ES2625492T3

ES2625492T3 - Combinación terapéutica que comprende un inhibidor de Cdc7 y un agente antineoplásico

Info

Publication number: ES2625492T3
Application number: ES10781875.9T
Authority: ES
Inventors: Dario Ballinari; Antonella Ciavolella; Enrico Pesenti; Alessia Montagnoli
Original assignee: Nerviano Medical Sciences SRL
Current assignee: Nerviano Medical Sciences SRL
Priority date: 2009-11-18
Filing date: 2010-11-17
Publication date: 2017-07-19
Anticipated expiration: 2030-11-17
Also published as: JP2013511487A; TW201127384A; EP2501385A1; WO2011061222A1; HK1177889A1; AR079049A1; US20120276093A1; EP2501385B1; CN102753176B; US9119877B2; CN102753176A

Abstract

Una combinación terapéutica que comprende (a) un compuesto de la fórmula (I):**Fórmula** y (b) uno o más agentes antineoplásicos seleccionados del grupo que consta de un agente alquilante o un derivado de platino, un antimetabolito, un inhibidor de la topoisomerasa I, un inhibidor de la topoisomerasa II, bevacizumab, cetuximab, erlotinib o gefitinib, un agente antimicótico, un inhibidor del proteasoma y navitoclax (ABT-263), en que los ingredientes activos están presentes en cada caso en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable o cualquier hidrato de los mismos.

Description

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DESCRIPCION

Combinacion terapeutica que comprende un inhibidor de Cdc7 y un agente antineoplasico Ambito tecnico

La presente invencion se refiere en general al ambito del tratamiento del cancery, mas en particular, proporciona una composicion antitumoral que comprende un inhibidor de Cdc7 y uno o mas agentes antineoplasicos seleccionados del grupo que consta de un agente alquilante o un derivado de platino, un antimetabolito, un inhibidor de la topoisomerasa I, un inhibidor de la topoisomerasa II, bevacizumab, cetuximab, erlotinib o gefitinib, un agente antimicotico, un inhibidor del proteasoma y navitoclax (ABT-263), y tiene un efecto antineoplasico sinergico o aditivo.

Tecnica anterior

Cdc7 es una serina/treonina-cinasa que estimula la activacion de ongenes de replicacion en el ADN al fosforilar una o mas subunidades del complejo helicasa de ADN MCM (Mcm2-7), lo que conduce al desenrollamiento del ADN bicatenarioen los ongenes de replicacion. Al igual que las cinasas dependientes de ciclina, la actividad de Cdc7 requiere la union de una de las dos subunidades reguladoras, Dbf4 y Drf1/Dbf4B. Se piensa que la acumulacion periodica de Cdc7, Dbf4 y Drf1/Dbf4B durante la fase S es el principal mecanismo de regulacion de la actividad de Cdc7 durante el ciclo celular.

La disminucion de Cdc7 por de interferencia de ARN hace que las celulas tumorales entren en apoptosis de manera dependiente de p53, mientras que simplemente detiene la progresion del ciclo celular en las celulas normales. Ademas, Cdc7 es una diana posterior de las protemas de punto de control de la replicacion ATR y Chk2 y, por lo tanto, no solo es un regulador esencial del ciclo celular, sino que tambien es importante para la integridad del genoma en respuesta al dano en el ADN. En consecuencia, la disminucion de Cdc 7 en presencia de inhibidores de topoisomerasa o de agentes intercalantes aumenta la muerte celular.

La expresion alterada de las protemas implicadas en la iniciacion de la replicacion del ADN se correlaciona estrechamente con fenotipos agresivos y es un potente marcador del desenlace clmico en diversos canceres. Los niveles de Cdc7 se encuentran aumentados en muchas lmeas celulares cancengenas y tumores primarios, como canceres de mama, pulmon, ovario y melanoma, en comparacion con los tejidos normales emparejados, lo que se correlaciona con un mal pronostico. Ademas, se han identificado mutaciones somaticas de Cdc7 en carcinomas colorrectales y gastricos a traves de cribados exhaustivos del cinoma de tumores humanos. Dbf4 tambien se considera como un nuevo determinante en el desarrollo del melanoma cutaneo con relevancia para el pronostico y tambien se ha encontrado amplificado en algunas lmeas celulares tumorales y tumores primarios, por ejemplo, de colon, pulmon y ovario.

Estos resultados sugieren que pueden producirse alteraciones en la abundancia o actividad de las protemas Cdc7/Dbf4 durante la tumorigenesis y tener importantes consecuencias para la supervivencia celular.

Los farmacos que tienen como diana la elongacion en la replicacion del ADN presentan un uso muy extendido en quimioterapia, por ejemplo, gemcitabina, metabolitos activos de 5-fluorouracilo e hidroxiurea, inhibidores de topoisomerasa o agentes intercalantes en el ADN. Un bloqueo de las horquillas de replicacion resulta a menudo en la rotura de las moleculas de ADN y en la activacion de una ruta de punto de control de la fase S dependiente de ATR/ATM que detecta el dano y da lugar a respuestas celulares al tratamiento con el farmaco. En contraste, la inhibicion de Cdc7 impide la activacion de los ongenes de replicacion, pero no desencadena una activacion sostenida de la respuesta al dano en el ADN y un bloqueo del ciclo celular, sino que mas bien induce la apoptosis.

