CN101366722A - 水滑石类去氧氟尿苷缓释剂及其制备方法 - Google Patents
水滑石类去氧氟尿苷缓释剂及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101366722A CN101366722A CNA2008102244325A CN200810224432A CN101366722A CN 101366722 A CN101366722 A CN 101366722A CN A2008102244325 A CNA2008102244325 A CN A2008102244325A CN 200810224432 A CN200810224432 A CN 200810224432A CN 101366722 A CN101366722 A CN 101366722A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- doxifluridine
- 5dfur
- hydrotalcite
- deionized water
- ldh
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
一种水滑石类去氧氟尿苷缓释剂及其制备方法,属于水滑石材料技术领域。这种水滑石类去氧氟尿苷缓释剂的化学式为:(M2+)1-x(N3+)x(OH)2(5dFUR-)a(Bn-)bN(OH)3·mH2O。是一种药物-水滑石复合材料,该缓释剂中去氧氟尿苷的质量百分含量为29.72~38.85%;水的质量百分含量为4~11%;缓释持效期为0.1h~15h。其制备是先采用共沉淀法方法制备碳酸根型水滑石,然后烧制成复合氧化物LDO。将该复合氧化物LDO与去氧氟尿苷溶液混合,利用复原法将去氧氟尿苷组装入水滑石层间,得到具有缓释性能的去氧氟尿苷插层水滑石。优点在于:增强了稳定性,提高其生物利用度;避免了去氧氟尿苷与胃肠道的直接接触,减少了对胃肠道的刺激作用。
Description
技术领域
本发明属于水滑石材料技术领域,特别是提供了一种水滑石类去氧氟尿苷缓释剂及其制备方法。
背景技术
常规用药或多或少的存在一些缺点,例如半衰期短,选择性差,从而造成短时间内血药浓度过高等副作用。特别是抗癌药对胃肠道具有非常大的刺激作用,甚至曾经有过腹泻致死的报导(方嘉华,蚌埠医学院学报,2006年9月第31卷第5期)。针对这些问题,研究者提出了药物控制释放技术的概念。药物控制释放技术是指存在一个特定的系统,该系统内的活性制剂可按预先设定的速度或者在预先设定的部位释放到周围环境中去,从而在某段时间内,活性物质的浓度可以保持在某个设定的范围内。
常见的控制释放体系有胶囊、脂质体、微乳和聚合物。它们可以显著的减少药物服用次数,使血药浓度平稳,避免峰谷现象;同时还可以保护药物活性成份,改变药物物态,增加其溶解性、流动性和感官特性。然而常见的缓控释体系多是以有机物为骨架材料,可能会存在以下问题:机械强度较低,易老化,需增塑剂;热稳定性差,水溶性、流动性差;载药量低;制备过程中有机溶剂毒性较大、难以回收等问题(高申,现代药物新剂型新技术,人民军医出版社,2002年)。
因此,探索新型的药物缓控释体系一直是研究的热点,特别是开发新的药物载体的研究方面。
去氧氟尿苷,又名氧氟尿,是5-氟尿嘧啶(5-FU)的衍生物,化学名:5-Deoxy-5-Fluorouridine,Doxifluridine。中文化学名:5-脱氧-5-氟尿嘧啶核苷,其活性成分为去氧氟尿苷,简称5dFUR,为白色结晶粉末、无嗅,易溶于二甲基甲酰胺,较易溶于水或甲醇,较难溶于乙醇,极难溶于乙醚。融点约为191℃(分解),分子式为:C9H11FN2O5,分子量为:246.20。该药由在肿瘤组织显示高活性的嘧啶核苷磷酸化酶(PyNPase)转换成5FU而起作用,通过抑制胸腺嘧啶核苷合成酶,使肿瘤细胞停滞于S期而阻断其核酸和DNA的生物合成从而抑制肿瘤生长。