KR20210143866A - Kdm5a 유전자 및 atrx 유전자의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 치아우라닙의 효능을 평가하거나 치아우라닙의 투여를 안내하는 바이오마커로서 KDM5A 유전자 및/또는 ATRX 유전자의 용도, 및 KDM5A 유전자 또는 ATRX 유전자에서 유전자 돌연변이를 갖는 소세포 폐암 환자를 치료하기 위한 약물을 제조하기 위한 치아우라닙의 용도를 제공한다.
Description
본 출원은 출원 번호가 201910228411.9이고, 발명의 명칭이 "KDM5A 유전자 및 ATRX 유전자의 용도"이며, 그 전체 내용이 인용에 의해 본 명세서에 포함되는 2019년 3월 25일자로 중국 특허청에 출원된 중국 특허 출원에 대한 우선권을 주장한다.
본 발명은 약물의 기술 분야에 관한 것이고, 특히 KDM5A 유전자 및 ATRX 유전자의 용도에 관한 것이다.
폐암은 발병률 및 사망률과 관련하여 악성 종양 중에서 첫번째 순위이다. 소세포 폐암(SCLC)은 모든 폐암의 10% 내지 15%를 차지하고, 그 임상 특징 및 생물학적 거동은 다른 폐암과 상이하며, 짧은 배가 시간, 이른 전이, 및 높은 악성도를 보인다. 치료되지 않은 환자는 종종 2 내지 4개월 내에 사망한다. 새롭게 치료된 환자는 화학치료법에 보다 민감하지만, 이들은 약물 저항성 및 재발이 되기 쉽고, 제2선(second-line) 화학치료 약물에 상대적으로 둔감하며, 그 결과 예후가 불량하게 된다. 진단된 환자의 30% 내지 40%는 제한기(limited stage)에 있고, 진단된 환자의 60% 내지 70%는 확장기(extensive stage)에 있다. 제한기 환자에 대한 장기간 생존율은 20%지만, 확장기 환자에 대한 장기간 생존율은 2%이다.
에토포시드/시스플라틴(EP) 요법은 현재 SCLC에 대한 주된 화학치료 요법이다. 임상 3상 연구의 결과는 제한기 SCLC 환자의 경우 EP 요법에서의 2년 및 5년 생존율이 시클로포스파미드/에피루비신/빈크리스틴 요법의 경우보다 뛰어남을 보여주었다(25% 대 10%, 및 8% 대 3%); 그리고, 확장기 SCLC 환자의 경우 EP 요법은 또한 생존 이익을 가져올 수 있다. 일련의 후속 연구는 또한 EP 요법의 유효성을 증명하였고, 따라서 EP 요법은 SCLC에 대한 표준 제1선(first-line) 화학치료법이 된다.
이리노테칸/시스플라틴(CPT-11/DDP, IP) 요법 군 및 EP 요법 군의 결과는 상기 2개의 군에서 환자의 객관적 반응률(ORR)이 각각 84.4% 및 67.5%(P = 0.02)이고, 중앙 생존값은 각각 12.8개월 및 9.4개월(P = 0.002)임을 보여주었다. 토포테칸 조합 최적 지원 처리군의 전체 생존, 삶의 질, 징후의 개선은 모두 단일치료법 최적 지원 처리군의 경우보다 현저하게 더 좋으며, 따라서 토포테칸은 또한 SCLC에 대한 제2선 화학치료 약물이 된다. 요약하면, SCLC는 효과적인 치료법이 없고, 종래의 EP 또는 IP 요법의 실패 시에는 제2선 옵션(예컨대, 토포테칸 및 파클리탁셀)이 적다. 또한, NCCN과 같은 지침은 단지 제2선 치료법의 실패 시의 지원 치료 또는 임상 연구만 권고한다. 따라서, 소세포 폐암에 대한 효율적인 치료 요법을 개발할 필요가 있다.
상기의 측면에서, 본 발명은 치아우라닙(Chiauranib)의 효능을 평가하거나 치아우라닙의 투여를 안내하는 바이오마커(biomarker)로서 KDM5A 유전자 및/또는 ATRX 유전자의 용도를 제공하는 것에 관한 것이다.