Algunos heteropentaciclos han demostrado ser potentes inhibidores de Cdc7 y por tanto son utiles en el tratamiento de los trastornos proliferativos, especialmente del cancer. Uno de estos compuestos se esta desarrollando en la actualidad como agente contra el cancer.

Existe una necesidad permanente de agentes contra el cancerpara poder optimizar el tratamiento terapeutico. La presente invencion satisface esta necesidad al proporcionar nuevas combinaciones de un inhibidor de Cdc7 con agentes farmaceuticos conocidos que son particularmente adecuadas para el tratamiento de trastornos proliferativos, especialmente del cancer. Mas espedficamente, las combinaciones de la presente invencion son de gran utilidad terapeutica como agentes antitumorales y carecen de las desventajas, en cuanto a toxicidad y efectos secundarios,asociadas con los farmacos antitumorales disponibles actualmente.

Descripcion de la invencion

En un primer aspecto, la presente invencion proporciona una combinacion terapeutica que comprende (a) un compuesto de la formula (I):

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y (b) uno o mas agentes antineoplasicos seleccionados del grupo que consta de un agente alquilante o un derivado de platino, un antimetabolito, un inhibidor de la topoisomerasa I, un inhibidor de la topoisomerasa II, bevacizumab, cetuximab, erlotinib o gefitinib, un agente antimicotico, un inhibidor del proteasoma y navitoclax (ABT-263), en que los ingredientes activos estan presentes en cada caso en forma libre o en forma de una sal farmaceuticamente aceptable o cualquier hidrato de los mismos.

La presente invencion proporciona tambien una preparacion combinada para el uso simultaneo, separado o secuencial de la combinacion segun se describe anteriormente.

En otro aspecto adicional, la invencion se refiere a la combinacion de acuerdo con la invencion para uso en un procedimiento de tratamiento o de retraso de la progresion de un trastorno proliferativo, en que dicho procedimiento comprende la administracion simultanea, secuencial o separada de la combinacion terapeutica a un sujeto que la necesita.

En otro aspecto mas, la invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende una combinacion de acuerdo con la invencion mezclada con un vetuculo, diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptable.

Otro aspecto adicional se refiere al uso de un compuesto de la formula (I) segun se define anteriormente en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de un trastorno proliferativo, en que dicho tratamiento comprende la administracion simultanea, secuencial o separadade un compuesto de la formula (I) segun se define anteriormente y uno o mas agentes antineoplasicos seleccionados del grupo que consta de un agente alquilante o un derivado de platino, un antimetabolito, un inhibidor de la topoisomerasa I, un inhibidor de la topoisomerasa II, bevacizumab, cetuximab, erlotinib o gefitinib, un agente antimicotico, un inhibidor del proteasoma y navitoclax (ABT- 263) a un sujeto.

Otro aspecto se refiere al uso de un compuesto de la formula (I) segun se define anteriormente y uno o mas agentes antineoplasicos seleccionados del grupo que consta de un agente alquilante o un derivado de platino, un antimetabolito, un inhibidor de la topoisomerasa I, un inhibidor de la topoisomerasa II, bevacizumab, cetuximab, erlotinib o gefitinib, un agente antimicotico, un inhibidor del proteasoma y navitoclax (ABT-263) en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de un trastorno proliferativo.

El compuesto de la formula (I) tiene el nombre qrnmico amida del acido 5-(2-aminopiridin-4-il)-2-(2,4-diclorofenil)-1H- pirrol-3-carboxflico. La preparacion de este compuesto se describe en el documento WO2007110344 (Nerviano Medical Sciences S.r.l.); en particular, puede prepararse en forma de base libre de acuerdo con el procedimiento de smtesis del ejemplo 19, etapa 3, del documento WO2007110344. Un proceso alternativo para su preparacion se describe en la solicitud de patente internacional pendiente de tramitacion con la referencia PCT/EP2009/055262, presentada a nombre del presente solicitante el 30 de abril de 2009.

Las sales farmaceuticamente aceptables del compuesto de la formula (I) incluyen las sales de adicion de acido con acidos inorganicos u organicos, por ejemplo, acido mtrico, clortudrico, bromtudrico, sulfurico, perclorico, fosforico, acetico, trifluoroacetico, propionico, glicolico, lactico, oxalico, malonico, malico, maleico, tartarico, cftrico, benzoico, cinamico, mandelico, metanosulfonico, isetionico, salidlico y similares.

