JPH01211531A

JPH01211531A - フルオロン誘導体を含有する薬剤

Info

Publication number: JPH01211531A
Application number: JP63257393A
Authority: JP
Inventors: Nikolai N Dzbanovsky; ニコライ　ニコラエビチ　ゼバノフスキ; Viktor I Polsachev; ビクトル　イオシフォビチ　ポルサチェフ; Elena V Potemkina; エレナ　バシリエフナ　ポテムキナ; Alexandr T Rakhimov; アレクサンドル　トゥルスノビチ　ラヒモフ; Leonid B Rubin; レオニド　ボリソビチ　ルビン; Alexandr S Osipov; アレクサンドル　セルゲエビチ　オシポフ
Original assignee: MO GOS UNIV IM MV LOMONOSOVA
Current assignee: MO GOS UNIV IM MV LOMONOSOVA
Priority date: 1987-10-15
Filing date: 1988-10-14
Publication date: 1989-08-24
Also published as: NO884565D0; NO884566D0; FI884721A; FI884720A; EP0454185A2; EP0313942A1; FI884720A0; FI884721A0; US5093106A; BR8805356A; EP0454185A3; EP0312108B1; EP0312108A1; JPH01221329A; NO884566L; BR8805359A; NO884565L; DE3872481D1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕この発明は医薬の分野に関し、さらに詳しくは腫瘍学の
分野に関する。

悪性増殖の初期段階の診断、悪性状態の程度の評価、外
科的介在の必要な範囲の決定、臨床的及び診療的状態下
での診断の終結、悪性腫瘍治療過程の効果的な制御、及
び術後の再発の検出を含む、診断のための本発明の使用
から最大の利点が得られる。

〔従来の技術］最近、特に初期段階における悪性新生物の診断の問題が
腫瘍学において非常に重要である。全身的分析的方法の
広範な使用、超音波及びＸ−線診断における偉人な成功
、内視鏡検査法において達成された大きな発展、並びに
Ｘ−線及び核磁気共鳴（ＮＭＲ）断層写真術における大
きな発展にもかかわらず、これらの方法の感受性、精度
及び利用可能性はなお不適当なままである。悪性増殖の
診断を完全なものとするための価値ある方向の１つは、
この様な増殖部位において選択的に蓄積され得るコント
ラスト剤の使用である。悪性腫瘍は健全な体組織に比べ
て上昇した濃度で幾つかの色素を蓄積し、そして原理的
にはこの現象を用いて、それに蓄積される色素に特徴的
な蛍光特性により腫瘍の蛍光診断を行うことができるこ
とは、一般的知識である。これらの目的のために通常用
いられるフルオレッセインは幾らかの陽性結果をもたら
さない。なぜなら、健康な組織と比べて悪性組織中に取
り込まれたフルオレツセインにより提供されるコントラ
ストの程度は悪性状態の確実な診断のためには不十分だ
からである（Ｙｏ、ＮＪｅｆｕｎｉ。

“Ｖｅｓｔｎｉｋ　ｏｔｏｒｈｉｎｏｌａｒｙｎｇｏｌ
ｏｇｉｉ＋　１９６Ｌ　Ｎｏ、２＋１１〜１５頁）。

正常体組織に比べて悪性腫瘍中に蓄積されたいずれかの
蛍光コントラスト剤により提供されるコントラストの程
度は、これらの組織中に存在する薬剤の濃度間の比率と
して評価される。

従来技術において、悪性腫瘍の診断においてそれをコン
トラストするための組成物が知られており、この組成物
はヘマトポルフィリン誘導体の水溶液を含有する（”Ｈ
ｅｗａｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ　Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ
Ｐｈｏｔｏｒａｄｉａｔｉｏｎ　Ｔｈｅｒａｐｙ　ｏｆ
　Ｃａｎｃｅ、ｒ”、　Ｍ、Ｂｅｒｎｓ＆！集、Ａｌａ
ｎ　Ｒ，Ｌｉ５ｓ　Ｉｎｃ、　ＮＹ＋　１９８４：　Ｇ
、ＩＩ、Ｍ、Ｇｉｊｓｂｅｒｓ。

Ｄ、Ｂｒｅｅ　ｄｅｒｖｅｌｄ、　Ｍ；Ｊ、Ｃ，Ｖａｎ
　Ｇｅｍｅｒｔ、　Ｔ、ＡＪｏｏｍ。

Ｊ、Ｌａｎｇｅｌａａｒ＋　Ｒ，Ｐ、Ｈ，Ｒｅｔｔｓｃ
ｈｎｉｃｋ、、“Ｌａ５ｅｒ　１ｎｔｈｅ　Ｌｉｆｅ　
５ｃｔｅｎｃｅｓ’＋　Ｉ、　Ｎｏ、１＋　２９−４９
頁、１９８６　　　　　　’を参照のこと）。

コントラスト剤としてヘマトポルフィリンを使用するこ
との不利益は、全康な体組織に比較した場合の悪性組織
へ取り込まれた該薬物の低い選択性である。ヘマトポル
フィリンの使用に内在する他の欠点は、実験動物及びヒ
トの生物体並びに細胞培養に対する、その毒性及び不都
合な副作用の存在での高濃度での使用が必要であること
である（例えば皮膚の光力学的状態）。

ヘマトポルフィリンの他の欠点は、内部腫瘍、及び例え
ば肝臓、骨及び脳におけるその転移腫瘍の診断を行うこ
とができないことである。なぜなら、ヘマトポルフィリ
ンは光学的観察が可能な腫瘍、すなわち患者の体の表面
又は器官の内部表面（肺、胃腸管、腹腔等）に局在する
腫瘍の蛍光コントラストのためのみに使用することがで
きるからである。

さらに、ヘマトポルフィリンの他の欠点は、この構成が
放射性同意元素を有する化学的要素を含まず、このこと
が放射性ラベル化同位元素による診断のためにそれを用
いることができないことである。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明の目的は、悪性新生物のコントラストの際に、そ
の存在場所にかかわらず、前記の欠点を除去することが
できる新規な物質を見出すことである。

〔課題を解決するための手段〕

上記の目的は、次の一般式（Ｉ）：〔式中、ＲＩ及びＲ１は、水素、Ｆ、　Ｃｆｆ１．　Ｂｒ、　１
．　Ｉ”’。

ＣＨ２１ＣＦｓ、ＣＣ１５，Ｃ＊Ｈｓ、　Ｃ０ＯＨ，Ｃ
００ＣＨｓ、ＮＯ！。

ＮＨ！、　ＯＨ，ＯＣＨ３及び０ＣｔＨｓの可能な任意
の組み合わせであり；Ｒｚ　　、Ｒａ　　、Ｒｓ及びＲ，は、水素、Ｆ、Ｃ１
゜Ｂｒ、　Ｉ　、及び■１３１、並びに次の基の可能な
任意の組み合わせであり、ここで基Ａは脂肪族Ｃ１〜Ｃ１直鎖又は分枝鎖炭化水素、例え
ばアルキル、アルケン又はアルキンであり、１．２又は
３連結の任意の可能な組合わせを有し；基ＢはＦ、　ＣＬ　Ｂｒ＋　１及びＩＩ３′により１置
換〜完全置換されたＡであり、次のものの間で可能な任
意の組み合わせを有し：ｃｌ１３．　ＣＦｓ＋　ＣＢｒ３＋　Ｃｌ３１　ＣＩ′
３’Ｉ　Ｃ０ＯＨ＋　Ｃ００Ａ＋Ｃ００Ｂ、　０＾、　
ＯＢ、　ＮＯ□ＮＨ２：基Ｗはアリール（フェニル、ナ
フチル、アンスリル）であり：基ＹはＦ、ＣＢｒ　Ｂｒ、　ｉ、　Ｉ”’＋　ＮＯ２＋
　Ｎｌ１ｔ＊　０ＨＩＨＳＯ”３．　Ｃ００Ｉ１．　Ｃ
ＯＯ−、ＮＤＥ（ここで、Ｄ及びＥは下任意の組合合わ
せにより１置換〜完全置換された基Ｗであり、ここで基
り及びＥはＡ、Ｂ、Ｗ、Ｙ。

