CN102753176A - 含有cdc7抑制剂和抗癌药的治疗组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种治疗组合物，其包含(a)如本说明书所述的式(I)化合物以及(b)选自于由烷化剂或类烷化剂、抗代谢剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、生长因子抑制剂或生长因子受体抑制剂、抗有丝分裂剂、蛋白酶体抑制剂、抗细胞凋亡蛋白抑制剂以及针对细胞表面蛋白的抗体所组成的组群的一种或多种抗癌药，其中该活性成分于各种情况下以游离形式或者其药学可接受盐或任意水合物形式存在。

Description

含有CDC7抑制剂和抗癌药的治疗组合物
技术领域
本发明大致上涉及癌症治疗领域，更具体而言，本发明提供一种具有协同性或加成性抗癌功效的抗癌组合物，其包含Cdc7抑制剂和选自于由烷化剂或类烷化剂、抗代谢剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、生长因子抑制剂或生长因子受体抑制剂、抗有丝分裂剂、蛋白酶体抑制剂、抗细胞凋亡蛋白抑制剂以及针对细胞表面蛋白的抗体所组成的组群的一种或多种抗癌药。
背景技术
Cdc7为一种丝氨酸/苏氨酸激酶，它经由磷酸化MCM DNA解螺旋酶复合物(Mcm2-7)一个或多个亚单元而促进DNA复制起点的触发，由此导致复制起点的双链DNA展开。类似于细胞周期蛋白依赖性激酶，Cdc7活性需要两个调节亚单元Dbf4和Drf1/Dbf4B中任一个的结合。Cdc7、Dbf4和Drf1/Dbf4B在S期期间的周期性蓄积被认为是细胞周期期间调节Cdc7活性的主要机制。
通过RNA干扰使Cdc7耗尽造成癌细胞以p53非相关方式进入细胞凋亡，并且同时正常细胞单纯停止细胞周期的进展。此外，Cdc7为复制检查点蛋白质ATR和Chk2的下游靶点，因此不仅为主要细胞周期调节因子，同时对于响应DNA损伤时对于基因组的完整性也相当重要。结果，在拓扑异构酶抑制剂或者嵌入剂存在下，Cdc7的耗尽增加细胞死亡。
蛋白质表达的改变涉及引发与积极表现型有密切关系的DNA复制，因此是多种恶性疾病临床结果的有力标记。在多种癌细胞系和原发性癌诸如乳癌、肺癌、卵巢癌及黑色素瘤中，与的正常组织相比，Cdc7水平增加并且与不良预后有关系。此外，体细胞CDC7突变已经通过人类癌全面性激酶体筛检而在结肠直肠癌和胃癌中被识别。DBF4也被视为同预后相关的表皮黑色素瘤进展的新的决定因子，同时也发现其在某些癌细胞系和原发性癌诸如结肠癌、肺癌和卵巢癌中存在扩增。
这些发现提示Cdc7/Dbf4蛋白质的量或者活性的变更可能出现于癌发生期间并且对细胞存活具有严重影响。
靶向于DNA复制延长的药物被广泛用于化学治疗，例如，吉西他滨、5-氟尿嘧啶和羟基脲的活性代谢物、拓扑异构酶抑制剂、或者DNA嵌入剂。阻断复制叉经常导致DNA分子断裂，和导致ATR/ATM依赖性S-期检查点路径的活化，该路径感测损伤和介导对药物治疗的细胞反应。相反地，Cdc7抑制阻碍复制起点活化，但不会触发DNA损伤反应的持续活化和细胞周期阻断而是诱导细胞凋亡。
某些杂戊环类已经验证为强力Cdc7抑制剂并且因此用于治疗增殖疾病，特别是癌症。这些化合物中的一种目前正在开发作为抗癌药。
持续需要有抗癌药以使治疗性处理最优化。本发明通过提供Cdc7抑制剂和特别适合用于增殖疾病尤其是癌症治疗的已知药物药剂的新颖组合来满足此项需求。更具体而言，本发明的组合物特别适用作抗癌药的治疗，并且就毒性和副作用而言，没有与当前可得抗癌药物相关的缺点。
发明内容
在第一个方面，本发明提供一种治疗组合物(或组合产品)，其包含(a)式(I)化合物：
Figure BPA00001596144500021
和(b)选自于由烷化剂或类烷化剂、抗代谢剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、生长因子抑制剂或生长因子受体抑制剂、抗有丝分裂剂、蛋白酶体抑制剂、抗细胞凋亡蛋白抑制剂以及针对细胞表面蛋白的抗体所组成的组群的一种或多种抗癌药，其中该活性成分于各种情况下以游离形式或者其药学可接受盐或任意水合物形式存在。
本发明也提供上述组合物同时、分开或者循序使用的组合制剂。