De acuerdo con una realizacion preferida de la invencion, el agente alquilante se selecciona del grupo que consta de mostazas nitrogenadas (mecloretamina, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalan y clorambucilo), aciridinas (tiotepa), nitrosoureas (carmustina, lomustina, semustina), triacenos (dacarbacina y temozolomida) y el derivado de platino se selecciona del grupo que consta de cisplatino, oxaliplatino, carboplatino y satraplatino. El cisplatino puede administrarse, por ejemplo, en la forma que se comercializa, por ejemplo, con la marca registrada CDDP®. La temozolomida puede administrarse, por ejemplo, en la forma que se comercializa, por ejemplo, con la marca registrada TEMODAR®. La dacarbacina puede administrarse, por ejemplo, en la forma que se comercializa, por ejemplo, con la marca registrada DTIC®.

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De acuerdo con una realizacion preferida de la invencion, el derivado de platino es cisplatino.

Un antimetabolito incluye, pero no se limita a 5-fluorouracilo, capecitabina, gemcitabina, pemetrexed, metotrexato, fludarabina y edatrexato. La capecitabina puede administrarse, por ejemplo, en la forma que se comercializa, por ejemplo, con la marca registrada XELODA®. La gemcitabina puede administrarse, por ejemplo, en la forma que se comercializa, por ejemplo, con la marca registrada GEMZAR®. El pemetrexed puede administrarse, por ejemplo, en la forma que se comercializa, por ejemplo, con la marca registrada ALIMTA®. La fludarabina puede administrarse, por ejemplo, en la forma que se comercializa, por ejemplo, con la marca registrada FLUDARA®.

Un inhibidor de la topoisomerasa I incluye, pero no se limita a topotecan, irinotecan (CPT-11), SN-38 y 9- nitrocamptotecina. El irinotecan puede administrarse, por ejemplo, en la forma que se comercializa, por ejemplo, con la marca registrada CAMPTOSAR®. El topotecan puede administrarse, por ejemplo, en la forma que se comercializa, por ejemplo, con la marca registrada HYCAMTIN®.

Un inhibidor de la topoisomerasa II incluye, pero no se limita a antraciclinas (doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina, nemorrubicina e idarrubicina), podofilotoxinas (etoposido y teniposido), antraquinonas (mitoxantrona y losoxantrona) y acridinas (actinomicina D, bleomicina y mitomicina). El etoposido puede administrarse, por ejemplo, en la forma que se comercializa, por ejemplo, con la marca registrada EPOSIN®.

Un inhibidor de un factor de crecimiento o un receptor de un factor de crecimiento puede ser un anticuerpo o un compuesto qrnmico de bajo peso molecular. El primero incluye bevacizumab y cetuximab; el segundo incluye erlotinib y gefitinib. El bevacizumab puede administrarse, por ejemplo, en la forma que se comercializa, por ejemplo, con la marca registrada AVASTIN®. El cetuximab puede administrarse, por ejemplo, en la forma que se comercializa, por ejemplo, con la marca registrada ERBITUX®. El erlotinib puede administrarse, por ejemplo, en la forma que se comercializa, por ejemplo, con la marca registrada TARCEVA®. El gefitinib puede administrarse, por ejemplo, en la forma que se comercializa, por ejemplo, con la marca registrada IRESSA®.

Un agente antimicotico incluye, pero no se limita ataxanos (paclitaxel y docetaxel). El paclitaxel puede administrarse, por ejemplo, en la forma que se comercializa, por ejemplo, con la marca registrada TAXOL®.

Un inhibidor del proteasoma incluye, pero no se limita a bortezomib. El bortezomib puede administrarse, por ejemplo, en la forma que se comercializa, por ejemplo, con la marca registrada VELCADE®.

En la presente invencion, cada uno de los ingredientes activos de la combinacion esta en una cantidad eficaz para producir un efecto antineoplasico sinergico.

La presente invencion proporciona tambien un procedimiento para reducir los efectos secundarios causados por el tratamiento antineoplasico con un agente antineoplasico en marnfferos, incluidos humanos, que lo necesitan, en que el procedimiento comprende la administracion a dicho mairnfero de una preparacion combinada que comprende el compuesto de la formula (I) segun se define anteriormente y uno o mas agentes antineoplasicos seleccionados del grupo que consta de un agente alquilante o un derivado de platino, un antimetabolito, un inhibidor de la topoisomerasa I, un inhibidor de la topoisomerasa II, bevacizumab, cetuximab, erlotinib o gefitinib, un agente antimicotico, un inhibidor del proteasoma y navitoclax (ABT-263), en cantidades eficaces para producir un efecto antineoplasico sinergico.

Con el termino “un efecto antineoplasico sinergico” segun se usa en este documento se indica la inhibicion del crecimiento del tumor, preferentemente la remision total del tumor, mediante la administracion a mamfferos, incluidos humanos, de una cantidad eficaz de la combinacion del compuesto de la formula (I) segun se define anteriormente y un agente alquilante o un derivado de platino, un antimetabolito, un inhibidor de la topoisomerasa I, un inhibidor de la topoisomerasa II, bevacizumab, cetuximab, erlotinib o gefitinib, un agente antimicotico, un inhibidor del proteasoma o navitoclax (ABT-263).

