KR20210141643A - 소세포폐암 치료용 치아우라닙 - Google Patents

Abstract

치아우라닙을 사용하여 소세포폐암을 치료하는 방법 및 소세포폐암 치료용 약물의 제조에 있어서 치아우라닙의 용도가 개시되어 있다.

Description

소세포폐암 치료용 치아우라닙

본 출원은 "소세포폐암 치료용 치아우라닙 (chiauranib)"을 명칭으로 하는 2019년 3월 25일 중국 특허청 (China National Intellectual Property Administration)에 출원된 중국 특허 출원 제201910229379.6호의 우선권을 주장하고, 이의 개시내용은 그 전문이 본 명세서에 참고로 포함된다.

본 개시내용은 제약 기술 분야, 구체적으로는 소세포폐암 치료에 있어서 화합물 치아우라닙의 용도에 관한 것이다.

폐암의 발병률 및 사망률 둘 다는 악성 종양 중 1위이다. 소세포폐암 (SCLC)은 전체 폐암의 10% 내지 15%를 차지한다. 이의 임상적 특징 및 생물학적 거동은 다른 유형의 폐암과 상이하고, 이는 짧은 배가 시간, 초기 단계의 전이, 및 매우 높은 악성도에 반영된다. 치료를 받지 않은 환자는 종종 2 내지 4개월 이내에 사망한다. 새로 치료를 받은 환자는 화학 요법에 더 민감하지만, 약물 내성 및 재발 경향이 있고, 2차 화학 요법 약물에 상대적으로 둔감하며, 예후가 좋지 않다. 진단을 받은 환자의 30% 내지 40%는 제한기 (limited stage)이고, 환자의 60% 내지 70%는 확장기 (extensive stage)이다. 제한기의 장기 생존율은 20%이고 확장기의 장기 생존율은 2%에 불과하다.

에토포사이드/시스플라틴 요법 (EP 요법)은 현재 SCLC에 대한 주요 화학 요법 양생법이다. 3상 임상 연구 결과, 제한기 SCLC 환자에서, EP 요법의 2년 및 5년 생존율이 시클로포스파미드/에피루비신/빈크리스틴 요법의 생존율보다 우수했고 (25% 대 10%, 8% 대 3%); 확장기 SCLC 환자의 경우, EP 요법이 또한 생존 혜택을 유도할 수 있는 것으로 나타났다. 일련의 후속 연구에서도 EP 요법의 유효성이 확인되었으므로, EP 요법은 SCLC의 표준 1차 화학 요법 양생법이 됐다.

이리노테칸/시스플라틴 (CPT-11/DDP)(IP 요법)은 SCLC 치료를 위한 또 다른 통상적인 화학 요법 양생법이다. 대조 연구에서, IP 요법 그룹과 EP 요법 그룹을 동시에 설정했다. 그 결과, 두 그룹의 환자의 객관적 반응률 (ORR)은 각각 84.4% 및 67.5% (P=0.02)였고, 중앙 생존 기간은 각각 12.8개월 및 9.4개월 (P=0.002)이었던 것으로 나타났다. 상기 언급한 종래의 EP 및 IP 요법 이외에, 토포테칸 또는 파클리탁셀과의 병용 요법과 같은 몇 가지 2차 치료 요법이 또한 존재한다. 연구에 따르면, 토포테칸과 병용한 최고의 지지적 치료 그룹의 전체 생존률, 삶의 질 및 증상 개선이 최고의 지지적 치료 그룹 단독의 전체 생존률, 삶의 질 및 증상 개선보다 훨씬 더 우수했던 것으로 나타났다. 따라서, 토포테칸은 SCLC의 2차 화확 요법 약물이 되었다.

