SA04250273B1

SA04250273B1 - تركيبة صيدلانية تحتوي على مثبط إنزيم الهستوت دي أسيتيليز

Info

Publication number: SA04250273B1
Application number: SA04250273A
Authority: SA
Inventors: اوسامو ناكانيشي
Original assignee: شيرنج اكتنجسلشافت
Priority date: 2003-05-06
Filing date: 2004-09-04
Publication date: 2009-04-08
Also published as: JP4179042B2; JP2004336293A

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع بدواء مضاد للسرطان يبدي تأثيرا تازريا عن طريق استخدام مترافق لأحد مشتقات الهستون أسيتيليز histone acetylase derivativeمثل :N -(2-aminophenyl)-4-[N-(pyridin-3ylmethoxycarbonyl) 275-.(aminomethyljbenzamide (MSمع مادة فعالة أخرى مضادة للسرطان anticancer active substance. .

Description

Y

‏صيدلانية تحتوى على مثبط إنزيم الهستون دى أسيتيليز‎ Aus

Pharmaceutical Composition Containing Histone Deacetylase Inhibitor ‏الوصف الكامل‎ خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بتركيبة صيدلانية أو تجميعة دوائية لعلاج مرض السرطان؛ وتشتمل على مثبط لإنزيم الهستون داى أسيتيليز ‎histone deacetylase inhibitor‏ مع مادة أخرى فعالة مضادة للسرطان. يعتبر مرض السرطان فى الوقت الحاضر من أهم الأسباب المؤدية إلى الوفاة. وقد أجريت حتى © الآن بحوث مستفيضة بذلت فيها الكثير من الأموال والوقت. ومع ذلك؛ فإنه رغم إجراء البحوث حول طرق معالجة المرض والتى تطرقت إلى مجالات متنوعة مثل الجراحة 80:86 والمعالجة الإشعاعية ‎radiotherapy‏ والمعالجة الحرارية ‎thermotherapy‏ ¢ إلا أنه لم يتم بعد التغلب على مرض السرطان. ومن بين هذه الطرق تعتبر المعالجة الكيمائية ‎chemotherapy‏ قطاعاً أساسياء وتم إجراء البحوث حول العديد من الأدوية المضادة للسرطان ‎anticancer drugs‏ وعلى سبيل المثال ‎٠‏ استخدمت أدوية لمعالجة السرطان كيمائياً ‎Jie chemotherapy drugs‏ سيس بلاتين ‎cisplatin‏ ¢ والأيتو بوسيد ‎etoposide‏ ¢ 5 0— فلورو يوراسيل ‎S-fluorouracil‏ ؛ والجمسيتابين عصتطماتمعع ‎١‏ - والباكليتاكسيل ‎paclitaxel‏ ¢ والدوسيتاكسيل ‎docetaxel‏ » والكربو بلاتين ‎carboplatin‏ ¢ والأوكساليبلاتين ‎oxaliplatin‏ ؛ والدوكسو روبيسين ‎doxorubicin‏ « والفنبلاستين ‎vinblastin‏ » الخ. ويكشف طلب البراءة اليابانية المعلق ‎(Kokai)‏ برقم ‎٠١ -١57477‏ عن أحد مشتقات البنزاميد ‎benzamide ٠‏ . وحيث أن هذا المشتق له تأثير تفاضلي حثى ويمكن الاستفادة منه للعلاج أو v

للتخفيف من حدة الأورام الخبيثة ‎malignant tumors‏ ¢ وأمراض المناعة الذاتية ‎autoimmune‏

‎diseases‏ ؛ والأمراض الجلدية ‎skin diseases‏ ؛ والعدوى الطفيلية ‎parasitic infection‏ « وتحديداً

‏كدواء مضاد للسرطان ‎anticancer drug‏ ذو فعالية فى حالات سرطان الدم ‎hematopoietic‏

‏5 والسرطان الجاسئ ‎esolid cancers‏ فقد تم الكشف عنه فى الطلب المذكور للبراءة اليابانية ‏ .

‎٠١ -167237 ‏رقم‎ oe

‏الوصف العام للاختراع

‏ومع ذلك تكون للأدوية المضادة للسرطان مساوئ عند استخدامها بجرعة دوائية واحدة لشدة

‏سميتها للخلايا العادية. وباستثناء بعض حالات السرطان فإن العلاج بدواء واحد قد لا يكفي

‏للحصول على الدرجة المطلوبة من الفعالية. ض ‎Ve‏ وقد تم وضع هذا الاختراع لتقليل السمية ‎toxicity‏ التى تمثل مشكلة فى مجال المعالجة الكيمائية ؛

‏ومن ثم الحصول على تأثير علاجي جيد.

‏وبناء على ذلك يعرض الاختراع الحالي تركيبة صيدلانية أو تجميعة صيدلائية من مواد فعالة

‏تشتمل على:

‏(أ) واحد على الأقل من مشتقات البنزاميد ‎benzamide‏ الذى تمثله الصيغة العامة (5): إ ض ‎CH‏ ل ‎CH,‏ ‎C (3)‏

‏حيث:-

‏- "م" عبارة عن مجموعة فينيل ‎phenyl‏ بها استبدال اختيارى أو مجموعة حلقية غير متجانسة

‎Jan Ni ‏بها استبدال اختيارى»؛ وفيها تكون مجموعة (أو مجموعات)‎ heterocyclic group

¢ :ِ لمجموعة الفينيل ‎phenyl group‏ أو للمجموعة الحلقية غير المتجانسة عبارة عن ‎-١‏ ؛ مجموعات استبدال تختار من مجموعة تتكون من ذرة هالوجين ‎halogen atom‏ ؛ ومجموعة هيدروكسيل ‎hydroxyl group‏ ¢ ومجموعة أمينو ‎amino group‏ ¢ ومجموعة نترو ‎Nitro group‏ ؛ ومجموعة سياتو ‎cyano group‏ ¢ ومجموعة ألكيل ‎alkyl group‏ بها ‎-١‏ 4 ذرة كربون ‎carbons‏ ؛ ومجموعة © ألكوكسى ‎-١ lgalkoxy‏ ؛ ذرة كربون؛ ومجموعة أمينو ألكيل ‎alkylamino‏ بها ‎-١‏ 4 ذرة كربون؛ ومجموعة ألكيل أمينو ‎alkylamino‏ بها )= ؛ ذرة كربون؛ ومجموعة أسيل بها ‎-١‏ ؛ ذرة كربون؛ ومجموعة أسيل ‎acylamino group sil‏ بها ‎-١‏ ؛ ذرة كربون؛ ومجموعة ألكيل ثيو ‎-١ Lg alkylthio‏ ؛ ذرة كربون؛ ومجموعة بيرفلورو ألكيل ‎perfluoroalkyl‏ بها ‎-١‏ ¢ )3 كربون؛ ومجموعة بيرفلورو ألكيل أوكسى ‎perfluoroalkyloxy‏ بها ‎-١‏ ؛ ذرة كربون؛ ومجموعة ‎٠‏ كربوكسيل ‎«carboxyl‏ ومجموعة ألكوكسى كربونيل ‎alkoxycarbonyl‏ بها ‎-١‏ 4 ذرة كربونء ومجموعة فينيل ‎phenyl‏ ومجموعة حلقية غير متجانسة ‎heterocyclic group‏ ¢ - 16 عبارة عن ‎Aad)‏ أو شق كيميائي ذو شكل مختار من تلك الأشكال الموضحة فى الصيغة العامة ‎(Y)‏ ‎(CHy)e— ’ —(CH,)g—0—(CH,)e— »‏ - ‎R4‏ ‏ ‎—(CH,)g—N— (CH)e— y —(CH,)g—S—(CHy)e— 3‏ ‎R50‏ 0 ‎I | ١‏ ‎(CHy)m— , —(CHY)eg—N—C—(CH)m— ,‏ - - ع (مل1]) ) - ‎RS‏ 0 ‎(CH,)g—C—N— (CHy)m—‏ سب o ‏منها عبارة عن رقم صحيح‎ JSm' "g's ‏؟؛‎ -١ ‏حيث ©" عبارة عن رقم صحيح يتراوح ما بين‎ ‏بها‎ alkyl ‏ألكيل‎ dc gana ‏أو‎ hydrogen ‏عبارة عن ذرة هيدروجين‎ Ry ‏يتراوح من صفر -؟؛‎ ‏تمثلها‎ acyl ‏؛ أو عبارة عن مجموعة أسيل‎ carbons ‏؛ ذرة كربون‎ -١ ‏استبدال اختيارى وبها‎ ‏الصيغة العامة (©) الآئية:‎ 0 ‏هت‎ ‎| 3) -)--6 ‏ذرة كربون؛ أو‎ 4 -١ ‏بها استبدال اختيازى وبها‎ alkyl ‏عبارة عن مجموعة ألكيل‎ Re Cam ‏؛ أو‎ phenyl ‏ذرة كربون؛ أو مجموعة فينيل‎ 4 -١ ‏بها‎ perfluoroalky ‏مجموعة بير فلورو ألكيل‎ hydrogen ‏عبارة عن ذرة هيدروجين‎ Rss ‏؛‎ heterocyclic ‏مجموعة حلقية غير متجانسة‎ ٠ ‏بها استبدال اختيارى وبها ١-؛ ذرة كربون.‎ alkyl ‏ومجموعة ألكيل‎ ‏عبارة عن‎ X ‏عبارة عن رقم صحيح يتراوح ما بين صفر- 4؛ شريطة أنه عندما تكون‎ 8 - ‏رابطة فإن « لا تساوي صفراً.‎ :)4( ‏عبارة عن شق كيميائي له شكل مختار من تلك الأشكال التى تمثلها الصيغة العامة‎ © - 0 R7 R7 | | i 1 ‏إ‎ ‎—C—N-— , -—-N—-C— , —=0-C—N— ‏و‎ —N—C—0— ,

Tear rir ‏حلا‎ , —=C=N— , ‏0ل‎ , —0-C-N— ,

I

—N—C—0— , —N—C—N-—

حيث ‎Ry‏ وي كل عبارة عن ذرة هيدروجين ‎hydrogen‏ أو مجموعة ألكيل بها استبدال اختيارى وبها ‎-١‏ 4 ذرة كربون. - ,18 وي كل عبارة عن ذرة هيدروجين؛ أو ذرة هالوجين ‎chalogen‏ أو مجموعة هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ « أو مجموعة ‎amino sid‏ أو مجموعة ألكيل بها ‎-١‏ ؛ ذرة كربون؛ أو مجموعة ‎٠‏ ألكوكسى بها ‎-١‏ ؛ ذرة كربون؛ أو مجموعة أمينو ألكيل بها ‎-١‏ ؛ ذرة كربون؛ أو مجموعة ألكيل أمينو بها ‎-١‏ ؛ ذرة كربون؛ أو مجموعة أسيل بها ‎-١‏ ؛ ذرة كربون؛ أو مجموعة أسيل أمينو بها ‎-١‏ ؛ ذرة كربون؛ أو مجموعة ألكيل ثيو بها ‎-١‏ ؛ ذرة كربون؛ أو مجموعة بير فلورو ألكيل بها ‎-١‏ ؛ ذرة كربون؛ أو مجموعة بير فلورو الكيل أوكسى بها ‎-١‏ ؛ ذرة كربون؛ أو مجموعة كربوكسيل أو مجموعة ألكوكسي كربونيل بها ‎-١‏ 4 ذرة كربون؛ ‎Ry ٠‏ عبارة عن مجموعة هيدروكسيل أو مجموعة أمينو أو ملح منها مقبول من الناحية الصيدلانية ويعمل كمادة مثبطة ل 2م170 (ب) مادة واحدة على الأقل تعمل كمادة أخرى نشطة مضادة للسرطان وتختار من مجموعة تتكون سيس بلاتين ‎cisplatin‏ ؛ والأيتقو بوسيد ‎etoposide‏ ¢ و ©- فلورو يوراسيل ‎5-fluorouracil‏ ¢ والجمسيتابين ‎gemcitabine‏ ¢ والباكليتاكسيل ‎Jan Stas gall «paclitaxel‏ ‎docetaxel ٠‏ ؛ والكربو بلاتين ‎carboplatin‏ « والأوكساليبلاتين ‎oxaliplatin‏ ¢ والدوكسو روبيسين ‎doxorubicin‏ » والفنبلاستين ‎.vinblastin‏ ‏ويقدم الاختراع أيضاً طاقماً علاجياً للسرطان يحتوى على توليفة صيدلانية وفق عناصر الحماية؛ وتتميز بأن: 0 ‎-١‏ واحدة على الأقل من المكونات المذكورة (أ)؛ وهى مادة مثبطة لإنزيم الهستون دى إسيتيليز ض ‎.histone deacetylase inhibiting substance. | ٠‏

ل

"- مادة واحدة على الأقل (ب) وهى عبارة عن مادة نشطة أخرى مضادة للسرطان.

*- تعليمات استخدام الدواء فى العبوة الأكبر لتناول الدواء بشكل تزامني أو تتابعي وفق نوع

السرطان (للاستخدام تتابعياً بواسطة المريض على فترات بينها فواصل زمنية).