치아우라닙의 성분명(generic name)을 갖는 화합물은 현재 임상 시험 중이며, 그 화학명은 N-(2-아미노페닐)-6-(7-메톡시퀴놀린-4-옥시)-1-나프타미드이고, 그 구조식은 식 (I)로 나타낸다:
본 발명에 따르면, 재발된 난치성 소세포 폐암을 치료하기 위해 치아우라닙 캡슐을 이용한 Ib상 임상 시험이 수행되었고, 548개의 종양-연관 유전자에 대한 효능-연관 바이오마커의 동반 연구가 혈장 유리 종양 DNA(ctDNA)를 검출 및 분석함으로써 수행되었다. 등록 전에 모든 환자로부터 혈액 샘플을 취하였고, 유전자 돌연변이 및 사본 수 비정상을 포함하는 종양-연관 유전자의 유전자 서열을 검출하였다. 검출 결과에 따라, 0.4% 이상의 돌연변이율을 갖는 유전자가 모두 선택되었고, 환자의 무진행 생존율(PFS) 및 객관적 반응률(ORR)을 종양-연관 유전자 비정상과 치아우라닙의 효능 사이의 연관성을 분석하기 위한 효능 지표로 취하였다. 결과는 상기 548개의 종양-연관 유전자 중에서 단지 KDM5A 유전자 및 ATRX 유전자만 치아우라닙의 효능과 현저한 연관성을 갖고 있음을 보였다.
구체적인 테스트 결과는 KDM5A 유전자 및 ATRX 유전자 돌연변이가 각각 소세포 폐암 환자에서 치아우라닙의 PFS 및 ORR와 현저한 연관성을 갖고 있음을 보였다. 중앙 PFS는 KDM5A 유전자 돌연변이를 갖는 환자에서는 145일이었고, 야생형 환자에서는 27.5일이었으며, P 값은 0.0087이었다; 객관적 반응(PR) 및 비-반응(SD+PD)을 효능 평가 지표로 취할 때, ATRX 유전자 돌연변이를 갖는 환자의 효능 평가는 야생형 환자의 경우보다 현저하게 뛰어났고, P 값은 0.0031이었다.
상기 기술적 효과에 따라, 본 발명은 이에 부응하여 추가로 치아우라닙의 효능을 평가하거나 치아우라닙의 투여를 안내하기 위한 제품의 제조를 위해 KDM5A 유전자 및/또는 ATRX 유전자 돌연변이를 검출하기 위한 제품의 용도; 치아우라닙의 효능을 평가하거나 치아우라닙의 투여를 안내하기 위한 바이오마커를 제조하기 위한 KDM5A 유전자 및/또는 ATRX 유전자의 용도;를 제공한다.
또한, 본 발명은 추가로 소세포 폐암의 종양 조직에 대한 유전자 돌연변이 검출을 수행하는 단계, 및 KDM5A 유전자 또는 ATRX 유전자에서 유전자 돌연변이가 일어난다면 치아우라닙의 효능이 더 나은 것을 결정하는 단계를 포함하는 치아우라닙의 효능을 평가하거나 치아우라닙의 투여를 안내하는 방법을 제공한다.
본 발명의 구체적인 구현예에서, 소세포 폐암의 종양 조직의 ctDNA를 테스트 샘플로 취하고 차세대 서열분석(sequencing)에 의해 검출한다; 다양한 유전자 돌연변이 검출 방법이 있으며, 이는 상기 구체적인 구현예에서 ctDNA의 차세대 서열분석에 제한되는 것은 아니다. 종양 조직, 종양 순환 세포 또는 다른 인간 공급원 유래의 샘플의 경우, 유전자 서열분석, PCR, FISH 및 면역조직화학법과 같은 다른 검출 방법이 유전자 돌연변이를 검출하기 위해 사용될 수 있다.
