JPH01221329A - 悪性腫瘍の診断の間、その腫瘍を対照するための組成物 - Google Patents

悪性腫瘍の診断の間、その腫瘍を対照するための組成物

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JPH01221329A
JPH01221329A JP63257394A JP25739488A JPH01221329A JP H01221329 A JPH01221329 A JP H01221329A JP 63257394 A JP63257394 A JP 63257394A JP 25739488 A JP25739488 A JP 25739488A JP H01221329 A JPH01221329 A JP H01221329A
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fluorescein
salt
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vitamin
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Nikolai N Dzbanovsky
ニコライ ニコラエビチ ゼバノフスキ
Viktor I Polsachev
ビクトル イオシフォビチ ポルサチェフ
Elena V Potemkina
エレナ バシリエスナ ポテムキナ
Alexandr T Rakhimov
アレクサンドル トゥルスノビチ ラヒモフ
Leonid B Rubin
レオニド ボリソビチ ルビン
Alexandr S Osipov
アレクサンドル セルゲエビチ オシポフ
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MO GOS UNIV IM MV LOMONOSOVA
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、医薬技術、及びより詳しくは腫瘍学に関する
悪性疾病の程度の評価のために、外科手術の必要部分の
決定のために、臨床及び診療所条件下で診断を完予する
ために、及び手術後の再発の検出のために、初期段階で
の悪性増殖の診断を、本発明により行なうことは゛、最
良の利点を有する。
現在、特に初期段階での悪性腫瘍の診断の問題は、腫瘍
学におけるきわめて重大なものである。
組織学的分析法の広範な使用、超音波及びX線診断の好
結果、内視鏡検査法及びX線並びに核磁気共鳴(NMR
)断層撮影法により達成される進歩にもかかわらず、こ
れらの方法の感度、精度及び利用性はまだ不十分である
。悪性腫瘍の診断を遂行するための有望な傾向の1つは
、そのような腫瘍に選択的に蓄積することができる対照
物質の使用である。たとえば、悪性腫瘍が、健康な体組
織に比べて、高い濃度で蓄積することは、十分に確立さ
れた事実であり、そしてこの事実は、この中に蓄積され
る色素の螢光特性を用いて、腫瘍の螢光診断のために使
用される。
種々の組成物、たとえばテトラサイタリフ群の抗生物質
は、螢光対照物質として使用されて来た。
診断法の1つは、胃癌の後期の第■及び第■段階でのそ
の検出を可能にしたが、しかしながら精密度は、診断目
的のためには不十分であることが見出された(1. K
1inger+に、Katz、Gastroenter
ology。
1961.41.29〜32を参照のこと)、螢光対照
テトラサイクリン物質と共に内視鏡検査技法の使用(1
,Ya、 Barsky、 G、 V、Papayan
、 V、 V、 5hchedrunov及びYu、A
、Glukhir、Iu+einescent Ana
lytical MeLhodsin Medical
 and Biological Examinati
ons、  (出版物の収集) 、Riga、1983
.182〜189ページを参照のこと)はまた、悪性組
織に蓄積されるテトラサイタリンが健康な組織と比べて
現状のままであるぼんやりした対照のため、腫瘍の診断
において不十分な信頼性を示した。
染色、相としてフルオレセインを用いての螢光対照法が
、喉頭癌におけるリンパ節への転移の検出のために使用
されて来た(S、1.Mo5tovoy、J、ofDi
sorders of the Ear、No5e a
