酸根)或HPO42-(磷酸一氢根)中的一种。
本发明所述化合物为以下结构式中的一种：
二甲双胍硫酸氢钠：
Figure G2009101536994D0000022
二甲双胍硫酸氢钾：
二甲双胍硫酸氢铯：
Figure G2009101536994D0000031
二甲双胍磷酸二氢钠：
Figure G2009101536994D0000032
二甲双胍磷酸二氢钾：
Figure G2009101536994D0000033
二甲双胍磷酸二氢铯：
Figure G2009101536994D0000034
本发明的另一个目的是提供二甲双胍酸式复盐的制备方法，二甲双胍与等摩尔的H2Y混合后，制成二甲双胍酸式盐，再加入与二甲双胍等摩尔的MOR化合物，反应完全后，浓缩，加弱极性溶剂析晶，过滤，将固体干燥，即得二甲双胍酸式复盐。
反应式为：
Figure G2009101536994D0000035
上述反应中：
M、Y如化合物(I)所述；
R为CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、CH3CH2CH2CH2-、(CH3)2CH-、(CH3)3C-、CH3CO-、CH3CH2CO-、CH3CH2CH2CO-、H(分别为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇、特丁醇、醋酸、丙酸、丁酸的化合物、氢氧化物或氨)中的一种。
本发明所述的另一种制备方法为：二甲双胍与MHY以1∶1的摩尔比在极性溶剂中混合、反应完全后，浓缩，加弱极性溶剂析晶，过滤，将固体干燥，即得二甲双胍酸式复盐。
反应式为：
Figure G2009101536994D0000041
M、Y如化合物(I)所述；
所述的极性溶剂选用乙醇、甲醇、丙酮、DMF或DMSO中的一种；
所述的MHY选用硫酸氢钠、硫酸氢钾、硫酸氢铯、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾或磷酸二氢铯中的一种。
本发明制备方法中所述的析晶用的弱极性溶剂为乙醚、石油醚、正己烷、或环己烷中的一种。
本发明所述的二甲双胍酸式复盐加入药用辅料，可制成口服和注射给药二种途径的制剂。
本发明所述的二甲双胍酸式复盐具有稳定性好、生物生物利用度提高的特点，并在体内转化为二甲双胍，从而达到杀死癌干细胞的目的，与其它抗肿瘤化疗药联用，用于癌症的治疗、复发和转移。所述的抗肿瘤化疗药，包括阿霉素、紫杉醇和多烯紫杉醇。
具体实施方式
本发明结合实施例作进一步的说明。以下实施例对本发明进行描述，这些例子仅仅是为了说明而不能理解为对本发明范围的限制。
实施例1
Figure G2009101536994D0000051
100ml反应瓶中，加入二甲双胍129.16mg，用50ml无水乙醇溶解，搅拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到二甲双胍硫酸盐223mg，二甲双胍酸式盐再与丙酮混匀，加54mg甲醇钠反应2小时，减压浓缩，加入适量的乙醚，析出固体、过滤，用乙醚洗涤、干燥，得到白色固体二甲双胍硫酸氢钠复盐240mg。
实施例2
100ml反应瓶中，加入二甲双胍129.16mg，用50ml无水甲醇溶解，搅拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到二甲双胍硫酸盐220mg，二甲双胍酸式盐再与丙酮混匀，加70mg甲醇钾反应2小时，减压浓缩，加入适量的石油醚，析出固体、过滤，用石油醚洗涤、干燥，得到白色固体二甲双胍硫酸氢钾复盐253mg。
实施例3
Figure G2009101536994D0000061
100ml反应瓶中，加入二甲双胍129.16mg，用50ml无水丙酮溶解，搅拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到二甲双胍硫酸盐218mg，二甲双胍酸式盐再与丙酮混匀，加164mg甲醇铯反应2小时，减压浓缩，加入适量的正己烷，析出固体、过滤，用正己烷洗涤、干燥，得到白色固体二甲双胍硫酸氢铯复盐344mg。