当前有瑞士罗氏公司研制开发商品名为氟铁龙(furtulon)的去氧氟尿苷出售,有口服和静脉注射两种剂型,但应用最广的是口服去氧氟尿苷。其主要临床应用有以下几个方面:1.小剂量、单独、长期使用;2.用于对其他药物耐药的肿瘤患者;3.联合化疗;4.与放疗联合(王文见等,国外医学肿瘤学分册,2002年2月第29卷第1期)。它的主要副作用为神经和心肌毒性,但迄今临床上最常见的主要为腹泻等胃肠道毒性。另外去氧氟尿苷由嘧啶核苷酸磷酸化酶(PyNPase)转化为5-氟尿嘧啶,而5-氟尿嘧啶半衰期短(T1/2<10min),为细胞周期特异性药物,故具有时间依赖性,延长药物的滴注时间,才能达到较强的肿瘤细胞杀伤效应。因此,按常规方式服用去氧氟尿苷的生物利用度低,而开发出新的去氧氟尿苷缓控释制剂有着非常明显的现实意义。
但是目前尚无基于水滑石类材料的去氧氟尿苷缓释剂型的报道。这种缓释剂型可以持续释放出去氧氟尿苷并在肿瘤部位转化成5-氟尿嘧啶,既能达到杀死肿瘤细胞的浓度,又能保持长效治疗,避免了药物累积对血液系统产生的毒副作用,保证了去氧氟尿苷的长期使用,能显著提高药物的生物利用度。另一方面,由于水滑石层板的保护作用,这种缓释型去氧氟尿苷能够明显地减少去氧氟尿苷对胃肠道的刺激作用。
发明内容:
本发明的目的在于提供一种水滑石类去氧氟尿苷缓释剂及其制备方法,具有释放持效期及释放速率的水滑石类去氧氟尿苷缓释剂;以去氧氟尿苷为插层客体,阴离子层状材料水滑石为主体,通过焙烧复原法将去氧氟尿苷组装到水滑石层间。
本发明以阴离子层状材料LDH为主体,去氧氟尿苷为插层客体,采用焙烧复原法组装得到超分子结构5dFUR-LDH,经过分析得出产物具有较好的缓释性能,能显著提高药物的生物利用度。另一方面,由于水滑石层板的保护作用,这种缓释型去氧氟尿苷能够明显地减少去氧氟尿苷对胃肠道的刺激作用。
本发明的去氧氟尿苷缓释剂型为超分子结构,其晶体结构为类水滑石材料的超分子晶体结构,化学式为:(M2+)1-x(N3+)x(OH)2(5dFUR-)a(Bn-)b·mH2O·N(OH)3。其中(M2+)1-x(N3+)x(OH)2(5dFUR-)a(Bn-)b·mH2O可简写为5dFUR-LDH,其质量百分含量为:
5dFUR-LDH:87.22%~95.16%;N(OH)3:4.84%~12.78%;其中5dFUR:29.72%~38.85%;缓释持效期为0.1h~15h;
其中M2+为二价金属离子Mg2+、Zn2+中的任何一种;
N3+为三价金属离子Al3+、Fe3+中的任何一种;
5dFUR-代表层间一价去氧氟尿苷阴离子;
N(OH)3代表三价金属离子的氢氧化物;
Bn-为荷电量为n的无机阴离子,5dFUR-LDH化学式中Bn-可以不存在或者为CO3 2-、NO3 -中的任何一种或二种;
x=N3+/(M2++N3+),0<x<1;a、b分别为5dFUR-、Bn-的数量,且满足a+n×b=x,m为结晶水数,0<m<5。
本发明的制备方法是:采用成核晶化隔离法制备碳酸根型水滑石,然后在500℃下烧制成复合氧化物LDO。然后将该复合氧化物LDO与去氧氟尿苷溶液混合,利用复原法将去氧氟尿苷组装入水滑石层间,得到具有缓释性能的去氧氟尿苷插层水滑石。
具体工艺为:
a.碳酸根型水滑石前体及其LDO的烧制
称取M(NO3)2·6H2O和N(NO3)2·9H2O溶于去离子水中得到溶液A,其中M/N=2~4,N(NO3)2·9H2O的浓度为0.15~0.35Mol/L。另称取NaOH和Na2CO3溶于去离子水中得到溶液B,其中NaOH浓度为0.5~2.5Mol/L,Na2CO3浓度为0.3~1.0Mol/L。将两种溶液迅速(30秒内)于全返混爆发式成核反应器中混合,剧烈搅拌2~5min(rpm=5000),将浆液转移至三口瓶中于100℃晶化6~12h,离心,洗涤至pH值为7,60℃干燥24~48h,得到MN-CO3-LDH。将所制备的MN-CO3-LDH置于马弗炉中,空气中以5~10℃·min-1分别升温至450~500℃,恒温2~4h,然后随炉温冷却至室温,得焙烧样品MN-LDO。