ＡＢ　、ＡＹ、ＢＷ、又はＢＹであり；Ｒ３は、Ｈ、ア
ルカリ金属又はアンモニウム陽イオン、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｙ
；基Ｑはアシル（Ａ−Ｃ）Ｉ＝Ｏ）であり：基Ｚはアシル
（Ｂ−ＣＨ＝Ｏ）であり；グルクロン酸もしくはグルコ
ン酸であり；Ｒ８は）Ｉ、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｙ、ＡＢ、ＡＹ
、ＢＷ、又はＢＹであり；基Ｊは脂肪族直鎖又は分枝鎖Ｃ１−１５炭化水素、例え
ばアルキル、アルケン、アルキンであり、１゜２及び３
連結の可能な任意の組み合わせを有し；基にはＰ＋　ｃ
ｆ＋　Ｂｒ、　ｘ、　Ｉｌ３’＋　ＮＯｘ＋　Ｎ１１ｚ
、ｏｎ。

Ｈ３Ｏ５−、Ｃ００ＩＩ、及びＣＯＯ−により１置換〜
完全置換された５Ｊであり、この間の任意の組み合わせ
を有し、ＡＪ、ＡＫ、ＢＪ、ＢＫ、ＷＹ、ＷＫ。

ＹＪ、ＹＫ。

基りは−１１−Ｃ−ＮＨｔであり； ■ 基ＭはＣ＋−ｓアミノ酸、ＬＭであり；基Ｙは芳香族複
素環（ピリジル、キノリル）であり；基Ｖは、Ｎ（ｈ−９Ｎｌｌｒ−１０Ｈ，Ｃ０ＯＨ，Ｃｏ
ｏ、　ＨＳＯｉ−１ＣＦｓ＋　ＣＣｊ！　！＋　ＣＢｒ
、　Ｃ１２、及びｃｒ１３１により１〜完全置換された
基Ｙであり、この間で可能な任意の組み合わせを有し、
ＡＹ、ＢＹ、ＡＶ、ＢＶ。

ＷＹ、ＧＹ、ＧＶ、ＷＶであル〕テ表ワサレルフルオロ
ン誘導体（フルオレッセインを除く）ヲ含んで成る悪性
増殖のＸ−線、放射性同位元素蛍光及びＮＭＲ−コント
ラスト用剤。

Ｐ＋及びＲ９の両方がｌ　１３＋であるか、又はその一
方がｌ　１３１であり他方が）１．　Ｆ、　ＣＬ　Ｂｒ
、　ＬＣＨ３，ＣＦ３．ＣＣ１ｚ、　ＣＪｓ、　Ｃ００
ＩＩ、　Ｃ００（Ｊｌ＋、Ｎ（ｈ、ＮＨｚ。

０１１、　ＯＣＨ３又は０ＣＪｓであり；Ｒｚ　、Ｒａ
　、Ｒｓ及びＲ４のすべてが■１３１でであるか、ある
いはこれらの内の１〜３個が１１３１であって、他のも
のがＨ，Ｆ、　Ｃ１，Ｏｒ、　Ｉ、　Ａ、　Ｂ。

Ｈ＋　Ｇ＋　ＡＷ＋　ＢＧ＋　ＡＧ＋　ＢＷ、　Ｃ）＋
３１　ＣＦ２＋　ＣＣｌ１３＋　ＣＢｒ３＋ヒＮ　Ｈｚ
からの１個又は複数個のものであり；Ｒ３がアルカリ金
属又はアンモニウム陽イオン、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｇ、Ｑ、Ｚ
又はグルクロン酸もしくはグルコン酸であり：そしてＲｅがＨ又は７１１１あるいはＩＩ”（Ａ、Ｂ、Ｗ、　
　’ＡＷ、ＡＣ，ＢＷ、ＢＧ、Ｊ、に、ＡＪ、ＡＫ。

ＢＪ、ＷＪ、ＧＪ、ＧＫ、Ｌ、Ｍ、ＬＭ、Ｙ、Ｖ。

ＡＹ、ＢＹ、ＢＶ、ＡＶ、ＧＹ、ＷＶ、ＧＹ。

ＧＶの任意の可能な組み９合わせである）式（１）フル
オロン誘導体を含んで成る、悪性増殖の放射性同位元素
コントラスト剤。

Ｒ１及びＲ７がそれぞれＩｌ、　ＣＨｓ、ＮＯｔ、　Ｎ
Ｈｔ、　ＯＲ。

又は０ＣＲ３であり；Ｒｔ　　、Ｒ−、Ｒｓ及びＲ６がすべて！ｌ！１である
か、あるいはこれらの１〜３個がｌ　１３１であり、そ
して残りのものがＨ，ＮＯｘ、ＮＨｔ、　ＣＨ３，ＣＣ
ｌ　３゜Ｒ１がＨ１アルカリ金属陽イオン又はアンモニ
ウムであり；Ｒ１がＨもしくはｌ　１３１又はｌ　１３１、（基Ｗ又
はＧ又は■の任意の可能な組み合わせ中に含まれる）で
ある式（１）のフルオロン誘導体を含んで成る悪性増殖
の放射性同位元素コントラスト剤。

ＲＩ及びＲ１が両方ともＩであるか、または−方が１で
あり、そして他方がＨ，Ｆ、　（／！、　ＣＨ３゜ＣＦ
２．　ＣＣｊ２ｓ、　ＣＪｓ、Ｃ０ＯＨ，Ｃ００ＣＲ＋
、　Ｎｏｔ、　ＮＨｔ。

ＯＨ，ＯＣＨ３又はｏｃｚｎｓであり：Ｒｔ　　、Ｒ，
、ＲＳ及びＲ１がすべてＩであるが、又はこれらの１〜
３個が■であり、そして残りのものがＨ，Ｆ、　Ｃ１，
Ｂｒ＋　Ａｔ　Ｂ、　Ｗ、　Ｇ＋　ＡＷ、　Ａ（＋ｔ　
ＢＷ。

ＢＧ＋　ＣＨｓ＋　ＣＦｓ＋　ｃｃｚ３．　ＣＢｒ３１
　ｃｏｏｎ、　ｃｏｏ＾、　Ｃ００Ｂ。

ＯＡ、　ＯＢ、　Ｎｏ、　、及び５ｔｔｚからの１個又
は複数個であり；Ｒ１がＨ１アルカリ金属陽イオンもしくはアンモニウム
、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｇ、Ｑ、Ｚ又はグルクロン酸もしくはグ
ルコン酸であり；８がＨ又はＪ又はＪ（基Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｇ、ＡＷ。

ＡＣ，ＢＷ、ＢＧ、Ｊ、に、ＡＪ、ＡＫ、ＢＪ　。

ＢＫ、ＷＪ、ＧＪ、ＧＫ、ＷＪ、Ｌ、Ｍ、ＬＭ。

Ｙ、Ｖ、ＡＶ、ＡＶ、ＢＹ、ＢＹ、ＷＹ、ＷＶ。

ＧＹ及びＧＶの任意の組み合わせ中に含まれる）である
式（１）フルオロン誘導体を含んで成る悪性増殖のＸ−
線コントラスト用剤。

Ｒ，及びＲ７がＨ，ＣＨｓ、　Ｎｏｔ、　ＮＨ２，ＯＨ
及び０ＣＨｓから成る群から選択され；Ｒｇ　　、Ｒ４、Ｒｓ及びＲｈがすべてがＩ　（Ｈ，Ｆ
。

Ｃ１，ＣＨ３１ＣＦｓ、　ＣＣ１５，Ｃ１ｓ、Ｎｏ□又
はＮＨ，の任意の組合わせにおいて）であり；Ｒ１がＨ、アルカリ金属陽イオン又はアンモニウムであ
り；そしてＲ８がＨ又はＩ又は１（基Ｗ又はＧ又はＶ中の任意の可
能な組み合わせに含まれる）である式（１）のフルオロ
ン誘導体を含んで成る悪性増殖のＸ−線コントラスト用
剤。