وفى هذا الاختراع يعني الاصطلاح 'توليفة ‎tel go‏ تلك التوليفة التى تضم المكون (أ) وهو مادة

حيث يعطي المكون )1( والمكون (ب) بشكل تزامني أو فى أوقات مختلفة (بشكل تتابعي).

ويشتمل الاختراع الحالي على طريقة لعلاج السرطان ؛ وتقوم هذه الطريقة على إعطاء المكون (أ)

المذكور والمكون (ب) المذكور للمريض بشكل تزامني أو فى أوقات مختلفة (بشكل تتابعي). وفى

هذه الحالة فإن الكيفية التتابعية التى يتم بها تناول المكون (أ) المذكور والمكون (ب) المذكور يعتمد ‎٠‏ هنا على نوع السرطان قيد المعالجة وعلى نوعية المكون (أ) والمكون (ب). ‎iy‏ عن ذلك

يشتمل الاختراع الحالي أيضاً على استخدام المكون (أ) المذكور والمكون (ب) المذكور لإنتاج

تركيبة صيدلانية أو تجميعة دواء لعلاج السرطان؛ واستخدام المكون (أ) المذكور والمكون (ب)

المذكور لإنتاج الطاقم العلاجي وفق هذا الاختراع. ويفضل أن يتم اختيار البنزاميد ‎cbenzamide‏ وهو المادة المثبطة لإنزيم هستون دى إسيتيليز ‎chistone deacetylase Ve‏ أو أملاحها المقبولة صيدلانياً؛ وذلك من المجموعات التى تمثلها الصيغ

العامة )0( إلى ‎(A)‏ الآتية:

A

0 . ١ ‏ب‎ ‎Cr Ww 2 8 NH,

H + َ 1 5 0 0

I

Cr ‏بل‎ ‎H ‎¥ AO © 0 0 po 5 > eS Z NH, 8 H 0 = | AN 0 C 0 1

CH CH N

<> ‏ص ص2‎ ١ NH, 6

AN

N 0 G 0

ويفضل أكثر أن يكون مشتق البنزاميد ‎benzamide‏ ممثلاً بالصيغة العامة )0( الآتية؛ أو ملح منها مقبول من الناحية الصيدلانية: :ً ض ‎I‏ ‎CH, “OL i NH, 5‏ >< ‎J AO‏ وفى التجميعة أو التركيبة الصيدلانية فى الاختراع الحالي فإن المكون (ب) وهو مادة أخرى نشطة © مضادة للسرطان يفضل أن تكون من السيز بلاتين؛ والأكثر تفضيلاً أن تستخدم التركيبة أو التجميعة لعلاج سرطان القولون ‎colon cancer‏ « أو ‎(Ua yu‏ الرئة ‎lung cancer‏ الذى يصيب الخلايا غير الصغيرة؛ أو سرطان المبيض ‎ovarian cancer‏ ؛ أو سرطان البنكرياس ‎pancreatic‏ ‎cancer‏ ‎٠‏ وفضلاً عن ذلك فإن التجميعة أو التركيبة الصيدلائية فى هذا الاختراع يفضل أن يكون فيها المكون (ب) المذكور؛ وهو مادة أخرى نشطة مضادة للسرطان؛ عبارة عن ‎iY!‏ بوسيد ‎etoposide‏ ؛ والأكثر تفضيلاً أن تستخدم التجميعة أو التركيبة لعلاج سرطان المبيض. وفضلاً عن ذلك؛ فإن التجميعة أو التركيبة الصيدلائية فى هذا الاختراع يفضل أن يكون فيها المكون (ب) المذكور؛ وهو مادة أخرى نشطة مضادة للسرطان» عبارة عن الكامبتو ثيسين ‎cisplatin 1°‏ ؛ والأكثر تفضيلاً أن تكون التجميعة أو التركيبة لعلاج سرطان القولون؛ أو سرطان الرئة الذى يصيب الخلايا غير الصغيرة؛ أو سرطان المبيض؛ أو سرطان البنكرياس. وفضلاً عن ذلك؛ فإن التجميعة أو التركيية الصيدلائية فى هذا الاختراع يفضل أن يكون فيها المكون (ب) المذكور؛ وهو مادة أخرى نشطة مضادة للسرطان؛ عبارة عن 0— فلورو يوراسيل -5

١ ‏؛ والأكثر تفضيلاً أن تكون التجميعة أو التركيبة لعلاج سرطان الشدي أو سرطان ض‎ fluorouracil ‏القولون.‎ ‏وفضلاً عن ذلك؛ فإن التجميعة أو التركيبة الصيدلائية فى هذا الاختراع يفضل أن يكون فيها‎ ‏المكون (ب) المذكور؛ وهو مادة أخرى نشطة مضادة للسرطان؛ عبارة عن الجمسيتابين‎ ‏؛ والأكثر تفضيلاً أن تكون التجميعة أو التركيبة لعلاج سرطان الرئة الذى يصيب‎ gemcitabine © ‏الخلايا غير الصغيرة ؛ أو سرطان القولون؛ أو سرطان المبيض.‎ ‏وفضلاً عن ذلك فإن التجميعة أو التركيبة الصيدلانية فى هذا الاختراع يفضل أن يكون فيها‎ ‏المكون (ب) المذكور؛ وهو مادة أخرى نشطة مضادة للسرطان؛ عبارة عن الباكليتاكسيل‎ ‏؛ والأكثر تفضيلاً أن تكون التجميعة أو التركيبة لعلاج سرطان الشدي؛ أو سرطان‎ paclitaxel ‏البروستاتاء أو سرطان المبيض.‎ ٠

Le ‏وفضلاً عن ذلك؛ فإن التجميعة أو التركيبة الصيدلانية فى هذا الاختراع يفضل أن يكون‎ ‏المكون (ب) المذكور؛ وهو مادة أخرى نشطة مضادة للسرطان؛ عبارة عن الدوسيتاكسيل‎ ‏؛ والأكثر تفضيلاً أن تكون التجميعة أو التركيبة لعلاج سرطان الرئة الذى يصيب‎ docetaxel ‏الخلايا غير الصغيرة؛ أو سرطان المبيض؛ أو سرطان البنكرياس ؛» أو سرطان البروستاتا.‎ ‎٠‏ وفضلاً عن ذلك فإن التجميعة أو التركيبة الصيدلانية فى هذا الاختراع يفضل أن يكون فيها المكون (ب) المذكور؛ وهو مادة أخرى نشطة مضادة ‎(ola pul)‏ عبارة عن الكربو بلاتين ‎carboplatin‏ ¢ والأكثر تفضيلاً أن تكون التجميعة أو التركيبة لعلاج سرطان ‎A‏ الذى يصيب الخلايا غير الصغيرة؛ أو سرطان المبيض؛ أو سرطان البنكرياس. ‎Shady‏ عن ذلك؛ فإن التجميعة أو التركيبة الصيدلانية فى هذا الاختراع يفضل أن يكون فيها ‎YH‏ المكون (ب) المذكور؛ وهو مادة أخرى نشطة مضادة للسرطان» عبارة عن الأوكساليبلاتين ‎oxaliplatin‏ ؛ والأكثر تفضيلاً أن تكون التجميعة أو التركيبة لعلاج سرطان القولون أو سرطان المبيض.

١١

وفضلاً عن ذلك فإن التجميعة أو التركيبة الصيدلائية فى هذا الاختراع يفضل أن يكون فيها المكون (ب) المذكور؛ وهى مادة أخرى نشطة مضادة للسرطان؛ عبارة عن الدوكسوروبيسين ‎doxorubicin‏ ؛ والأكثر تفضيلاً أن تكون التجميعة أو التركيبة لعلاج سرطان المبيض. وفضلاً عن ذلك؛ فإن التجميعة أو التركيبة الصيدلانية فى هذا الاختراع يفضل أن يكون فيها

‎٠‏ _المكون (ب) المذكور؛ وهو مادة أخرى نشطة مضادة للسرطان؛ عبارة عن الفنبلاستين ‎cvinblastin‏ والأكثر تفضيلاً أن تكون التجميعة أو التركيبة لعلاج سرطان الرئة الذى يصيب 0 الخلايا غير الصغيرة. وفضلاً عن ذلك؛ فإن التجميعة أو التركيبة الصيدلانية فى هذا الاختراع هى تجميعة أو تركيبة مفضلة؛ وفيها يعطي المكون )1( المذكور؛ وهو عبارة عن مادة مثبطة لإنزيم الهستون دى ‎Olid‏

‎٠‏ والمكون (ب) المذكور؛ وهو مادة أخرى نشطة مضادة للسرطان؛ وذلك بشكل تتابعي للمريض. وفى التجمعية الصيدلانية فإن المكون (ب) المذكور؛ وهو عبارة عن مادة أخرى نشطة مضادة للسرطان؛ يفضل أن تكون باكليتاكسيل؛ ويكون تتابع إعطائه بدءاً بالمكون باكليتاكسيل ‎paclitaxel‏ ‏يليه المكون )1( المذكور؛ وهو عبارة عن مادة مثبطة لإنزيم هستون دى إسيتيليز . ويفضل أكثر أن تكون التجميعة الصيدلانية لعلاج سرطان الثدي أو سرطان المبيض.

‎٠‏ وفضلاً عن ذلك؛ وكتجميعة صيدلانية؛ فإن المكون (ب) المذكور؛ وهو عبارة عن مادة أخرى ‎And‏ مضادة للسرطان؛ يفضل أن تكون سيس بلاتين ‎cisplatin‏ ؛ ويكون تتابع إعطائه بدءاً بالمكون (أ) المذكور؛ وهو عبارة عن مادة مثبطة لإنزيم الهستون دى إسيتيليز؛ ثم السيز بلاتين. ويفضل أكثر أن تكون التجميعة الصيدلانية لعلاج سرطان ‎A)‏ الذى يصيب الخلايا غير الصغيرة؛ ويفضل أن يكون تتابع إعطائها ‎Tey‏ بالسيس بلاتين يليه المكون (آ) المذكور؛ وهو مادة

‎Yo‏ مثبطة لإنزيم الهستون دى أسيتيليز. ويفضل ‎AS)‏ أن تكون التجميعة ‎AV anal‏ لعلاج سرطان القولون؛ أو سرطان الرئة الذى يصيب الخلايا غير الصغيرة؛ أو سرطان المبيض؛ أو سرطان البنكرياس.

VY

وفضلاً عن ذلك؛ وكتجميعة صيدلانية؛ فإن المكون (ب) المذكورء وهو عبارة عن مادة أخرى نشطة مضادة للسرطان؛ يفضل أن تكون جمسيتابين؛ ويكون تتابع إعطائه ‎Teas‏ بالمكون (أ) ‎SN‏ وهو عبارة عن مادة مثبطة لإنزيم الهستون دى إسيتيليز؛ يليه الجمستيابين. ويفضل أكثر ‏أن تكون التجميعة الصيدلانية لعلاج سرطان الرئة الذى يصيب الخلايا غير الصغيرة؛ ويفضل أن ‏© يكون تتابع إعطائها بدءاً بالجمسيتابين ثم المكون (أ) المذكورء وهو مادة مثبطة لإنزيم الهستون دى ‏إسيتيليز. ويفضل أكثر أن تكون التجميعة الصيدلانية لعلاج سرطان القولون؛ أو سرطان الرئة ‏الذى يصيب الخلايا غير الصغيرة؛ أو سرطان البنكرياس. ‏وفضلاً عن ذلك؛ وكتجميعة صيدلانية؛ فإن المكون (ب) المذكور؛ وهو عبارة عن مادة أخرى ‏نشطة مضادة للسرطان؛ يفضل أن تكون دوسيتاكسيل ؛ ويكون تتابع إعطائه بدءاً بالدوسيتاكسيل ثم ‎٠‏ المكون (أ) المذكور؛ وهو عبارة عن مادة مثبطة لإنزيم الهستون دى إسيتيليز. ويفضل أكثر أن ‏تكون التجميعة الصيدلانية لعلاج سرطان الرئة الذى يصيب الخلايا غير الصغيرة؛ أو سرطان ‏المبيض؛ أو سرطان البنكرياس؛ أو سرطان البروستاتا. ‏وفضلاً عن ذلك؛ وكتجميعة صيدلانية؛ فإن المكون (ب) المذكور؛ وهو عبارة عن مادة أخرى ‏نشطة مضادة للسرطان؛ يفضل أن تكون كربوبلاتين؛ ويكون تتابع إعطائه بدءاً بالكربو بلاتين ثم ‎١‏ _المكون (أ) المذكور؛ وهو عبارة عن ‎Bale‏ مثبطة لإنزيم الهستون دى إسيتيليز. ويفضل أكثر أن ‏تكون التجميعة الصيدلانية لعلاج سرطان الرئة الذى يصيب الخلايا غير الصغيرة؛ أو سرطان ‏المبيض؛ أو سرطان البنكرياس؛ أو سرطان البروستاتا. ‏وفضلاً عن ذلك؛ وكتجميعة صيدلائية؛ فإن المكون (ب) المذكور؛ وهو عبارة عن مادة أخرى ‏نشطة مضادة للسرطان؛ يفضل أن يكون أوكساليبلاتين؛ ويكون تتابع إعطائه بدءاً بالأوكساليبلاتين؛ ‎ALY‏ المكون (أ)؛ وهو عبارة عن مادة مثبطة لإنزيم الهستون دى إسيتيليز. ويفضل أكثر أن تكون ‏التجميعة الصيدلانية لعلاج سرطان القولون؛ أو سرطان المبيض.