b.去氧氟尿苷插层水滑石的制备
称取0.5~1.0g MN-LDO置于四口烧瓶中,预先通N2 10~30min后加入100ml脱CO2去离子水。另将去氧氟尿苷溶于100ml脱CO2去离子水得到0.025~0.05Mol/L的去氧氟尿苷溶液。然后将去氧氟尿苷碱溶液加入四口烧瓶中,采用NaOH调节溶液pH值为7.2~9.5。N2保护下剧烈搅拌24~72h。产物采用脱CO2去离子水离心洗涤至pH值为7,然后真空下干燥24~48h得到5dFUR-LDH。
所有的反应液和洗涤用水均用脱二氧化碳去离子水。
本发明的优点是:
[1]制备了一种新型的水滑石类去氧氟尿苷缓释剂,可以控制去氧氟尿苷释放速度。由于去氧氟尿苷插层在水滑石层间,可以增强其稳定性,提高其生物利用度;由于水滑石层板的保护作用,显著减小了去氧氟尿苷对胃肠道的刺激作用;另外,采用焙烧复原法制备的去氧氟尿苷缓释剂中含有少量三价阳离子的氢氧化物,具有中和胃酸的作用,对药物缓释剂具有保护作用。
[2]首次将超分子插层组装方法用于制备缓释型去氧氟尿苷。
[3]通过调整5dFUR-LDH的组装条件,如改变M2+/M3+的类型及摩尔比、晶化过程及终点的pH值、晶化温度、晶化时间等,可实现对5dFUR-LDH结构、组成、释放量、释放持效期的控制。
具体实施方式:
实施例1
(1).碳酸根型水滑石前体及其LDO的烧制
精确称取25.64g(0.100mol)Mg(NO3)2·6H2O和18.75g(0.050mol)Al(NO3)2·9H2O溶于150ml去离子水中得到溶液A。其中Mg/Al为2/1。另称取14g(0.35mol)NaOH和10.6g(0.1mol)Na2CO3溶于150ml去离子水中得到溶液B。将两种溶液迅速于全返混爆发式成核反应器中混合,剧烈搅拌2min,将浆液转移至三口瓶中于100℃晶化12h,离心,洗涤至pH值为7,60℃干燥24h,得到MgAl-CO3-LDH。将所制备的MgAl-CO3-LDH置于马弗炉中,空气中以5℃·min-1升温至500℃,恒温2h,然后随炉温冷却至室温,得焙烧样品MgAl-LDO。
(2).去氧氟尿苷插层水滑石的制备
称取1.0g MgAl-LDO置于四口烧瓶中,预先通N2 20min后加入100ml脱CO2去离子水。另称取2.46g(0.005mol)去氧氟尿苷溶于100ml脱CO2去离子水得到去氧氟尿苷溶液。然后将去氧氟尿苷碱溶液加入四口烧瓶中,采用NaOH调节溶液pH值为7.2。N2保护下剧烈搅拌24h。产物采用脱CO2去离子水离心洗涤至pH值为7,然后真空下干燥得到5dFUR-LDH。
产品化学式为[Mg0.667Al0.333(OH)2](5dFUR)0.24(CO3 2-)0.09·0.6H2O·0.22Al(OH)3,其中去氧氟尿苷的含量约为38.85%。
实施例2
(1).碳酸根型水滑石前体及其LDO的烧制
精确称取25.64g(0.100mol)Mg(NO3)2·6H2O和12.37g(0.033mol)Al(NO3)2·9H2O溶于150ml去离子水中得到溶液A。其中Mg/Al为3/1。另称取8g(0.20mol)NaOH和5.3g(0.05mol)Na2CO3溶于150ml去离子水中得到溶液B。将两种溶液迅速于全返混爆发式成核反应器中混合,剧烈搅拌5min,将浆液转移至三口瓶中于100℃晶化6h,离心,洗涤至pH值为7,60℃干燥24h,得到MgAl-CO3-LDH。将所制备的MgAl-CO3-LDH置于马弗炉中,空气中10℃·min-1升温至450℃,恒温4h,然后随炉温冷却至室温,得焙烧样品MgAl-LDO。
(2).去氧氟尿苷插层水滑石的制备