상기 치료 옵션의 존재에도 불구하고, 일반적으로 SCLC에는 여전히 효과적인 치료 방법이 없다. 종래의 EP 또는 IP 요법 실패 후, (토포테칸, 파클리탁셀 등과 같은) 2차 옵션이 적고, 2차 치료 실패 후, NCCN과 같은 가이드라인은 현재 이용 가능한 치료 옵션이 없는 지지적 치료 또는 임상 연구만을 권장한다. 또한, EP 요법이든 IP 요법이든 시스플라틴의 독성은 종종 그 효능을 저해하고, 이는 환자의 내성으로 인해 치료에 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 소세포폐암의 경우, 더 나은 효능 및/또는 더 적은 유해 반응을 가진 치료 옵션을 연구할 필요가 여전히 있다.

이러한 관점에서, 본 개시내용의 목적은 소세포폐암에 대해 더 나은 효능 및/또는 더 적은 유해 반응을 가진 치료 옵션을 제공하는 것이다. 본 발명자들은 (화학명이 N-(2-아미노페닐)-6-(7-메톡시퀴놀린-4-옥소)-1-나프틸아미드이고, 일반명이 치아우라닙인) 화학식 I의 화합물이 소세포폐암을 효과적으로 치료할 수 있고, 비-소세포폐암 및 결장암과 같은 다른 유형의 종양에 비해 항종양 활성이 상대적으로 월등히 우수하여 소세포폐암에 대해 만족스러운 임상적 이익률을 갖는 것을 연구에서 예기치 않게 발견했다.

화학식 I

따라서, 본 개시내용의 일 양태에 있어서, 소세포폐암을 치료하기 위한 의약 제조에서의 치아우라닙의 용도가 제공된다.

상응하게, 본 개시내용은 또한 치아우라닙을 소세포폐암의 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 소세포폐암의 치료 방법을 제공한다.

상기 언급한 본 개시내용의 약제학적 용도 및 치료 방법에 있어서, 치아우라닙은 또한 추가의 활성 약제학적 성분과 조합하여 사용될 수 있다.

본 개시내용의 일부 바람직한 구현예에 있어서, 소세포폐암은 재발성 또는 불응성 소세포폐암이다.

재발성 또는 불응성 소세포폐암은 하나 또는 둘 이상의 상이한 치료, 특히 전신 화학 요법 양생법(예컨대, 백금-함유 화학 요법 양생법)을 받은 후, 소세포폐암의 질환 진행 또는 재발을 의미한다.

치아우라닙은 다중 단백질 키나제를 표적화하는 소분자 항-종양 표적 약물이다. 그러나 소세포폐암 대비 치아우라닙의 사용에 대한 보고는 없다.

본 발명자들은 진행성 고형 종양이 있는 환자에 대한 치아우라닙의 I상 임상 시험을 수행했고, 대장암, 비-소세포폐암, 위암, 난소암, 유두 갑상선 암종 (thyroid papillary carcinoma), 미만성 거대 B세포 림프종 (diffuse large B-cell lymphoma), 섬유육종, 및 저분화성 신장 암종 (poorly differentiated renal carcinoma)을 포함하는, 8가지 유형의 종양 적응증을 가진 총 18명의 환자를 등록했다. 그 결과, 완전 관해 (CR) 및 부분 관해 (PR) 사례를 포함하는, 주요 임상 효능 지표에 대해 어떠한 객관적 관해도 관찰되지 않은 것으로 나타났다.

본 발명자들은 또한 재발성 및/또는 불응성 소세포폐암에 대한 치아우라닙의 Ib상 임상 시험을 수행했고, 효능 평가를 받은 20명의 환자를 포함하여, 25명의 소세포폐암 환자를 등록했다. 그 결과, 4명의 환자의 가장 우수한 효능 평가는 PR이었고, 객관적 반응률 (ORR)은 20%인 것으로 나타났다. 소세포폐암의 치료가 어려운 점을 고려하면, 이러한 치료 결과는 매우 고무적이다.

상기 언급한 실험 결과, 비-소세포폐암 및 결장암을 포함하는 8가지 유형의 종양에 대한 치아우라닙 임상 시험에서, 주요 임상 효능 지표에 대해 어떠한 객관적 관해를 보이는 환자도 관찰되지 않은 것으로 나타났다. 그러나 치아우라닙은 소세포폐암의 임상 시험에서 20%의 객관적 반응률 (ORR)로 우수한 효능을 보였고, 소세포폐암이 치아우라닙에 대한 효과적인 종양 적응증인 것으로 나타났다. 다른 유형의 종양에 대한 효능과 비교하면, 소세포폐암에 대한 치아우라닙의 효능은 예상치 못한 것이다.

