TW202034919A - 西奧羅尼用於小細胞肺癌的治療 - Google Patents
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Abstract
本發明涉及利用西奧羅尼治療小細胞肺癌的方法。本發明還涉及西奧羅尼在製備用於治療小細胞肺癌的藥物中的應用。
Description
本發明涉及藥物技術領域,具體涉及化合物西奧羅尼在小細胞肺癌治療中的應用。
本發明要求於2019年3月25日提交中國專利局、申請號為201910229379.6、發明名稱為“西奧羅尼用於小細胞肺癌的治療”的中國專利申請的優先權,其全部內容通過引用結合在本發明中。
肺癌發病率及死亡率均高居惡性腫瘤第一位,小細胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)占肺癌總數的10%~15%,其臨床特點和生物學行為異於其他類型肺癌,表現為倍增時間短,早期易發生轉移,惡性程度極高。未接受治療的患者常在2~4個月內死亡,儘管初治患者對化療較敏感,但很容易產生耐藥性和復發,且對二線化療藥物相對不敏感,預後較差。確診30%~40%的患者處於局限期,60%~70%的患者處於廣泛期。局限期長期生存率在20%,廣泛期則在2%。
依託泊苷/順鉑方案(EP方案)是目前SCLC主要化療方案。III期臨床研究結果顯示,在局限期SCLC患者中,EP方案的2年和5年生存率優於環磷醯胺/表阿黴素/長春新鹼方案(25%比10%,8%比3%);對於廣泛期SCLC患者,EP方案同樣可以帶來生存獲益。後續的一系列研究亦證實了EP方案的有效性,因此EP方案成為SCLC的標準一線化療。
伊立替康/順鉑(CPT-11/DDP)(IP方案)是治療SCLC的另一個常規化療方案。在一項對照研究中,同時設置IP方案組和EP方案組,結果顯示,兩組患者的客觀緩解率(ORR,Objective Response Rate)分別為84.4%、67.5%(P=0.02),中位生存期分別為12.8個月、9.4個月(P=0.002)。
除了上述常規EP方案和IP方案外,還存在少數二線治療方案,例如採用拓撲替康或紫杉醇的聯合治療。研究表明,拓撲替康聯合最佳支持治療組總生存期、生活品質及症狀的改善均明顯優於單用最佳支持治療組,因此拓撲替康成為SCLC的二線化療藥物。
儘管存在上述治療方案,但總體而言,SCLC缺乏有效的治療手段,在常規EP或IP方案失敗後,二線可選方案較少(如拓撲替康、紫杉醇等),且二線治療失敗後,NCCN等指南只推薦支援治療或臨床研究。另外,無論是EP方案還是IP方案,順鉑的毒性往往會抑制其療效,導致患者因耐受性影響治療。因此,對於小細胞肺癌而言,尚需要探尋具有更好療效和/或更少不良反應的治療方案。
有鑑於此,本發明的目的在於提供一種具有更好療效和/或更少不良反應的小細胞肺癌治療方案。本發明人在研究中發現,式(I)化合物西奧羅尼(其化學名為N-(2-氨基苯基)-6-(7-甲氧基喹啉-4-氧)-1-萘醯胺,中文通用名為西奧羅尼)可以有效治療小細胞肺癌,對於小細胞肺癌有著令人滿意的臨床獲益率,且具有相對明顯優於對非小細胞肺癌、結腸癌等其他腫瘤的抑瘤活性。
因此,在本發明的一個方面,提供了西奧羅尼在製備用於治療小細胞肺癌的藥物中的應用。
相應地,本發明還提供了一種治療小細胞肺癌的方法,包括向有此需要的物件給予西奧羅尼。
在本發明的上述製藥應用和治療方法中,西奧羅尼還可以與另外的活性藥物成分聯用。
在本發明一些優選的實施方案中,所述小細胞肺癌為復發性或難治性小細胞肺癌,其意指在接受過至少1種或2種不同的治療尤其是系統化療方案(例如含鉑化療方案)後出現的小細胞肺癌疾病進展或復發。
西奧羅尼是一個以多蛋白激酶為靶點的小分子抗腫瘤靶向藥物,通過對VEGFR/PDGFR/c-Kit、Aurora B、CSF-1R靶點的高選擇抑制活性,具有抗腫瘤血管生成、抑制腫瘤細胞有絲分裂、調控腫瘤炎性微環境等三通路抗腫瘤協同作用機制,發揮綜合抗腫瘤作用。與傳統的VEGFR類靶向抑制劑(如舒尼替尼/Sunitinib、索拉菲尼/Sorafenib等)相比,本品對有絲分裂關鍵酶Aurora B的抑制活性是其所特有的,具有潛在的降低腫瘤組織基因組不穩定性及抑制腫瘤細胞轉移的作用。西奧羅尼通過抑制腫瘤血管生成、細胞有絲分裂和腫瘤炎性微環境三種互補的作用機制發揮抗腫瘤活性,同時其高靶標選擇性也降低了因脫靶效應帶來的副作用風險。