称取0.85g MgAl-LDO置于四口烧瓶中,预先通N2 20min后加入100ml脱CO2去离子水。另称取2.46g(0.005mol)去氧氟尿苷溶于100ml脱CO2去离子水得到去氧氟尿苷溶液。然后将去氧氟尿苷碱溶液加入四口烧瓶中,采用NaOH调节溶液pH值为8.0。N2保护下剧烈搅拌24h。产物采用脱CO2去离子水离心洗涤至pH值为7,然后真空下干燥得到5dFUR-LDH。
产品化学式为[Mg0.75Al0.25(OH)2](5dFUR)0.17(CO3 2-)0.04·0.5H2O·0.21Al(OH)3,其中去氧氟尿苷的含量约为32.49%。
实施例3
(1).碳酸根型水滑石前体及其LDO的烧制
精确称取25.64g(0.100mol)Mg(NO3)2·6H2O和9.29g(0.025mol)Al(NO3)2·9H2O溶于150ml去离子水中得到溶液A。其中Mg/Al为4/1。另称取4g(0.1mol)NaOH和5.3g(0.05mol)Na2CO3溶于150ml去离子水中得到溶液B。将两种溶液迅速于全返混爆发式成核反应器中混合,剧烈搅拌2min,将浆液转移至三口瓶中于100℃晶化12h,离心,洗涤至pH值为7,60℃干燥48h,得到MgAl-CO3-LDH。将所制备的MgAl-CO3-LDH置于马弗炉中,空气中以10℃·min-1升温至450℃,恒温4h,然后随炉温冷却至室温,得焙烧样品MgAl-LDO。
(2).去氧氟尿苷插层水滑石的制备
称取0.5g MgAl-LDO置于四口烧瓶中,预先通N2 30min后加入100ml脱CO2去离子水。另称取1.23g(0.0025mol)去氧氟尿苷溶于100ml脱CO2去离子水得到去氧氟尿苷溶液。然后将去氧氟尿苷碱溶液加入四口烧瓶中,采用NaOH调节溶液pH值为9.5。N2保护下剧烈搅拌24h。产物采用脱CO2去离子水离心洗涤至pH值为7,然后真空下干燥得到5dFUR-LDH。
产品化学式为[Mg0.80Al0.20(OH)2](5dFUR)0.14(CO3 2-)0.03·0.5H2O·0.15Al(OH)3,其中去氧氟尿苷的含量约为29.72%。
实施例4
(1).碳酸根型水滑石前体及其LDO的烧制
精确称取25.64g(0.100mol)Mg(NO3)2·6H2O和18.75g(0.050mol)Al(NO3)2·9H2O溶于150ml去离子水中得到溶液A。其中Mg/Al为2/1。另称取14g(0.35mol)NaOH和5.3g(0.05mol)Na2CO3溶于150ml去离子水中得到溶液B。将两种溶液迅速于全返混爆发式成核反应器中混合,剧烈搅拌2min,将浆液转移至三口瓶中于100℃晶化10h,离心,洗涤至pH值为7,60℃干燥24h,得到MgAl-CO3-LDH。将所制备的MgAl-CO3-LDH置于马弗炉中,空气中以10℃·min-1升温至500℃,恒温4h,然后随炉温冷却至室温,得焙烧样品MgAl-LDO。
(2).去氧氟尿苷插层水滑石的制备
称取0.85g MgAl-LDO置于四口烧瓶中,预先通N2 20min后加入100ml脱CO2去离子水。另称取2.46g(0.005mol)去氧氟尿苷溶于100ml脱CO2去离子水得到去氧氟尿苷溶液。然后将去氧氟尿苷碱溶液加入四口烧瓶中,采用NaOH调节溶液pH值为9。N2保护下剧烈搅拌24h。产物采用脱CO2去离子水离心洗涤至pH值为7,然后真空下干燥得到5dFUR-LDH。
产品化学式为[Mg0.667Al0.333(OH)2](5dFUR)0.23(CO3 2-)0.103·0.7H2O·0.20Al(OH)3,其中去氧氟尿苷的含量约为37.64%。
实施例5
(1).碳酸根型水滑石前体及其LDO的烧制
精确称取29.75g(0.100mol)Zn(NO3)2·6H2O和18.75g(0.050mol)Al(NO3)2·9H2O溶于150ml去离子水中得到溶液A。其中Zn/Al为2/1。另称取12g(0.30mol)NaOH和5.3g(0.05mol)Na2CO3溶于150ml去离子水中得到溶液B。将两种溶液迅速于全返混爆发式成核反应器中混合,剧烈搅拌2min,将浆液转移至三口瓶中于100℃晶化12h,离心,洗涤至pH值为7,60℃干燥24h,得到ZnAl-CO3-LDH。将所制备的ZnAl-CO3-LDH置于马弗炉中,空气中以5℃·min-1升温至450℃,恒温4h,然后随炉温冷却至室温,得焙烧样品ZnAl-LDO。