Ｒ１及びＲ，がＦであるか、あるいはそれらの一方がＦ
であり、そして他方がＨ，ＣＬ　Ｂｒ＋　ＬＣＨｓ、　
ＣＦｓ、　ＣＣｊ！＠、　ＣｔＨｓ、　Ｃ０ＯＨ，Ｃ０
０ＣＨｓ、　Ｎｏｔ、　ＮＨｚ。

ＯＨ，０ＣＲｓ又はＯＣ！Ｈｓであり：Ｒ−が酸素（−
〇）であり；Ｒｚ　　、Ｒａ　　、Ｒｓ及びＲ６のすべてがＦである
か、あるいはこれらの１〜３個がＦであり、そして他の
ものがＨ，ＣｊＬ　Ｂｒ＋　Ｌ　Ａｔ　Ｂ、　ＩＩＩ　
Ｇ＊　Ａｗ。

ＡＧ＋　ＢＷ＋　ＢＧ＋　ＣＨ３＋　ｃｔｒ３．　ＣＣ
ｊ！ｓ＋　ＣＢｒ２＋　Ｃ１ｓ＋　Ｃ００ＬＣＯＯＡ、
　Ｃ００Ｂ、　ＯＡ、　ＯＢ、　Ｎｏｗ及びＮＨ，か、
ら成る群からの１〜複数個であり：Ｒ８がＨ１アルカリ金属カチオンもしくはアンモニウム
、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｇ、Ｑ、Ｚ又はグｌＬｔクロン酸もしく
はグルコン酸であり；そしてＲ１がＨ又はＦ又はＦ（任
意の可能な組み合わせたおいて基Ａ、Ｂ　、Ｗ、Ｇ、Ａ
Ｗ、ＡＣ，ＢＷ。

ＢＧ、Ｊ、に、ＡＪ、ＢＪ、ＢＫ、ＡＫ、ＷＪ。

ＷＫ、ＧＪ、ＧＫ、Ｌ、Ｍ、ＬＭ、Ｙ、Ｖ、ＡＹ。

ＢＹ、ＢＹ、ＡＶ、ＷＶ、ＧＹ、ＷＹ、ＧＶ中に入る）
である式（１）のフルオロン誘導体を含んで成る悪性新
生物の核磁気共鳴コントラスト用剤。

Ｒ，及びＲ７がＦであるか、又はそれらの一方がＦであ
り、そして他方がＨ，Ｃｌ　、　Ｃ１１！、　ＣＦ２．
　Ｎ（ｈ。

又はＮＨｚであり；Ｒｘ　　、Ｒａ　　、Ｒｓ及びＲ６がＦであるか、ある
いはこれらの１〜３個がＦであり、そして他のものがＨ
ＩＣＦｓ、Ｎｏｔ、　ＮＨｚ−及びＯ）ｆから成る群か
らの１又は複数個であり；Ｒ１がＨ、アルカリ金属陽イオン又はアンモニウムであ
り；そしてＲ，がＦ、又はＦにより一置換〜完全置換された基Ａ、
Ｆにより一置換〜完全置換された基Ｂ。

Ｆにより一置換〜完全置換された基Ｊ、又はＦ及びＣＩ
、により一置換〜完全置換されたＹであり、これらの中
で任意の組み合わせがとられる、式（１）のフルオロン
誘導体を含んで成る悪性新生物の核磁気共鳴コントラス
ト用剤。

Ｒ１及びＲ？がそれぞれ、ＩＩ、　Ｆ、　ＣｊＬ、　Ｃ
Ｈ３゜ＣＦ３．　ＣＣｊ！□ＣＯＯ１ｉ、　ＣＯＯＣＨ
３，Ｎｏ□Ｎｕｔ、　ＯＨ，０ＣＨｓ又はＯＣｌ、から
成る群からの少なくとも１つであり；Ｒｘ　、Ｒａ　　
、Ｒｓ及びＲ４はＨ，Ｆ、　Ｃ１及び基Ａ、そしてさら
にＦ及びＣｊＬにより一置換〜完全置換された基Ａ（こ
れらの間で任意に組み合わされ、さらに１Ｐ″、ＣＨ３
，ＣＦ３．０Ｃ１３１ＣＯＯＨ９ＣＯＯＡとして標識さ
れている）であり；Ｒｇ　、Ｒａ　　、Ｒｓ及びＲ６は、水素、Ｆ、（／！
。

Ｂｒ、　Ｉ　、及びｌ　ＩＩＩ、並びに次の基の可能な
任意の組み合わせであり、ここで玉入は脂肪族Ｃ１〜Ｃ３直鎖又は分枝鎖炭化水素、例え
ばアルキル、アルケン又はアルキンであり、１．２又は
３連結の任意の可能な組合わせを有し；Ｊｌはｐ＋　ｃＬ　Ｂｒ、　Ｉ及びｌ　１３１により１
置換〜完全置換されたＡであり、次のものの間で可能な
任意の組み合わせを有し：ＣＨｘ＋　ＣＦｓ＋　ＣＢｒ３１　ＣＩ＋、　ＣＩ”’
、　Ｃｏｏｌ、　Ｃ００Ａ＋Ｃ００Ｂ、　ＯＡ、　ＯＢ
、　Ｎｏ！、　ＮＨｚ；基光はアリール（フェニル、ナ
フチル、アンスリル）であり；ｉはＦｔ　ＣＬ　Ｂｒ、　　Ｌ　　Ｉ”’、　Ｎ０２１
　ＮＨｔＩ　ＯＨ。

ＨＳＯ３−、Ｃ０ＯＨ，ＣＯＯ−、ＮＤＥ（ここで、Ｄ
及びＥは下任意の組合合わせにより１置換〜完全置換さ
れた基Ｗであり、ここで基旦及堕旦はＡ、Ｂ、Ｗ。

ＡＢ　、ＡＣ，ＢＷ、又はＢＧであり；Ｒ３はＨ、アル
カリ金属又はアンモニウム陽イオン、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｇ。

ｈはアシル（Ａ−ＣＨ＝Ｏ）であり；基又はアシル（Ｂ−ＣＨ＝０）であり；グルクロン酸も
しくはグルコン酸であり；Ｒ８は）１．Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｇ
、ＡＢ、ＡＣ，ＢＷ。

又はＢＧであり；基丈は脂肪族直鎖又は分枝鎖Ｃ１−Ｉｓ炭化水素、例え
ばアルキル、アルケン、アルキンであり、１゜２及び３
連結の可能な任意の組み合わせを有し；ｌはＦＩ　Ｃｆ
Ｉ　Ｂｒ＋　　１１　１１３’＋　ＮＯ，、ＮＨｚ＊　
ＯＨ＋）１ｓＯ３−、Ｃ０ＯＨ，及びＣＯＯ−により１
置換〜完全置換された基Ｗであり；Ｒ１がＨ１アルカリ金属陽イオン、アンモニウム、Ａ、
Ｄ、Ｗ、Ｙ、Ｑ又はアシル（Ｒ−ＣＨ＝０）であり；そ
してＲ，はＨ，Ａ、Ｐ、Ｗ、Ｘ、ＡＷ、ＡＸ、ＰＷ。

ＰＸ、及びＪであり；［がＰ、　ＣＩｌ、　Ｎｏオ、　ＮＨｔ、　ＯＨ，ＨＳ
Ｏ３，Ｃ００Ｉ１．　ＣＯＯにより単置換〜完全置換さ
れた基Ｊであり、これらの間の任意の可能な組み合わせ
、ＡＪ、ＰＪ。

ＡＴ、ＰＴ、ＷＪ、ＸＪ、ＷＴ、ＸＴ、Ｌ、Ｍ。

ＬＭ、Ｙがあり；ｔＵはＮＨｔ、　ＮＨ２，ＯＨ，Ｃ００ＩＩ、　ＣＯＯ
，ｔｌｓＯｓ、　Ｆ、　ＣＩ２゜により一置換〜完全置
換された基Ｙであり、これらの間で任意の可能な組み合
わせＹ、ＰＹ、ＰＵ。