١" ‏وفضلاً عن ذلك؛ وكتجميعة صيدلانية؛ فإن المكون (ب) المذكور؛ وهو عبارة عن مادة أخرى‎ ‏نشطة مضادة للسرطان؛ يفضل أن يكون دوكسو روبيسين؛ ويكون تتابع إعطائه بدءاً بالدوكسو‎ ‏مثبطة لإنزيم الهستون دى إسيتيليز. ويفضل‎ sale ‏روبيسين ثم المكون (أ) المذكور؛ وهو عبارة عن‎ ‏أكثر أن تكون التجميعة الصيدلانية لعلاج سرطان المبيض.‎ ‏وفضلاً عن ذلك؛ وكتجميعة صيدلانية؛ فإن المكون (ب) المذكور؛ وهو عبارة عن مادة أخرى‎ ©

نشطة مضادة للسرطان؛ يفضل أن يكون الفنبلاستين؛ وأن يكون تتابع إعطائه بدءاً بالفنبلاستين يليه المكون (أ)؛ وهو عبارة عن مادة مثبطة لإنزيم الهستون دى إسيتيليز. ويفضل أكثر أن تكون التجميعة الصيدلانية لعلاج سرطان الرئة الذى يصيب الخلايا غير الصغيرة. وفضلاً عن ذلك؛ وكتجميعة صيدلانية؛ فإن المكون (ب)؛ وهو عبارة عن مادة أخرى نشطة

‎٠‏ مضادة للسرطان؛ يفضل أن يكون *- فلورو يوراسيل؛ وأن يكون تتابع إعطائه بدءاً بالمكون م0- فلورو يوراسيل؛ ثم المكون ‎off)‏ وهو عبارة عن مادة مثبطة لإنزيم الهستون دى إسيتيليز. ويفضل أكثر أن تكون التجميعة الصيدلانية لعلاج سرطان القولون. وفى التركيبة الصيدلانية فى الاختراع الحالي يمكن عمل المكون (أ) المذكور والمكون (ب) المذكور فى تركيبة صيدلانية باستخدام مركب معين من تلك المكونات النشطة؛ وقد يتم عمل ‎١‏ التركيبة الصيدلانية باستخدام مستحضر يحتوى على المكون (أ) المذكور والمكون (ب) المذكور كمكونات فعالة؛ أو باستخدام مركب فى حد ذاته يحتوى إما على المكون (أ) المذكور أو المكون : (ب) المذكور؛ مع التحضير المسبق لمستحضر المكون الآن. وكذلك فإنه فى التجميعة الدوائية وفق هذا الاختراع فإن المستحضرات التى تم تجهيزها بشكل منفصل (أى التى تشتمل على المكون (أ) المذكور كمكون نشط وتلك التى تحتوى على المكون (ب) المذكور كمكون نشط) عادة ما تعطي

‎Ye‏ للمريض بشكل متزامن أو فى أوقات مختلفة (أو تتابعياً).

٠

شرح مختصر للرسومات

شكل ‎:١٠-‏ عبارة عن رسم بياني يوضح مبدأ تحكيم وجود الفعل التازري ‎.Synergistic action‏

يتعلق الاختراع الحالي بتركيبة أو تجميعه صيدلانية تشتمل على مشتق البنتزاميد المتمثل بالصيغة

للسرطان.

وكما هو مستخدم فى هذا النص فإن الاصطلاح ‎١‏ إلى ؛ ذرة كربون" يعني عدد ذرات الكربون

فى كل مجموعة استبدالية؛ فمثلاً يعني الاستبدال بالداى ألكيل ؟ إلى + ذرات كربون .

وفى مركب الصيغة العامة ‎)١(‏ فإن الحلقة غير المتجائسة هى عبارة عن حلقة أحادية غير ‎٠‏ متجانسة بها © أو 76 ذرات تحتوى على ‎-١‏ ؛ نتروجين أو أكسجين أو كبريت أو حلقة غير

متجانسة مندمجة ثنائية ‎heterocycle‏ 51070110-508©0. وتشتمل الحلقة غير المتجانسة الأحادية

‎monocyclic heterocycle‏ على

‎« pyridazine(y )a— yn ¢ pyrimidine ‏وبيريميدين‎ ¢ pyrazine ‏وبيرازين‎ « pyridine ‏بيريدين‎

‏وثيو فين ‎thiophene‏ ؛ ‎pyrroled sms « furang) ysis‏ ؛ ‎pyrazoleds ms‏ ؛ وأيزو كسازول ‎isoxazole Vo‏ ؛ وأيزو ثيازول ‎isothiazole‏ ؛ وإيميدازول ‎imidazole‏ ؛ واوكسازول ‎oxazole‏ ¢

‏وثيازول ‎thiazole‏ ؛ وبيريدين ‎piperidine‏ ؛ وببرازين ‎piperazine‏ ؛ وبيروليدين ‎pyrrolidine‏ «

‏وكوينوكليدين ‎quinuclidine‏ ؛ وتتراهيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ ؛ ومورفولين ‎morpholine‏

‏وثيومورفولين ‎thiomorpholine‏ ؛ وما شابه ذلك. وتشتمل الحلقة غير المتجانسة الثنائية المندمجة

‎bicyclic fused heterocycle‏ على كوينولين ‎quinoline‏ ؛ وأيزو كوينولين ‎isoquinoline‏ ؛ ونفثيريدين ‎naphthyridine‏ ؛ وبيريدينات مندمجة ‎J fe fused pyridines‏ الفهيورو بيريدين

‎¢furopyridine‏ والثينو بيريدين ‎thienopyridine‏ وبيرولوبيريدين ‎pyrrolopyridine‏ ¢ واوكسا زولو

‏بيريدين 022010117110106 وأيميدازولو بيريدين ‎<imidazolopyridine‏ وثيازولو بيريدين

١ ¢ benzothiophene ‏؛ وبنزو فيسوران تسق هتدد ؛ وبنزو ثيوفين‎ thiazolopyridine ‏عبارة عن‎ halogen ‏وما شابه ذلك. وقد لا يكون الهالوجين‎ ¢ benzimidazole ‏وبنزيميدازول‎ ‏وتشتمل مجموعة الألكيل‎ . iodine ‏أو يود‎ bromine ‏أو بروم‎ chlorine ‏أو كلور‎ fluorine ‏فلورو‎ ‏؛ و«-بروبيل‎ ethyl ‏؛ والإيثيل‎ methyl ‏على الميثيل‎ carbons ‏؛ ذرات كربون‎ -١ ‏التى بها‎ ‏؛ وبيوتيل‎ isobutyl ‏وأيزو بيوتيل‎ n-butyl ‏؛ و#-بيوتيل‎ isopropyl dus ‏وأيزو‎ propyl © . tert-butyl ‏؛ وبيوتيل ثلاثي‎ sec-butyl ‏ثنائي‎ ‎¢ ethoxy ‏؛ الإيثوكسى‎ methoxy ‏؛ ذرات كربون على الميثوكسى‎ -١ ‏ويشتمل الألكوكسى الذى به‎ ‏و‎ 6 allyloxy ‏؛ وأليل أوكسى‎ isopropoxy ‏و©-بروبوكسى/0-0:000:7 ¢ وأيزو بروبوكسى‎ .n-butoxy oS $i sn

J fue ‏بها ١-؛ ذرات كربون على الأمينو‎ 3) aminoalkyl ‏وتشتمل مجموعة أمينو ألكيل‎ ٠ ‏وما شابه‎ «2-aminopropyl ‏بروبيل‎ sud -7 ‏و‎ «1-aminoethyl ‏إيثيل‎ sud -١و‎ aminomethyl,

Ne ied ‏ميقيل‎ N ‏؛ ذرات كربون على‎ -١ ‏ذلك. وتشتمل مجموعة الألكيل أمينو التى بها‎ ‏ل داى إيثيل أمينو‎ «Ns ‏؛‎ N,N-dimethylamino ‏داى ميثيل أمينو‎ =N ‏و21‎ + methylamino ‏ول ل داى‎ « N-methyl-N-cthylamino sud ‏إيثيل‎ —N ‏ميثيل-‎ “N35 ¢ N,N-diethylamino acetyl ‏؛ وما شابه ذلك. وتشتمل مجموعة الأسيل‎ N,N-diisopropylamino ‏أيزو بروبيل أمينو‎ Vo ‏؛ والبيوتانويل‎ propanoyl ‏؛ والبروبانويل‎ acetyl ‏؛ ذرات كربون على الأسيتيل‎ -١ ‏التى بها‎ ‏؛ ذرات‎ -١ ‏الى بها‎ acylamino ginal ‏وما شابه ذلك. وتشتمل مجموعة الأسيل‎ <butanoyl ‏والبيوتائويل‎ « propanoylamino sid ‏؛ والبروبانويل‎ acetylamino ‏كربون على الأسيتيل أمينو‎ ¢ -١ ‏التى بها‎ alkylthio ‏وما شابه ذلك. وتشتمل مجموعة الألكيل شيو‎ cbutanoylamino ‏أمينو‎ ‎cpropylthio ‏؛ والبروبيل تيى‎ ethylthio ‏؛ والإيثيل ثيو‎ methylthio ‏ذرات كربون على الميثيل ثيو‎ Ye ‏التي بها ١-؛ ذرات كربون‎ perfluoroalkyl ‏وما شابه ذلك. وتشتمل مجموعة بيروفلورو ألكيل‎ ‏؛ وما شابه ذلك.‎ pentafluoroethyl ‏؛ وبنتا فلور إيثيل‎ trifluoromethyl ‏على تراى فلور ميثيل‎ ‏؛ ذرات كربون على‎ -١ ‏بها‎ il perfluoroalkyloxy ‏وتشتمل مجموعة بير فلورو ألكيل أوكسى‎ 7١ ْ

تراى فلورو ميثوكسى ‎trifluoromethoxy‏ ؛ وبنتا فلور إيثوكسى ‎pentafluoroethoxy‏ ؛ وما شابه ذلك. وتشتمل مجموعة الألكيل كربونيل ‎alkoxycarbonyl‏ التى بها ‎-١‏ ؛ ذرات كربون على الميثوكسى كربونيل ‎cmethoxycarbonyl‏ والإيثوؤكسى كربونيل ‎.ethoxycarbonyl‏ وتشتمل مجموعة الألكيل ‎alkyl‏ المستبدلة اختيارياً والتى بها ‎-١‏ ؛ ذرات كربون على ‎methyld—fual‏ ؛ ‎ethyldayly ©‏ و«-بروبيل ؛ وأيزو ‎isopropyldus x‏ ؛ ‎—ny‏ بيوتيل ‎n-butyl‏ ؛ وأيزو بيوتيل ‎isobutyl‏ ؛ وبيوتيل ثنائي ‎«sec-butyl‏ وبيوتيل ثلاثي ‎tert-butyl‏ ؛ مع تلك المحتويات التى بها ‎-١‏ 4 استبدالات ‎Allg‏ تتكون من الهالوجين ‎halogen‏ ؛ والهيدروكسى ‎hydroxyl‏ + والامينو ‎amino‏ ؛ والنترو ‎nitro‏ ¢ والسيانو ‎cyano‏ ¢ والفينيل ‎phenyl‏ ؛ والحلقة غير المتجانسة ‎heterocycle‏ ‎٠‏ ويشتمل الملح المقبول صيدلانياً لمادة هذا الاختراع )1( المثبطة لإنزيم الهستون دى أستيليز على أملاح بها حامض غير عضوي ‎inorganic acid‏ مثل حامض الهيدروكلوريك ‎<hydrochloric‏ ‏وحامض الهيدروبروميك ‎chydrobromic‏ وحامض الكبريتيك ‎sulfuric‏ ؛ وحامض الفوسفوريك ‎¢phosphoric‏ ومع حامض عضوي مثل حامض الأستيك ‎acetic‏ ¢ وحامض للاكتيك ‎lactic‏ ‏وحامض الطرطريك ‎tartaric‏ ؛ وحامض المالييك ‎malic‏ ؛ وحامض السكسنيك ‎succinic‏ ؛ وحامض ‎٠‏ الفيوماريك ‎fumaric‏ ؛ وحامض الماليك ‎maleic‏ ؛ وحامض الستريك ‎«citric‏ وحامض البنزويك ‎cbenzoic‏ وحامض تراى فلورو أسيثيك ‎trifluoroacetic‏ ؛ وحامض ‎=P‏ تولوين سلفونيك ‎p-‏ ‎toluenesulfonic‏ ء وحامض ميثان سلفونيك ‎methanesulfonic‏ . وقد يتم إنتاج المكون (أ) وهو مادة هذا الاختراع المثبطة لإنزيم الهستون دى أسيتيليز؛ وذلك وفق العملية التى جاء وصفها فى طلب البراءة اليابانية المعلقة ‎(Kokai)‏ برقم ‎.٠١ ٠575477‏ أما ‎Ye‏ المكون (ب) وهو عبارة عن مادة أخرى نشطة مضادة للسرطان فهو مكوّن متاح تجارياً ويمكن إنتاجه بالطرق المعروفة.