(2).去氧氟尿苷插层水滑石的制备
称取0.5g ZnAl-LDO置于四口烧瓶中,预先通N2 20min后加入100ml脱CO2去离子水。另称取1.23g(0.0025mol)去氧氟尿苷溶于100ml脱CO2去离子水得到去氧氟尿苷溶液。然后将去氧氟尿苷碱溶液加入四口烧瓶中,采用NaOH调节溶液pH值为8。N2保护下剧烈搅拌24h。产物采用脱CO2去离子水离心洗涤至pH值为7,然后真空下干燥得到5dFUR-LDH。
产品化学式为[Zn0.667Al0.333(OH)2](5dFUR)0.25(CO3 2-)0.083·0.4H2O·0.20Al(OH)3,其中去氧氟尿苷的含量约为36.39%。
实施例6
(1).碳酸根型水滑石前体及其LDO的烧制
精确称取29.75g(0.100mol)Zn(NO3)2·6H2O和9.375g(0.025mol)Al(NO3)2·9H2O溶于150ml去离子水中得到溶液A。其中Zn/Al为4/1。另称取8g(0.2mol)NaOH和5.3g(0.05mol)Na2CO3溶于150ml去离子水中得到溶液B。将两种溶液迅速于全返混爆发式成核反应器中混合,剧烈搅拌5min,将浆液转移至三口瓶中于100℃晶化10h,离心,洗涤至pH值为7,60℃干燥48h,得到ZnAl-CO3-LDH。将所制备的ZnAl-CO3-LDH置于马弗炉中,空气中以10℃·min-1升温至500℃,恒温2h,然后随炉温冷却至室温,得焙烧样品ZnAl-LDO。
(2).去氧氟尿苷插层水滑石的制备
称取0.85g ZnAl-LDO置于四口烧瓶中,预先通N2 10min后加入100ml脱CO2去离子水。另称取2.46g(0.005mol)去氧氟尿苷溶于100ml脱CO2去离子水得到去氧氟尿苷溶液。然后将去氧氟尿苷碱溶液加入四口烧瓶中,采用NaOH调节溶液pH值为9。N2保护下剧烈搅拌24h。产物采用脱CO2去离子水离心洗涤至pH值为7,然后真空下干燥得到5dFUR-LDH。
产品化学式为[Zn0.79Al0.21(OH)2](5dFUR)0.20(CO3 2-)0.02·0.5H2O·0.10Al(OH)3,其中去氧氟尿苷的含量约为32.39%。
Claims (2)
1.一种水滑石类去氧氟尿苷缓释剂,晶体结构为类水滑石材料的晶体结构,其特征在于:化学结构式为:(M2+)1-x(N3+)x(OH)2(5dFUR-)a(Bn-)b·mH2O·N(OH)3,其中(M2+)I-x(N3+)x(OH)2(5dFUR-)a(Bn-)b·mH2O,简写为5DFUR-LDH;其质量百分含量为:5dFUR-LDH:87.22%~95.16%;N(OH)3:4.84%~12.78%;其中5dFUR:29.72%~38.85%;缓释持效期为0.1h~15h;其中M2+为二价金属离子Zn2+、Mg2+中的任何一种;N3+为三价金属离子Al3+、Fe3+中的任何一种;5dFUR-代表层间一价去氧氟尿苷阴离子;Bn-为荷电量为n的无机阴离子;5dFUR-LDH化学式中Bn-为CO3 2-、NO3 -中的任何1~2种,或者不存在;x=N3+/(M2++N3+),0<x<1;a、b分别为5dFUR-、Bn-的数量,且满足a+n×b=x,m为结晶水数,0<m<5。
2.一种制备权利要求1所述缓释剂的方法,其特征在于,工艺为:
a.碳酸根型水滑石前体及其LDO的烧制