상기 기술적 해결법으로부터 본 발명은 효능 지표로서 환자의 무진행 생존율(PFS) 및 객관적 반응률(ORR)을 취함으로써 KDM5A 유전자 및 ATRX 유전자 돌연변이와 치아우라닙의 효능 사이의 연관성을 검증하고, KDM5A 유전자 및 ATRX 유전자 돌연변이 정보의 검출은 치아우라닙의 임상적 투여를 안내하고 소세포 폐암에 대한 그 효능을 평가할 수 있으며, 이는 난치성이고 재발된 소세포 폐암에 특히 적합함을 알 수 있다.
본 발명은 KDM5A 유전자 및 ATRX 유전자의 용도를 개시한다. 본 기술분야의 기술자는 본 명세서의 내용으로부터 본 발명을 실행하기 위한 공정 파라미터를 적절히 변형하는 방법을 알 수 있다. 특히, 모든 유사한 치환 및 변형은 본 기술분야의 기술자에게 자명하고, 이들은 모두 본 발명에 포함되는 것으로 간주됨을 주목해야 한다. 본 발명의 용도는 바람직한 구현예를 통해 기술된다. 관련된 사람은 본 발명의 기술을 실행 및 적용하기 위하여 본 발명의 내용, 사상 및 범위를 벗어나지 않으면서 본 명세서에 기술된 용도에 변형 또는 적절한 변화 및 조합을 할 수 있음이 자명하다.
본 발명에서 제공되는 KDM5A 유전자 및 ATRX 유전자의 용도는 아래에 추가로 기술될 것이다.
구현예 1: 재발된 난치성 소세포 폐암을 치료하기 위한 치아우라닙 단일치료법의 Ib상 임상 시험
테스트 약물: 5 ㎎ 및 25 ㎎의 사양을 갖는 치아우라닙 캡슐. 이것은 쉔젠 칩스크린 바이오사이언스 씨오., 엘티디에 의해 제조되었다.
투여 요법: 상기 치아우라닙 캡슐을 50 ㎎/일로 QD 투여하였다(체중 또는 체표면적에 따라 조정하지 않음). 상기 캡슐을 매일 오전 공복에 물로 섭취하였고, 전체 캡슐을 완전히 삼켰다. 28일 동안의 계속적인 투여가 한 치료 사이클이었으며, 각 치료 사이클 동안에 간격은 없었다.
증례의 수: 25명의 환자가 등록되었다.
포함 기준:
1. 연령은 18세 이상 75세 이하이고, 성별 제한은 없었다;
2. 소세포 폐암은 조직학 또는 세포학에 의해 확인되었다;
3. 과거에 (백금-함유 화학치료 요법을 포함하는) 적어도 2회의 상이한 전신 화학치료법을 받은 후, 진행된 또는 재발된 질환이 발생하였다;
4. RECIST 1.1 기준에 따라, 적어도 하나의 측정가능한 표적 병소가 있었고, 방사선치료법 또는 국소 면적 치료에 의해 치료된 병소는 이들이 표적 병소로 간주될 수 있기 전에 질환 진행의 영상 증거를 가져야 한다;
5. ECOG 수행 점수는 0 내지 1이었다;
6. 주요 기관 기능은 다음의 기준을 충족하였다:
혈액 루틴(routine): 절대 호중구 카운트 ≥ 1.5×109 /L, 혈소판 카운트 ≥ 75×109 /L, 및 헤모글로빈 ≥ 80 g/L;
혈액 생화학: 총 빌리루빈 ≤ 정상 값의 상한의 1.5배, AST/ALT ≤ 정상 값의 상한의 2.5배(간 전이의 경우라면, ≤ 정상 값의 상한의 5배), 및 혈청 크레아티닌 ≤ 정상 값의 상한의 1.5배; 및
응고 기능: 프로트롬빈 시간-국제 표준화 비(PT-INR) < 1.5.
7. 기대 생존 시간 ≥ 3개월; 및
8. 기록된 정보 동의서는 자발적으로 서명하였다.