لف

ويمكن الاستفادة من تركيبة أو تجميعه هذا الاختراع كدواء مضاد للسرطان؛ وقد تستخدم هنا فى

شكل تركيبة صيدلانية عامة.

ويتم تحضير التركيبة الصيدلانية المشتملة على المكون الفعال (أ) و(ب) مع أي مادة مخففة أو

سواغة تستخدم بوجه عام فى هذا المجال؛ مثل المادة ‎AULA‏ والمادة الممدة؛ والمادة الرابطة؛

تحضير التجميعة الصيدلانية من مكونات مستقلة نشطة باستخدام أدة مخففة أو مادة سواغة مقل

المادة المالئة؛ والمادة الممددة؛ والمادة الرابطة؛ والمادة المركبة؛ والمادة المفككة؛ والمادة الخافضة

للتوتر السطحي؛ والمادة المزلقة. وقد يكون للتركيبة الصيدلائية أشكال مختلفة للجرعة أى ‎Nie‏

شكل قرصء أو حبيبية أو المسحوق؛ أو محلول؛ أو معلق؛ أو مستحلب؛ أو كرية؛ أو كبسولة؛ أو ‎Ve‏ حقن (محلول أو معلق)؛ أو تحميلة.

ويمكن تحضير الأقراص التى قد تستخدم أنواع مختلفة من المواد الناقلة المعروفة فى هذا المجال.

وتشتمل مثل تلك ‎J gall‏ الناقلة على مواد سواغة مثل اللاكتوز»:16610 ¢ والنقااضف» ؛

وكربونات الكالسيوم16 275002 ‎calcium‏ ؛ واللكولين ‎kaoline‏ ؛ والسيليلوز ‎crystalline Lill‏

6 » وحامض السأسليك 16؟؛ ومواد رابطة مثل الماءء؛ ‎ethanol J slag‏ « ‎١‏ والبروبانول0008001 ؛ والشراب البسيطمن رو ‎simple‏ ¢ ومحلول الجلوكوز ‎glucose solution‏ ؛

ومحلول ‎starch solution, Will‏ ؛ ومحلول الجيلاتين 8618110 ؛ وكربوكسى ميثيل ‎Obl a‏

‎carboxymethyl cellulose‏ ¢ والشيلاك ‎shellac‏ « والميثيل سيليلوز ‎cmethyl cellulose‏ والبولى

‎« dried starch ‏المجفف‎ La ll ‏ومواد مفككة مثل‎ ¢ polyvinyl pyrrolidone; sad ssn ‏فينيل‎

‏وألجينات الصوديوم ‎sodium alginate‏ ¢ ومسحوق الأجار ‎powdered agar‏ ¢ وكرميلوز الكالسيوم ‎calcium carmelose ٠٠‏ ¢ والنشا ‎estarch‏ واللاكتوز ‎lactose‏ ؛ ومعوقات التفكك مثل السكروز ‎sucrose :‏ ¢ ومادة الكاكاو ‎cocoa butter‏ الدارئة ‎٠‏ والزيت المهدرج ‎hydrogenated oil;‏ ¢

YA

‏والصوديوم‎ ¢ quaternary ammonium base ‏ومعززات الامتصاص مثل قواعد الأمونيوم الرباعي‎ ‏الجلسرين‎ Jie moisturizing agents ‏؛ والمواد المرطبة‎ sodium lauryl sulfate ‏لوريل سلفيت‎ ¢ lactose ‏؛ واللاكتوز‎ starch ‏النشا‎ (Jie adsorbents ‏؛ ومواد الامتزاز‎ starch ‏والنشا‎ glycerin colloidal silicic acid ‏؛ وحامض السلسليسك الغرواني‎ bentonite ‏والبنتونيت‎ « kaoline ‏والكولين‎ ‏؛ والبولى إيثيلين جليكول‎ stearates ‏؛ والأستيرات‎ tale ‏التلك‎ Jie glidants ‏والمواد المزلقة‎ © ‏وعند الضرورة يمكن أن تكون الأقراص مغلفة بمادة تغليف شائعة؛ أي‎ .polyethylene glycol. ً ‏؛ أو مغلف تغليفاً معويا‎ gelatin-coated tablet ‏بالسكرء أو الجيلاتين‎ Cilia ‏فى شكل قرص‎ Sia ‏أو قرص‎ film-coated tablet ‏قرص مغلف بشريحة رقيقة‎ JSG ‏أو فى‎ centeric coated tablet . multilayer tablet ‏أو متعدد الطبقات‎ double-layer tablet ‏مزدوج الطبقات‎ ‎٠‏ وعند تشكيل الحبيبات يمكن أن تستخدم هنا انواع مختلفة من المواد الناقلة المعروفة فى هذا المجال. وتشتمل تلك المواد الناقلة على مواد سواغة ‎excipients‏ مثل السيليلوز المتيتر ‎lactose )s—SOU 4 ¢ crystalline cellulose‏ ¢ ‎starchlill‏ ؛ والزيت النباتي المهدرج ‎hydrogenated vegetable oil‏ « والكولين ‎ckaoline‏ والتلك ‎talc‏ ؛ ومواد رابطة ‎binders‏ مثل مسحوق الأكاسيد ؛ ومسحوق صم الكثيراء ‎powdered‏ ‎٠‏ سبع ‎tragacanth‏ ؛ والجيلاتين ‎gelatin‏ ؛ ومواد مفككة ‎Jie disintegrators‏ كرميلوز الكالسيوم ‎«calcium carmelo‏ والأجارصوعة . ويمكن تحضير الكبسولات عن طريق خلط المادة الفعالة مع أنواع مختلفة من المواد الناقلة المذكورة أعلاة؛ مع تعبئة الخليط الناتج ‎Sie‏ فى كبسولة جيلائية صلبة أو ‎And‏ أو ما شابه ذلك. وعند تحضير مواد الحقن يتم تعقيم محلول؛ ومستحلب؛ ومعلق؛ مع مادة متساوية التوتر مع الدم. ‎٠‏ وقد يتم التحضير هنا باستخدام مواد مخففة شائعة ‎diluents‏ فى هذا المجال؛ مثل الماء؛ والإيشانول ‎ethanol‏ ¢ والماكرو جول ‎macrogol‏ ؛ والبروبيلين جليكول ‎propylene glycol‏ ؛ وكحول الأيزو ّ ستيريل المعالج بالإيثوكسى ‎ethoxylated isostearyl alcohol‏ ؛ وكحول البولى أوكسى أيزو ‏و فق

YA

‏وأسترات حامض دهني للبولي أوكسى إيثيلين سوربيتات‎ « polyoxyisostearyl alcohol ‏ستيريل‎ ‏وقد يحتوى المستحضر الصيدلاني على كلوريد‎ . polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters ‏أو‎ ¢ isotonic solution ‏اللازم لتحضير محلول متساوي التوتر‎ sodium chloride ‏الصوديوم‎ ‏مناسبة مواد دارة‎ solubilizers ‏؛ وأيضاً مواد مذيبة‎ glycerin ‏أو جلسرين‎ glucose ‏جلوكوز‎ ‎. soothing agents ‏ومواد ملينة‎ buffers | ©

Jt ‏مختلفة معروفة فى هذا المجال‎ carriers ‏وقد يتم تحضير التحاميل باستخدام مواد ناقلة‎ ‏؛ والكحولات‎ cocoa butter ‏وزيدة الكاكار‎ + semi-synthetic glyceride ‏الجلسريد شبه التخليقي‎ .polyethylene glycol ‏؛ والبولى إيثيلين جليكول‎ higher alcohols ‏الأعلى‎ ‏و/أو مواد حافظة‎ coloring agentsiisla ‏وفضلاً عن ذلك؛ قد تحتوى التركيبة الصيدلانية مواد‎ ‏و/أو عطور وعتن0©:0 ؛ و/أو مواد منكهة::2800 ؛ و/أو مواد للتحلية‎ « preservatives ٠ ‏و/أو أدوية أخرى.‎ sweeteners ‏وفى التركيبة الصيدلانية فى هذا الاختراع تكون النسبة الحجمية بين المكون )1( إلى المكون (ب)‎ ‏غير محددة؛ ويتم بشكل ملائم اختيار تلك النسب ضمن مدى واسع من النسب الحجمية. وفى حالة‎ ‏إلى‎ ٠٠٠١ mee) ‏ويفضل ما بين‎ ١٠٠٠١ meee) ‏السيس بلاتين تتراوح النسبة الجزيئية ما بين‎ ‏من مشتق البنزاميد ( المكون أ المذكور). وفى حالة الأيتوبوسيد تتراوح النسبة الجزيئية ما‎ ١ ٠ ‏من مشتق البنزاميد.‎ ١ ‏إلى‎ ٠٠٠١ mee) ‏والأفضل من‎ dees meen ‏بين‎ ‏والأفضل مابين‎ ٠0 meee) ‏وفى حالة الكامبتو ثيسين تتراوح النسبة الجزيئية ما بين‎ ‏من مشتق البنزاميد (المكون أ المذكور). وفى حالة = فلورو يوراسيل‎ ١ ‏إلى‎ ١ +, ‏من‎ ١ ‏إلى‎ ٠٠٠٠١ =) ‏والأفضل ما بين‎ ٠0٠0٠٠0 mn) ‏تتراوح النسبة الجزيئية ما بين‎ ‏مشتق البنزاميد. وفى حالة الجسمسيتابين تتراوح النسبة الجزيئية ما بين تدرا‎ ٠ ‏من مشتق التنزاميد (المكون أ المذكور). وفى حالة‎ ١ ‏إلى‎ ٠١ mre ‏والأفضل ما بين‎

Ye a, vee ١ ‏والأفضل ما بين‎ ١ ١ --٠ ‏مجه«‎ ١ ‏الباكليتاكسيل تتراوح النسبة الجزيئية ما بين‎ ‏من مشتق البنزاميد (المكون أ المذكور).‎ ١ ‏إلى‎ 060 ‏والأفضل ما بين‎ ٠0 meen enn) ‏وفى حالة الدوسيتاكسيل تتراوح النسبة الجزيئية ما بين‎ ‏من مشتق البنزاميد (المكون أ المذكور).‎ ١ ‏إلى‎ ١.١ ١ ‏والأفضل مابين‎ ٠000١ =e) ‏وفى حالة الكربو بلاتين تتراوح النسبة الجزيئية ما بين‎ ٠ ‏من مشتق البنزاميد (المكون أ المذكور).‎ ١ ‏إلى‎ ٠٠٠١ ٠,١١ ‏والأفضل ما بين‎ rene =o) ‏وبالنسبة للأوكساليبلاتين تتراوح النسبة الجزيئية ما بين‎ ‏من مشتق البنزاميد (المكون أ المذكور).‎ ١ ‏إلى‎ ٠٠٠١١ ٠,١ ‏والأفضل مابين‎ Y meres) ‏وفى حالة الدوكسوروبيسين تتراوح النسبة الجزيئية ما بين‎ ‏المذكور).‎ i ‏من مشتق البنزاميد (المكون‎ 0) epee) Ne ‏وبالنسبة للفنبلاستين تتراوح النسبة الجزيئية ما بين 000001- ١ء والأفضل مابين‎ ‏من مشتق البنزاميد (المكون أ المذكور).‎ ١ ‏إلى‎ ١ 00 ‏وبالنسبة لطريقة تعاطي التركيبة أو التجميعة الصيدلانية فهي ليست محددة؛ ويتم اختيارها تبعاً‎ « severity of disease ‏لشكل الجرعة؛ وعمر المريض » وجنس المريض؛ ومدى شدة المرض‎ ‏والمحاليل‎ pill ‏والحبيبات‎ tablet ‏وحالات أخرى. وعلى سبيل المثال يمكن تناول احد الأقراص‎ ٠ capsule ‏والكبسولات‎ granule ‏والكريات‎ emulsion ‏والمستحلبات‎ suspension ‏والمعلقات‎ 2 ‏أو قد‎ intravenously ‏وذلك عن طريق الفم؛ بينما تعطى مواد الحقن إما بشكل منفرد فى الوريد‎

Jie ‏شائع‎ infusion fluid ‏تعطى فى العضل بالترافق - عند الضرورة- مع محلول تسريب‎ ‏أو ما شابه ذلك؛ أو قد تعطي تحت الجلد‎ , amino acids ‏أو الأحماض الأمينية‎ glucose ‏الجلوكوز‎ ‎sole ‏كمستحضر وحيد‎ intraperitoneally ‏أو فى الغشاء البريتوني‎ subcutaneously Ye. .intrarectally ‏فهي تعطي داخل المستقيم‎ Suppository ‏وبالنسبة للتحاميل‎ preparation

‏ويتم اختيار جرعة التركيبة أو التجميعة الصيدلانية فى هذا الاختراع؛ وذلك على أساس شكل‎ ‏وعادة ما تتراوح‎ os ual ‏الجرعة؛ وعمر المريض؛ وجنس المريض؛ ومدى شدة المرض؛ وحالات‎ ‏مجم/ كجم/ يوم ويفضل هنا أن تحتوى‎ ٠٠٠١ -0,00 ١0١ ‏كمية المادة الفعالة فى التركيبة ما بين‎