在另一个方面，本发明涉及根据本发明所述组合物用于治疗，或者延缓增殖疾病进展的方法，其中所述方法包括将该治疗组合物同时、循序或者分开给予有需要的个体。
在又另一个方面，本发明提供一种药物组合物，其包含根据本发明所述的组合物，该组合物与药学上可接受的载体、稀释剂或者赋形剂混合。
又一方面涉及如上定义的式(I)化合物用于制备治疗增殖疾病的药物的用途，其中该治疗包括将如上定义的式(I)化合物及选自于由烷化剂或类烷化剂、抗代谢剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、生长因子抑制剂或生长因子受体抑制剂、抗有丝分裂剂、蛋白酶体抑制剂、抗细胞凋亡蛋白抑制剂以及针对细胞表面蛋白的抗体所组成的组群的一种或多种抗癌药同时、循序或分开给予个体。
另一方面涉及一种如上定义的式(I)化合物和选自于由烷化剂或类烷化剂、抗代谢剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、生长因子抑制剂或生长因子受体抑制剂、抗有丝分裂剂、蛋白酶体抑制剂、抗细胞凋亡蛋白抑制剂以及针对细胞表面蛋白的抗体所组成的组群的一种或多种抗癌药用于制备治疗增殖疾病的药物的用途。
式(I)化合物的化学名为5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺。该化合物的制备被描述在WO2007110344(Nerviano Medical Sciences S.r.l.)中；特别地，可根据WO2007110344实施例19步骤3的合成程序而将该化合物制备成游离碱形式。另一种制备方法描述在共同审查的国际专利申请号PCT/EP2009/055262中，其是由本案申请人于2009年4月30日提交的。
式(I)化合物的药学可接受盐包括下列与无机酸或者有机酸所生成的酸加成盐，例如，硝酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、高氯酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、草酸、丙二酸、苹果酸、顺丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、桂皮酸、扁桃酸、甲烷磺酸、羟乙磺酸和水杨酸等。
根据本发明优选实施方式，烷化剂或类烷化剂选自于由氮芥类(甲氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑和苯丁酸氮芥)、氮丙啶类(塞替派)、亚硝基脲类(卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀)、三氮烯类(达卡巴嗪和替莫唑胺)和铂衍生物(顺铂、奥沙利铂、卡铂和沙铂)所组成的组群。顺铂例如可以以例如注册商标CDDP
Figure BPA00001596144500041
的市售剂型施用。替莫唑胺例如可以以例如注册商标TEMODAR
Figure BPA00001596144500042
的市售剂型施用。达卡巴嗪例如可以以例如注册商标DTIC
Figure BPA00001596144500043
的市售剂型施用。
根据本发明的更优选实施方案，烷化剂或者类烷化剂为顺铂。
抗代谢剂包括但不限于5-氟尿嘧啶、卡培他滨、吉西他滨、培美曲塞、甲氨蝶呤、氟达拉滨和依达曲沙。卡培他滨例如可以以注册商标XELODA
Figure BPA00001596144500044
的市售剂型施用。吉西他滨例如可以以注册商标GEMZAR
Figure BPA00001596144500045
的市售剂型施用。培美曲塞例如可以以注册商标ALIMTA
Figure BPA00001596144500046
的市售剂型施用。氟达拉滨例如可以以注册商标FLUDARA
Figure BPA00001596144500047
的市售剂型施用。
拓扑异构酶I抑制剂包括但不限于托泊替康、伊立替康(CPT-11)、SN-38和9-硝基喜树碱。伊立替康例如可以以注册商标CAMPTOSAR
Figure BPA00001596144500048
的市售剂型施用。托泊替康例如可以以注册商标HYCAMTIN的市售剂型施用。