치료 계획:
테스트 대상체는 50 ㎎의 치아우라닙 캡슐을 경구로 매일 1회 섭취하였고, 매 28일을 한 치료 사이클로 하였으며, 치료 사이클 동안 취소 간격은 없었다. 모든 대상체는 다음 중 임의의 하나가 일어날 때까지(어느 것이든 먼저 일어날 때까지) 전체 시험 기간 동안 계속적인 치료를 받았다: 진행된 질환, 견딜 수 없는 독성, 사망, 정보 동의서의 철회, 또는 후속조사(follow-up)의 소실.
효능 평가: RECIST 1.1 기준에 따라, 평가는 기준선(baseline) 기간 및 치료 후 4번째 주의 말에 각각 수행하였고, 진행성 질환이 일어날 때까지 매 8주 동안 반복 후속조사하였다. 종양 영상학적 조사는 목, 가슴, 전체 복부, 및 골반강의 CT 또는 MRI를 포함하였다. 임상 지표에 따라 필요하다면 다른 부위의 조사가 수행되어야 한다. 동일한 기술 및 방법이 병소의 기저 및 후속 평가 및 측정에 사용되어야 한다.
안전성 평가: 물리적 조사, 활력 징후, ECOG 수행 점수, 혈액 루틴, 소변 루틴, 12-리드(lead) ECG, 혈액 화학, 전해질, 응고 기능, 심근 효소, 트로포닌, TSH, FT3, FT4, 아밀라아제, 심초음파검사, 24-시간 소변 단백질 정량(필요시), 및 부작용이 포함되었다.
바이오마커 연구:
대상체가 치아우라닙을 처음 섭취하기 전과 진행성 질환이 발생하였을 때 10 ㎖의 말초 혈액을 취하였고, 혈장 유리 종양 DNA(ctDNA) 및 백혈구 추출 DNA(대조군)의 유전자 서열을 검출하였으며, 총 548개의 종양-연관 유전자가 포함되었고, 검출 결과는 유전자 돌연변이 및 사본 수 비정상뿐만 아니라 종양 돌연변이 부하(TMB)의 분석을 포함하였다.
임상 시험의 결과:
25명의 환자를 등록하였고, 25명의 환자 중에서 20명의 환자에게 효능 평가를 하였다. 상기 20명의 환자 중, 4명의 환자는 부분 반응(PR)의 최고 효능 평가를 보였으며, ORR은 20%였고, 이익률은 60%였다. 상기 결과는 치아우라닙 단일치료법이 소세포 폐암의 치료에 효과적임을 보여주었다.
평가된 환자의 혈장 유리 종양 DNA(ctDNA)를 검출 및 분석하였고, 548개의 종양-연관 유전자에 대한 효능-연관 바이오마커의 동반 연구를 수행하였다. 검출 결과에 따라, 0.4% 이상의 돌연변이율을 갖는 유전자가 모두 선택되었고, 환자의 무진행 생존율(PFS) 및 객관적 반응(PR)을 효능 지표로 취하여 종양-연관 유전자 비정상 및 치아우라닙의 효능 사이의 연관성을 분석하였다. 결과는 548개의 종양-연관 유전자 중에서, KDM5A 유전자 및 ATRX 유전자만이 치아우라닙의 효능과 현저한 연관성을 갖고 있음을 보여주었다.
상기 KDM5A 유전자는 환자의 무진행 생존율(PFS)의 이익과 현저한 연관성을 가졌고, 결과는 표 1에 나타나 있다.
| PFS 평가 | 야생형(n = 12) | 돌연변이(n = 8) |
| 중앙(95% CI) | 27.5 (16.0, 61.0) | 145.0 (23.0, 145.0) |
| 위험 비(HR) | 16.5 (2.03, 133.37) | |
| P 값 | 0.0087 | |
표 1의 결과는 효능 평가 지표로서 환자의 무진행 생존율(PFS)이 취해질 때, 상기 KDM5A 유전자 돌연변이는 환자의 PFS의 이익과 현저한 연관성을 갖고 있음을 보여주었다. 야생형 KDM5A 유전자를 갖는 환자는 12명이었고, 중앙 PFS는 27.5일이었다; KDM5A 유전자 돌연변이를 갖는 환자는 8명이었고, 중앙 PFS는 145일이었다. KDM5A 유전자 돌연변이를 갖는 환자의 무진행 생존율과 야생형 환자 유전자의 무진행 생존율 사이에 현저한 통계적 차이가 있었고, P 값은 0.0087이었다. 이것은 KDM5A 유전자 돌연변이를 갖는 환자는 치아우라닙 치료법으로부터 더 나은 이익을 얻을 수 있음을 나타내었다.