Voor =e) ‏وحدة الجرعة على كمية من المكون (أو المكونات) الفعالة تتراوح ما بين حوالي‎ ‏مجم.‎ 5 ‏التجميعات الدوائية يكون من المناسب أن تتراوح كمية مشتق‎ Alla ‏وفضلاً عن ذلك؛ وفى‎ ‏كجم من وزن‎ ١ ‏مجم لكل‎ ٠٠٠١ ‏إلى‎ ١.00٠ ‏البنزاميد (المكون أ المذكور) ما بين حوالي‎ ‏كجم من‎ ١ ‏مجم لكل‎ 5٠ ‏إلى‎ ١١ ‏السيس بلاتين تتراوح هذه الكمية ا بين حوالي‎ Alls ‏الجسم. وفى‎ ١ ‏مجم لكل‎ ٠١ ‏إلى‎ ١١ ‏الأيتوبوسيد قد تتراوح هذه الكمية ما بين حوالي‎ Alls ‏وزن الجسم. وفى‎ ‏الكامبتو ثيسين قد تتراوح هذه الكمية بشكل مناسب ما بين حوالي‎ Alla ‏كجم من وزن الجسم. وفى‎ ٠ ‏كجم من وزن الجسم.‎ ١ ‏مجم لكل‎ ٠١ ‏إلى‎ ١ ‏مجم‎ ٠٠١ ‏إلى‎ ٠.١ ‏فلورو يوراسيل قد تتراوح الكمية بشكل مناسب ما بين حوالي‎ —0 Alla ‏وفى‎ ‏كجم من وزن الجسم.‎ ١ ‏لكل‎ ‏كجم‎ ١ ‏مجم لكل‎ Foo ‏إلى‎ ١ ‏وفى حالة الجمسيتابين قد تتراوح الكمية بشكل مناسب ما بين حوالي‎ ‏من وزن الجسم.‎ ٠5 ١ ‏مجم لكل‎ ٠٠١ ‏إلى‎ ١١ ‏وفى حالة الباكليتاكسيل قد تتراوح الكمية بشكل مناسب ما بين حوالي‎ ‏كجم من وزن الجسم.‎ ١ ‏مجم لكل‎ 5٠٠ ‏إلى‎ ١,١ ‏وفى حالة الدوسيتاكسيل قد تتراوح الكمية بشكل مناسب ما بين حوالي‎ ‏كجم من وزن الجسم.‎ ١ ‏مجم لكل‎ ٠٠١ ‏إلى‎ ١,7 ‏وفى حالة الكربو بلاتين قد تتراوح الكمية بشكل مناسب ما بين حوالي‎ Ye ‏كجم من وزن الجسم.‎ 7١٠ ٍ :

YY

وفى حالة الأوكساليبلاتين قد تتراوح الكمية بشكل مناسب ما بين حوالي ‎١١‏ إلى ‎5٠‏ مجم لكل ‎١‏ كجم من وزن الجسم. وفى ‎Alls‏ الدوكسوروبيسين قد تتراوح الكمية بشكل مناسبة ما بين حوالي ‎١١‏ إلى ‎5٠‏ مجم لكل ‎١‏ كجم من وزن الجسم. © وفى ‎Als‏ الفنبلاستين قد تتراوح الكمية بشكل مناسبة ما بين حوالي ‎١09‏ إلى 0 مجم لكل ‎١‏ كجم من وزن الجسم. وبالنسبة لإعطاء تجميعات الدواء؛ وفى حالة الإعطاء بشكل متزامن يعطى المكون الفعال الأول والمكون الفعال الثاني دون أى فاصل زمني. وعند إعطاء الأدوية فى فترات مختلفة (تتابعياً) فيفضل هنا أن يعطي المكون الفعال الأول ثم يعطي المكون الفعال الثاني بعد ذلك بفترة تتراوح ما ‎٠‏ .بين نصف يوم إلى ‎٠١‏ يوماً. الأمثلة: سيتم فيما يلي توضيح الاختراع بتفضيل أكثر من خلال الأمثلة. أمثلة: التأكيد على التأثير التآزري بين المادة المثبطة لإنزيم الهستون دى أسيتيلز ومواد نشطة معروفة ‎١‏ مضادة للسرطان على تكاثر ‎dalle pull WAY‏ تم من خلال الأمثلة التأكيد على التأثير التآزري بين المادة المثبطة لإنزيم الهستون دى ‎Sind‏ ومواد نشطة معروفة مضادة للسرطان على تكاثر الخلايا السرطانية. مواد الاختبار: تم استخدام المادة المثبطة لإنزيم الهستون دى أسيتيليز فى هذا الاختراع؛ وهى مادة 77- (7- أمينو ‎٠‏ فينيل) -؛- [10- (بيريدين ‎=F‏ يل ميثوكسى كربونيل) أمينو ميثيل] بنزاميد (275 -048): والتى تمثلها الصيغة (*): ١7١ ْ

YY

<> CH, oN 0 0 1 1 2 “O © 0 ‏آ‎ ‎0 وفضلاً عن ذلك تم استخدام مواد معروفة ذات نشاط مضاد للسرطان؛ وذلك بالترافق مع مركب ‎MS- 275‏ عاليه؛ مثل الباكليتاكسيل ‎(PTX)‏ أو الكامبتوثيسين ‎((CPT)‏ أو الأيتوبوسيد (77-16)؛ ‏أو السيس بلاتين ‎(CDDP)‏ أو الجمبسيتابين ‎(EMG)‏ أو *- فلورو بوراسيل ‎٠‏ ((5-20)؛ أو الدوسيتاكسيل (017)؛ أو الكربو بلاتين ‎((CBDCA)‏ أو الأوكساليبلاتين ‏(070)؛ أو الدوكسو روبيسين ‎¢(DOX)‏ أو الفنبلاستين ‎(VBL)‏ ‏الخلايا السرطانية المختبرة: ‏استخدمت السلالات الخلوية الآتية كخلايا سرطائية مختبرة: ‏- سلالة خلوية من سرطان القولون ‎٠‏ 111-29و/ أو ‎HCT116‏ ‏- سلالة خلوية من سرطان الرئة الذى يصيب الخلايا غير الصغيرة: 2 ‎«NCI- H‏ و/أو ‎NCI- 11460 4/5 101-1123 ‏و/أو‎ «Calou-3 s/s «Calu-1 ‏و/أو‎ «A 549 ‏- سلالة خلوية من سرطان المبيض: ‎.OVCAR-3 4/5 SK- OV-3‏ ‏- سلالة خلوية من سرطان البنكرياس: ‎.Capan-1 l/s PAN-1‏ - سلالة خلوية من سرطان الثدي: ‎PC-3‏ و/أو ‎LNcaP‏

Y¢ ‏طريقة الاستخدام المترافق:‎ ‏فى هذه التجارب تم تقيم التأثير المترافق لكل من 275 -148 الذى يمثل المادة المثبطة لإنزيم‎ ‏الهستون دى أسيتيليز؛ والمواد الأخرى المعروفة ذات النشاط المضاد للسرطان؛ وذلك على النحو‎ : ‏الأتي‎ ‏بمفرده.‎ MS-275 ‏تأثير‎ (i) ° ‏(نن) تأثير المواد الأخرى الفعالة المعروفة كمواد مضادة للسرطان.‎ ‏والمواد الأخرى الفعالة المعروفة كمواد مضادة للسرطان.‎ MS-275 ‏التأثير المترافق ل‎ (i) ‏وقد استخدم النوعين الآتيين من الطرق:‎ ‏الاستخدام المترافق المتزامن:‎ ‏ساعة فى‎ VY -١77 ‏فى هذه الطريقة تم تحضين خلايا الاختبار السرطانية لمدة تتراوح ماين‎ ٠ ‏يحتوى على خليط من 148-275 ومادة أخرى نشطة معروفة ومضادة للسرطان؛ وبعد ذلك‎ Jan ‏تم قياس عدد الخلايا السرطائية التى بقيت حية.‎ ‏الاستخدام المترافق المتتابع:‎ ‏ساعة فى وسط يحتوى على واحدة‎ YE ‏الاختبار السرطانية لمدة‎ LOA ‏فى هذه الطريقة تم تحضين‎ ‏_من مواد الاختبارء وتم سحب الغاز من هذا الوسط عند تلك النقطة الزمنية؛ ثم تم تحضين الخلايا‎ ٠ ‏وتم بالمتل سحب الغاز من هذا‎ es AY ‏ساعة فى وسط يحتوى على مواد الاختبار‎ YE ‏لمدة‎ ‏ساعة أخرى فى وسط لا‎ VY ‏الوسط عند تلك النقطة الزمنية؛ ثم حٌضنت الخلايا بعد ذلك لمدة‎ ‏يحتوى على مواد الاختبار؛ وتم عندئذ قياس عدد الخلايا السرطانية التى بقيت حية. ويلاحظ هنا‎ ‏أنه عند الاستخدام المترافق التتابعي تم أداء كل من الحالة التى يعمل فيها 148-275 فى الأربع‎ ‏والعشرون ساعة الأولى وتعمل المادة الأخرى النشطة المضادة للسرطان فى الأربع والعشرون‎ ٠ ‏ساعة التالية؛ وأيضاً الحالة التى ينعكس فيها هذا الترتيب. وفضلاً عن ذلك؛ وفى عملية التحكم فى‎

Yo ‏إعطاء الدواء لمرة واحدة ضمن الاستخدام المترافق؛ فقد جُعلت مادة الاختبار تعمل فقط فى الأربع‎ ‏ساعة‎ Ye Wad ‏والعشرين ساعة الأولى أو فى الأربع والعشرين ساعة التالبة. وفى فترة أخرى‎ ‏الخلايا‎ axe gu Bye La ‏الأخيرة تم تحضين الخلايا فى غياب مادة‎ dela VY ‏وفى ال‎ a ‏التى بقيت‎ Al ‏طريقة قياس عدد الخلايا السرطانية الباقية:‎ © ‏بواسطة مواد الاختبارء تم قياس عدد‎ Ala pull ‏بعد انتهاء المعالجة السابقة (التحضين) للخلايا‎ ‏وذلك بإحدى الطريقتين الآتيتين:‎ da ‏الخلايا التى بقيت‎ ‏اختبار اللون الأحمر المتعادل:‎ - ‏تقوم طريقة القياس هذه على استخدام الخاصية التى مفادها أن الخلايا المتبقية هى فقط التى يمكنها‎ ‏امتصاص اللون الأحمر المتعادل الذائب فى الماء إلى الخلايا. وتشتمل الطريقة على معالجة‎ ٠ ‏الخلايا السرطانية باى من مواد الاختبار المذكورة عاليه فى تجاويف؛ ثم إضافة محلول اللون‎ ‏على التجاويف بعد انتهاء المعالجة (التحضين)؛ وإجراء‎ (PBS ‏مجم/ مل فى‎ ١( ‏الأحمر المتعادل‎ ‏لمدة ساعة واحدة للحصول على الخلايا الى تمتص‎ a TV ‏عملية تحضين تحت درجة حرارة‎

NaH,PO4s ‏إيشانول‎ 7٠٠١ ‏من المحلول ويضاف إليه‎ Sad ‏اللون الأحمر المتعادل؛ ثم يزال‎ ‏فى التجاويف؛ وذلك لاستخلاص اللون الأحمر المتعادل الذى أمتص فى الخلاياء ويقاس‎ (01M) ٠ ‏عندئذ اللون الأحمر المتعادل الذى تم استخلاصه؛ وذلك بواسطة جهاز قراءة ذو لوحة دقيقة لمسافة‎ ‏نانو متر.‎ ©05٠6 ‏قدرها‎ ‎:1115 ‏اختبار‎ ‏هذه الطريقة هى لاختبار قدرة الخلايا على البقاء؛ وهى تقوم على استخدام الحقيقة التى تقضي بأن:‎

MTS (3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxymethoxyphenol)-2-(4-sulfonyl)-2H- Ye. tetrazoliumm)

YYyo

يتم أيضة أو تمثيله غذائياً ليتحول إلى ميتا كوندريا ديهيدروجيناز الموجود فى الخلايا الباقية. ويجرى هذا الاختبار باستخدام ®96 ‎Cell Titer‏ لقياس تكاثر الخلايا وفق التعليمات المرفقة بالمواد الكاشفة. © النسبة المترافقة لمواد الاختبار وتقييم التأزر ‎Synergism‏ :

تم تحديد النسبة المترافقة لمواد الاختبار ‎CYS‏ ‏فى الرسم البياني الموضح فى شكل ‎١-‏ يوضح الإحداثي السيني لوغاريتم (لوغاريتم ‎(M‏ ‏لتركيزات مواد الاختبار؛ ويوضح الإحداثي الصادي المعدل النسبي للبقاء فى حالة مرجعها خلايا السرطان الباقية التى تم اختبارها عند تركيز لمواد الاختبار قدره صفراً. وقد تم عمل رسوم بيانية

‎٠‏ لتركيز مواد الاختبار والمعدل النسبي لبقاء الخلايا السرطانية التى تم اختبارها فى ‎Alla‏ استخدام مواد الاختبار وحدهاء وتم إيجاد تركيزات ,109 لمواد الاختبار فى ‎Alla‏ معدلات بقاء نسبية قدرها ‎Jon‏ ‎Lexie‏ يُرغب فى أن تكون ,و16 لمواد الاختبار ‎A‏ 33 ذات تأثير تآزري بمعني أن تكون قيمة ‎ICs‏ لمادة الاختبار م تساوي ‎١‏ ميكرو مولار وتكون القيمة لمادة الاختبار 3 مساوية ‎vo)‏

‎Ve‏ ميكرو مولار فإن التأثير المضاد للسرطان فى مادة الاختبار 3 يعادل ‎٠٠١‏ مرة قدرة التأثير فى مادة الاختبار ‎A‏ وتكون النسبة الترافقية بين ‎sale‏ الاختبار ‎A‏ ومادة الاختبار 8 ‎Vee‏ 1 ويتم الحفاظ على هذه النسبة ثابتة للتركيزات الكلية المختلفة لمواد الاختبار. ومع ذلك تختلف قيمة ‎ICsp‏

‏لمادة الاختبار وذلك تبعاً للخلايا السرطائية المختبرة؛ بحيث يجب تحديد النسبة الترافقية لكل من

‏مواد الاختبار ولكل نوع من الخلايا السرطانية المختبرة.