nd Throat、1961、第4号、34〜36ペ
ージを参照のこと)。癌により影響されたリンパ節のみ
ならず、また他の器官も明るい螢光性を示したことが言
及され、そしてこの事実は、その方法を診断のために不
適切なものにする。他の何人かの著作者はまた、同じ結
論に到達した(G、E、Moure、 5cience
、 1977、106.130〜131 ;F、H,1
,Figge、G、S、Weiland、L、O,1,
Manganiello。
Proc、Soc、Exper、Biol、Med、、
68.640〜641,1948を参照のこと)。
悪性増殖を対照するために、対照物質としてフルオレセ
インを含む対照物質を使用する試みがなされ、そして2
〜5 mlの量での静脈内投与のための20%溶液の形
で、又はソーダ水により洗浄されるIgrの粉末の形で
使用された(Yu、N、Yefuni。
Vestnik Otorhinolaryngolo
l(ロシア語)、1961第2号、11〜15ページを
参照のこと)。後者の対照物質の欠点は、健康な組織に
対する、悪性組織中に蓄積されるフルオレセインにより
提供される不十分な対照であり、これによって診断の正
確さが影響される。正常な体組織中に蓄積されるフルオ
レセイン対悪性組織中に蓄積されるフルオレセインによ
り提供される対照の程度は、組織の重量(g)当りこれ
らの2種のタイプの組織中に含まれるフルオレセインの
濃度の割合で評価されて来た。従来技術によれば、上部
呼吸器官における悪性腫瘍の増殖の螢光診断の信頼性は
、30%であった。従って、上皮悪性腫瘍は螢光を発せ
ず、すなわちそれらはフルオレセインを蓄積しないこと
が推定され得る。
高度の信頼性の診断により悪性腫瘍を対照するための組
成物を開発することが、本発明の目的である。上記目的
は、フルオレセイン又はその塩、又はそのアニオン、及
び糖及び/又は二糖類、ビタミン及び細胞膜の透過性を
阻止するための物質の形での添加物を含有する、対照す
るための組成物を用いることにより予想外に達成された
。フルオレセインと接触するこれらの添加物の作用の機
構は、決してこれまで明確ではなく、そして次のことに
帰する: 螢光染色剤であるフルオレセインは、長い間、生物学及
び医学に使用されて来た。フルオレセインは生存細胞中
に透過しないということは常識である。なぜならば、そ
のアニオンが、細胞膜を通してのその通過を妨げる陰性
の電荷を有するからである。細胞代謝の生成物である有
機酸のフルオレセイン溶液への添加が、フルオレセイン
アニオンの電荷を中和する複合体の形成を導びき、そし
てその結果、フルオレセインが細胞中に透過し始め、そ
して蓄積することは、まったく予想外に確立された。こ
の結果が、螢光診断を実施するために本発明に使用され
て来た。この主な点は、悪性細胞が、高速度の炭水化物
消化及び最終呼吸生成物として有機酸の排出による組織
間流体の酸性化を特徴とする解糖タイプの呼吸を示すこ
とである。
実験的に示される場合、媒体の低酸性度が、フルオレセ
インのタンパク質化及び細胞膜中でのその高い溶解性を
導びき、そして結果として、悪性細胞内のフルオレセイ
ン濃度の急速な上昇を導びく。
好ましくは、単$!mとしてグルコース又はフルクトー
ス、及び二tinとしてサッカロースが炭水化物として
使用され、そしてそれは、ヒトの特定の生理学的特徴に
より、たとえば患者が糖尿病を有する事実により決定さ
れる。
ビタミンA(レチノール)、B+(チアミン)、Bz(
リボフラビン)、B6(ピリドキシン塩化物)、P(ル
チン)、E(酢酸トコフェロール)、C(アスコルビン
酸)、PP にコチン酸)の添加が、悪性細胞へのフル
オレセインの活性輸送のために必要とされる代謝過程の
すべての刺激を導びき、そして特にそれらは、解糖過程
を増強する。
細胞膜の透過性を阻止するための物質、好ましくは抗ヒ
スタミン調製物、たとえば3−メチル−9−ベンジル−
1,2,3,4−テトラヒドロカルボリンナフタリン−
1,5−ジスルホネート、又は10−(2−ジメチルア
ミノプロピル)−フェノチアジン塩酸塩、又はN−ジメ
チルアミノエチル−N−(パラ−クロロベンジル)−ア
ミノピリジン塩酸塩、又は1〜メチル−2−(2−(α
−メチル−バラ−クロロベンゾヒドリルオキシ)エチル
〕ピロメジン、又は4.9−ジヒドロ−4−(1〜メチ