实施例4
Figure G2009101536994D0000062
100ml反应瓶中，加入二甲双胍129.16mg，用50ml无水DMF溶解，搅拌，加入磷酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到二甲双胍磷酸盐220mg，二甲双胍酸式盐再与乙醇混匀，加54mg甲醇钠反应2小时，减压浓缩，加入适量的环己烷，析出固体、过滤，用环己烷洗涤、干燥，得到白色固体二甲双胍磷酸二氢钠复盐237mg。
实施例5
Figure G2009101536994D0000071
100ml反应瓶中，加入二甲双胍129.16mg，用50ml DMSO溶解，搅拌，加入磷酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到二甲双胍磷酸盐224mg，二甲双胍酸式盐再与丙酮混匀，加70mg甲醇钾反应2小时，减压浓缩，加入适量的乙醚，析出固体、过滤，用乙醚洗涤、干燥，得到白色固体二甲双胍磷酸二氢钾复盐256mg。
实施例6
Figure G2009101536994D0000072
100ml反应瓶中，加入二甲双胍129.16mg，用50ml无水乙醇溶解，搅拌，加入磷酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到二甲双胍磷酸盐225mg，二甲双胍酸式盐再与丙酮混匀，加164mg甲醇铯反应2小时，减压浓缩，加入适量的乙醚，析出固体、过滤，用乙醚洗涤、干燥，得到白色固体二甲双胍磷酸二氢铯复盐353mg。
实施例7
Figure G2009101536994D0000073
100ml反应瓶中，加入二甲双胍129.16mg，用50ml甲醇溶解，搅拌，加入硫酸氢钠120mg，反应完成后，回收浓缩，得到白色固体二甲双胍硫酸氢钠复盐246mg。
实施例8
Figure G2009101536994D0000081
100ml反应瓶中，加入二甲双胍129.16mg，用50ml丙酮溶解，搅拌，加入硫酸氢钾136mg，反应完成后，回收浓缩，得到白色固体二甲双胍硫酸氢钾复盐260mg。
实施例9
Figure G2009101536994D0000082
100ml反应瓶中，加入二甲双胍129.16mg，用50ml无水乙醇溶解，搅拌，加入硫酸氢铯230mg，反应完成后，回收浓缩，得到白色固体二甲双胍硫酸氢铯复盐351mg。
实施例10
Figure G2009101536994D0000083
100ml反应瓶中，加入二甲双胍129.16mg，用50ml丙酮溶解，搅拌，加入磷酸二氢钠120mg，反应完成后，回收浓缩，得到白色固体二甲双胍磷酸二氢钠复盐243mg。
实施例11
Figure G2009101536994D0000091
100ml反应瓶中，加入二甲双胍129.16mg，用50ml无水乙醇溶解，搅拌，加入磷酸二氢钾120mg，反应完成后，回收浓缩，得到白色固体二甲双胍磷酸二氢钾复盐245mg。
实施例12
Figure G2009101536994D0000092
100ml反应瓶中，加入二甲双胍129.16mg，用50ml无水乙醇溶解，搅拌，加入磷酸二氢铯230mg，反应完成后，回收浓缩，得到白色固体二甲双胍磷酸二氢铯复盐350mg。
实施例13
健康Beagle犬单剂量分别口服给药500mg市售盐酸二甲双胍片、500mg二甲双胍硫酸氢钠复盐片(以盐酸二甲双胍计)、500mg二甲双胍硫酸氢钾复盐片(以盐酸二甲双胍计)后的动物药代动力学见表1。二甲双胍硫酸氢钠复盐片、二甲双胍硫酸氢钾复盐片与二甲双胍在体内检测到相同时间的色谱峰，说明本发明所述化合物在动物体内转化为二甲双胍，并且动物吸收的最高血药浓度和生物利用度有了明显的提高。
表1药代动力学参数(μg/ml)
Figure G2009101536994D0000093