称取M(NO3)2·6H2O和N(NO3)2·9H2O溶于去离子水中得到溶液A,其中M/N=2~4,N(NO3)2·9H2O的浓度为0.15~0.35Mol/L;另称取NaOH和Na2CO3溶于去离子水中得到溶液B,其中NaOH浓度为0.5~2.5Mol/L,Na2CO3浓度为0.3~1.0Mol/L;将两种溶液30秒内于全返混爆发式成核反应器中混合,搅拌2~5min,将浆液转移至三口瓶中于100℃晶化6~12h,离心,洗涤至pH值为7,60℃干燥24~48h,得到MN-CO3-LDH;将所制备的MN-CO3-LDH置于马弗炉中,空气中以5~10℃·min-1分别升温至450~500℃,恒温2~4h,然后随炉温冷却至室温,得焙烧样品MN-LDO;
b.去氧氟尿苷插层水滑石的制备
称取0.5~1.0g MN-LDO置于四口烧瓶中,预先通N210~30min后加入100ml脱CO2去离子水;另将去氧氟尿苷溶于100ml脱CO2去离子水得到0.025~0.05Mol/L的去氧氟尿苷溶液;然后将去氧氟尿苷碱溶液加入四口烧瓶中,采用NaOH调节溶液pH值为7.2~9.5;N2保护下剧烈搅拌24~72h;产物采用脱CO2去离子水离心洗涤至pH值为7,然后真空下干燥24~48h得到5dFUR-LDH。
其中M2+是Mg2+、Zn2+中的任何一种,N3+是Al3+、Fe3+中的任何一种,可溶性M2+、N3+盐的阴离子为NO3 -或Cl-;
所有的反应液和洗涤用水均用脱二氧化碳去离子水。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2008102244325A CN101366722B (zh) | 2008-10-15 | 2008-10-15 | 水滑石类去氧氟尿苷缓释剂及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2008102244325A CN101366722B (zh) | 2008-10-15 | 2008-10-15 | 水滑石类去氧氟尿苷缓释剂及其制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101366722A true CN101366722A (zh) | 2009-02-18 |
CN101366722B CN101366722B (zh) | 2010-12-22 |
Family
ID=40410814
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2008102244325A Expired - Fee Related CN101366722B (zh) | 2008-10-15 | 2008-10-15 | 水滑石类去氧氟尿苷缓释剂及其制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN101366722B (zh) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104130618A (zh) * | 2014-07-08 | 2014-11-05 | 中国航空综合技术研究所 | 一种用于有机涂层的有机防霉剂缓释处理方法 |
CN113598179A (zh) * | 2021-09-07 | 2021-11-05 | 淄博职业学院 | 适用于宠物饲养环境的缓释型杀菌剂及其制备方法 |
CN116196222A (zh) * | 2023-02-28 | 2023-06-02 | 上海沐良医疗器械有限公司 | 防龋齿添加剂、防龋齿材料、牙科膜片及隐形矫治器 |
-
2008
- 2008-10-15 CN CN2008102244325A patent/CN101366722B/zh not_active Expired - Fee Related
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104130618A (zh) * | 2014-07-08 | 2014-11-05 | 中国航空综合技术研究所 | 一种用于有机涂层的有机防霉剂缓释处理方法 |