El termino “preparacion combinada” segun se usa en este documento define especialmente un “kit de partes”, en el sentido de que los componentes (a) y (b) de la combinacion, segun se definen anteriormente, pueden dosificarse independientemente o mediante el uso de diferentes combinaciones fijas con cantidades distintas de los componentes (a) y (b) de la combinacion, es decir, simultaneamente o en momentos diferentes. Las partes del kit de partes pueden administrarse entonces, por ejemplo, simultaneamente o de manera cronologicamente escalonada, es decir, en diferentes momentos y a intervalos de tiempo iguales o diferentes para cualquier parte del kit de partes. Con gran preferencia, los intervalos de tiempo se eligen de tal manera que el efecto sobre la enfermedad tratada con el uso combinado de las partes sea mayor que el efecto que se obtendna con el uso de solo uno cualquiera de los componentes (a) y (b) de la combinacion. La relacion entre las cantidades totales del componente (a) de la combinaciony el componente (b) de la combinacion que han de administrarse en la preparacion combinada puede variar, por ejemplo, con el fin de satisfacer las necesidades de una subpoblacion de pacientes por tratar o las

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necesidades del paciente individual, en que las diferentes necesidades pueden deberse a la enfermedad concreta, la edad, el sexo, el peso corporal, etc. de los pacientes. Preferentemente, al menos hay un efecto beneficioso, por ejemplo, una potenciacion mutua del efecto de los componentes (a) y (b) de la combinacion, en particular una sinergia, por ejemplo, un efecto mas que aditivo, efectos ventajosos adicionales, menos efectos secundarios, un efecto terapeutico combinado en una dosis no eficaz de uno o los dos componentes (a) y (b) de la combinacion y, con gran preferencia, una fuerte sinergia de los componentes (a) y (b) de la combinacion.

Con el termino “administrado” o “administrar” segun se usa en este documento se indica la administracion por via parenteral y/u oral.Con “parenteral” se indica la administracion por via intravenosa, subcutanea e intramuscular.

En el procedimiento de la presente invencion, para la administracion del compuesto de la formula (I), el tratamiento empleado generalmente esta en el intervalo de 1 mg/m2 a 0,5 g/m2 como base libre. Con mayor preferencia, el tratamiento empleado es de aproximadamente 20 mg/m2/dfa a aproximadamente 200 mg/m2/dfa como base libre. Los regfmenes tfpicos comprenden los siguientes programas de administracion: diariamente durante hasta 21 dfas consecutivos; diariamente durante siete dfas consecutivos, seguido de un periodo de descanso de una semana para un ciclo total de 14 dfas (ciclo de dos semanas); diariamente durante 14 dfas, seguido de un periodo de descanso de una semana (ciclo de tres semanas); diariamente los dfas 1 a 7 y 15 a 21 de un ciclo de cuatro semanas.

El compuesto de la formula (I) puede administrarse en una diversidad de formas galenicas, por ejemplo, por via oral en forma de comprimidos, capsulas, comprimidos recubiertos de azucar o de pelfcula, soluciones o suspensiones lfquidas; por via rectal en forma de supositorios; por via parenteral, por ejemplo, intramuscular o a traves de inyecciones o infusiones intravenosas y/o intratecales y/o intrarraqmdeas.

En el procedimiento de la presente invencion, para la administracion de un agente alquilante, preferentemente temozolomida, el tratamiento empleado generalmente es de 15 mg/m2 a 300 mg/m2 diariamente. Con mayor preferencia, el tratamiento empleado generalmente es de aproximadamente 50 mg/m2 a 150 mg/m2 diariamente durante hasta 42 dfas consecutivos.

Para la administracion de un derivado de platino, preferentemente cisplatino, el tratamiento empleado generalmente es de 10 mg/m2/dfa a 100 mg/m2/dfa cada dos a cuatro semanas. Con mayor preferencia,el tratamiento empleado generalmente es de aproximadamente 50 mg/m2 a 100 mg/m2 el dfa 1, una vez cada tres a cuatro semanas.

Para la administracion de un derivado de platino, preferentemente carboplatino, el tratamiento empleado generalmente depende de la exposicion sistemica (expresada como valor ABC), la funcionalidad renal del paciente y el programa de administracion. Normalmente se adopta un regimen dirigido a una ABC de 4 a 6 mg/ml/min en un programa de dos a cuatro semanas. Con mayor preferencia se usa un regimen dirigido a una ABC de 5 mg/ml/min en un programa de cuatro semanas.

Para la administracion de un antimetabolito, preferentemente gemcitabina o pemetrexed, el tratamiento empleado generalmente es de 200 mg/m2 a 2.000 mg/m2 como administracion semanal. Con mayor preferencia, el tratamiento empleado generalmente es de aproximadamente 500 mg/m2 a 1.250 mg/m2 los dfas 1 y 8 de un ciclo de 21 dfas o los dfas 1, 8 y 15 de un ciclo de 28 dfas (gemcitabina) o el dfa 1 de un ciclo de 21 dfas (pemetrexed).