Claims (8)

1.一种二甲双胍酸式复盐，具有以下结构(I)通式：
Figure F2009101536994C0000011
其中：
M为Na+、K+或Cs+中的一种；
Y为SO42-或HPO42-中的一种。
2.根据权利要求1所述的一种二甲双胍酸式复盐，其特征在于，所述化合物为以下结构式中的一种，
二甲双胍硫酸氢钠：
Figure F2009101536994C0000012
二甲双胍硫酸氢钾：
二甲双胍硫酸氢铯：
Figure F2009101536994C0000021
二甲双胍磷酸二氢钠：
Figure F2009101536994C0000022
二甲双胍磷酸二氢钾：
Figure F2009101536994C0000023
二甲双胍磷酸二氢铯：
Figure F2009101536994C0000024
3.根据权利要求1所述的一种二甲双胍酸式复盐的制备方法，其特征在于通过以下步骤实现：二甲双胍与等摩尔的H2Y混合后，制成二甲双胍酸式盐，再加入与二甲双胍等摩尔的MOR化合物，反应完全后，浓缩，加弱极性溶剂析晶，过滤，将固体干燥，即得二甲双胍酸式复盐，
反应式为：
其中：M和Y同权利要求1中所定义，R为CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、CH3CH2CH2CH2-、(CH3)2CH-、(CH3)3C-、CH3CO-、CH3CH2CO-、CH3CH2CH2CO-或H中的一种。
4.根据权利要求1所述的一种二甲双胍酸式复盐的制备方法，其特征在于通过以下步骤实现：将二甲双胍与MHY以1∶1的摩尔比在极性溶剂中混合、反应完全后，浓缩，加弱极性溶剂析晶，过滤，将固体干燥，即得二甲双胍酸式复盐，
反应式为：
Figure F2009101536994C0000032
5.根据权利要求3或4所述的一种二甲双胍酸式复盐的制备方法，其特征在于，所述弱极性溶剂为乙醚、石油醚、正己烷或环己烷中的一种。
6.根据权利要求4所述的一种二甲双胍酸式复盐的制备方法，其特征在于，所述极性溶剂为乙醇、甲醇、丙酮、DMF或DMSO中的一种。
7.根据权利要求4所述的一种二甲双胍酸式复盐的制备方法，其特征在于，所述的MHY选用硫酸氢钠、硫酸氢钾、硫酸氢铯、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾或磷酸二氢铯中的一种。
8.根据权利要求1所述的一种二甲双胍酸式复盐，其特征在于，所述二甲双胍酸式复盐与药用辅料制成口服或注射二种给药途径的制剂。
CN200910153699A 2009-10-26 2009-10-26 一种二甲双胍酸式复盐化合物及制备方法 Active CN101691344B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN200910153699A CN101691344B (zh) 2009-10-26 2009-10-26 一种二甲双胍酸式复盐化合物及制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN200910153699A CN101691344B (zh) 2009-10-26 2009-10-26 一种二甲双胍酸式复盐化合物及制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101691344A true CN101691344A (zh) 2010-04-07
CN101691344B CN101691344B (zh) 2012-10-17

Family

ID=42080081

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200910153699A Active CN101691344B (zh) 2009-10-26 2009-10-26 一种二甲双胍酸式复盐化合物及制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN101691344B (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2487351A (en) * 2011-01-11 2012-07-25 Univ Basel Combination of syrosingopine and a biguanide
CN105330575A (zh) * 2015-10-14 2016-02-17 吉林海格力斯医药生物科技发展有限公司 一种用于治疗放疗、化疗引起的骨髓损伤的化合物
US10166246B2 (en) 2014-05-27 2019-01-01 City Of Hope TGR5 agonist complexes for treating diabetes and cancer
CN110167542A (zh) * 2016-11-09 2019-08-23 诺沃梅迪科斯有限公司 1,1-二甲双胍的亚硝酸盐、药物组合物和使用方法
CN114349665A (zh) * 2021-11-30 2022-04-15 青岛博创生物科学研究院 二甲双胍焦谷氨酸晶体及其制备方法与应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2243684B1 (zh) * 1973-09-19 1977-01-28 Semb
US4080472A (en) * 1974-03-22 1978-03-21 Societe D'etudes Et D'exploitation De Marques Et Brevets S.E.M.S. Metformin 2-(p-chlorophenoxy)-2-methylpropionate
CN1901880A (zh) * 2003-10-31 2007-01-24 阿尔扎公司 用于增加二甲双胍吸收的组合物和剂型
CN100497337C (zh) * 2006-11-20 2009-06-10 淮北辉克药业有限公司 叶酸二甲双胍及其制备方法