ＡＵ、ＷＹ、ＸＵ、ＸＹ又はＷＵがある、式（１）のフ
ルオロン誘導体を含んで成る悪性新生物の蛍光コントラ
スト用剤。

Ｒ１及びＲ７が■、　Ｆ、　Ｃ１，Ｎ（ｈ、　ＮＨｔ及
びＯＨから成る群からの選択され；Ｒ２、Ｒ，、Ｒ５及びＲ１がＨ，Ｆ、　Ｃ１，Ｎｏ□。

ＮＨ，、及びＯＨから成る群から選択され；Ｒ３がＨ、
アルカリ金属陽イオン又はアンモニウムであり；そしてＲ１がＨ１基Ｗ、Ｘ、Ｊ、Ｔ、Ｙ又はＵである一般式（
１）のフルオロン誘導体を含んで成る悪性新生物の蛍光
コントラスト用剤。

一般式（Ｉ）によりカバーされる化合物は生きた悪性腫
瘍中に選択的に且つ高濃度で蓄積することができ、そし
てこの観点において腫瘍に健康な体の細胞及び組織と異
る。

フルオロン誘導体は生体１ｋｇ当り０．１〜２０■の量
で使用するのが好ましく、濃度の下限は組織及び細胞中
のフルオロン誘導体の検出及び記録のために使用される
方法の感度によって決定される。

濃度の上限は、フルオロン誘導体の溶解度限界により決
定される。実験動物に対する試験の結果は、動物の重量
す当り０．１〜２０■の濃度範囲において、フルオロン
誘導体は毒性効果を示さないことを明らかにして（ＬＤ
、。〉３００■／ｋｇ体ｇＸ）。

本発明の組成物がさらに炭水化物、及び／又はビタミン
及び／又は細胞膜の透過性をブロックする薬剤（ブロッ
カ−）を含有するため、健康な細胞及び組織中で観察さ
れるのと比べて悪性細胞及び組織においてフルオロン誘
導体により提供されるコントラストの程度のかなりの増
加が得られる。

これらの添加物の作用機作は必ずしも明らかではないが
、次の様に考えられる。

主たる点は、悪性細胞が解糖系タイプの呼吸によって特
徴付けられ、この呼吸は高い炭水化物消費速度及びこの
呼吸過程の最終生成物としての有機酸の除去による組繊
間流体の酸性化により特徴付けられる。！＋？胞を取り
囲む環境中の解糖生成物の存在及び該環境の酸度の低下
が細胞膜におけるフルオロン誘導体のより高い溶解度を
もたらし、そしてそれ故に悪性細胞中でのそれらの濃度
のシャープな増加をもたらす。使用される炭水化物は好
ましくはグルコース又はフラクトース（モノサッカライ
ド）及びサッカロース（ジサッカライド）であり、これ
らは患者の特定の生理的特徴により決定され、例えば患
者が真性糖尿病に罹患している場合には添加物としてグ
ルコースよりもフラクトースが推奨される。

ビタミン、すなわちビタミンＡ群（レチノール）、Ｂ　
ｌ（チアミン）　、ＢＺ（リボフラビン）、Ｂ６（塩化
ピリドキシン）、Ｐ（ルチン）、Ｅ（）コフェロール）
、Ｃ（アスコルビン酸）、ＰＰ　にコチン酸）の添添は
代謝過程の一般的増強をもたらし、特に、これらの添加
は悪性細胞の解糖の過程を強化し、そして悪性細胞への
フルオロン誘導体の能動輸送のために特に重要である細
胞膜の透過性を増加する。

ビタミンの濃度の推奨される範囲は通常許容される日用
量に相当する。この様な特定のビタミンの製剤からの除
去は患者の個々の特徴により指示され得るが、ビタミン
のこの除去は、悪性組織中に蓄積されたフルオロン誘導
体により提供されるコントラストの程度を低下せしめる
であろう。

細胞膜の透過性ブロック剤（ブロッカ−）、特に抗ヒス
タミン調製物、例えば、３−メチル−９−ベンジル−１
、２，、３、４−テトラヒドロカルボリンナフタリン−
１，５−ジスルホネート、１０−（２−ジメチルアミノ
プロピル）−フェネチアジン・ヒドロクロリド、Ｎ−ジ
メチルアミノエチル−Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−ア
ミノピリジン・ヒドロクロリド、ｌ−メチル−２−／−
２−（α−メチル−ｐ−クロロベンゾヒドリルオキシ）
−エチル／−ピロメジン、４．９−ジヒドＱ−４−（１
−メチル−４−ビペリジニリテン）−１−０）１−ベン
ゾ／４　、５／シクロヘプタ／１゜２／チオフェン−１
０−ＯＨ（ヒドロフマレート）、β−ジメチルアミノエ
チルエーテルベンゾヒドロール・ヒドロクロリド、又は
キヌクリジルー３−（ジフェニル−カルビノール）・ヒ
ドロクロリドの使用は、悪性細胞からのフルオロン誘導
体の除去速度を低下せしめるためである。これにより悪
性細胞中のフルオロン誘導体の濃度が上昇し、そしてそ
の結果本発明の正の効果が達成される。すなわち、悪性
ｍ瘍中のコントラスト手段の高度の蓄積が達成される。

従って、推奨される添加物は２つの目的を追求する。す
なわち、これらは悪性細胞中でのフルオロン誘導体の選
択的蓄積を促進し、同時にこれらはフルオロン誘導体が
細胞から逃げる速度を低下せしめる。この過程における
選択性は悪性細胞の代謝の特定の特徴により指示され、
そして全体として、健康な細胞及び組織に比べて悪性細
胞及び組織中のフルオロン誘導体のより高度の蓄積（そ
して、それ故により強いコントラスト）として現われる
。

患者の個々の状態を考慮して、本発明のコントラスト組
成物の次の配合（重量％）が推奨される。

１、完全配合フルオロン誘導体　　　　　　　０．１〜８９糖及び／
又はジサッカライド　　ｌＯ〜９８．９ビタミン　　　
　　　　　　　　　０．５〜Ｂ９．４膜透過性ブロック
剤　　　　　　０．５〜８９．４好ましい完全配合（重
量％）は次の通りである。

フルオロン誘導体　　　　　　　５糖及び／又はジサッカライド　　９゜ビタミン　　　　　　　　　　　　２．５ブロック剤　
　　　　　　　　　　２．５２、＃！及び／又はジサッ
カライド欠損配合フルオロン誘導体　　　　　　　１〜
９゜ビタミン　　　　　　　　　　　　６〜９６ブロッ
ク剤　　　　　　　　　　　３〜９３糖及びジサッカラ
イドを含有しない組成物の好ましい配合（重量％）は次
の通りである。

フルオロン誘導体　　　　　　　８８ビタミン　　　　　　　　　　　１０ブロック剤　　　　　　　　　　　２３、　ビタミン欠損配合フルオロン誘導体　　　　　　　０．１〜８９槽又はジ
サッカライド　　　　　１０〜９８．９ブロック剤　　
　　　　　　　　　ｉ、ｏ二８８．９ビタミンを含有し
ない組成物の好ましい配合（重量％）は次の通りである
。

フルオロン誘導体　　　　　　　６糖及び／又はジサッカライド　　９２ブロック剤　　　　　　　　　　　２４、　ブロッカ−欠損配合フルオロン誘導体　　　　　　　０．１〜８９糖又はジ
サッカライド　　　　　ｌＯ〜９８．９ビタミン　　　
　　　　　　　　　１．０〜８８．９ブロック剤を含有
しない組成物の好ましい配合（重量％）は次の通りであ
る。