상기 연구 결과를 바탕으로, 본 개시내용은 치아우라닙 단독 투여 치료, 추가의 약물 또는 애주번트 약물 (adjuvant drug) 또는 치료제와 조합한 치아우라닙 치료뿐만 아니라 다른 치료(들) (예컨대, 수술, 방사선 요법 등)와 조합한 치아우라닙 치료를 포함하지만, 이에 제한되지 않는, 소세포폐암 환자에 대한 치아우라닙의 적용을 제안한다.

도 1은 I상 임상 연구에서 다양한 종양에 대한 치아우라닙 효능의 워터폴 플롯 (waterfall plot)을 나타낸다.
도 2는 Ib상 임상 연구에서 소세포폐암에 대한 치아우라닙 효능의 워터폴 플롯을 나타낸다.

본 개시내용은 소세포폐암의 치료에 있어서 치아우라닙의 용도를 개시한다. 당업자는 본 개시내용의 내용으로부터 학습하고, 공정 매개변수를 적절하게 개선할 수 있다. 이러한 모든 대안 및 변형은 당업자에게 명백하고, 본 개시내용에 포함될 것으로 간주된다는 점에 특히 주목해야 한다. 본 개시내용의 적용은 바람직한 실시예에 의해 설명되었으며, 명백하게, 당업자는 본 개시내용의 내용, 사상 및 범위를 벗어나지 않고 본 개시내용의 기술을 달성하고 적용하기 위해 본 명세서에 기재된 바와 같은 적용예에 대한 대안 또는 적합한 변형 및 조합을 수행할 수 있다.

본 개시내용에서, 치아우라닙은 그의 원형 화합물 또는 염 형태 (약제학적으로 허용되는 염)로 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염은, 예를 들어 다음의 무기산 또는 유기산을 사용하여 제조될 수 있다: 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팔미트산, 말레산, 하이드록시말레산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 또는 톨루엔설폰산.

본 개시내용의 약제학적으로 허용되는 염은 종래의 방법, 예를 들어 본 발명의 화합물을 수혼화성 유기 용매 (예컨대, 아세톤, 메탄올, 에탄올 및 아세토니트릴)에 용해시키고, 과량의 유기산 또는 무기산 수용액을 첨가하여 생성된 혼합물로부터 염을 침전시킴으로써 제조될 수 있고, 이로부터 용매 및 남아있는 유리산이 제거되고, 이어서 침전된 염이 분리될 수 있다.

본 개시내용의 치아우라닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 용매화물 형태를 포함할 수 있고, 바람직하게는, 용매화물은 수화물이다.

추가의 치료제와 결합된 치아우라닙의 치료에 있어서, 추가의 치료제는 질환의 원인을 개선, 감소, 조절, 향상 또는 제거하거나, 증상을 개선하거나, 환자의 전반적인 효능에 기여할 수 있는 임의의 화합물 또는 성분을 포함하는 암의 치료 또는 예방에 효과가 있다는 것을 의미한다.

본 개시내용의 치료적 적용에 있어서, 치아우라닙의 투여량은 1일 1 mg 내지 500 mg, 예컨대 1일 1 mg 내지 100 mg, 바람직하게는 1일 5 mg 내지 80 mg, 1일 5 mg 내지 70 mg, 1일 5 mg 내지 60 mg 또는 1일 5 mg 내지 50 mg일 수 있고, 보다 바람직하게는, 1일 투여량은, 예를 들어 1일 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg 또는 1일 50 mg일 수 있다. 구체적인 적용 투여량은 환자의 실제 상황, 치료 요법 및 다른 약물과의 조합에 따라 조정될 수 있다.