ル−4−ピペリジニリデン)−1〜〇H−ベンゾー(4
,5〕−シクロへブタ〔1゜2〕チオフェン−10−O
H(ヒドロフマレート)、又はβ−ジメチルアミノエチ
ルエーテルベンゾヒドロール塩酸塩、又はチヌクリジル
ー3−ジフェニルーカルビノール塩酸塩の使用が、悪性
細胞からフルオレセインの除去の速度を減じることを助
ける。膜透過性阻止物質の他の効果は、悪性細胞中にフ
ルオレセイン濃度を高めることであり、そして結果とし
てより深い対比が、悪性細胞中により多く構成されたフ
ルオレセインにより提供された。従って、上記添加物は
、二重の目的を有する。
すなわち、それらは細胞中にフルオレセインの選択的構
成を高め、そして同時に、それらは、フルオレセインが
細胞を去る速度を減じる。悪性細胞における特定の特徴
の代謝により条件付けされたこの方法の選択性が、概し
て、健康な組織に対する悪性組織に蓄積されるフルオレ
セインにより提供されるより深い対比により表わされる
ことが認められるであろう。
ヒトにおける個々の特定の特徴を考慮して、本発明の組
成物は、次の配合(重量%)での投与のために推薦され
る: 1、 フルオレセイン又はその塩  0.1〜80糖及
び/又は二t!類     20 〜99.9好ましい
組成物は、次の成分(重量%)を含有する: フルオレセイン又はその塩    10糖及び/又は二
1!i類       90第一」−一表 比較のための 既知組成物 100   −  −   −   1.520   
   80   −   5.01   −   − 
  99   8.50.1 99゜9  −    
   12.03  50   −   47   8
.02、 フルオレセイン又はその塩 1〜90重量%
ビタミン         10〜99重量%好ましい
組成物は、次の成分(重量%)を含有する: フルオレセイン又はその塩    50ビタミン   
         50第−又一表 100  −  −  −  −  − −  −  
−  1.590  2  1  2  0.22  
1   1  0.83.050  3  1.5 3
  0,5 3  1.5 30  7.5 6.51
0  5.4 2.7 5.4 0.9 5.4 2.
7 54  13.5 5.010  5.4 2.7
 −  − 5.4 2.7 60.313.5 4.
53、 フルオレセイン又はその塩 20〜90重量%
細胞膜の啓過性を阻止する ための物         10〜80重量%好ましい
組成物は、次の成分(重量%)を含有する: フルオレセイン又はその塩80 細胞膜の透過性を阻止する     20ための物質 芽ユ」し−人 100                      
1.590          1 0       
   4.550         50      
    3.01 0         90    
      2.5本発明の対照用組成物はまた、上記
成分による他の組合せでも含むことができ、最とも好ま
しくは、次の組成(重量%)の組成物である:フルオレ
セイン又はその塩   0.1〜79.6塘及び/又は
二tJ、!t M       19 、4〜98.9
ビタミン            0.5〜80透過性
阻止物質        0.5〜80好ましい組成物
は、次の成分(重量%)を含有する: フルオレセイン又はその塩     15糊及び/又は
二糖類        70ビタミン        
      10透過性阻止物質          
5本発明の対照用組成物の上記成分の1つが、第4表に
特定された配合から排除される場合、悪性腫瘍中に構成
される本発明の組成物により提供される対比は、従来技
術の類似体により達成されるレベルよりもより高いレベ
ルで保持されるけれども、いく分弱くなる(第1〜4表
を参照のこと)。
本発明の対照用組成物中に活性成分を構成するものは、
フルオレセインアニオンである事実は、根本的に重要な
ものである。そのフルオレセインアニオンは患者の血液
中に侵入し、そして体組織を通して輸送され、悪性腫瘍
中に構成される。このため、本発明の対照用組成物は、
フルオレセイン又はその塩及び好ましくはアルカリ金属
又はアンモニウムを含む。フルオレセイン又はその塩が
アルカリ性媒体中に見出される場合、それらはフルオレ
セインアニオンを発生するために解離する。