拓扑异构酶II抑制剂包括但不限于蒽环类(多柔比星、柔红霉素、表柔比星、奈莫柔比星和伊达比星)、鬼臼毒素类(依托泊苷和替尼泊苷)、蒽醌类(米托蒽醌和络索蒽酮)和吖啶类(放线菌素D、博来霉素和丝裂霉素)。依托泊苷例如可以以注册商标EPOSIN的市售剂型施用。
生长因子抑制剂或者生长因子受体抑制剂可为抗体或低分子量化合物。前者包括但不限于贝伐珠单抗和西妥昔单抗；后者包括但不限于，埃罗替尼和吉非替尼。贝伐珠单抗例如可以以例如，注册商标AVASTIN的市售剂型施用。西妥昔单抗例如可以以注册商标ERBITUX
Figure BPA00001596144500052
的市售剂型施用。埃罗替尼例如可以以注册商标TARCEVA
Figure BPA00001596144500053
的市售剂型施用。吉非替尼例如可以以注册商标IRESSA
Figure BPA00001596144500054
的市售剂型施用。
抗有丝分裂剂包括但不限于，紫杉烷类(紫杉醇和多西他赛)。紫杉醇例如可以以注册商标TAXOL
Figure BPA00001596144500055
的市售剂型施用。
蛋白酶体抑制剂包括但不限于，硼替佐米。硼替佐米例如可以以注册商标VELCADE的市售剂型施用。
抗细胞凋亡蛋白质抑制剂包括但不限于Bcl-2抑制剂纳维托克斯(Navitoclax)(ABT-263)。
针对细胞表面蛋白的抗体包括但不限于，抗CD20单克隆抗体诸如利妥昔单抗、替伊莫单抗、托西莫单抗和奥法木单抗。利妥昔单抗例如可以以注册商标RITUXAN
Figure BPA00001596144500057
的市售剂型施用。
本发明中组合物的活性成分各自的量为可产生协同抗癌疗效的有效量。
本发明也提供用于在有需要的哺乳动物包括人类中减轻因使用抗癌药的抗癌疗法所引发的副作用的方法，该方法包括对该哺乳动物施用一种组合制剂，该组合制剂包含如上定义的式(I)化合物和选自于由烷化剂或类烷化剂(alkylating-like agent)、抗代谢剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、生长因子抑制剂或生长因子受体抑制剂、抗有丝分裂剂、蛋白酶体抑制剂所组成的组群的一种或多种抗癌药，它们的量是以可产生协同抗癌疗效的有效量。
本文使用的术语“协同抗癌疗效”表示经由对哺乳动物包括人类施用有效量的如上定义的式(I)化合物和烷化剂或类烷化剂、抗代谢剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、生长因子抑制剂或生长因子受体抑制剂、抗有丝分裂剂或蛋白酶体抑制剂的组合物而抑制癌的生长，优选癌完全退化。
本文使用的术语“组合制剂”在一定意义上特别定义为“组件的试剂盒”，如上定义的组合组分(a)和(b)可以独立地给药，或者使用具有区别量的组合组分(a)和(b)的不同固定组合，即同时或在不同时间点。然后可以例如同时或时间交错地施用组件的试剂盒的各组件，也就是说在不同时间点并以相同或不同的时间间隔来施用组件的试剂盒的任意组件。非常优选地，选择时间间隔，以使联合使用各组件的对于所治疗疾病的效果大于仅使用组合组分(a)和(b)的任一种所得到的效果。在该组合制剂中，所施用的组合组分(a)与组合组分(b)的总量的比可以不同，例如为了满足所要治疗的患者亚群的需要或单个患者的需要，不同的需要可以取决于患者的具体疾病、年龄、性别、体重等。优选地，具有至少一种有益效果，例如共同增强组合组分(a)和(b)的效果，特别是协同效果，例如，大于加和效果，其他的有益效果，减小副作用，或者在组合组分(a)和(b)的一种或两种的非有效剂量下得到联合治疗的效果，特别优选是组合组分(a)和(b)的强协同作用。
本文使用的术语“施用”或者“给药”是指胃肠外和/或口服施用。“胃肠外”是指静脉内、皮下或肌内施用。
在本发明的方法中，对于施用式(I)的化合物，一般使用的治疗过程是利用游离碱1mg/m2-0.5g/m2的范围。更优选地，所使用的过程治疗是利用游离碱约20mg/m2/天-约200mg/m2/天。典型的治疗方案包括下列的施用方案：每日施用，至多连续21天；每日施用连续7天，接着为一周休息期共计14天周期(两周周期)；每日施用连续14天，接着为一周的休息期(三周周期)；在第1-7和15-21天每日施用的四周周期。
式(I)的化合物可以以各种剂型施用，例如口服时以片剂、胶囊、糖或膜包衣片、液体溶液或混悬剂的形式；直肠时以栓剂的形式；胃肠外时，例如肌内，或通过静脉和/或膜内和/或脊椎内注射或输注。