‎Yo‏ فى شكل ‎Y=‏ يظهر منحني نسبة التركيز ‎١-‏ البقاء لمادة الاختبار ‎A‏ ممثلة بالخط المتصل؛ بينما يمثل الخط المتقطع 3. وإلى جانب ذلك فإنه مع افتراض أن ‎sale‏ الاختبار ‎A‏ ومادة الاختبار 8 تستخدمان بنسبة ثابتة (أي مثلاً بنسبة ‎)١ :٠٠١‏ تحت تركيزات كلية متفاوتة؛ وأن التأثير الترافقي

Yv لمواد الاختبار هو تأثير مضاف؛ فإنه يمكن هنا إيجاد منحنى نسبة التركيز- البقاء بحسابات الاستخدام الترافقي. وعلى سبيل لمثال فإن ذلك يظهر فى شكل ‎Y=‏ بنقط سوداء متتالية. ومن ناحية أخرى يمكن إيجاد المنحنى الفعلي لنسبة التركيز- البقاء وذلك من القيم الى قيست بالفعل فى ‎Alls‏ استخدام مادة الاختبار م ومادة الاختبار ‎B‏ بنسبة ثابتة (أى ‎Nia‏ بنسبة ‎)١ :٠٠١‏ © ولكن مع تركيزات كلية متفاوتة. وعندما يوجد المنحنى على الجانب الأيسر من منحني نسبة التركيز- البقاء والذى تم إيجاده حسابياً بافتراض التأثير المضاف كما هو مبين -مثلاً- بمجموعة المربعات السوداء فى شكل -١؛‏ فإنه يمكن هنا الحكم على التأثير الترافقي لمادة الاختبار ‎A‏ ومادة الاختبار ‎B‏ بأنه تأثير متآزر. ومن ناحية أخرى فإنه ‎Laie‏ يوجد المنحنى الفعلي لنسبة التركيز- البقاء على الجانب الأيمن من منحنى نسبة التركيز- البقاء ‎rate curve‏ ل10-5777173 6006002 ‎٠‏ الذى تم إيجاده حسابياً بافتراض التأثير المضاف كما هو مبين بمجموعة المثلثات السوداء فى شكل -١؛‏ يمكن هنا الحكم على التأثير الترافقي لمادة الاختبار ‎A‏ ومادة الاختبار ‎B‏ بأنه تأثير مضاد. ومن الناحية الفعلية يتم حساب دليل الترافق (01) من نتائج القياسات فى الطريقة التى جاء وصفها فى المرجع الآتي:-

Chou TC et ‏ملة‎ Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55 (1984) (Quantitative analysis of dose-effect relationships: the combined effects of multiple drugs or enzyme inhibitors). Vo وفى هذه الحالة فإنه عندما يكون التأثير المترافق لمادة الاختبار ‎A‏ ومادة الاختبار 8 تأثيراً مضافاً فإن ‎V=CT‏ وعندما تكون !© اقل من ‎١‏ يكون التأثير هنا تأثيراً تآزرياًء وعندما تكون ‎CT‏ أكثر من ‎١ ٠‏ فيكون التأثير مضاداً. وفضلاً عن ذلك فكلما قلت القيمة عن ‎١‏ تكون درجة التآزر أعلى؛ ولكن كلما زادت القيمة عن ‎١‏ تكون درجة التضاد أعلى .

YA

‏ودرجة التآزر أو النفاذء وذلك على النحو الآتي:‎ CT ‏ويمكن التعبير عن العلاقة بين مدى قيمة‎ )١( ‏جدول‎

I EE TT

النتائج : ‎Lah‏ يلي النسب بين 275 -148 وغيرها من المواد الأخرى النشطة المضادة ‎la pull‏ وذلك فى ‏© خلايا ‎Agta pu‏ مختلفة تم اختبارها فى ‎Ala‏ الاستخدام المترافق المتزامن:

Ya (Y) ‏جدول‎ ‏فى الاستخدام المترافق المتزامن‎ (X) ‏إلى مواد أخرى نشطة مضادة للسرطان‎ MS-275 ‏نسبة‎ ‎(MS- 275: X) ‏سلالة الخلية السرطانية الزمن النسبة‎ - ‏اللا ا ل‎ as ove) Yeo ‏ل‎ NCI-H522 | ‏سرطان الرئة الذى‎

Youd £0 2 7٠ ‏يصيب الخلايا غير‎ 777/000 05|" pe 7:1 ‏أ انا‎ Yee) [eee ‏بف‎ SK-OV-3 ‏سرطان المبيضر‎ 7:1 ٠١ vee [oven VY.

Vir ١ Yee: ١:١ Youd | ‏ل ني‎ PANC- 1 ‏سرطان البنكرياس‎ ١٠١ You i ١٠١ Eee 2) ٠١٠٠١ 2 YY. ٠١١ ‏ا‎ 7 MCF-7 ‏سرطان الثدي‎ ٠١:١ fae ny YY £00) ٠٠١١ ‏ل‎ PC-3 ‏سرطان البروستاتا‎ 2:1 ٠١١ VY. ‏وفيما يلي النتائج فى الاستخدام المترافق المتزامن:‎

Te Tn] +++ ‏ل‎ Calu- 1 +++ vy Calu-3 ‏7م ل ت_‎ +++ VY NCT- H23 + ‏ل‎ NCT- H358 +++ ‏ل‎ 1101-0 ++ +++ ‏ل‎ SK-0OV-3 ‏سرطان‎ ‎— + YY. ‏المبيض‎ ‏ل | ال ال‎ | w [overs ++ ++ ++ ‏ل‎ PANC- 1 ‏سرطان‎ ‎++ —_ ١ ‏البنكرياس‎ ‎+++ VY MCF- 7 ‏سرطان الثدي‎ ‏جد‎ AY. _— VY PC-3 ‏سرطان‎ ‎++ YY. ‏البروستاتا‎

وكما جاء شرحه ‎ale‏ كان هناك تأثيراً مترافق ل 275 -148 ومع دواء آخر معروف كمضاد للسرطان مثل ‎PTX‏ أو ‎«CPT‏ أو 16 ‎«VP-‏ أو ‎«GEM‏ أو ‎5-FU‏ وفضلاً عن ذلك تمت ملاحظة التأثير المترافق ل 245 ‎CDDP 5 MS-‏ فى مدى واسع من الخلايا السرطانية. ويوضح جدول -؟ النتائج فى ‎Ala‏ الاستخدام الترافقي المتتابع ل 275 ‎MS-‏ مع ‎PTX‏ ويوضح © جدول -- النتائج بالنسبة ل 275 ‎MS-‏ مع ‎«GEM‏ ويوضح جدول = النتائج ل 275 -1458, مع ‎«CDDP‏ ويوضح جدول ‎Y=‏ النتائج ل 275 ‎MS-‏ مع ‎«CPT‏ ويوضح جدول ‎A=‏ النتائج ل ‎MS-‏ ‏5 مع ‎«DTX‏ ويوضح جدول -4 النتائج ل 275 ‎MS-‏ مع ‎«CBDCA‏ ويوضح جدول ‎Vom‏ ‏النتائج ل 275 ‎MS-‏ مع 0707؛ ويوضح جدول ‎١١-‏ النتائج بالنسبة ل 275 -148 مع ‎DOX‏ ‏ويوضح جدول -؟١‏ النتائج بالنسبة ل 275 ‎MS-‏ مع ‎VBL‏ ويوضح جدول ‎Y=‏ النتائج بالنسبة ‎MS-275 1 ٠‏ مع ‎.5-FU‏ ‏ويلاحظ فى هذه الجداول أن النسبة بين 275 ‎XS:‏ تعني النسبة بين 275 ‎MS-‏ ومادة أخرى نشطة مضادة للسرطان ‎(X)‏ بينما اسرد وو" تشير إلى المعالجة ل ‎MS-275‏ لفترة معالجة ابتدائية قدرها ‎YE‏ ساعة؛ والمعالجة بالمادة الأخرى النشطة المضادة للسرطان خلال فترة تالية مدتها ؛ ؟ ساعة؛ وعندئذ يتم التحضين فى وسط لا يحتوى على مادة الاختبار وذلك لمدة ‎VY‏ ساعة. وتشير ‎275->X->F" Ve‏ إلى معالجة بالمادة الأخرى النشطة المضادة للسرطان فى فترة معالجة ابتدائية قدرها ‎YE‏ ساعة؛ ومعالجة ب 275 ‎MS-‏ خلال فترة ‎dallas‏ تالية مدتها ‎YE‏ ساعة؛ وعندئذ يتم التحضين فى وسط لا يحتوى على مادة الاختبار وذلك لمدة ‎VY‏ ساعة. وفضلاً عن ذلك فإن القيم العددية توضح التأثير التآازري وتمثل هنا قيم ‎(Cl‏

YY

)4( ‏جدول‎ ‎PTX ‏مع‎ MS-275 ‏الاستخدام الترافقي المتتابع ل‎ Alla ‏التأثير التأزري فى‎ ‏سلالة الخلية السرطائية الزمن بالساعة | نسبة :275 | ترتيب الاستخدام الترافقي المتتابع‎

X

X->275->F | 275->X->F X

EA <١ You vy +ve +ve | 111-29 | ‏سرطان لقولون‎ +++ — <1 ‏م‎ Yoo VY +YE +4 NCI-

H522 ‏ل‎ ++

VY ٠١٠٠١ 2d YY +4 +4 NCI- ‏سرطان الرئة‎ 118122 : ++ ‏الذى يصيب‎

RET <١ You: VY +Y§ ‏ولا‎ A 549 ‏الخلايا غير‎ +++ ‏الصغيرة ب‎ ‘of Y,) Eon) vy ‏عب ع‎ | OVCAR | ‏سرطان المبيض‎ +++ — 3 "51 Suva) | ‏لال‎ HYE +6 SK- 0173 ++ .,04 ‏...هه‎ | YY +g +e | PANC-1 ‏سرطان‎ ‎+++ ‏البنكرياس‎ yy (1) ‏جدول‎ ‎:CDDP ‏مع‎ MS-275 ‏التأثير التازري للاستخدام الترافقي المتتابع ل‎ 275: ‏الخلية السرطانية الزمن بالساعة | نسبة‎ ADL ‏لد ادك سان‎ es 6 IY Ac) vy +ve+ve | 1101116 | ‏سرطان لقولون‎

Tmt ‘AS 01 VY +7 + HT rt

RET . 00 ١:١ vy +ve +ve | 00111522 | ‏سرطان لرئة‎ nme

OEY 0:1 VY +YE + A 549 ‏الخلايا غير‎ mY a سرطان المبيض | ‎SK-OV3‏ | + عم ‎VEY ١:1 vy‏ ل ا ا 1 ‏لال‎ ١:1١ ‏عب ب‎ +v¢ | OVCAR-3 te . 0 ‘41 Ao) YY YE + PANC-1 | ‏سرطان البنكرياس‎

Tt

AY ‏1ص"‎ ١:1 vY +v¢ +v¢ | Capan-l pp et

Yo (1) ‏جدول‎ ‏(كربو بلاتين):‎ CBDCA ‏مع‎ MS-275 ‏التأثير التأزري للاستخدام الترافقي المتتابع ل‎ 275: ‏سلالة الخلية السرطانية | الزمن بالساعة | نسبة‎ ‏المتزامن‎ X

X ->X 275 [|e [ee jean ++ «AY Yo YY +76 +Y¢ SK- ‏سرطان‎ ‏هن ا‎ v1 (VY) ‏جدول‎ ‏(دوكسو روبيسين):‎ DOX ‏مع‎ MS-275 ‏التأثير التازري للاستخدام الترافقي المتتابع ل‎ ‏سلالة الخلية السرطانية الزمن بالساعة | نسبة :275 | ترتيب الاستخدام الترافقي‎ ‏المتزامن‎ X ->275->F | —>X—>F