本発明の悪性細胞の増殖を対照するための組成物は、多
くの手段、たとえば静脈注射、腸内又は直腸を通して患
者に投与され得る。他の変法もまた可能である。たとえ
ばビタミン及び炭水化物は腸内投与され、そしてフルオ
レセイン又はその塩は静脈内投与される。
本発明の対照用組成物の個々の成分は、単一溶液の形で
、又は粉末として、又は多くの個々の溶液として、又は
固形状態で使用され得る。
本発明の対照用組成物、すなわち全体として又はその個
々の成分のための溶媒として、水又はエチルアルコール
の5〜30%水溶液が使用され得る。本発明の対照用組
成物の溶液が調製された後、すぐに、塩及び酸並びにま
たフレーバー添加物の添加によりその最適な酸性度を調
整することが可能である。
溶媒は、本発明の対照用組成物(後者は溶解された形で
存在する)と共に、又は別々に(微粉砕された形での組
成物及び溶媒)使用され得る。
悪性細胞及び悪性腫瘍中に蓄積されるフルオレセイン又
はその塩の能力の評価は、標準技法によって培養された
細胞培養物He−La、3T3、IG−フイプロレジョ
ン(IG−fibroregion)に基づいて実施さ
れた。フルオレセイン又はその塩、及び本発明の対照用
組成物の他の成分が細胞培養物に添加され、数時間イン
キユベートされ、次に細胞画分を単離し、そしてそれを
洗浄する。染色濃度は、クロマトグラフィー及び螢光分
析法を用いて、細胞中で決定された。
実験室用動物の実験においては、それぞれ子宮頚部癌、
ルイス及び腸瘍の交雑腫瘍により冒されたマウス(系統
交配、C8A、 C−57Black及びBALB−C
)を用いた。フルオレセイン又はその塩、及び他の上記
成分の投与の後、ある時間の経過後、前記動物は麻酔を
かけられ、そして殺され、悪性組織及び健康な組織中の
染色濃度が決定された。本発明の組成物により提供され
た対比の程度は、健康な組織における染色濃度に対する
悪性組織における染色濃度の割合で示された。
腹腔鏡試験は、フルオレセイン又はその塩が腹水中に蓄
積されることを示した。それは、この流体がひじょうに
少量で検出され得ることを意味する。従って、内部器官
、たとえば肝臓、経腹膜領域、肺臓、等における目で検
出できない深い位置に存在する悪性転移の存在の検出を
可能にする。
この事実は、腹腔鏡技法の診断可能性を相当に拡張する
第1〜4表は、股関節部に接種された子宮頚部癌により
冒された、CBA交配に属するマウスに対する実験の結
果を報告する。これらの表はまた、本発明の対照用組成
物に依存して、正常な周囲の組織に対して悪性組繊中に
蓄積されるフルオレセインにより提供される対比の程度
に基づくデータを報告する。
血液中に存在する悪性成分がフルオレセイン又はその塩
を蓄積せしめ、そしてそれらは、顕微鏡下でそれらの螢
光性対比により検出され得る。
体組織中のフルオレセインの位置決定の研究は、本発明
の組成物の投与後、ある期間の経過後、開始される。な
ぜならば本発明者の経験により示されるように、その期
間の間、色素は、初めに体のすべての組織を通して均等
に分布され、そして次に悪性組織に蓄積されるために十
分な時間を有するからである。肝臓及び腎臓を通しての
組成物の除去は、本発明の組成物の投与後、実質的に即
座に始まり、そして悪性腫瘍の正確な位置、タイプ及び
大きさの特徴を示す時間の特定の経過後、高濃度のフル
オレセイン又はその塩が腫瘍中に検出される。フルオレ
セインの局在化の検出は、螢光分析により行なわれた。
高められた又は低いフルオレセイン濃度を有する組織が
、それらの悪性性質に関する最終的な診断のために組織
学的分析にかけられた。
生体組織検査法により採取された組織サンプルの従来の
組織学的分析に比べて、体組織中に蓄積されたフルオレ
セインの螢光性の検出に基づく悪性過程の診断の信頼性
は、腫瘍の位置に依存して、75〜90%であることが
確立された。
螢光診断の信頼度に関する同一の結果が、胃腸前癌、皮
膚癌及び乳癌を有する350人の患者のR床試験で得ら
れた。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1、対照物質としてフルオレセイン又はその塩及びさら
    に糖及び/又は二糖類を含んで成る、悪性腫瘍の診断の
    間、その腫瘍を対照するための組成物であって、前記成
    分が次の量(重量%):フルオレセイン又はその塩0.