在本发明的方法中，对于施用烷化剂，优选替莫唑胺，一般使用的治疗过程是每日15mg/m2-300mg/m2。更优选地，一般使用的治疗过程是每日约50mg/m2-150mg/m2，至多连续42天。
对于施用铂衍生物，优选顺铂，通常使用的治疗过程是每2-4周10mg/m2/日至100mg/m2/日。更优选地，通常使用的治疗过程是每3-4周的第一天一次施用约50mg/m2至100mg/m2。
对于施用铂衍生物，优选卡铂，一般使用的治疗过程取决于全身暴露(表示为AUC值)、患者的肾功能和施用方案。一般采用目标为经过2-4周时间表中AUC为4-6mg/mL/min的方案。更优选地，使用目标为经过4周时间表AUC为5mg/mL/min的方案。
对于施用抗代谢剂，优选吉西他滨或培美曲塞，一般使用的治疗过程是每周施用200mg/m2-2000mg/m2。更优选地，一般使用的治疗过程是在21周期的第1和8天，或者在28日周期的第1、8和15天(吉西他滨)或在21日周期的第1天(培美曲塞)的约500mg/m2-1250mg/m2。
对于施用抗代谢剂，优选氟达拉滨，一般使用的治疗过程是每天施用15mg/m2至40mg/m2。更优选地，一般使用的治疗过程是28天周期的第1到5天的约25mg/m2。
对于施用拓扑异构酶I抑制剂，优选伊立替康，一般使用的治疗过程是42天周期的第1、8、15、22天或者42天周期的第1、15、29天或者21天周期的第1天给药35mg/m2至350mg/m2。更优选地，一般使用的治疗过程是42天周期的第1、8、15、22和29天给药125mg/m2。
对于施用拓扑异构酶II抑制剂，优选依托泊苷，一般使用的治疗过程是21天或者28天周期经过3到5天或者21或28天周期的第1、3、5天每天给药10mg/m2至200mg/m2，优选每天35至100mg/m2。这些剂量预期经静脉(IV)给药；在口服给药情况下剂量加倍。
对于施用生长因子受体抑制剂，优选埃罗替尼，一般使用的治疗过程是从10至1000mg每天。更优选地，一般使用的治疗过程是100-150mg每天。
对于施用生长因子受体抑制剂，优选贝伐珠单抗，一般使用的治疗过程是14天周期或21天周期的第一天给药从0.1mg/m2到100mg/m2。更优选地，一般使用的治疗过程是14天周期或21天周期的第一天给药1至20mg/m2。
对于施用抗有丝分裂剂，优选紫杉醇，一般使用的治疗过程是14天周期或21天周期的第一天给药从50mg/m2到175mg/m2或者每周给药30mg/m2。更优选地，一般使用的治疗过程是21天周期的第一天给药175mg/m2。
对于施用蛋白酶体抑制剂，优选硼替佐米，一般使用的治疗过程是每三周0.1mg/m2到30mg/m2。
对于施用抗细胞凋亡蛋白质抑制剂，优选纳维托克斯(ABT-263)，使用的治疗过程不具有精确标准，而取决于欲治疗的疾病以及病人情况以及其它因素。
对于施用针对细胞表面蛋白的抗体，优选利妥昔单抗，一般使用的治疗过程是每周给药从50mg/m2到1000mg/m2。更优选地，一般使用的治疗过程是7天周期中的第1天给药从约250到500mg/m2，更优选375mg/m2。
本发明的抗癌治疗特别适合治疗任何形式的癌症，其包括但不限于：癌例如膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌包括小细胞肺癌、食管癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌和皮肤癌包括鳞状细胞癌；淋巴系的造血系统癌(hematopoietic tumor)，包括白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性淋巴母细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和伯吉特氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤；骨髓系的造血系统癌，包括急性和慢性髓细胞性白血病、骨髓增生异常综合征和促髓细胞性白血病；间质细胞来源的癌，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；间皮瘤；中枢和外周神经系统的癌，包括星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；其他癌，包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、着色性干皮病、角质脂肪性纤维瘤、甲状腺滤泡癌和卡波西氏肉瘤。