X 275 ‏ل يي‎ | VY +4 +4 SK-OV3 ‏سرطان‎ ‎+ ‏المبيض‎ ‎(VY) ‏جدول‎ ‏(الفنبلاستين):‎ VBL ‏للاستخدام الترافقي المتتابع ل 275 -145 مع‎ so ul ‏التأثير‎ ‏الخلية السرطائية الزمن نسبة :275 ترتيب الاستخدام الترافقي‎ ADL ‏المتزامن‎ X ‏بالساعة‎ ‎->275->F | 275->X->F

X

+, Ad ٠١1 +76 0+4 A549 | ‏سرطان الرئة‎ ‏الذى يصيب ل‎ 3 ‏الخلايا غير‎ ‏الصغيرة‎ ‏فلورو يوراسيل):‎ —0) 5-FU ‏مع‎ MS-275 ‏التأثير التأزري للاستخدام الترافقي المتتابع ل‎ ‏السرطائية | الزمن بالساعة نسبة | ترتيب الاستخدام الترافقى المتزامن‎ dda) ‏سلالة‎ ‎X->275->F | 275->X->F | 275:X

V4 voy VY +74 +Y¢ HT- 29 ‏سرطان‎ ‎++ ‏القولون‎ ‏وفى كل من حالات المواد النشطة المضادة للسرطان والتى تم اختبارها لوحظ أن هناك تأثير‎

MS- 275 ‏ناتج عن الاستخدام المترافق مع‎ sb ° ‏الاستخدام فى مجال الصناعة:‎ ‏كما جاء شرحه عاليه كان هناك تأثير تآزري فى الاختبارات المعملية بين مثبطات إنزيم الهستون‎ ‏وأنواع أخرى مختلفة من المواد النشطة المعروفة المضادة‎ MS 275 ‏دى إستيليزء ممثلاً فى‎ ‏للسرطان. وعلى ذلك فإنه يؤمل أن يتم الحصول على تأثير تآزري عند علاج السرطان الذى‎ ‏يصيب أيضاً المرضى من بنى البشر.‎ ٠ ‏و قف‎

Claims

Yv ‏عناصر الحماية‎ ‏من مواد فعالة تشتمل على:‎ A apa ‏تركيبة صيدلانية أو تجميعة‎ -١ ١ ‏الذى يكون عبارة عن مادة تثبيط هيستثون دى‎ benzamide ‏البنزاميد‎ Gata ‏(أ)-‎ ‎:)#( ‏ممثلة بالصيغة التالية‎ histone deacetylase inhibiting substance Salad v CH CH 2 A 4 NH, H 1 ‏؛‎ ‎~N ‎0

(ب) مادة واحدة على الأقل تعمل كمادة أخرى نشطة مضادة للسرطان وتختار من 5 , , م + مجموعة تتكون من سيزبلاتين ‎cisplatin‏ ¢ وإيتوبوسيد ‎etoposide‏ ؛ وكامبتوثيسين؛ 7 و*- فلورو يوراسيل ‎fluorouracil‏ -5 ؛ وجمسيتابين ‎«gemcitabine‏ وباكليتاكسيل ‎paclitaxel A‏ ¢ ودوسيتاكسيل ‎docetaxel‏ ¢ وكربوبلاتين ‎carboplatin‏ ¢ وأوكساليبلاتين ‎oxaliplatin q‏ ¢ ودوكسو روبيسين ‎doxorubicin‏ ¢ وفينبلاستين ‎vinblastin‏ . ‎١‏ "- تركيبة أو تجميعة صيدلانية وفق لعنصر الحماية من رقم ‎(V)‏ حيث تكون المادة المختارة من مجموعة تحتوى على المكون (ب) الذى يمثل مادة أخرى نشطة مضادة ِ للسرطان عبارة عن سيس بلاتين ‎cisplatin‏ . ‎١‏ - تركيبة أو تجميعة صيدلانية وفق عنصر الحماية رقم (7)؛ وتستخدم لعلاج سرطان ‎Y‏ الرئة الذى يصيب ‎WAN‏ غير الصغيرةوعمق ‎non-small cell lung‏ « أو سرطان

YA ‏؛ أو سرطان البنكرياس‎ colon cancer ‏أو سرطان القولون‎ ¢ ovarian cancer ‏المبيض‎ 7 -pancreatic cancer ¢ ‏تكون المادة‎ Cian ¢ ( ١ ) ‏تركيبة أو تجميعة صيد لانية وفق لعنصر الحماية من‎ -6 ١ ‏المختارة من مجموعة تحتوى على المكون (ب) الذى يمثل مادة أخرى نشطة مضادة‎ . etoposide ‏للسرطان عبارة الإيتوبوسيد‎ | ¥ ‏وتستخدم فى علاج‎ o£) ‏التركيبة أو التجميعة الصيدلانية وفق عنصر الحماية‎ —0 ١ . ovarian cancer ‏سرطان المبيض‎ Y ‏؛ حيث تكون المادة المختارة‎ )١( ‏تركيبة أو تجميعة صيدلانية وفق لعنصر الحماية‎ 1 ١ ‏ل من مجموعة تحتوى على المكون (ب) الذى يمثل مادة أخرى نشطة مضادة للسرطان‎ . camptothecin ‏عبارة عن الكاميتوثيسين‎ ¥ ‏التركيبة أو التجميعة الصيدلانية وفق عنصر الحماية رقم (1)؛ وتستخدم فى علاج‎ -“7 ١ ‏أو‎ « non-small cell lung ‏سرطان الرئة الذى يصيب الخلايا غير الصغيرةتعدده‎ Y ‏؛ أو سرطان‎ colon cancer ‏؛ أو سرطان القولون‎ ovarian cancer ‏سرطان المبيض‎ 7 . pancreatic cancer ub Sill ¢ ‏؛ حيث تكون المادة المختارة‎ (V) ‏تركيبة أو تجميعة صيدلانية وفق لعنصر الحماية‎ A ١ ‏من مجموعة تحتوى على المكون (ب) الذى يمثل مادة أخرى نشطة مضادة للسرطان‎ Y .5-fluorouracil ‏عبارة عن 0— فلورو يوراسيل‎ 1

Yq ‏وتستخدم فى علاج سرطان‎ A ‏التركيبة أو التجميعة الصيدلانية وفق عنصر الحماية‎ -+ ١ . colon cancer ‏سرطان القولون‎ breast cancer ‏الثدي‎ Y ‏تركيبة أو تجميعة صيدلانية وفق لعنصر الحماية (١)؛ حيث تكون المادة المختارة‎ -٠ ١ ‏من مجموعة تحتوى على المكون (ب) الذى يمثل مادة أخرى نشطة مضادة للسرطان‎ .gemcitabine ‏عبارة عن الجمسيتابين‎ 7 ‏التركيبة أو التجميعة الصيدلانية وفق عنصر الحماية (١٠)؛ وتستخدم فى علاج‎ -١١ ١ ‏أو‎ non-small cell lung cancer ‏سرطان الرئة الذى يصيب الخلايا غير الصغيرة‎ Y ‏؛ أو سرطان‎ colon cancer ‏أو سرطان القولون‎ ovarian cancer ‏سرطان المبيض‎ 0 . pancreatic cancer. ‏البنكرياس‎ ¢ ‏تركيبة أو تجميعة صيدلانية وفق لعنصر الحماية )1( ؛ حيث تكون المادة المختارة‎ -١ ١ ‏من مجموعة تحتوى على المكون (ب) الذى يمثل مادة أخرى نشطة مضادة للسرطان‎ Y paclitaxel ‏عبارة عن الباكليتاكسيل‎ ‏وتستخدم فى علاج‎ (VY) ‏التركيبة أو التجميعة الصيدلانية وفق عنصر الحماية‎ -٠١ ١ ٠ ‏أو سرطان‎ » ovarian cancerar—all ‏أو سرطان‎ « breast cancer,(sal ‏سرطان‎ Y prostate cancer ‏البروستاتا‎ ¥ ‏أو تجميعة صيدلانية وفق لعنصر الحماية )1( ؛ حيث تكون المادة المختارة‎ 2S 5-0 E ١ ‏من مجموعة تحتوى على المكون (ب) الذى يمثل مادة أخرى نشطة مضادة للسرطان‎ Y .docetaxel ‏عبارة عن الدوسيتاكسيل‎ 7

و قف

0م ‎١‏ - التركيبة أو التجميعة الصيدلانية وفق عنصر الحماية ‎٠6‏ وتستخدم فى علاج ‎Y‏ سرطان الرئة الذى يصيب الخلايا ‎non-small cell lung cancers sa Ve‏ + أو ‎v‏ سرطان ‎ovarian cancer anal‏ » أو سرطان ‎pancreatic cancer ub Sad)‏ ¢ أو سرطان

‎. prostate cancerBliu 5 ul ¢ ‎١‏ 7- تركيبة أو تجميعة صيدلانية وفق لعنصر الحماية ‎)١(‏ ؛ حيث تكون المادة المختارة ‎Y‏ من مجموعة تحتوى على المكون (ب) الذى يمثل مادة أخرى نشطة مضادة للسرطان ‏7 عبارة عن الكربو بلاتين ‎.carboplatin‏ ‎-١١ ١‏ التركيبة أو التجميعة الصيدلانية وفق عنصر الحماية (١١)؛‏ وتستخدم فى علاج ‏سرطان الرئة الذى يصيب الخلايا غير الصغيرة ‎non-small cell lung cancer‏ » أو

‎. pancreatic cancer_sb Sul ‏أو سرطان‎ + ovarian cancerana ‏سرطان‎ v ‎=A ١‏ تركيبة أو تجميعة صيدلانية وفق لعنصر الحماية ) \ ( ‎٠‏ حيث تكون المادة المختارة ‎Y‏ من مجموعة تحتوى على المكون (ب) الذى يمثل مادة أخرى نشطة مضادة للسرطان ‏¥ عبارة عن الأوكساليبلاتين ‎.oxaliplatin‏ ‎١‏ - التركيبة أو التجميعة الصيدلانية وفق عنصر الحماية ‎(VA)‏ وتستخدم فى علاج

‎.ovarian cancer ‏أو سرطان المبيض‎ colon cancer ‏سرطان القولون‎ Y ‎YS ١‏ تركيبة أو تجميعة صيدلانية وفق لعنصر الحماية ‎)١(‏ ؛ حيث تكون المادة المختارة ‎Y‏ من مجموعة تحتوى على المكون (ب) الذى يمثل مادة أخرى نشطة مضادة للسرطان ‏7 عبارة عن الدوكسو روبيسين ‎.doxorubicin‏

‎-7١ ١‏ التركيبة أو التجميعة الصيدلانية وفق عنصر الحماية (١٠)؛‏ وتستخدم فى علاج ‎Y‏ سرطان المبيض ‎.ovarian cancer‏ ‎YY ١‏ تركيبة أو تجميعة صيدلانية وفق لعنصر الحماية ‎)١(‏ ؛ حيث تكون ‎sald)‏ المختارة ‎Y‏ من ‎Ae sana‏ تحتوى على المكون (ب) الذى يمثل مادة أخرى نشطة مضادة للسرطان 7 عبارة عن الفنبلاستين ‎.vinblastin‏ ‎YY ١‏ التركيبة أو التجميعة الصيدلانية وفق عنصر الحماية (77)؛ وتستخدم فى علاج ‎Y‏ سرطان الرئة ‎A‏ يصيب الخلايا غير الصغيرة ‎.non-small cell lung cancer‏ ‎-Y¢ \‏ تجميعة صيدلانية وفق لعنصر الحماية ) \ ( ‘ وفيها يعطى المريض بشكل متتابع ‎Y‏ المكون 0( المذكورء وهو عبارة عن مادة مثبطة لإنزيم الهستون دى ‎histone alti ul‏ ‎deacetylase inhibiting substance 1‏ ؛ والمكون الفعال (ب) المذكور؛ وهو عبارة مادة ¢ أخرى نشطة مضادة للسرطان ‎anti-cancer active substance‏ وكل المكونين يتم إعطائها ° للمرضي بشكل متتابع ‎sequentially administered to patients‏ . ‎١‏ © ؟- التجميعة الصيدلانية وفق عنصر الحماية ) ‎Y¢‏ ( ‘ وفيها يكون المكون (ب) الذى ‎Y‏ يمثل مادة أخرى نشطة مضادة للسرطان ‎anti-cancer active‏ عبارة عن الباكليتاكسيل

‎.paclitaxel ¥ :‏ ‎١‏ 7- تجميعة ‎Ana‏ لانية وفق عنصر الحماية ) ‎Yo‏ ( 6 حيث يكون تتابع ‎Lac)‏ ع التجميعة ‎Y‏ بدءاً بمادة الباكليتاكسيل ‎paclitaxel‏ ثم المكون (أ) المذكور الذى يمثل مادة مثبطة لإنزيم ‎vo‏ الهستون دى إسيتيليز ‎.histone deacetylase inhibiting substance‏