본 개시내용의 치료적 적용에 있어서, 치아우라닙은 임의의 적합한 약제학적 조성물의 형태로 대상체에 투여될 수 있다. 약제학적 조성물은 경구 투여 또는 비경구 투여 (근육내, 정맥내 및 피하 경로 포함)와 같은 투여 형태, 예를 들어 캡슐, 정제, 과립, 분말, 시럽, 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액 또는 현탁액일 수 있다.

본 개시내용의 조합 요법의 적용에 있어서, 치아우라닙과 추가의 치료제는 치료될 대상체에 개별적으로, 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있고; 치아우라닙과 추가의 치료제는 동일한 약제학적 조성물에 존재할 수 있거나, 상이한 약제학적 조성물 (키트 또는 약상자)의 형태로 개별적으로 투여된다. 본 개시내용에 의해 제공되는 치아우라닙의 용도는 아래에서 추가로 설명될 것이다.

실시예 1: 진행성 고형 종양이 있는 환자의 치료에서 치아우라닙의 I상 임상 시험

시험 약물: 치아우라닙 캡슐, 함량: 5 mg, 25 mg, Shenzhen Chipscreen Biosciences, Co., Ltd. 제조.

투여 요법: 개시 투여량은 1일 10 mg이었다. 개시 투여량 후, 변형된 피보나치법 (Fibonacci method)에 따라, 환자를 저 투여량에서 고 투여량 순으로 등록했고, 설정된 투여량 그룹은, MTD가 결정될 때까지, 각각 20 mg, 35 mg, 50 mg, 65 mg... 투여량 그룹이었다.

치아우라닙 캡슐을 1일 1회 아침에 경구 투여했다. 식품이 생체이용률에 미치는 영향에 대한 분석 자료를 알기 전에, 약물을 공복에 투여했다.

사례 수: 18건의 사례를 등록했다.

포함 기준:

1. 비-소세포폐암, 대장암, 난소암, 신장 세포 암종, 위장관기질종양, 위암 등을 포함하여, 조직학 또는 세포학에 의해 명확하게 진단받은 진행성 고형 종양이 있는 환자;

2. 표준 치료 요법에 실패했거나 표준 치료 요법이 결여된 환자;

3. 체질량 지수: 18 내지 28 범위;

4. 연령: 18 내지 65세, 성별 제한 없음;

5. ECOG 점수: 0 또는 1점;

6. 주요 기관의 기능은 다음 기준을 충족했다:

a) 정기 혈액 검사: 헤모글로빈 (Hb) ≥ 100 g/L (14일 이내 수혈 없음); 절대 호중구 수 (ANC) ≥ 1.5×10⁹/L; 혈소판 (PLT) ≥ 100×10⁹/L;

b) 생화학적 검사: 혈청 크레아티닌 Cr ≤ 정상 값의 상한치 (ULN); 빌리루빈 (BIL) ≤ 1.25×ULN; 알라닌 아미노트랜스페라제 (ALT), 아스파르테이트 아미노트랜스페라제 (AST) ≤ 1.5×ULN; 공복 중성지방 (TG) ≤ 3.0 mmol/L, 및 공복 총 콜레스테롤 (TC) ≤ 7.75 mmol/L;

c) 응고 기능: 국제 표준화 비율 (INR) < 1.5.

7. 여성의 경우, 연구 기간 동안 및 연구 종료 후 6개월 이내에 피임법 (contraceptive measure)이 필요했고, 혈청 또는 소변 임신 검사가 등록 전 7일 이내에 음성이었고, 비-수유 중인 환자여야 했으며, 남성의 경우, 연구 기간 동안 및 연구 종료 후 6개월 이내에 피임법이 필요했음.

8. 연구 참여 동의서에 자발적으로 서명했음.

치료 계획:

치아우라닙 캡슐의 처방 투여량을 1일 1회 공복에 경구 투여했고, 28일마다 치료 주기였다; 치료 주기 동안 어떠한 중단 간격도 없었고, 등록된 모든 환자는 질환이 진행됐거나 견딜 수 없는 독성이 나타났을 때까지 시험 약물 치료를 받았다.