如上所述，本发明的组合的效果显著增强，但同时毒性并没有相应增强。换句话说，本发明的联合治疗增强了本发明组合的组分(a)和/或组分(b)的抗癌效果，因此得到了最有效和毒性更小的癌治疗方法。
根据本发明所述的药物组合物可以用于抗癌治疗。
本发明还提供一种商业包装，其在适当的容器装置中包含(a)如上述定义的式(I)化合物和(b)一种或多种抗癌药以及用于同时、分开或连续使用(a)和(b)的说明书，所述抗癌药选自于由烷化剂或类烷化剂、抗代谢剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、生长因子抑制剂或生长因子受体抑制剂、抗有丝分裂剂和蛋白酶体抑制剂所组成组群，其中该活性成分于各种情况下以游离形式或者药学可接受盐形式或其任意水合物形式存在。
在根据本发明所述的包装中，组分(a)和(b)的每一个存在于单个容器装置中或在不同的容器装置中。
本发明的另一个实施方案是一种商业包装，其包含如上所述的药物组合物或产品。
由于cdc7蛋白在调节细胞增殖中的关键作用，本发明的组合也可以用于治疗各种细胞增殖性疾病，例如，良性前列腺增生、家族性腺瘤病、息肉病、神经纤维瘤、牛皮癣、与动脉粥样硬化有关的血管平滑细胞增殖、肺纤维化、关节炎、肾小球肾炎及手术后狭窄和再狭窄。
本发明的组合作为凋亡的调节剂，也可以用于治疗癌症、病毒感染、在感染HIV的个体中防止AIDS发展、自身免疫性疾病和神经变性疾病。
例如，通过下列的体外和体内试验显示了本发明的组合的活性，这些试验用于解释，而非限制本发明。
实施例
材料和方法.指数生长的人乳腺癌(Mcf-7)、人卵巢癌(A-2780)、人多发性骨髓瘤(L-363)、人结直肠癌(HCT-116)和人黑色素瘤(A-375)细胞系经接种和在湿化的5％CO2环境下于37℃孵育。药物添加至实验培养物，孵育是在于暗处于37℃进行72小时。在接种后24小时开始将标量剂量的式(I)化合物和抗癌药添加至培养基。在使用前即刻制备药物溶液。处理结束时，使用Envision(PerkinElmer)读取器利用胞内三磷酸腺苷监视系统(CellTiterGlo-Promega)测定细胞的增殖。抑制活性使用Assay Explorer(MDL)程序评估并且比较经过处理的组的数据相对于对照组的数据。抑制50％细胞生长剂量是使用S形的内插曲线计算得到的。使用用于多重药物功效分析的专属电脑程序计算组合指标(C.I.)，该程序基于用于非互相排斥药物的Chou-Talalay方程式(Adv Enzyme Regul 1984；22：27-55)，此处C.I.＜1表明大于加成功效：C.I.：＞3强力拮抗性；1.3-3拮抗性；1.2-0.8加成性；0.8-0.3协同性；＜0.3强力协同性。
实施例1.与吉西他滨组合的体外细胞毒活性
表1表示使用作为单一药剂以及组合物的药物用于Mcf-7人乳腺癌细胞系而得到的结果。
表1：体外与吉西他滨的组合
Figure BPA00001596144500101
结果显示对于人类癌细胞，式(I)化合物可以有效地同抗代谢剂吉西他滨组合产生协同性或者强力协同效果。
实施例2：与顺铂组合的体外细胞毒活性
表2表示使用作为单一药剂以及组合物的药物用于Mcf-7细胞系而得到的结果。
表2：体外与顺铂的组合
Figure BPA00001596144500111
结果显示对于人类癌细胞，式(I)化合物可以有效地联合含铂化合物顺铂，产生协同性或者强力协同效果。
实施例3.与顺铂组合的体外细胞毒活性
表3表示使用作为单一药剂以及组合物的药物用于A2780人卵巢癌细胞系而获得的结果。
表3：体外与顺铂的组合
Figure BPA00001596144500112
结果显示对于人类癌细胞，式(I)化合物可以有效地联合含铂化合物顺铂，也在这一细胞系中产生协同效果。
实施例4.体外与SN-38组合的细胞毒活性