西奧羅尼針對晚期實體瘤患者的I期臨床試驗入組了包括結直腸癌、非小細胞肺癌、胃癌、卵巢癌、甲狀腺乳頭狀癌、彌漫大B細胞型淋巴瘤、纖維肉瘤、腎低分化癌等8種腫瘤適應症的患者共18例,未觀察到臨床主要療效指標客觀緩解,包括全部緩解(CR,complete response)和部分緩解(PR,partial response)的病例。
西奧羅尼針對復發難治的小細胞肺癌Ib期臨床試驗結果顯示,入組小細胞肺癌患者25例,其中有療效評價的患者20例。有4例患者的最佳療效評價為PR,客觀緩解率(ORR)為20%。
上述試驗結果顯示,西奧羅尼在針對非小細胞肺癌、結腸癌等8種腫瘤的臨床試驗中,在臨床主要療效指標未觀察到客觀緩解患者。而西奧羅尼在小細胞肺癌的臨床試驗中顯示出良好的療效,客觀緩解率(ORR)為20%。表明小細胞肺癌是西奧羅尼的有效腫瘤適應症。
根據上述技術效果,本發明提出了西奧羅尼在小細胞肺癌患者中的應用,包括而不僅限於單獨給予西奧羅尼治療,與其它藥物或輔助物聯合應用的治療,與其它治療手段(如手術治療、放療等)聯合應用的治療。
圖1示出了I期臨床研究中西奧羅尼對多種腫瘤的療效瀑布圖;
圖2示出了Ib期臨床研究中西奧羅尼對小細胞肺癌的療效瀑布圖。
本發明公開了西奧羅尼在小細胞肺癌治療中的應用,本領域技術人員可以借鑒本文內容,適當改進工藝參數實現。特別需要指出的是,所有類似的替換和改動對本領域技術人員來說是顯而易見的,它們都被視為包括在本發明。本發明所述應用已經通過較佳實施例進行了描述,相關人員明顯能在不脫離本發明內容、精神和範圍內對本文所述應用進行改動或適當變更與組合,來實現和應用本發明技術。
以下就本發明所提供的西奧羅尼的應用做進一步說明。
實施例1:西奧羅尼治療晚期實體瘤患者的I期臨床試驗
試驗藥物:西奧羅尼膠囊,規格:5mg、25mg。由深圳微芯生物科技股份有限公司生產。
給藥方案:起始劑量10mg/天,起始劑量後,依據改良的Fibonacci方法,劑量由低到高依次入組患者,設定的劑量組分別為20mg、35mg、50mg、65mg......劑量組,直到確定MTD(最大耐受劑量,maximum tolerated dose)。
西奧羅尼膠囊口服給藥,每天早晨服藥一次。在未獲知食物影響的生物利用度分析資料前,均採用空腹服藥方式。
病例數:入組18例。
入選標準:
1.經組織學或細胞學明確診斷的晚期實體瘤患者,包括非小細胞肺癌、結直腸癌、卵巢癌、腎細胞癌、胃腸道間質瘤、胃癌等;
2.經標準方案治療失敗或缺乏標準治療方案的患者;
3.體重指數在18~28範圍內;
4.年齡:18~65歲,性別不限;
5.ECOG評分:0或1分;
6.主要器官功能符合以下標準:
a)血常規檢查:血紅蛋白(Hb,hemoglobin)100g/L(14天內未輸血);中性粒細胞絕對值(ANC,absolute neutrophil count)1.5×109/L;血小板(PLT,blood platelet)100×109/L;
b)生化檢查:血清肌酐Cr正常值上限(ULN);膽紅素BIL1.25×ULN;谷丙轉氨酶(ALT,Alanine transaminase)、谷草轉氨酶(AST,Aspartate Transaminase)1.5×ULN;空腹甘油三酯(TG,triglyceride)3.0mmol/L,空腹總膽固醇(TC,Total Cholesterol)7.75mmol/L;
c)凝血功能:國際標準化比率(INR,international normalized ratio)<1.5。
7.女性必須在研究期間和研究結束後6個月內採用避孕措施,研究入組前的7天內血清或尿妊娠試驗陰性,必須為非哺乳期患者;男性必須在研究期間和結束後6個月內採用避孕措施;