효능 평가: 종양 치료의 임상적 이점은 다음을 포함한다:

완전 관해 (CR)

부분 관해 (PR)

판정 기준: 효능을 고형 종양의 RECIST 버전 1.1 (2009) 표준에 따라 평가했다.

안전성 평가: 신체 검사, 활력 징후, ECOG 신체 점수, 혈액 루틴, 소변 루틴, 12-리드 ECG, 혈액 생화학, 전해질, 응고 기능, 심근 효소, 트로포닌, TSH, FT3, FT4, 아밀라제, 심장 초음파, 24시간 소변 단백질 정량화 (필요한 경우) 및 유해 사례를 포함했다.

임상 시험 결과:

총 18명의 환자가 시험에 등록됐고, 이들 모두는 FAS, SS 및 PPS 분석 세트에 포함됐다. 18명의 환자 중, 대장암은 7건의 사례 (38.9%)였고, 비-소세포폐암은 5건의 사례 (27.8%)였으며, 위암, 난소암, 유두 갑상선 암종, 미만성 거대 B세포 림프종, 섬유육종 및 저분화성 신장 암종은 각각 1건의 사례였다.

그 결과, 주요 임상 효능 지표에 대해 어떠한 객관적 관해를 보이는 사례도 관찰되지 않았고 객관적 관해에는 완전 관해 (CR) 및 부분 관해 (PR)가 포함된 것으로 나타났다.

실시예 2: 재발성 및 불응성 소세포폐암의 치료에서 치아우라닙 단독의 Ib상 임상 시험

시험 약물: 치아우라닙 캡슐, 함량: 5 mg, 25 mg, Shenzhen Chipscreen Biosciences, Co., Ltd. 제조.

투여 요법: 치아우라닙 캡슐을 50 mg/일, QD (체중 또는 체표면적에 대한 조정 없음)에서 매일 아침 물과 함께 전체 캡슐을 그대로 삼키면서 공복에 투여했다. 28일 동안의 연속 투여가 치료 주기를 구성했고, 치료 주기 사이에는 어떠한 간격도 없었다.

사례 수: 25건의 사례를 등록했다.

포함 기준:

1. 연령: ≥ 18세 및 ≤ 75세, 성별 제한 없음;

2. 조직학 또는 세포학에 의해 확인된 소세포폐암이 있는 환자;

3. 과거에 적어도 2개의 상이한 전신 화학 요법 양생법 (백금-함유 화학 요법 양생법 포함)을 받은 후 질환이 진행되었거나 재발했음;

4. RECIST 1.1 표준에 따라, 적어도 하나의 측정 가능한 표적 병변이 존재했고, 방사선 요법 또는 국소 치료로 치료된 병변이 표적 병변으로서 간주될 수 있기 전에 질환 진행의 영상 증거가 있어야 함.

5. ECOG 신체 점수: 0 내지 1점;

6. 주요 기관의 기능은 다음의 기준을 충족했음:

a) 혈액 루틴: 절대 호중구 수 ≥ 1.5×10⁹/L, 혈소판 ≥ 75×10⁹/L, 헤모글로빈 ≥ 80 g/L;

b) 혈액 생화학: 총 빌리루빈 ≤ 1.5배 (정상 값의 상한치), AST/ALT ≤ 2.5배 (정상 값의 상한치) (간 전이의 경우, ≤ 5배 (정상 값의 상한치)), 혈청 크레아티닌 ≤ 1.5배 (정상 값의 상한치);

응고 기능: 프로트롬빈 시간-국제 표준화 비율 (PT-INR) < 1.5.

7. 예상 생존 기간 ≥ 3개월;

8. 연구 참여 동의서에 자발적으로 서명했음.

치료 계획:

치료 주기로서 28일마다 1일 1회 50 mg의 치아우라닙 캡슐을 시험 대상체에 경구 투여했고, 치료 주기 동안 어떠한 중단 간격도 없었다. 시험 기간 동안, 모든 대상체는 임의의 하기 조건(어느 조건이든 먼저 발행한 것)이 발생할 때까지 계속 치료했다: 질환 진행, 견딜 수 없는 독성 반응, 사망, 연구 참여 동의 철회 또는 추적 관찰 상실.