SN38是伊立替康的活性代谢物，是伊立替康通过水解获得的。表4表示使用作为单一药剂以及组合物的药物用于Mcf-7细胞系而获得的结果。
表4：体外与SN-38的组合
Figure BPA00001596144500121
结果显示对于人类癌细胞，式(I)化合物可以有效地联合拓扑异构酶I抑制剂SN-38，产生强力协同效果。
实施例5：与依托泊苷组合的体外细胞毒活性
表5表示使用作为单一药剂以及组合物的药物用于Mcf-7细胞系而获得的结果。
表5：体外与依托泊苷的组合
Figure BPA00001596144500131
结果显示对于人类癌细胞，式(I)化合物可以有效地联合依托泊苷，产生协同效果。
实施例6：体外与紫杉醇组合的细胞毒活性
表6表示使用作为单一药剂以及组合物的药物用于Mcf-7细胞系而获得的结果。
表6：体外与紫杉醇的组合
Figure BPA00001596144500132
结果显示对于人类癌细胞，式(I)化合物可以有效地联合化合物紫杉醇，产生协同效果。
实施例7：体外与埃罗替尼组合的细胞毒活性
表7表示使用作为单一药剂以及组合物的药物用于Mcf-7细胞系而获得的结果。
表7：体外与埃罗替尼的组合
Figure BPA00001596144500141
结果显示对于人类癌细胞，式(I)化合物可以有效地联合埃罗替尼，产生协同效果。
实施例8：体外与硼替佐米组合的细胞毒活性
表8表示使用作为单一药剂以及组合物的药物用于Mcf-7细胞系而获得的结果。
表8：体外与硼替佐米的组合
结果显示对于人类癌细胞，式(I)化合物可以有效地联合硼替佐米，产生协同性或者强力协同效果。
实施例9.体外与硼替佐米组合的细胞毒活性
表9表示使用作为单一药剂以及组合物的药物用于HCT116人结肠癌细胞系的结果。
表9：体外与硼替佐米的组合
Figure BPA00001596144500152
结果显示对于人类癌细胞，式(I)化合物可以有效地联合硼替佐米，产生协同效果。
实施例10.体外与ABT-263组合的细胞毒活性
表10表示使用作为单一药剂以及组合物的药物用于L-363人多发性骨髓瘤细胞系的结果。
表10：体外与ABT-263的组合
Figure BPA00001596144500161
结果显示对于人类癌细胞，式(I)化合物可以有效地联合ABT-263，产生协同效果。
实施例11.体外与达卡巴嗪组合的细胞毒活性
表11和表12表示使用作为单一药剂以及组合物的药物用于A375人黑色素瘤细胞系的结果。
表11：体外与达卡巴嗪的组合
Figure BPA00001596144500162
表12：体外与达卡巴嗪的组合
Figure BPA00001596144500171
结果显示对于人类癌细胞，式(I)化合物可以有效地联合达卡巴嗪，使用同时或循序治疗计划产生协同效果。
实施例12：式(I)化合物与贝伐珠单抗的组合的体内细胞毒活性
CD-1Nu/Nu雌小鼠获得自意大利Charles River。动物使用蒸汽高压灭菌(无菌)褥草(bedding)、灭菌膳食和自由给水养在笼中。MX-1人乳腺癌(得自美国标准培养收集所)是通过皮下(SC)移植入胸腺摘除小鼠进行培养的。可变MX-1癌片段(重20-30mg)以无菌方式获得自起始癌(stok tumor)和以及通过套管针植入无胸腺裸鼠的左侧腹进行皮下移植。规则性检查动物是否出现癌。当可触诊癌时开始治疗。式(I)化合物于第2、4、6、8、10和12天以20mg/kg每天的剂量以10ml/kg体积经口服途径施用。贝伐珠单抗在第1、5、9和13天以20mg/kg每天的剂量静脉内途径施用。当组合时，式(I)化合物在第2、4、6、8、10和12天施用，而贝伐珠单抗于第1、5、9和13天施用。每3天测量癌生长及体重。通过测径器评估癌生长。记录两个直径并根据下式计算出癌重量：长度(mm)×宽度2/2。抗癌治疗功效以癌的指数生长起点的延迟作为评估(例如参考Anticancer drugs 7：437-60，1996)。此项延迟(T-C值)被定义为对治疗组癌(T)和对照组(C)癌达到预定大小(1g)所需时间差(以天数表示)。基于体重的减轻来评估毒性。结果报告于表13。
表13
Figure BPA00001596144500172
*第2、4、6、8、10、12天进行口服治疗。