CN113598179A (zh) * | 2021-09-07 | 2021-11-05 | 淄博职业学院 | 适用于宠物饲养环境的缓释型杀菌剂及其制备方法 |
CN116196222A (zh) * | 2023-02-28 | 2023-06-02 | 上海沐良医疗器械有限公司 | 防龋齿添加剂、防龋齿材料、牙科膜片及隐形矫治器 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN101366722B (zh) | 2010-12-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN102038671B (zh) | 包含左卡尼汀和羟苯磺酸盐的药物组合物 | |
CN101366722B (zh) | 水滑石类去氧氟尿苷缓释剂及其制备方法 | |
EP2941242B1 (en) | Injectable depot formulation comprising optically active tolvaptan and process of producing the same | |
CN105517988A (zh) | 5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠盐的不同晶型及其制备方法 | |
CN101933930B (zh) | 一种复方抗球虫药物及其制备方法 | |
WO2016095660A1 (zh) | 头孢孟多酯钠化合物新晶型及其制剂和制备方法 | |
CN102382082A (zh) | 一种新的炎琥宁化合物及其药物组合物 | |
CN101691344B (zh) | 一种二甲双胍酸式复盐化合物及制备方法 | |
CN107088187A (zh) | 穿琥宁雾化吸入用溶液制剂及其制备方法 | |
CN101139280B (zh) | 无水醋酸钠的制备方法 | |
CN102302462B (zh) | 一种盐酸吉西他滨冻干制剂 | |
CN101805289A (zh) | 伊伐布雷定盐酸盐的ω-晶型、其制备方法和药物组合物 | |
CN105395563A (zh) | 低聚古罗糖醛酸及其衍生物在制备预防和治疗高脂血症及其并发症的药物和保健品中的应用 | |
CN103159651B (zh) | 磺酰脲胍及其制备方法和用途 | |
CN103860511B (zh) | 一种含有厄贝沙坦和苯磺酸氨氯地平的药用组合物及其制备方法 | |
CN104230894B (zh) | 三唑类化合物 | |
CN103467529B (zh) | 乙二胺四乙酸双核铂配合物及其制备方法 | |
CN101849942B (zh) | 治疗高血压的药物组合物 | |
CN112939896B (zh) | 一种双季铵化合物及其制备方法和用途 | |
CN102180785A (zh) | 赖氨洛芬的合成及其用途 | |
CN101463055B (zh) | 一类o-糖苷化合物、其制备方法和用途 | |
CN102327271B (zh) | 一种左旋氨氯地平氢氯噻嗪药用组合物及其制备方法 | |
CN101550112A (zh) | 4,5-二取代噻唑衍生物、其制备方法和用途 | |
CN103006566A (zh) | 氯沙坦钾与氢氯噻嗪固体分散体或包合物的渗透泵控释片 | |
CN101508713A (zh) | 含1,2,3-三氮唑结构的葡萄糖苷、其制备方法和用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C17 | Cessation of patent right | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20101222 Termination date: 20111015 |