Para la administracion de un antimetabolito, preferentemente fludarabina, el tratamiento empleado generalmente es de 15 mg/m2 a 40 mg/m2 como administracion diaria. Con mayor preferencia, el tratamiento empleado generalmente es de aproximadamente 25 mg/m2 los dfas 1 a 5 de un ciclo de 28 dfas.

Para la administracion de un inhibidor de la topoisomerasa I, preferentemente irinotecan, el tratamiento empleado generalmente es de 35 mg/m2 a 350 mg/m2 los dfas 1, 8, 15 y 22 de un ciclo de 42 dfas, los dfas 1, 15 y 29 de un ciclo de 42 dfas o el dfa 1 de un ciclo de 21 dfas. Con mayor preferencia, el tratamiento empleado generalmente es de 125 mg/m2 los dfas 1, 8, 15, 22 y 29 de un ciclo de 42 dfas.

Para la administracion de un inhibidor de la topoisomerasa II, preferentemente etoposido, el tratamiento empleado generalmente es de 10 mg/m2 a 200 mg/m2 diariamente, preferentemente de 35 a 100 mg/m2 diariamente durante tres a cinco dfas de un ciclo de 21 o 28 dfas o los dfas 1, 3 y 5 de un ciclo de 21 o 28 dfas. Estas dosis son para la administracion por via IV; en el caso de la administracion por via oral, las dosis se duplican.

Para la administracion de erlotinib, el tratamiento empleado generalmente es de 10 a 1.000 mg diariamente. Con mayor preferencia, el tratamiento empleado generalmente es de 100-150 mg diariamente.

Para la administracion de bevacizumab, el tratamiento empleado generalmente es de 0,1 mg/m2 a 100 mg/m2 el dfa 1 de un ciclo de 14 dfas o de un ciclo de 21 dfas. Con mayor preferencia, el tratamiento empleado generalmente es de 1 a 20 mg/m2 el dfa 1 de un ciclo de 14 dfas o de un ciclo de 21 dfas.

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Para la administracion de un agente antimicotico, preferentemente paclitaxel, el tratamiento empleado generalmente es de 50 mg/m2 a 175 mg/m2 el d^a 1 de un ciclo de 14 o 21 dfas o de 30 mg/m2 semanalmente. Con mayor preferencia, el tratamiento empleado generalmente es de 175 mg/m2 el dfa 1 de un ciclo de 21 dfas.

Para la administracion de un inhibidor del proteasoma, preferentemente bortezomib, el tratamiento empleado generalmente es de 0,1 mg/m2 a 30 mg/m2 cada tres semanas.

Para la administracion de navitoclax (ABT-263), el tratamiento empleado generalmente no tiene estandares exactos y depende, entre otros factores, de la enfermedad que se trata y del estado del paciente.

El tratamiento antineoplasico de la presente invencion es especialmente adecuado para el tratamiento de todas las formas de cancer, incluidos, pero sin limitarse a carcinomas, por ejemplo de vejiga, mama, colon, rinon, Idgado, pulmon, incluido el cancer de pulmon microdtico, esofago, vesfcula biliar, ovario, pancreas, estomago, cuello uterino, tiroides, prostata y piel, incluido el carcinoma de celulas escamosas; tumores hematopoyeticos de estirpe linfoide, incluida la leucemia, leucemia linfodtica aguda, leucemia linfoblastica aguda, leucemia iinfodtica cronica, linfoma de linfocitos B, linfoma de linfocitos T, linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, linfoma de tricoleucocitos y linfoma de Burkett y mieloma multiple; tumores hematopoyeticos de estirpe mieloide, incluidas las leucemias mielogenas aguda y cronica, smdrome mielodisplasico y leucemia promielocftica; tumores de origen mesenquimatico, incluidos fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periferico, incluidos astrocitoma, neusoblastoma, glioma y schwannomas; otros tumores, incluidos melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xerodermia pigmentosa, queratoxantoma, cancer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi.

Segun se ha expuesto anteriormente, el efecto de la combinacion de la invencion aumenta significativamente sin un aumento paralelo de la toxicidad. En otras palabras, el tratamiento combinado de la presente invencion potencia los efectos antitumorales de los componentes (a) y/o (b) de la combinacion de la invencion y, por tanto, proporciona el tratamiento de tumores mas eficaz y menos toxico.

Las composiciones farmaceuticas de acuerdo con la invencion son utiles en el tratamiento contra el cancer.

La presente invencion proporciona ademas un paquete comercial que comprende, en un medio contenedor adecuado, (a) un compuesto de la formula (I) segun se define anteriormente y (b) uno o mas agentes antineoplasicos seleccionados del grupo que consta de un agente alquilante o un derivado de platino, un antimetabolito, un inhibidor de la topoisomerasa I, un inhibidor de la topoisomerasa II, bevacizumab, cetuximab, erlotinib o gefitinib, un agente antimicotico, un inhibidor del proteasoma y navitoclax (ABT-263), en que los ingredientes activos estan presentes en cada caso en forma libre o en forma de una sal farmaceuticamente aceptable o cualquier hidrato de los mismos, junto con instrucciones para el uso simultaneo, separado o secuencial de los mismos.