**于第1、5、9、13天静脉内途径进行治疗。
***式(I)化合物治疗天数：2、4、6、8、10、12贝伐珠单抗治疗天数：1、5、9、13。
式(I)化合物联合贝伐珠单抗时观察得到的T-C类似于通过单一治疗所得T-C的单纯加法的预期值，这指示加成性。在任何治疗组下均未观察到毒性。
实施例13：式(I)化合物与伊立替康组合的体内细胞毒活性。
得自Harlan(意大利)的Balb，Nu/Nu雄小鼠按照欧共体委员会指南(European Communities Council Directive)第86/609/EEC号的指示维持在有滤纸盖、灭菌食物和褥草及酸化水的笼子中。HCT-116人结肠癌癌片段经皮下植入。当癌达到可触诊时开始治疗。式(I)化合物是在第2、4、6、8、10、12天以20mg/kg每天剂量经口服途径施用。伊立替康是在第1、5、9天以45mg/kg的剂量通过静脉给药途径施用。组合时，式(I)化合物在第2、4、6、8、10、12天施用，以及伊立替康在第1、5、9天施用。每3天测量癌生长及体重。通过测径器评估癌生长。记录两个直径并根据下式计算出癌重量：长度(mm)×宽度2/2。抗癌治疗功效以癌的指数生长起点的延迟作为评估(例如参考Anticancer drugs 7：437-60，1996)。此项延迟(T-C值)被定义为治疗组(T)和对照组(C)癌达到预定大小(1g)所需时间差(以天数表示)。基于体重的减轻来评估毒性。结果报告于表14。
表14
*第2、4、6、8、10、12天进行口服治疗。
**于第1、5、9天经静脉内途径进行治疗。
***式(I)化合物治疗天数：2、4、6、8、10、12伊立替康治疗天数：1、5、9。
当式(I)化合物联合伊立替康时观察得到的T-C优于通过单一治疗所得T-C的简单加法的预期值，这指示协同性。
实施例14：式(I)化合物与多西他赛联合的体内细胞毒活性。
CD-1Nu/Nu雌小鼠获得自意大利Charles River。动物使用蒸汽高压灭菌(无菌)褥草、灭菌膳食和自由给水养在笼中。MX-1人乳腺癌(得自美国标准培养收集所)是通过皮下(SC)移植入胸腺摘除小鼠进行培养的。可变MX-1癌片段(重20-30mg)以无菌方式获得自备料癌并通过套管针植入无胸腺裸鼠的左侧腹进行皮下移植。规则性检查动物是否出现癌。当开始治疗时平均癌体积约为110mm3。
式(I)化合物于第2、4、6、9、11和13天以20mg/kg每天的剂量经口服途径施用。多西他赛在第1、8和15天以5mg/kg每天的剂量经静脉内途径施用。当组合时，式(I)化合物在第2、4、6、9、11、13天施用，而多西他赛于第1、8、15天施用。每3天测量癌生长及体重。通过测径器评估癌生长。记录两个直径并根据下式计算出癌重量：长度(mm)×宽度2/2。抗癌治疗功效以癌的指数生长起点的延迟作为评估(例如参考Anticancer drugs 7：437-60，1996)。此项延迟(T-C值)被定义为治疗组(T)和对照组(C)癌达到预定大小(1g)所需时间差(以天数表示)。基于体重的减轻来评估毒性。结果报告于表15。
表15
Figure BPA00001596144500191
*第2、4、6、9、11、13天进行口服治疗。
**于第1、8、15天经静脉内途径进行治疗。
***式(I)化合物治疗天数：2、4、6、9、11、13伊立替康治疗天数：1、8、15。
当式(I)化合物联合多西他赛时观察得到的T-C优于通过单一治疗所得T-C的简单加法的预期值，这指示强力协同性。观察120天后，动物仍然维持没有癌。

Claims (23)

1.一种治疗组合物，其包含(a)式(I)化合物：
Figure FPA00001596144400011
和(b)选自于由烷化剂或类烷化剂、抗代谢剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、生长因子抑制剂或生长因子受体抑制剂、抗有丝分裂剂、蛋白酶体抑制剂、抗细胞凋亡蛋白抑制剂以及针对细胞表面蛋白的抗体所组成的组群的一种或多种抗癌药，其中该活性成分于各种情况下以游离形式或者其药学可接受盐或任意水合物形式存在。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中烷化剂或者类烷化剂为铂衍生物。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中铂衍生物为顺铂。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中烷化剂或者类烷化剂为达卡巴嗪。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中抗代谢剂选自于由5-氟尿嘧啶、卡培他滨、吉西他滨、培美曲塞、甲氨蝶呤和依达曲沙组成的组群。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中抗代谢剂为吉西他滨。