フルオロン誘導体　　　　　　　８糖及び／又はジサッカライド　　９０ビタミン　　　　　　　　　　　　２５、　ビタミン及びブロッカ−欠損配合フルオロン誘導
体　　　　　　　０．１〜８０糖又はジサッカライド　
　　　　２０〜９９．９ビタミン及びブロック剤を含有
しない組成物の好ましい配合（重量％）は次の通りであ
る。

フルオロン誘導体　　　　　　　１０塘及び／又はジサッカライド　　９゜６、糖及び／又はジサッカライド並びにビタミン欠損配
合フルオロン誘導体　　　　　　　２０〜９゜ブロック剤
　　　　　　　　　　　ｌＯ〜８０糖及び／又はジサッ
カライド並びにビタミンを含有しない組成物の好ましい
配合（重量％）は次の通りである。

フルオロン誘導体　　　　　　　８２ブロック剤　　　　　　　　　　　１８７、　　Ｗ及び
／又はジサッカライド並びにブロッカ−欠損配合フルオロン誘導体　　　　　　　１〜９゜ビタミン　　
　　　　　　　　　　１０〜９９糖及び／又はジサッカ
ライド並びにブロック剤を含有しない組成物の好ましい
配合（重■％）は次の通りである。

フルオロン誘導体　　　　　　　８２ビタミン　　　　　　　　　　　　１８８、糖及び／又
はジサッカライド、ブロッカ−並びにビタミン欠損配合フルオロン誘導体　　　　　　１００可能なすべての組み合わせの内、完全配合が好ましい。

患者の生理的状態、例えばある種の成分に対する可能性
あるアレルギー、疾患（真正糖尿病）又は内部器官の機
能不全に応じて他の配合物が使用される。

本発明のコントラスト組成物からフルオロン誘導体以外
の上記成分の１つが除去される場合、悪性腫瘍における
選択性はなお維持されるが、しかし低レベルにおいて導
入される（第１表）。

本発明の悪性増殖コントラスト用組成物は静脈内注射に
より、又は経腸的に、又は直腸を通して投与することが
できる。他の変法も可能であり、例えばビタミン及び炭
水化物は経腸的に投与され、他方フルオロン誘導体は静
的投与される。

本発明のコントラスト組成物の個々の成分は全成分の溶
液の形で、又は粉末として、又は複数の個々の溶液とし
て、又は複数の固体調製物として使用することができる
。

全体としての又はその複数の構成成分としての本発明の
コントラスト手段のための溶剤として、水又は５〜３０
％エタノール水溶液を使用することができる。

本発明の組成物中のフルオロン誘導体の溶解性に依存し
て、オレオサ溶液’　（Ｓｏｌｕｔｉｏ　ｏｌｅｏｓａ
）及びスピルツオサ・サツカルム溶液（Ｓｏｌｕｔｉｏ
ｎｓｐｉｒｔｕｏｓａ　ｓａｃｃｈａｒｕｍ）を同様に
使用することができる。前者は経腸投与のために薬薬と
して無菌化されたヒマシ油、オリーブ油、サンフラワー
油、綿実油、もも油及び他の油類を基礎として調製され
る。

本発明のコントラスト剤は、正常な組織と比較して悪性
腫瘍中での上昇した濃度でのその選択的取り込みのため
、悪性腫瘍の上皮なコントラストを提供する。高い蛍光
収率を有するフルオロン誘導体の使用は悪性腫瘍の蛍光
コントラストのために最適である。フルオロンの弗素化
誘導体の使用はＮＭＲ−断層試験における悪性腫瘍の効
率的なコントラストを提供する。なぜなら、これにより
いずれの位置の腫瘍も検出され得るからである。　゛ヨ
ウ素を基礎としたフルオロン誘導体はＸ−線断層診断法
を含むＸ−線試験における悪性腫瘍のコントラストにお
いて特に効率的であることが証明された。これらのヨウ
素を基礎としたフルオロン誘導体にｌ　１３１アイソト
ープを含有せしめることが腫瘍の放射性ラベル診断のた
めに有利に使用される。

フルオロン誘導体はそれ自体既知の経路に従って、例え
ば無水フタル酸をレゾルシン誘導体との一段階又は二段
階縮合にかけることにより、あるいは種々のレゾルシン
誘導体をアルデヒドと縮合せしめることにより、あるい
はキサンチン色素を適切な反応体で処理することにより
、製造することができる。

悪性細胞及び腫瘍中に取り込まれるフルオロン誘導体の
能力を、標準的方法により培養された、細胞培養物Ｈｅ
−Ｚａ、ＺＴＺ　、Ｚ−繊維芽細胞を用いて評価した。

フルオロン誘導体を、本発明のコントラスト組成物の他
の構成成分と共に前記細胞培養物に添加した後、一定期
間インキュベートし、細胞画分をＪ［Ｌそして洗浄した
。この細胞画分中のフルオロン誘°導体の濃度をクロマ
トグラフ法及び蛍光分析法を用いて決定した。

実験室動物に対する実験において、それぞれ子宮頚癌、
ルイス腫脹（Ｌｅｗｉｓ　ｆｕｍｅｓｃｅｎｓｅ）及び
経腸の交叉腫脹にかかったリニアー（ｌｉｎｅａｒ）マ
ウスＣＢＡ、　Ｃ−５１！Ｂ　Ｂｌａｃｋ及びＢＡＬＢ
−Ｃを用いた。フルオロン誘導体を本発明のコントラス
ト組成物の他の構成成分と共に投与した後、一定時間経
過した後に、麻酔したマウスを殺し、そしてフルオロン
誘導体の濃度を腫瘍組織及び健康組織において決定した
。フルオロン誘導体の取り込みにより提供されるコント
ラストの程度を、健康組織及び悪性組織中のフルオロン
誘導体の濃度間の比率として評価した。

ヨウ素富化フルオロン誘導体及び弗素富化フルオロン誘
導体を使用する場合、これらの調製物のコントラスト効
果の評価のためにＸ−線及びＮＭＲ−断層法を用いた。

腹腔鏡実験において、フルオロン誘導体が腹水中に蓄積
し、これは少量でも検出可能であることが確立された。

このことが、内部器官、例えば肝臓、経腹膜領域、肺臓
等中の悪性の視覚的に検出できない深部の転移癌の存在
の判定を可能にし、これにより腹腔鏡法の診断の可能性
がかなり拡張される。

血液中に存在する悪性要素はフルオロン誘導体を蓄積し
、そしてそれ故にこれらが提供するコントラスト、例え
ば顕微鏡下で観察される蛍光コントラストを用いて検出
可能となる。

体組織中でのフルオロン誘導体の存在場所の研究を、本
発明のコントラスト手段の投与の後一定の時間が経過し
てから開始した。なしなら、本発明者等の研究が示すよ
うに、この経過時間は、フルオロン誘導体をまず体組礒
全体に均一に分布せしめ、そして次に腫瘍組織に蓄積せ
しめるために必要である。健康なｔＵ織からの本発明の
調製物の除去は肝臓及び腎臓を通して、特にその投与の
直後から始まり、そして悪性腫瘍の所与の位置、タイプ
及びサイズに特徴的な一定の時間経過の後、本発明の調
製物の上昇した濃度が該腫瘍中に観察される。フルオロ
ン誘導体の位置の研究は種々の方法、例えば蛍光法、放
射性同位元素法、Ｘ−線法、ＮＭＲ−及びＸ−線断暦法
により行うことができる。上昇したフルオレン濃度を有
する組織が、それらの悪性の性質をさらに確認するため
に組織学的分析にかけられる０体組織中のフルオロン誘
導体の決定に基く悪性過程の診断の確実性は、生検によ
り得られた組織サンプルの一般に許容される組織学的分
析に対して腫瘍の位置に依存して約７５〜９５％に達す
ることが確立された。