상기 ATRX 유전자는 환자의 객관적 반응(PR)의 이익과 현저한 연관성을 가졌고, 결과는 표 2에 나타나 있다.
| 효능 평가 | 야생형(%) | 돌연변이(%) | P 값 |
| 비-반응(SD + PD) | 14 (100.0) | 2 (33.3) | 0.0031 |
| 객관적 반응(PR) | 0 | 4 (66.7) | |
| 합계 | 14 (100.0) | 6 (100.0) |
표 2의 결과는 효능 평가 지표로서 객관적 반응(PR) 및 비-반응(SD+PD)이 취해질 때, ATRX 유전자 돌연변이를 갖는 환자는 6명이었으며, 6명의 환자 중에서 객관적 반응 평가를 갖는 환자는 4명이었고, 이는 돌연변이를 갖는 모든 환자의 66.7%였으며, 야생형 ATRX 유전자를 갖는 환자는 14명이었고, 14명의 환자 중에서 객관적 반응 평가를 갖는 환자는 0명이었으며, 이는 모든 야생형 환자의 0%였음을 보여주었다. ATRX 유전자 돌연변이를 갖는 환자의 객관적 반응과 야생형 환자의 객관적 반응 사이에 현저한 통계적 차이가 있었고, P 값은 0.0031이었다. 상기 결과는 ATRX 유전자 돌연변이를 갖는 환자가 치아우라닙 치료법으로부터 더 나은 이익을 얻을 수 있음을 나타내었다.
상기 내용은 단지 본 발명의 바람직한 구현예이다. 본 기술분야의 기술자는 본 발명의 원리를 벗어나지 않으면서 복수의 개선 및 변형을 추가로 행할 수 있고, 이러한 개선 및 변형은 본 발명의 보호 범위 내에 속하게 될 것임을 주목해야 한다.
Claims (8)
- 치아우라닙의 효능을 평가하거나 치아우라닙의 투여를 안내하는 바이오마커로서 KDM5A 유전자 및/또는 ATRX 유전자의 용도.
- 치아우라닙의 효능을 평가하거나 치아우라닙의 투여를 안내하기 위한 제품의 제조를 위해 KDM5A 유전자 및/또는 ATRX 유전자 돌연변이를 검출하기 위한 제품의 용도.
- 치아우라닙의 효능을 평가하거나 치아우라닙의 투여를 안내하기 위한 바이오마커를 제조하기 위한 KDM5A 유전자 및/또는 ATRX 유전자의 용도.
- 소세포 폐암의 종양 조직에 대한 유전자 돌연변이 검출을 수행하는 단계, 및 유전자 돌연변이가 KDM5A 유전자 또는 ATRX 유전자에서 일어난다면 치아우라닙의 효능이 더 나은 것을 결정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치아우라닙의 효능을 평가하거나 치아우라닙의 투여를 안내하는 방법.
- 청구항 4에 있어서,
상기 검출의 테스트 샘플은 ctDNA, 종양 조직, 종양 순환 세포 또는 다른 인간 공급원 유래의 조직인 것을 특징으로 하는 방법. - 청구항 4에 있어서,
상기 검출의 검출 방법은 유전자 서열분석, PCR, FISH, 면역조직화학법, ELISA, 웨스턴, 또는 유세포분석(flow cytometry)인 것을 특징으로 하는 방법. - KDM5A 유전자 또는 ATRX 유전자에 유전자 돌연변이를 갖는 소세포 폐암 환자를 치료하기 위한 치아우라닙의 용도.
- KDM5A 유전자 또는 ATRX 유전자에 유전자 돌연변이를 갖는 소세포 폐암 환자를 치료하기 위한 약물을 제조하기 위한 치아우라닙의 용도.
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