8.自願簽署書面知情同意書。
治療計畫:
每天空腹口服規定劑量的西奧羅尼膠囊一次,每28天為一個治療週期;治療周期間無停藥間隔,所有入組患者均接受試驗藥物治療至疾病進展或出現無法耐受的毒性。
療效評估:腫瘤治療臨床獲益包括:
完全緩解(CR)
部分緩解(PR)
判斷標準:依據實體瘤RECIST 1.1版(2009年)標準進行療效評價。
安全性評估:包括體格檢查、生命體徵、ECOG體能評分、血常規、尿常規、12導聯ECG、血生化、電解質、凝血功能、心肌酶、肌鈣蛋白、TSH、FT3、FT4、澱粉酶、超聲心動圖、24小時尿蛋白定量(必要時)、不良事件。
臨床試驗結果:
試驗共入組18例患者,均納入FAS、SS和PPS分析集。18例患者中,有7例(38.9%)結直腸癌,5例(27.8%)非小細胞肺癌,另有胃癌、卵巢癌、甲狀腺乳頭狀癌、彌漫大B細胞型淋巴瘤、纖維肉瘤、腎低分化癌各1例。
未觀察到臨床主要療效指標客觀緩解的病例,包括全部緩解(CR)和部分緩解(PR)。
實施例2:西奧羅尼單藥治療復發難治的小細胞肺癌的Ib期臨床試驗
試驗藥物:西奧羅尼膠囊,規格:5mg、25mg。由深圳微芯生物科技股份有限公司生產。
給藥方案:西奧羅尼膠囊按50mg/天、QD給藥(對體重或體表面積不做調整)。每天上午空腹服用,用水送服,完整吞服整粒膠囊。連續給藥28天為1個治療週期,每個治療周期間無間隔。
病例數:入組25例。
入選標準:
2.組織學或細胞學證實的小細胞肺癌;
3.既往至少接受過2種不同的系統化療方案(其中包括含鉑化療方案)後均出現疾病進展或復發;
4.根據RECIST1.1標準,至少有一個可測量的靶病灶,放療或局部區域治療的病灶必須有疾病進展的影像學證據方可視為靶病灶;
5.ECOG體力評分0-1分;
6.主要器官功能符合以下標準:
凝血功能:凝血酶原時間-國際標準化比率(PT-INR)<1.5。
8.自願簽署書面知情同意書
治療計畫:
試驗受試者每天口服西奧羅尼膠囊50mg一次,每28天為一個治療週期,治療周期間無停藥間隔期。整個試驗期間,所有受試者均持續治療直至出現以下任一情況(以先發生者為準):疾病進展、不能耐受的毒性反應、死亡、撤回知情同意或失訪。
療效評估:根據RECIST1.1標準,分別在基線期以及治療後第4週末評估一次,後續每8周重複進行,直到疾病進展。腫瘤影像學檢查包括頸部、胸部、全腹、盆腔CT或MRI,其他部位檢查根據臨床指徵,有需要時進行,病灶基線和後續評估測量應採用同樣的技術和方法。
安全性評估:包括體格檢查、生命體徵、ECOG體能評分、血常規、尿常規、12導聯ECG、血生化、電解質、凝血功能、心肌酶、肌鈣蛋白、TSH、FT3、FT4、澱粉酶、超聲心動圖、24小時尿蛋白定量(必要時)、不良事件。
臨床試驗結果:
階段性入組小細胞肺癌患者25例,其中有療效評價的患者20例。有4例患者的最佳療效評價為PR,客觀緩解率(ORR)為20%。結果顯示西奧羅尼單藥治療小細胞肺癌有效。
實施例3:西奧羅尼治療其它腫瘤與小細胞肺癌的療效對比
圖1為西奧羅尼I期臨床多種腫瘤療效瀑布圖,包含入組的18例患者中有可測量病灶的15例患者,包含的腫瘤類型有結直腸癌,非小細胞肺癌,胃癌、卵巢癌、甲狀腺乳頭狀癌、腎低分化癌。治療後沒有出現靶病灶相對於基線縮小30%以上的患者,靶病灶相對於基線縮小30%是腫
瘤治療臨床客觀緩解的一個標準。
圖2為西奧羅尼Ib期治療小細胞肺癌療效瀑布圖,包含入組的25例患者中有療效評價的20例患者。治療後有5例患者(25%)靶病灶相對於基線縮小30%以上,其中4例患者的臨床療效評價為部分緩解(PR)。
下表為西奧羅尼治療小細胞肺癌及其它腫瘤的療效對比,西奧羅尼在小細胞肺癌中客觀緩解、臨床獲益、靶病灶縮小等療效指標相對於其它腫瘤有明顯優勢。
以上所述僅是本發明的優選實施方式,應當指出,對於本技術領域的普通技術人員來說,在不脫離本發明原理的前提下,還可以做出若干改進和潤飾,這些改進和潤飾也應視為本發明的保護範圍。
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