7.根据权利要求1所述的组合物，其中拓扑异构酶I抑制剂选自由托泊替康、伊立替康、SN-38和9-硝基喜树碱组成的组群。
8.根据权利要求7所述的组合物，其中拓扑异构酶I抑制剂为伊立替康或者SN-38。
9.根据权利要求1所述的组合物，其中拓扑异构酶II抑制剂选自于由蒽环类、鬼臼毒素类、蒽醌类和吖啶类组成的组群。
10.根据权利要求9所述的组合物，其中拓扑异构酶II抑制剂为依托泊苷。
11.根据权利要求1所述的组合物，其中生长因子抑制剂或者生长因子受体抑制剂选自由抗体和低分子量化合物组成的组群。
12.根据权利要求11所述的组合物，其中抗体为贝伐珠单抗。
13.根据权利要求11所述的组合物，其中低分子量化合物为埃罗替尼。
14.根据权利要求1所述的组合物，其中抗有丝分裂剂选自于由紫杉醇和多西他赛组成的组群。
15.根据权利要求1所述的组合物，其中蛋白酶体抑制剂为硼替佐米。
16.根据权利要求1所述的组合物，其中抗细胞凋亡蛋白质抑制剂为纳维托克斯(ABT-263)。
17.根据权利要求1至16任一项所述的组合物，其为用于同时、分开或循序使用的一种组合制剂。
18.根据权利要求1至16任一项所述的组合物，其用于治疗或者延缓增殖疾病进展的方法，其中，所述方法包括将该治疗组合物同时、循序或者分开给予有需要的个体。
19.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至16任一项所述的组合物，该组合物与药学上可接受的载体、稀释剂或者赋形剂混合。
20.一种如权利要求1所定义的式(I)化合物在制备用于治疗增殖疾病的药物中的用途，其中，该治疗包括将如上定义的式(I)化合物及选自于由烷化剂或类烷化剂、抗代谢剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、生长因子抑制剂或生长因子受体抑制剂、抗有丝分裂剂、蛋白酶体抑制剂、抗细胞凋亡蛋白抑制剂以及针对细胞表面蛋白的抗体组成的组群的一种或多种抗癌药同时、循序或分开给予个体。
21.一种如权利要求1所定义的式(I)化合物和选自于由烷化剂或类烷化剂、抗代谢剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、生长因子抑制剂或生长因子受体抑制剂、抗有丝分裂剂、蛋白酶体抑制剂、抗细胞凋亡蛋白抑制剂以及针对细胞表面蛋白的抗体组成的组群的一种或多种抗癌药在制备用于治疗增殖疾病的药物中的用途。
22.一种用于在有需要的哺乳动物，包括人类中减轻因使用抗癌药的抗癌疗法所引发的副作用的方法，该方法包括对该哺乳动物施用产生协同抗癌疗效的有效量的一种组合制剂，该组合制剂包含根据权利要求1所述的式(I)化合物和选自于由烷化剂或类烷化剂、抗代谢剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、生长因子抑制剂或生长因子受体抑制剂、抗有丝分裂剂、蛋白酶体抑制剂、抗细胞凋亡蛋白抑制剂以及针对细胞表面蛋白的抗体组成的组群的一种或多种抗癌药。
23.一种商业包装，包含在一个适当的容器装置内的(a)如上定义的式(I)化合物，和(b)一种或多种抗癌药，连同用于活性成分同时、分开或者循序使用的说明书，所述抗癌药选自于由烷化剂或类烷化剂、抗代谢剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、生长因子抑制剂或生长因子受体抑制剂、抗有丝分裂剂、蛋白酶体抑制剂、抗细胞凋亡蛋白抑制剂以及针对细胞表面蛋白的抗体组成的组群，其中该活性成分于各种情况下以游离形式或者其药学可接受盐或者任意水合物形式存在。
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