En un paquete de acuerdo con la invencion, cada uno de los componentes (a) y (b) esta presente dentro de un unico medio contenedor o en medios contenedores distintos.

Otra realizacion de la presente invencion es un paquete comercial que comprende una composicion o producto farmaceutico segun se describe anteriormente.

Debido al papel clave de la protema Cdc7 en la regulacion de la proliferacion celular, las combinaciones de la presente invencion son tambien utiles en el tratamiento de una diversidad de trastornos de proliferacion celular como, por ejemplo, hiperplasia prostatica benigna, adenomatosis familiar, poliposis, neurofibromatosis, psoriasis, proliferacion de celulas vasculares lisas asociada con aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, glomerulonefritis y estenosis y restenosis postoperatorias.

Las combinaciones de esta invencion, como moduladores de la apoptosis, pueden ser utiles tambien en el tratamiento del cancer, infecciones vmcas, prevencion del desarrollo del sida en individuos infectados con el VIH, enfermedades autoinmunitarias y trastornos neurodegenerativos.

Las actividades de la combinacion de la presente invencion se muestran, por ejemplo, en las pruebas siguientes in vitro e in vivo, con las que se pretende ilustrar la presente invencion pero no limitarla.

Ejemplos

Materiales y procedimientos. Se sembraron lrneas celularesde cancer de mama humano (Mcf-7), cancer ovarico humano (A-2780), mieloma multiple humano (L-363), cancer colorrectal humano (HCT-116) y melanoma humano (A- 375) en crecimiento exponencial y se incubaron a 37 °C en una atmosfera humidificada, con el 5 % de CO2. Los farmacos se anadierona los cultivos experimentales y las incubaciones se realizaron a 37 °C durante 72 horas en oscuridad. El compuesto de la formula (I) y los agentes antineoplasicos se anadieron al medio en dosis escalares a

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partir de las 24 horas despues de la siembra. Las soluciones de los farmacos se prepararon inmediatamente antes de su uso. Al final del tratamiento se determino la proliferacion celular mediante un sistema de monitorizacion del trifosfato de adenosina intracelular (CellTiterGlo - Promega) con un lector Envision (PerkinElmer). La actividad inhibitoria se evaluo comparando los datos del tratamiento con el control mediante el programa Assay Explorer (MDL). La dosis de inhibicion del 50 % del crecimiento celular se calculo mediante una curva de interpolacion sigmoidea. Los indices de combinacion (I.C.) se calcularon mediante un programa de ordenador propio para el analisis del efecto de farmacos multiples basado en la ecuacion de Chou-Talalay (Adv. Enzyme Regul. 1984, 22:2755) para farmacos que no se excluyen mutuamente, en lo que un I.C.< 1 indica un efecto mas que aditivo; I.C.: >3 un fuerte antagonismo; 1,3-3 antagonismo; 1,2-0,8 aditividad; 0,8-0,3 sinergia; <0,3 fuerte sinergia.

Ejemplo 1. Actividad citotoxica in vitro de la combinacion con gemcitabina

Los resultados obtenidos con los farmacos como agentes unicos y en combinacion en la lmea celular de adenocarcinoma de mama humano Mcf-7 se muestran en la tabla 1.

Tabla 1: combinacion con gemcitabina in vitro

Relacion: CI50 (|JM) compuesto de la formula (I) CI50 (|JM) gemcitabina CI50 (|JM) combinacion Indice de combinacion para el 50 % de inhibicion Indice de combinacion para el 70 % de inhibicion Programa

2,5:1: 1,10 0,79 0,23 0,24 0,36 Secuencial: gemcitabina 24 horas antes que el compuesto de la formula (I)

1,25:1: 1,10 0.79 0,42 0,49 0,40 Secuencial: gemcitabina 24 horas antes que el compuesto de la formula (I)

0,625:1: 1,10 0,79 0,40 0,50 0,37 Secuencial: gemcitabina 24 horas antes que el compuesto de la formula (I)

5:1: 1,10 0,79 0,27 0,28 0,31 Secuencial: gemcitabina 24 horas antes que el compuesto de la formula (I)

Los resultados demuestran que en celulas tumorales humanas el compuesto de la formula (I) puede combinarse eficazmente con el antimetabolito gemcitabina y producir un efecto sinergico o fuertemente sinergico.

Ejemplo 2: actividad citotoxica in vitro de la combinacion con cisplatino

Los resultados obtenidos con los farmacos como agentes unicos y en combinacion en la lmea celular Mcf-7 se muestran en la tabla 2.