‎-7١ ١‏ التجميعة الصيدلانية وفق عنصر الحماية (77)؛ وتستخدم فى علاج سرطان ‎Y‏ المبيض ‎ovarian cancer‏ أو سرطان الذي ‎breast cancer.‏ . ‎=-YA ١‏ التجميعة الصيدلانية وفق عنصر الحماية ) 4 ‎(Y‏ ¢ حيث يكون المكون (ب) الذى ‎Y‏ يمثل مادة أخرى نشطة مضادة للسرطان عبارة عن سيس بلاتين ‎cisplatin‏ ‎-Y4 ١‏ التجميعة الصيدلانية وفق عنصر الحماية ‎Y A)‏ ( ‘ وفيها يكون تتابع إعطاء التجميعة ‎Y‏ بدءا بالمكون 0( الذى ‎Jia‏ مادة مثبطة لإنزيم الهستون دى أستيليز ‎histone deacetylase‏ ‎«inhibiting substance v‏ ثم سيس بلاتين ‎٠ cisplatin‏ ‎٠ ١‏ التجميعة الصيد ‎ay‏ وفق عنصر الحماية ) 1 ( ¢ وتستخدم فى علاج سرطان الرئة ‎y‏ الذى يصيب الخلايا غير الصغيرة.©:©6806 ‎non-small cell lung‏ ¢ أو سرطان المبيض ‎ovarian cancer ¥‏ » أو سرطان ‎colon cancers sill‏ ¢ أو سرطان البنكرياس

‎.pancreatic cancer ¢‏ ‎١‏ ١؟-‏ تجميعة صيدلانية وفق عنصر الحماية ‎Y A)‏ 1 وفيها يكون تتابع إعطاء التجميعة ‎Y‏ بد ‎le‏ بالسيس بلاثين ‎cisplatin‏ ثم المكون 0( الذى يمتل مادة مثبطة لإنزيم الهستون دى ¥ أستيليز ‎histone deacetylase inhibitihg substance‏

¢Y ‏وتستخدم فى علاج سرطان الرئة‎ 10 ١ ) ‏التجميعة الصيدلانية وفق عنصر الحماية‎ -7 ١ ‏أو سرطان المبيض‎ « non-small cell lung ‏الذى يصيب الخلايا غير الصغيرةتمعصقه‎ Y ‏أو سرطان البنكرياس‎ « colon cancer ‏أو سرطان القولون‎ « ovarian cancer v .pancreatic cancer ¢ ‏وفيها يكون المكون (ب) الذى يمثل‎ (YE) ‏تجميعه صيدلائية وفق عنصر الحماية‎ =F) .camptothecin ‏مادة أخرى نشطة مضادة للسرطان عبارة عن الكامبتوثيسين‎ Y ‏وفيها يكون تتابع إعطاء التجميعة‎ (YY) ‏تجميعة صيدلانية وفق عنصر الحماية‎ -: ١ histone deacetylase ‏بالمكون 0( الذى يمثل مادة مثبطة لإنزيم الهستون دى أسيتليز‎ le ‏بد‎ Y . camptothecin ‏ثم الكامبتوئيسين‎ «inhibiting substance v ‏التجميعة الصيدلانية وفق عنصر الحماية (؛ ") ؛ وتستخدم فى علاج سرطان الرئة‎ ~Yo ١ non-small cell lung cancer. ‏الذى يصيب الخلايا غير الصغيرة‎ Y ‏وفيها يكون تتابع إعطاء التجميعة‎ (YY) ‏تجميعة صيدلانية وفق عنصر الحماية‎ - ١ ١ ‏ثم المكون 00( الذى يمثل مادة مثبطة لإنزيم الهستون‎ camptothecin ‏بدءاً بالكامبتوثيسين‎ Y . histone deacetylase inhibiting substance ‏دى أسيتيليز‎ 1

¢¢ ‎١‏ ١؟-‏ التجميعة الصيدلانية وفق عنصر الحماية (77)؛ وتستخدم فى علاج سرطان الرئة ‎(sal Y‏ يصيب ‎WAN‏ غير ‎non-small cell lung cancers_pxaall‏ « أو سرطان المبيض ‎ovarian cancer 3‏ « أو سرطان ‎colon cancer s—s&l‏ « أو ‎oda‏ البنكرياس

‎.pancreatic cancer ¢‏ ‎١‏ - التجميعة الصيدلانية وفق عنصر الحماية ) ¢ وفيها يكون المكون (ب) الذى ‎sale Jia Y‏ أخرى نشطة مضادة للسرطان عبارة عن الجمسيتابين ‎gemcitabine‏ . ‎١‏ 4- التجميعة الصيدلانية وفق عنصر الحماية ‎(YA)‏ وفيها يكون تتابع إعطاء التجميعة " - بدءاً بالمكون (أ) الذى يمثل مادة مثبطة لإنزيم الهستون دى أسيتيليز ‎histone‏ ‎deacetylase inhibiting substance 3‏ ؛ ثم الجمسيتابين ‎gemcitabine‏ . ‎١‏ 6 - التجميعة الصيدلانية وفق عنصر الحماية ) ‎q‏ ¥(« وتستخدم فى علاج سرطان الرئة . الذى يصيب ‎WAY‏ غير الصغيرة ‎non-small cell lung cancer.‏ . ‎١‏ ١؛-‏ التجميعة الصيدلانية وفق عنصر الحماية ‎FA)‏ وفيها يكون تتابع إعطاء التجميعة "- بدءاً بالجمسيتابين ‎gemcitabine‏ ثم المكون (أ) المذكور الذى يمثل مادة مثبطة لإنزيم 1 الهستون دى أسيتيليز ‎.histone deacetylase inhibiting substance‏ وقق

¢o ‏التجميعة الصيدلانية وفق عنصر الحماية ) )¢ 1 وتستخدم فى علاج سرطان الرئة‎ —¢v \ ‏؛ أو سرطان المبيض‎ non-small cell lung cancers inal ‏غير‎ WAY ‏الذى يصيب‎ Y ‏؛ أو سرطان القولون‎ pancreatic cancergsb Sill ‏أو سرطان‎ ¢ ovarian cancer 3 .colon cancer. ¢ ‏التجميعة الصيدلانية وفق عنصر الحماية ) $ ( 3 وفيها يكون المكون (ب) الذى‎ - ١ ١ .5-fluorouracil ‏يمثل مادة أخرى نشطة مضادة للسرطان عبارة عن 0= فلورو يوراسل‎ Y ‏التجميعة الصيدلانية وفق عنصر الحماية )¥ ¢ ل وفيها يكون تتابع إعطاء التجميعة‎ - ١ ‏مثبطة‎ sale ‏؛ ثم المكون )1( الذى يمثل‎ S-fluorouracil ‏بدءاً بمادة ©— فلورو يوراسيل‎ Y histone deacetylase inhibiting substance ‏لإنزيم الهستون دى أسيتيليز‎ 7 ‏م )- التجميعة الصيدلانية وفق عنصر الحماية ) $4 ( ‘ وتستخدم فى علاج سرطان‎ ١ .colon cancer ‏القولون‎ Y ‏وفيها يكون المكون (ب) المذكور‎ ¢ ( Y¢ ) ‏التجميعة الصبدلانية وفق عنصر الحماية‎ - 7١ ١ ‏الذى يمثل مادة أخرى نشطة مضادة للسرطان عبارة عن الدوسيتاكسيل اء*0060613.‎ - " ‏التجميعة الصيدلانية وفق عنصر الحماية )£7( » وفيها يكون تتابع إعطاء التجميعة‎ -؟؛١/‎ ١ ‏؛ ثم المكون (أ) المذكور الذى يمثل مادة مثبطة‎ docetaxel ليسكاتيسودلا ‏بدءاً بمادة‎ Y histone deacetylase inhibiting substance ‏لإنزيم الهستون دى أسيتيليز‎ 3

‎١‏ 8؛- التجميعة الصيدلانية وفق عنصر الحماية (97؛)؛ وتستخدم فى علاج سرطان الرئة ‎Y‏ الذى يصيب الخلايا غير ‎non-small cell lung cancer,s yall‏ « أو سرطان المبيض : ؤ ‎ovarian cancer‏ ؛ أو سرطان البنكرياس ‎of ¢ pancreatic cancer‏ سرطان البروستاتا

‎. prostate cancer ¢ ‎١‏ 4- التجميعة الصيدلانية وفق عنصر الحماية ‎(VE)‏ وفيها يكون المكون (ب) الذى ‎Y‏ يمثل مادة أخرى نشطة مضادة للسرطان ‎anti-cancer active substance‏ عبارة عن ‏3 الكربو بلاتين ‎carboplatin.‏ ‎١‏ 6 0- التجميعة الصيد لانية وفق عنصر الحماية ) 4 ل وفيها يكون تتابع إعطاء التجميعة ‎Y‏ بدءاً بالكربو بلاتين . ‎carboplatin‏ ثم المكون (أ) المذكور الذى يمثل مادة مثبطة لإنزيم

‎. histone deacetylase inhibiting substance ‏الهستون دى أسيتيليز‎ v ‎-5١ ١‏ التجميعة الصيدلانية وفق عنصر الحماية )00( وتستخدم فى علاج سرطان الرئة ‎y‏ الذى يصيب الخلايا غير الصغيرة ‎-small cell lung cancer‏ ؛ أو سرطان المبيض

‎.pancreatic cancer (wl Sill ‏أو سرطان‎ covarian cancer v ‎oY)‏ التجميعة الصيدلانية وفق عنصر الحماية ‎(TE)‏ وفيها يكون المكون (ب) المذكور

‎.oxaliplatin ‏الذى يمثل مادة أخرى نشطة مضادة للسرطان عبارة عن أوكسا ليبلاتين‎ Y

‎—oY ١‏ التجميعة الصيدلانية وفق عنصر الحماية ) أ م وفيها يكون تتابع إعطاء التجميعة "0 بدءاً بمادة ‎oxaliplatin CEILS YI‏ ثم المكون (آ) المذكور الذى يمثل مادة مثبطة ‎v‏ لإنزيم الهستون دى أسيتيليز ‎deacetylase inhibiting substance‏ عصواقنط.

‎١‏ 4- التجميعة الصيدلانية وفق عنصر الحماية )¥ °( ‘ وتستخدم فى علاج سرطان القولون ‎colon cancer‏ « أو سرطان المبيض؟6ع80ه ‎ovarian‏ ..

‎١‏ 85 - التجميعة الصيدلانية وفق عنصر الحماية ) ¢ وفيها يكون المكون (ب) المذكور ‎Y‏ الذى يمثل مادة أخرى نشطة مضادة للسرطان عبارة عن دوكسوروبيسين ‎.doxorubicin‏

‎١‏ 7- التجميعة الصيدلانية وفق عنصر الحماية )00( وفيها يكون تتابع إعطاء التجميعة د ‎en‏ بمادة الدوكسو روبيسين . ‎cdoxorubicin‏ ثم المكون (أ) المذكور الذى يمثل مادة 7 مشبطة لإنزيم الهستون دى أسيتيليز ‎.histone deacetylase inhibiting substance‏

‎<١ ١‏ التجميعة الصيدلانية وفق عنصر الحماية ) . م وتستخدم فى علاج سرطان ‎Y‏ المبيض.

‎—0A ١‏ التجميعة الصيدلانية وفق عنصر الحماية ‎(YE)‏ وفيها يكون المكون (ب) الذى ‎Y‏ يمثل مادة أخرى نشطة مضادة للسرطان عبارة عن الفنبلاستين ‎.vinblastin‏

فد ‎١‏ >- التجميعة الصيدلائية وفق عنصر الحماية ‎(OA)‏ حيث يكون تتابع إعطاء التجميعة 0 بدءاً بمادة الفنبلاستين . 001800 ثم المكون (أ) المذكور الذى يمثل مادة مثبطة لإنزيم الهستون دى أسيتيليز ‎deacetylase inhibiting substance‏ عصماقتط. التجميعة الصيدلانية وفق عنصر الحماية ‎(OA)‏ تستخدم فى علاج سرطان الرئة . الذى يصيب لخلايا غير الصغيرة ‎.non-small cell lung cancer.‏ ‎١‏ )= طاقم لعلاج السرطان يشتمل على التجميعة الصيدلانية وفق لعناصر الحماية ‎)١(‏ ‏- و ‎)١(‏ إلى ‎(Ve)‏ ويتكون من: ‎T‏ واحد على الأقل من المكون (أ) المذكور الذى يمثل مادة مقبطة لإنزيم الهستون دى ¢ أسيتيليز ‎histone deacetylase inhibiting substance‏ « © واحد على الأقل من المكون (ب) المذكور الذى يمثل مادة أخرى نشطة مضادة للسرطان ‎anti-cancer active substance 1‏ ¢

" . التعليمات الخاصة بتناول التركيبة ؛ وذلك لتناول التركيبة بشكل متزامن أو متتابع وفق نوع السرطان (بالنسبة للإعطاء المتتابع لمريض فى أوقات تقع بينها فواصل زمنية). ‎-١١7 ١‏ تجميعة صيدلانية وفق وفق لعناصر الحماية ‎)١(‏ و ‎)١(‏ إلى ‎(YY)‏ وفيها يعطى ا المريض بشكل متتابع المكون (أ) المذكور؛ وهو عبارة عن مادة مثبطة لإنزيم الهستون ‎v‏ دى ‎histone deacetylase inhibiting substance Sala J‏ ؛ والمكون الفعال (ب) المذكورء وهو عبارة مادة أخرى نشطة مضادة للسرطان وكل المكونين يتم إعطائها © المرضي بشكل متتابع .