효능 평가: RECIST 1.1 표준에 따라, 기준선 기간과 치료 후 4주차에 평가를 수행했고, 질환이 진행될 때까지 8주마다 평가를 반복했다. 종양 영상 검사에는 목, 흉부, 전체 복부 및 골반의 CT 또는 MRI가 포함된다. 다른 부분에 대한 검사는 임상적 적응증에 기반하여 필요한 경우 시행했다. 동일한 기술 및 방법이 병변의 기준선과 후속 평가 및 측정을 위해 이용되어야 한다.

안전성 평가: 신체 검사, 활력 징후, ECOG 체력 점수 (fitness score), 혈액 루틴, 소변 루틴, 12-리드 ECG, 혈액 생화학, 전해질, 응고 기능, 심근 효소, 트로포닌, TSH, FT3, FT4, 아밀라제, 심장 초음파, 24시간 소변 단백질 정량화 (필요한 경우) 및 유해 사례를 포함했다.

임상 시험 결과:

소세포폐암이 있는 25명의 환자가, 효능 평가를 받은 20명의 환자를 포함하여, 단계적으로 등록됐다. 그 결과, 4명의 환자의 가장 우수한 효능 평가는 PR이었고, 객관적 반응률 (ORR)은 20%인 것으로 나타났다. 이들 결과는 치아우라닙이 소세포폐암의 치료에 효과적으로 사용될 수 있다는 것을 나타낸다.

실시예 3: 소세포폐암 및 다른 종양의 치료에서 치아우라닙의 효능 비교

도 1은 등록된 18명의 환자 중 측정 가능한 병변을 가진 15명의 환자를 포함하는, I상 임상 연구에서 다양한 종양에 대한 치아우라닙 효능의 워터폴 플롯을 나타낸다. 포함된 종양 유형은 대장암, 비-소세포폐암, 위암, 난소암, 유두 갑상선 암종 및 저분화성 신장 암종이었다. 치료 후, 표적 병변이 기준선으로부터 30% 초과 감소된 어떠한 환자도 없었고, 기준선으로부터 30% 감소된 표적 병변은 종양 치료의 임상 객관적 관해의 표준이다.

도 2는 등록된 25명의 환자 중 효능 평가를 받은 20명의 환자를 포함하는, Ib상 임상 연구에서 소세포폐암에 대한 치아우라닙 효능의 워터폴 플롯을 나타낸다. 치료 후, 표적 병변이 기준선으로부터 30% 초과 감소된 환자가 5명 (25%)이었고, 이들 중 4명의 환자를 임상 효능에서 부분 관해 (PR)로서 평가했다.

하기 표는 소세포폐암 및 다른 종양의 치료에서 치아우라닙의 효능 비교를 나타낸다. 치아우라닙은 객관적 관해, 임상적 이점, 및 표적 병변의 감소와 같은 효능 지표 측면에서 다른 종양에 비해 소세포폐암 치료에 명백한 이점이 있다.

상기 설명은 본 개시내용의 바람직한 실시예일 뿐이다. 당업자는 본 개시내용의 원리로부터 벗어나지 않고 개선 및 변형을 수행할 수 있다는 점에 주목해야 한다. 이들 개선 및 변형이 또한 본 개시내용의 보호 범위 내에 있어야 한다.

Claims (4)

1. 소세포폐암 치료용 약제의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물로 표시되는 치아우라닙의 용도:
   화학식 I
   

   

   .
2. 소세포폐암 치료용 약제의 제조에 있어서 제1항에 따른 화학식 I의 화합물로 표시되는 치아우라닙 및 추가의 활성 약제학적 화합물의 조합물의 용도.
3. 제1항에 따른 화학식 I의 화합물로 표시되는 치아우라닙을 소세포폐암의 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 소세포폐암의 치료 방법.
4. 제3항에 있어서, 추가의 치료 약물을 대상체에 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.

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