Tabla 2: combinacion con cisplatino in vitro

Relacion: CI50 (|JM) compuesto de la formula (I) CI50 (|JM) cisplatino CI50 (|JM) combinacion Indice de combinacion para el 50 % de inhibicion Indice de combinacion para el 70 % de inhibicion Programa

0,05:1: 1,7 10,2 2,19 0,28 0,53 Secuencial: cisplatino 24 horas antes






: que el compuesto de la formula (I)

0,025:1: 1,7 10,2 2,94 0,33 0,60 Secuencial: cisplatino 24 horas antes que el compuesto de la formula (I)

0,012:1: 1,7 10,2 5,97 0,65 0,31 Secuencial: cisplatino 24 horas antes que el compuesto de la formula (I)

0,1:1: 1,7 10,2 2,54 0,39 0,51 Secuencial: cisplatino 24 horas antes que el compuesto de la formula (I)

Los resultados demuestran que en celulas tumorales humanas el compuesto de la formula (I) puede combinarse eficazmente con el compuesto que contiene platino cisplatino y producir un efecto sinergico o fuertemente sinergico.

5 Ejemplo 3: actividad citotoxica in vitro de la combinacion con cisplatino

Los resultados obtenidos con los farmacos como agentes unicos y en combinacion en la lmea celular de carcinoma ovarico humano A2780 se muestran en la tabla 3.

10 Tabla 3: combinacion con cisplatino in vitro

Relacion: CI50 (|JM) compuesto de la formula (I) CI50 (|JM) cisplatino CI50 (|JM) combinacion Indice de combinacion para el 70 % de inhibicion Indice de combinacion para el90 % de inhibicion Programa

0,1:1: 0,52 3,0 1,27 0,54 0,46 Simultaneo

0,2:1: 0,52 3,0 1,14 0,66 0,58 Simultaneo

0,4:1: 0,52 3,0 0,90 0,63 0,52 Simultaneo

0,8:1: 0,52 3,0 0,71 0,67 0,58 Simultaneo

Los resultados demuestran que en celulas tumorales humanas el compuesto de la formula (I) puede combinarse eficazmente con el compuesto que contiene platino cisplatino y producir un efecto sinergico tambien en esta lmea 15 celular.

Ejemplo 4: actividad citotoxica in vitro de la combinacion con SN-38

SN-38 es el metabolito activo del irinotecan, del que se obtiene por hidrolisis. Los resultados obtenidos con los 20 farmacos como agentes unicos y en combinacion en la lmea celular Mcf-7 se muestran en la tabla 4.

Tabla 4: combinacion con SN-38 in vitro

Relacion: CI50 (|JM) compuesto de la formula (I) CI50 (hM)SN- 38 CI50 (|JM) combinacion Indice de combinacion para el 50 % de inhibicion Indice de combinacion para el 70 % de inhibicion Programa

50:1: 0,77 0,024 0,11 0,24 0,22 Secuencial: SN-38 24 horas antes que el compuesto de la formula (I)

25:1: 0,77 0,024 0,18 0,58 0,57 Secuencial:






: SN-38 24 horas antes que el compuesto de la formula (I)

12,5:1: 0,77 0,024 0,14 0,66 0,58 Secuencial: SN-38 24 horas antes que el compuesto de la formula (I)

100:1: 0,77 0,024 0,22 0,40 0,28 Secuencial: SN-38 24 horas antes que el compuesto de la formula (I)

Los resultados demuestran que en celulas tumorales humanas el compuesto de la formula (I) puede combinarse eficazmente con el inhibidor de la topoisomerasa I SN-38 y producir un fuerte efecto sinergico.

5 Ejemplo 5: actividad citotoxica in vitro de la combinacion con etoposido

Los resultados obtenidos con los farmacos como agentes unicos y en combinacion en la lmea celular Mcf-7 se muestran en la tabla 5.

Tabla 5: combinacion con etoposido in vitro

Relacion: CI50 (|JM) compuesto de la formula (I) CI50 (pM)etoposido CI50 (|JM) combinacion Indice de combinacion para el 50 % de inhibicion Indice de combinacion para el 70 % de inhibicion Programa

0,1:1: 1,11 12,7 2,89 0,49 0,34 Secuencial: etoposido 24 horas antes que el compuesto de la formula (I)

0,05:1: 1,11 12,7 4,11 0,54 0,44 Secuencial: etoposido 24 horas antes que el compuesto de la formula (I)

0,025:1: 1,11 12,7 6,18 0,67 0,44 Secuencial: etoposido 24 horas antes que el compuesto de la formula (I)

0,2:1: 1,11 12,7 3,08 0,76 0,37 Secuencial: etoposido 24 horas antes que el compuesto de la formula (I)

Los resultados demuestran que en celulas tumorales humanas el compuesto de la formula (I) puede combinarse eficazmente con etoposido y producir un efecto sinergico.

15 Ejemplo 6: actividad citotoxica in vitro de la combinacion con paclitaxel

Los resultados obtenidos con los farmacos como agentes unicos y en combinacion en la lmea celular Mcf-7 se muestran en la tabla 6.