次に、悪性増殖のコントラストのための本発明の手段の
幾つかの特定の配合物を第１表に示す。

】−」Ｌ−表第１表中に示される組成物中のビタミン（重量％）ｆｆ
ｉＪ８ＬＬ　　Ａ　（レチノール）　　　　　　ｌＢ＋
（チアミシ）　　　　　　　６Ｂ、（リボフラミン）　　　　　３Ｂ＆　　（ピリドキシン塩酸）　　６Ｐ　（ルチン）　　　　　　　　６Ｅ　（トコフェロール）　　　３Ｃ（アスコルビン酸）６０ＰＰにコチン酸）　　　　　１５配合Ｕ　　　Ｂ＋　　　　　　　　　　　　　　５８ｚ
　　　　　　　　　　　　　５Ｐ　　　　　　　　　　　　　１０Ｃ５４ＰＰ　　　　　　　　　　　　２０配合ｎｌＡ　　　　　　　　　　　　　　２Ｂ凰　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５Ｃ７
０ＰＰ　　　　　　　　　　　　　　１４配合ＩＶ　　　
Ｂ＋　　　　　　　　　　　　　　ＢＢ、　　　　　　
　　　　　　　　　４Ｐ　　　　　　　　　　　　　　
　　１０Ｃ６０ＰＰ　　　　　　　　　　　　　　ＩＢぶ−」し−表式（■）の代表的な置換基１、基人：脂肪族直鎖又は分枝ｆＡ　ｃ　ｔ−ｓ炭化水
素、例えばアルキル、アルケン、アルキン（単結合、二重結合、及び三重結合の任意の可能な組み合わせ。

２、蓋旦：Ｆ、　Ｃ１，Ｂｒ＋　１＋　Ｉ…によりｌ置
換〜完全置換された基Ａ（これらの間の任意の可能な組み合わせ）。

３、基旦及ｌ旦：基Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｇ、ＡＢ、ＡＣ。

ＢＷ又はＢＧ。

４、　　ｐ：　ＰＩ　ｃＩ！、　Ｂｒ、　１．１１３’
、　ＮＯ！、　Ｎｉｌ！ｌ　Ｏｆｔ。

＋１５０３−　、　Ｃ０ＯＨ，及び／又はＣＯＯ−によ
り置換されたＷ。

５、ｉＬｊ脂肪族直鎖又は分枝鎖Ｃｔ　−Ｃｔ　ｓ炭化
水素、例えばアルキル、アルケン、アルキン（単結合、二重結合及び三重結合の任意の可能な組み合わせ。

６、　　基ｊＬ：Ｆ、ＣＬ　Ｂｒ、　Ｌ　Ｉ”’、　Ｎ
Ｏ，、ＮＨｔ＋　ＯＨ。

ＨＳＯｓ、　Ｃ０ＯＨ，ＣＯＯにより１置換〜完全置換
されたＪ（これらの間の任意の可能な組み合わせ）。

８、　１Ｍ：　Ｃ＋−ｓアミノ酸。

９、！！ｌ：Ｆ及びＣ２により１置換〜完全置換された
基Ａ（これらの間の任意の可能な組み合わせ）。

１０、亙３：　　（Ａ−ＣＨ＝０）アシル。

１１、基工：ｐ、　Ｃ１，ＮＯ□、　ＮＨｚ、　Ｏｌｌ
、　ｌｌ５Ｏ＋−、Ｃ０ＯＨにより１置換〜完全置換さ
れた基Ｊ（これらの間の任意の可能な組み合わせ）。

１２、蓋旦：　ＮＯｘ、　ＮＨｚ、　ＯＬ　Ｃ００Ｈ１
ＣＯＯ−、ＨＳＯｌ−、Ｆ及び／又はＣ２で置換された
基Ｙ。

１３、　ＬＬ：　Ｎ（ｈ、　ＮＨｚ、　ＯＨ，Ｃ０ＯＨ
，ＩＳＯ，、−、Ｆ、　Ｃ１。

によりｌ置換〜完全置換された基Ｙ（これらの間の任意の可能な組み合わせ）。

１４、基又：　Ｆ、　Ｃ１，ＮＯ！、　ＮＨｌ、　ＯＨ
，）Ｉｓ（ｈ　、　Ｃ０ＯＨ又はＣＯＯ−によりｌ置換
〜完全置換された基Ｗゆ１５、基Ｗニアリール（フェニル、ナフチル、アンスリ
ル）。

１６、蓋ヱ：芳香族複素環（ピリジル、キノリル）。

１７、蓋Ｚ：　　（Ｃ−ＣＨ＝Ｏ）アシル。

手続補正書（方式）平成１年２月２３日特許庁長官　吉　１）文　毅　殿１、事件の表示昭和６３年特許願第２５７３９３号２、発明の名称フルオロン誘導体を含有する薬剤３、補正をする者事件との関係　　　特許出願人４、代理人住所　〒１０５東京都港区虎ノ門−丁目８番１０号６、
補正の対象明細書７、補正の内容明細書の浄書（内容に変更なし）８、添附書類の目録浄書明細書　　　　　　１通