    1〜80 糖及び/又は二糖類99.9〜20 で含まれることを特徴とする組成物。 2、対照物質としてフルオレセイン又はその塩及びさら
    にビタミンを含んで成る、悪性腫瘍の診断の間、その腫
    瘍を対照するための組成物であって、前記成分が次の量
    (重量%): フルオレセイン又はその塩1〜90 ビタミン10〜99 で含まれることを特徴とする組成物。 3、対照物質としてフルオレセイン又はその塩及びさら
    に細胞膜の透過性を阻止するための物質を含んで成る、
    悪性腫瘍の診断の間、その腫瘍を対照するための組成物
    であって、前記成分が次の量(重量%): フルオレセイン又はその塩20〜90 細胞膜の透過性を阻止するための物質10〜80で含ま
    れることを特徴とする組成物。 4、対照物質としてフルオレセイン又はその塩及びさら
    に糖及び/又は二糖類、ビタミン及び細胞膜の透過性を
    阻止するための物質を含んで成る、悪性腫瘍の診断の間
    、その腫瘍を対照するための組成物であって、前記成分
    が次の量(重量%):フルオレセイン又はその塩0.1
    〜79.6糖及び/又は二糖類19.4〜98.9 ビタミン0.5〜80 遮断物0.5〜80 で含まれることを特徴とする組成物。 5、前記フルオレセインの塩として、アルカリ金属の塩
    を用いることを特徴とする請求項1〜4のいづれか1項
    記載の組成物。 6、前記フルオレセインの塩として、アンモニウム塩を
    用いることを特徴とする請求項1〜4のいづれか1項記
    載の組成物。 7、前記フルオレセインのアルカリ金属塩として、好ま
    しくはLi、Na、Kの塩を用いることを特徴とする請
    求項1〜4のいづれか1項記載の組成物。 8、糖として、好ましくはグルコース及び/又はフルク
    トースを用いることを特徴とする請求項1記載の組成物
    。 9、二糖類として、好ましくはサッカロースを用いるこ
    とを特徴とする請求項1記載の組成物。 10、ビタミンとして、ビタミンAグループ及び/又は
    ビタミンBグループ及び/又はビタミンC及び/又はビ
    タミンP及び/又はPP及び/又はEを用いることを特
    徴とする請求項2記載の組成物。 11、ビタミンとして、好ましくはビタミンBグループ
    及び/又はビタミンC及び/又はP及び/又はPP及び
    /又はEを用いることを特徴とする請求項2記載の組成
    物。 12、細胞膜の透過性を阻止するための物質として、好
    ましくは3−メチル−9−ベンジル−1,2,3,4−
    テトラヒドロカルボリンナフタリン−1,5−ジスルホ
    ネート、又は10−(2−ジメチルアミノプロピル)−
    フェノチアジン塩酸塩、又はN−ジメチルアミノエチル
    −N−(パラ−クロロベンジル)−アミノピリジン塩酸
    塩、又は1−メチル−2−〔2−(α−メチル−パラ−
    クロロベンゾヒドリルオキシ)エチル〕ピロメジン、又
    は4,9−ジヒドロ−4−(1−メチル−4−ピペリジ
    ニリデン)−1−OH−ベンゾ〔4,5〕−シクロヘプ
    タ〔1,2〕チオフェン−10−OH(ヒドロフマレー
    ト)、又はβ−ジメチルアミノエチルエーテルベンゾヒ
    ドロール塩酸塩、又はチヌクリジル−3−ジフェニル−
    カルビノール塩酸塩を用いることを特徴とする請求項3
    記載の組成物。 13、溶液、又は粉末、又はその混合物の形で投与され
    得ることを特徴とする請求項1〜12のいづれか1項記
    載の組成物。 14、溶媒として、水又は5〜30%のアルコール水溶
    液を用いることを特徴とする請求項13記載の組成物。
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