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2487351A (en) * 2011-01-11 2012-07-25 Univ Basel Combination of syrosingopine and a biguanide
US10166246B2 (en) 2014-05-27 2019-01-01 City Of Hope TGR5 agonist complexes for treating diabetes and cancer
CN105330575A (zh) * 2015-10-14 2016-02-17 吉林海格力斯医药生物科技发展有限公司 一种用于治疗放疗、化疗引起的骨髓损伤的化合物
CN110167542A (zh) * 2016-11-09 2019-08-23 诺沃梅迪科斯有限公司 1,1-二甲双胍的亚硝酸盐、药物组合物和使用方法
CN114349665A (zh) * 2021-11-30 2022-04-15 青岛博创生物科学研究院 二甲双胍焦谷氨酸晶体及其制备方法与应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN101691344B (zh) 2012-10-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101691344B (zh) 一种二甲双胍酸式复盐化合物及制备方法
CN103864950B (zh) 一种低分子坛紫菜多糖铁复合物的制备方法及其应用
CN101485666B (zh) 日蟾毒它灵及其盐化物在制备治疗妇科肿瘤药物中的应用
JPH01221329A (ja) 悪性腫瘍の診断の間、その腫瘍を対照するための組成物
CN100486646C (zh) 聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺聚合物或它的药用酸加成盐及在制药中的应用
CN101139280B (zh) 无水醋酸钠的制备方法
CN104208704A (zh) 一种pH敏感的碳纳米管靶向递药体系的制备方法
CN105001195B (zh) R(+)‑硫辛酸‑l‑赖氨酸盐的新晶型及其制备方法
CN101367799B (zh) 苦参碱丹参酚酸b复盐和苦参素丹参酚酸b复盐及其制备方法和用途
CN106554497A (zh) 水溶性卡巴他赛抗癌药物化合物及其制备方法和应用
CN101574343A (zh) 一种治疗糖尿病的药物组合物
CN101857642B (zh) 多糖衍生物的钒络合物及其应用
CN103030738B (zh) 一种具有抗肿瘤活性的散沫花素共聚物及其制备方法
CN102688248B (zh) 蟾蜍甾烯类化合物在制备治疗口腔黏膜恶性肿瘤药物中的应用
CN102440998A (zh) 一种复方盐酸多西环素混悬注射剂及其制备方法
CN110862546B (zh) 一种甲氨蝶呤金属配位聚合物及其制备方法和应用
CN1281447A (zh) (e)－3－[1－正丁基－5－[2－(2－羧基苯基)甲氧基－4－氯苯基]－1h－吡唑－4－基]－2－[(5－甲氧基－2,3－二氢苯并呋喃－6－基)甲基]丙－2－烯酸－精氨酸盐
CN101366722A (zh) 水滑石类去氧氟尿苷缓释剂及其制备方法
CN102008461B (zh) 一种注射用布洛芬药物组合物
CN101870671A (zh) 金刚烷基吡咯烷衍生物及制备和应用
CN105520955A (zh) 一种羧基麦芽糖铁药用组合物及其制备方法
CN101874780B (zh) 一种提高脂质体包封率的制备方法
CN102188470B (zh) 一种红花磷脂物理混合物的液体制剂及其制备方法
CN103585119A (zh) 一种包含依前列醇及其药用盐的稳定化制剂及其制备方法
CN103396456B (zh) 一种二价双核铂配合物及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: HANGZHOU AOMO MEDICAL TECHNOLOGY CO., LTD.

Free format text: FORMER OWNER: QI YOUMAO

Effective date: 20140321

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20140321

Address after: 7, No. 310011, 39 Cheung Road, Hangzhou, Zhejiang, Gongshu District

Patentee after: Hangzhou Aomo Medical Technology Co., Ltd.

Address before: 7, No. 310011, 39 Cheung Road, Hangzhou, Zhejiang, Gongshu District

Patentee before: Qi Youmao

C56 Change in the name or address of the patentee

Owner name: HANGZHOU AOMO PHARMACEUTICAL CO., LTD.

Free format text: FORMER NAME: HANGZHOU AOMO MEDICAL TECHNOLOGY CO., LTD.

CP03 Change of name, title or address

Address after: 5, building 7, building 39, 310011 Cheung Road, Hangzhou, Zhejiang, Gongshu District

Patentee after: HANGZHOU ADAMERCK PHARMLABS INC.

Address before: 7, No. 310011, 39 Cheung Road, Hangzhou, Zhejiang, Gongshu District

Patentee before: Hangzhou Aomo Medical Technology Co., Ltd.