Claims

【特許請求の範囲】１、次の一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１及びＲ＿７は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｉ＾
１＾３＾１、ＣＨ＿３、ＣＦ＿３、ＣＣｌ＿３、Ｃ＿２
Ｈ＿５、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ＿３、ＮＯ＿２、ＮＨ＿
２、ＯＨ、ＯＣＨ＿３及びＯＣ＿２Ｈ＿５の可能な任意
の組み合わせであり；Ｒ＿２、Ｒ＿４、Ｒ＿５及びＲ＿６は、水素、Ｆ、Ｃｌ
、Ｂｒ、Ｉ、及びＩ＾１＾３＾１、並びに次の基の可能
な任意の組み合わせであり、ここで基Ａは脂肪族Ｃ＿１〜Ｃ＿５直鎖又は分枝鎖炭化水素、
例えばアルキル、アルケン又はアルキンであり、１、２
又は３連結の任意の可能な組合わせを有し；基ＢはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＩ＾１＾３＾１により１
置換〜完全置換されたＡであり、次のものの間で可能な
任意の組み合わせを有し：ＣＨ＿３、ＣＦ＿３、ＣＢｒ＿３、ＣＩ＿３、ＣＩ＾１
＾３＾１、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯＢ、ＯＡ、ＯＢ
、ＮＯ＿２、ＮＨ＿２；基Ｗはアリール（フェニル、ナ
フチル、アンスリル）であり；基ＧはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｉ＾１＾３＾１、ＮＯ＿２
、ＮＨ＿２、ＯＨ、ＨＳＯ＿３＾−、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ
＾−、ＮＤＥ（ここで、Ｄ及びＥは下記に定義する通り
である）、▲数式、化学式、表等があります▼、及び▲
数式、化学式、表等があります▼の任意の組合合わせに
より１置換〜完全置換された基Ｗであり、ここで基Ｄ及
びＥはＡ、Ｂ、Ｗ、ＡＢ、ＡＧ、ＢＷ、又はＢＧであり
；Ｒ＿３は、Ｈ、アルカリ金属又はアンモニウム陽イオン
、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｇ；基Ｑはアシル（Ａ−ＣＨ＝Ｏ）であり；基Ｚはアシル（Ｂ−ＣＨ＝Ｏ）であり；グルクロン酸もしくはグルコン酸であり；Ｒ＿８はＨ、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｇ、ＡＢ、ＡＧ、ＢＷ、又は
ＢＧであり；基Ｊは脂肪族直鎖又は分枝鎖Ｃ＿１＿−＿１＿５炭化水
素、例えばアルキル、アルケン、アルキンであり、１、
２及び３連結の可能な任意の組み合わせを有し；基Ｋは
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｉ＾１＾３＾１、ＮＯ＿２、ＮＨ
＿２、ＯＨ、ＨＳＯ＿３＾−、ＣＯＯＨ、及びＣＯＯ＾
−により１置換〜完全置換された基Ｊであり、この間の
任意の組み合わせを有し、ＡＪ、ＡＫ、ＢＪ、ＢＫ、Ｗ
Ｇ、ＷＫ、ＧＪ、ＧＫ；基Ｌは▲数式、化学式、表等があります▼であり；基ＭはＣ＿１＿−＿５アミノ酸、ＬＭであり；基Ｙは芳
香族複素環（ピリジル、キノリル）であり；基Ｖは、ＮＯ＿２−、ＮＨ＿２−、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ
ＯＯ、ＨＳＯ＿３＾−、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｉ＾１＾
３＾１、ＣＯＯＡ、ＣＯＯＢ、▲数式、化学式、表等が
あります▼、ＣＨ＿３、ＣＦ＿３、ＣＣｌ＿３、ＣＢｒ
＿３、ＣＩ＿３、及びＣＩ＾１＾３＾１により１〜完全
置換された基Ｙであり、この間で可能な任意の組み合わ
せを有し、ＡＨ、ＢＹ、ＡＶ、ＢＶ、ＷＹ、ＧＹ、ＧＶ
、ＷＶである〕で表わされるフルオロン誘導体（フルオ
レッセインを除く）含んで成る悪性増殖のＸ−線、放射
性同位元素蛍光及びＮＭＲ−コントラスト用剤。２、Ｒ＿１及びＲ＿７の両方がＩ＾１＾３＾１であるか
、又はその一方がＩ＾１＾３＾１であり他方がＨ、Ｆ、
Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ＿３′、ＣＦ＿３、ＣＣｌ＿３、
Ｃ＿２Ｈ＿５、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ＿３、ＮＯ＿２、
ＮＨ＿２、ＯＨ、ＯＣＨ＿３又はＯＣ＿２Ｈ＿５であり
；Ｒ＿２、Ｒ＿４、Ｒ＿５及びＲ＿６のすべてがＩ＾１
＾３＾１であるか、あるいはこれらの内の１〜３個がＩ
＾１＾３＾１であって、他のものがＨ′、Ｆ、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、Ｉ、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｇ、ＡＷ、ＢＧ、ＡＧ、ＢＷ、Ｃ
Ｈ＿３、ＣＦ＿３、ＣＣｌ＿３、ＣＢｒ＿３、ＣＩ＿３
、ＣＩ＿３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯＢ、ＯＡ、Ｏ
Ｂ、ＮＯ＿２及びＮＨ＿２からの１個又は複数個のもの
であり；Ｒ＿３がアルカリ金属又はアンモニウム陽イオ
ン、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｇ、Ｑ、Ｚ又はグルクロン酸もしくは
グルコン酸であり；そしてＲ＿８がＨ又はＩ＾１＾３＾１あるいはＩ＾１＾３＾１
（Ａ、Ｂ、Ｗ、ＡＷ、ＡＧ、ＢＷ、ＢＧ、Ｊ、Ｋ、ＡＪ
、ＡＫ、ＢＪ、ＷＪ、ＧＪ、ＧＫ、Ｌ、Ｍ、ＬＭ、Ｙ、
Ｖ、ＡＹ、ＢＹ、ＢＶ、ＡＶ、ＧＹ、ＷＶ、ＧＹ、ＧＶ
の任意の可能な組み合わせである）式（ I ）フルオロ
ン誘導体を含んで成る請求項１に記載の剤。３、Ｒ＿１及びＲ＿７がそれぞれＨ、ＣＨ＿３、ＮＯ＿
２、ＮＨ＿２、ＯＨ又はＯＣＨ＿３であり；Ｒ＿２、Ｒ＿４、Ｒ＿５及びＲ＿６がすべてＩ＾１＾３
＾１であるか、あるいはこれらの１〜３個がＩ＾１＾３
＾１であり、そして残りのものがＨ、ＮＯ＿２、ＮＨ＿
２、ＣＨ＿３、ＣＣｌ＿３、ＣＦ＿３、ＣＩ＿３、及び
ＣＩ＿３からの１〜複数個であり；Ｒ＿３がＨ、アルカ
リ金属陽イオン又はアンモニウムであり；Ｒ＿８がＨもしくはＩ＾１＾３＾１又はＩ＾１＾３＾１
、（基Ｗ又はＧ又はＶの任意の可能な組み合わせ中に含
まれる）である式（ I ）のフルオロン誘導体を含んで
成る請求項２に記載の剤。４、Ｒ＿１及びＲ＿７が両方ともＩであるか、または一
方がＩであり、そして他方がＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ＿３、
ＣＦ＿３、ＣＣｌ＿３、Ｃ＿２Ｈ＿５、ＣＯＯＨ、ＣＯ
ＯＣＨ＿３、ＮＯ＿２、ＮＨ＿２、ＯＨ、ＯＣＨ＿３又
はＯＣ＿２Ｈ＿５であり；Ｒ＿２、Ｒ＿４、Ｒ＿５及びＲ＿６がすべてＩであるか
、又はこれらの１〜３個がＩであり、そして残りのもの
がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｇ、ＡＷ、ＡＧ、
ＢＷ、ＢＧ、ＣＨ＿３、ＣＦ＿３、ＣＣｌ＿３、ＣＢｒ
＿３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯＢ、ＯＡ、ＯＢ、Ｎ
Ｏ＿２、及び、ＮＨ＿２からの１個又は複数個であり；Ｒ＿３がＨ、アルカリ金属陽イオンもしくはアンモニウ
ム、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｇ、Ｑ、Ｚ又はグルクロン酸もしくは
グルコン酸であり；８がＨ又はＪ又はＪ（基Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｇ、ＡＷ、ＡＧ、
ＢＷ、ＢＧ、Ｊ、Ｋ、ＡＪ、ＡＫ、ＢＪ、ＢＫ、ＷＪ、
ＧＪ、ＧＫ、ＷＪ、Ｌ、Ｍ、ＬＭ、Ｙ、Ｖ、ＡＹ、ＡＶ
、ＢＹ、ＢＶ、ＷＹ、ＷＶ、ＧＹ及びＧＶの任意の組み
合わせ中に含まれる）である式（ I ）フルオロン誘導
体を含んで成る、請求項１に記載の悪性増殖のＸ−線コ
ントラスト用剤。５、Ｒ＿１及びＲ＿７がＨ、ＣＨ＿３、ＮＯ＿２、ＮＨ
＿２、ＯＨ及びＯＣＨ＿３から成る群から選択され；Ｒ＿２、Ｒ＿４、Ｒ＿５及びＲ＿６がすべてがＩ（Ｈ、
Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ＿３、ＣＦ＿３、ＣＣｌ＿３、ＣＩ＿３
、ＮＯ＿２又はＮＨ＿３の任意の組合わせにおいて）で
あり；Ｒ＿３がＨ、アルカリ金属陽イオン又はアンモニウムで
あり；そしてＲ＿８がＨ又はＩ又はＩ（基Ｗ又はＧ又はＶ中の任意の
可能な組み合わせに含まれる）である式（ I ）のフル
オロン誘導体を含んで成る請求項４に記載の悪性増殖の
Ｘ−線コントラスト用剤。６、Ｒ＿１及びＲ＿８がＦであるか、あるいはそれらの
一方がＦであり、そして他方がＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ
Ｈ＿３、ＣＦ＿３、ＣＣｌ＿３、Ｃ＿２Ｈ＿５、ＣＯＯ
Ｈ、ＣＯＯＣＨ＿３、ＮＯ＿２、ＮＨ＿２、ＯＨ、ＯＣ
Ｈ＿３又はＯＣ＿２Ｈ＿５であり；Ｒ＿６が酸素（＝Ｏ
）であり；Ｒ＿２、Ｒ＿４、Ｒ＿５及びＲ＿６のすべてがＦである
か、あるいはこれらの１〜３個がＦであり、そして他の
ものがＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｇ、ＡＷ、Ａ
Ｇ、ＢＷ、ＢＧ、ＣＨ＿３、ＣＦ＿３、ＣＣｌ＿３、Ｃ
Ｂｒ＿３、ＣＩ＿３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯＢ、
ＯＡ、ＯＢ、ＮＯ＿２及びＮＨ＿２から成る群からの１
〜複数個であり；Ｒ＿３がＨ、アルカリ金属カチオンもしくはアンモニウ
ム、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｇ、Ｑ、Ｚ又はグルクロン酸もしくは
グルコン酸であり；そしてＲ＿８がＨ又はＦ又はＦ（任意の可能な組み合わせにお
いて基Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｇ、ＡＷ、ＡＧ、ＢＷ、ＢＧ、Ｊ、
Ｋ、ＡＪ、ＢＪ、ＢＫ、ＡＫ、ＷＪ、ＷＫ、ＧＪ、ＧＫ
、Ｌ、Ｍ、ＬＭ、Ｙ、Ｖ、ＡＹ、ＢＹ、ＢＶ、ＡＶ、Ｗ
Ｖ、ＧＹ、ＷＹ、ＧＶ中に入る）である式（ I ）のフ
ルオロン誘導体を含んで成る、請求項１に記載の悪性新
生物の核磁気共鳴コントラスト用剤。７、Ｒ＿１及びＲ＿７がＦであるか、又はそれらの一方
がＦであり、そして他方がＨ、Ｃｌ、ＣＨ＿３、ＣＦ＿
３、ＮＯ＿２又はＮＨ＿２であり；Ｒ＿２、Ｒ＿４、Ｒ＿５及びＲ＿６がＦであるか、ある
いはこれらの１〜３個がＦであり、そして他のものがＨ
、ＣＦ＿３、ＮＯ＿２、ＮＨ＿２及びＯＨから成る群か
らの１又は複数個であり；Ｒ＿３がＨ、アルカリ金属陽イオン又はアンモニウムで
あり；そしてＲ＿８がＦ、又はＦにより一置換〜完全置換された基Ａ
、Ｆにより一置換〜完全置換された基Ｂ、Ｆにより一置
換〜完全置換された基Ｊ、又はＦ及びＣＨ＿３により一
置換〜完全置換されたＹであり、これらの中で任意の組
み合わせがとられる、式（ I ）のフルオロン誘導体を
含んで成る、請求項６に記載の悪性新生物の核磁気共鳴
コントラスト用剤。８、Ｒ＿１及びＲ＿７がそれぞれ、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ
＿３、ＣＦ＿３、ＣＣｌ＿３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ＿
３、ＮＯ＿２、ＮＨ＿２、ＯＨ、ＯＣＨ＿３又はＯＣ＿
２Ｈ＿５から成る群からの少なくとも１つであり；Ｒ＿２、Ｒ＿４、Ｒ＿５及びＲ＿６はＨ、Ｆ、Ｃｌ及び
基Ａ、そしてさらにＦ及びＣｌにより一置換〜完全置換
された基Ａ（これらの間で任意に組み合わされ、さらに
“Ｐ”、ＣＨ＿３、ＣＦ＿３、ＯＣｌ＿３、ＣＯＯＨ、
ＣＯＯＡ、ＣＯＯＲ、ＯＡ、ＯＢ、ＮＯ＿２、ＮＨ＿２
及びＷとして標識される）であり；基ＸはＦ、Ｃｌ、ＮＯ＿２、ＮＨ＿２、ＯＨ、ＨＳＯ＿
３、ＣＯＯＨ又はＣＯＯにより一置換〜完全置換された
基Ｗであり；Ｒ＿３がＨ、アルカリ金属陽イオン、アン
モニウム、Ａ、Ｄ、Ｗ、Ｙ、Ｑ又はアシル（Ｒ−ＣＨ＝
Ｏ）であり；そしてＲ＿８はＨ、Ａ、Ｐ、Ｗ、Ｘ、ＡＷ、ＡＸ、ＰＷ、ＰＸ
、及びＪであり；基ＴがＦ、Ｃｌ、ＮＯ＿２、ＮＨ＿２、ＯＨ、ＨＳＯ＿
３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯにより単置換〜完全置換された基
Ｊであり、これらの間の任意の可能な組み合わせ、ＡＪ
、ＰＪ、ＡＴ、ＰＴ、ＷＪ、ＸＪ、ＷＴ、ＸＴ、Ｌ、Ｍ
、ＬＭ、Ｙがあり；基ＵはＮＯ＿２、ＮＨ＿２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ、
ＨＳＯ＿３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯＰ、▲数式、
化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があ
ります▼、ＣＨ＿３、ＣＦ＿３、ＣＣｌ＿３により一置
換〜完全置換された基Ｙであり、これらの間で任意の可
能な組み合わせＹ、ＰＹ、ＰＵ、ＡＵ、ＷＹ、ＸＵ、Ｘ
Ｙ又はＷＵがある、式（ I ）のフルオロン誘導体を含
んで成る、請求項１に記載の悪性新生物の蛍光コントラ
スト用剤。９、Ｒ＿１及びＲ＿７がＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ＿２、ＮＨ
＿２及びＯＨから成る群からの選択され；Ｒ＿２、Ｒ＿４、Ｒ＿５及びＲ＿６がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｎ
Ｏ＿２、ＮＨ＿２、及びＯＨから成る群から選択され；
Ｒ＿３がＨ、アルカリ金属陽イオン又はアンモニウムで
あり；そしてＲ＿８がＨ、基Ｗ、Ｘ、Ｊ、Ｔ、Ｙ又はＵである一般式
（ I ）のフルオロン誘導体を含んで成る、請求項８に
記載の悪性新生物の蛍光コントラスト用剤。１０、請求項１に記載の一般式（ I ）のフルオロン誘
導体を基礎とする悪性新生物コントラスト用組成物であ
って、前記フルオロン誘導体が糖及び／又はジサッカラ
イド及び／又はビタミン及び／又は細胞膜の透過性ブロ
ック剤と組み合わせて使用され、これらの成分が次の量
（重量％）：フルオロン誘導体０．１〜８９糖及び／又はジサッカライド１０〜９８．９ビタミン０
．５〜８５ブロック剤０．５〜３０で用いられることを特徴とする組成物。１１、ビタミンとして、Ａ群ビタミン、及び／又はＢ群
ビタミン、及び／又はビタミンＣ、及び／又はビタミン
Ｐ、及び／又はビタミンＰＰ、及び／又はビタミンＥが
使用されることを特徴とする、請求項１０に記載の組成
物。１２、ビタミンとして、Ｂ群ビタミン、及び／又はＣ群
ビタミン、及び／又はビタミンＰ、及び／又はビタミン
ＰＰ、及び／又はビタミンＥが好ましくは使用される、
請求項１０又は１１に記載の組成物。１３、糖として、好ましくはグルコース及び／又はフラ
クトースが使用される、請求項１０に記載の組成物。１４、ジサッカライドとして、好ましくはサッカロース
が使用される、請求項１０に記載の組成物。１５、膜透過性ブロック剤として、好ましくは抗ヒスタ
ミン調製物、例えば３−メチル−９−ベンジル−１，２
，３，４−テトラヒドロカルボリンナフタリン−１，５
−ジスルホネート、１０−（２−ジメチルアミノプロピ
ル）−フェネチアジン・ヒドロクロリド、Ｎ−ジメチル
アミノエチル−Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−アミノピ
リジン・ヒドロクロリド、１−メチル−２−／−２−（
α−メチル−ｐ−クロロベンゾヒドリルオキシ）−エチ
ル／−ピロメジン、４，９−ジヒドロ−４−（１−メチ
ル−４−ピペリジニリデン）−１−ＯＨ−ベンゾ／４，
５／シクロヘプタ／１，２／チオフェン−１０−ＯＨ（
ヒドロフマレート）、β−ジメチルアミノエチルエーテ
ルベンゾヒドロール・ヒドロクロリド、又はキヌクリジ
ル−３−ジフェニル−カルビノール・ヒドロクロリドで
ある、請求項１０に記載の組成物。１６、溶液又は粉末の形で適用される、請求項１又は１
０に記載の組成物。１７、溶剤として、蒸留水、５〜３０％エタノール水溶
液、オレオサ（ｏｌｌｅｏｓａ）溶液、又はスピリトオ
サ・サッカルム（ｓｐｉｒｉｔｕｏｓａ　ｓａｃｃｈａ
ｒｕｍ）の溶液が使用される、請求項１６に記載の組成
物。