Tabla 6: combinacion con paclitaxel in vitro

Relacion: CI50 (|JM) compuesto de la formula (I) CI50 (pM)paclitaxel CI50 (|JM) combinacion Indice de combinacion para el 50 % de inhibicion Indice de combinacion para el 70 % de inhibicion Programa

50:1: 0,67 0,008 0,103 0,43 0,47 Secuencial: paclitaxel 24 horas antes que el compuesto de la formula (I)

12,5:1: 0,67 0,008 0,065 0,73 0,69 Secuencial: paclitaxel 24 horas antes que el compuesto de la formula (I)

100:1: 0,67 0,008 0,169 0,51 0,44 Secuencial: paclitaxel 24 horas antes que el compuesto de la formula (I)

Los resultados demuestran que en celulas tumorales humanas el compuesto de la formula (I) puede combinarse 5 eficazmente con el compuesto paclitaxel y producir un efecto sinergico.

Ejemplo 7: actividad citotoxica in vitro de la combinacion con erlotinib

Los resultados obtenidos con los farmacos como agentes unicos y en combinacion en la lmea celular Mcf-7 se 10 muestran en la tabla 7.

Tabla 7: combinacion con erlotinib in vitro

Relacion: CI50 (|JM) compuesto de la formula (I) CI50 (pM)erlotinib CI50 (|JM) combinacion Indice de combinacion para el 50 % de inhibicion Indice de combinacion para el 70 % de inhibicion Programa

0,25:1: 1,87 74,76 4,57 0,56 0,49 Secuencial: erlotinib 24 horas antes que el compuesto de la formula (I)

0,125:1: 1,87 74,76 7,90 0,61 0,43 Secuencial: erlotinib 24 horas antes que el compuesto de la formula (I)

0,062:1: 1,87 74,76 10,63 0,51 0,67 Secuencial: erlotinib 24 horas antes que el compuesto de la formula (I)

Los resultados demuestran que en celulas tumorales humanas el compuesto de la formula (I) puede combinarse 15 eficazmente con erlotinib y producir un efecto sinergico.

Ejemplo 8: actividad citotoxica in vitro de la combinacion con bortezomib

Los resultados obtenidos con los farmacos como agentes unicos y en combinacion en la lmea celular Mcf-7 se muestran en la tabla 8.

Tabla 8: combinacion con bortezomib in vitro

Relacion: CI50 (|JM) compuesto de la formula (I) CI50 (pM)bortezomib CI50 (mM) combinacion Indice de combinacion para el 50 % de inhibicion Indice de combinacion para el 70 % de inhibicion Programa

50:1: 0,767 0,011 0,150 0,50 0,20 Secuencial: bortezomib 24 horas antes que el compuesto de la formula (I)

25:1: 0,767 0,011 0,114 0,58 0,26 Secuencial: bortezomib 24 horas antes que el compuesto de la formula (I)

12,5:1: 0,767 0,011 0,081 0,67 0,27 Secuencial: bortezomib 24 horas antes que el compuesto de la formula _____(I)_____

Los resultados demuestran que en celulas tumorales humanas el compuesto de la formula (I) puede combinarse 5 eficazmente con bortezomib y producir un efecto sinergico o fuertemente sinergico.

Ejemplo 9: actividad citotoxica in vitro de la combinacion con bortezomib

Los resultados obtenidos con los farmacos como agentes unicos y en combinacion en la lmea celular de carcinoma 10 de colon humano HCT116 se muestran en la tabla 9.

Tabla 9: combinacion con bortezomib in vitro

Relacion: CI50 (mM) compuesto de la formula (I) CI50 (pM)bortezomib CI50 (mM) combinacion Indice de combinacion para el 70 % de inhibicion Indice de combinacion para el 90 % de inhibicion Programa

20:1: 0,80 0,009 0,08 0,56 0,56 Secuencial: bortezomib 24 horas antes que el compuesto de la formula (I)

40:1: 0,80 0,009 0,18 0,69 0,61 Secuencial: bortezomib 24 horas antes que el compuesto de la formula (I)

80:1: 0,80 0,009 0,28 0,68 0,56 Secuencial: bortezomib 24 horas antes que el compuesto de la formula (I)

160:1: 0,80 0,009 0,37 0,64 0,51 Secuencial:






: bortezomib 24 horas antes que el compuesto de la formula _____(I)_____

Los resultados demuestran que en celulas tumorales humanas el compuesto de la formula (I) puede combinarse eficazmente con bortezomib y producir un efecto sinergico.

5 Ejemplo 10: actividad citotoxica in vitro de la combinacion con ABT-263

Los resultados obtenidos con los farmacos como agentes unicos y en combinacion en la lmea celular de mieloma multiple humano L-363se muestran en la tabla 10.

10 Tabla 10: combinacion con ABT-263/n vitro

Relacion: CI50 (|JM) compuesto de la formula (I) CI50 (|JM) ABT-263 CI50 (|JM) combinacion Indice de combinacion para el 50 % de inhibicion Indice de combinacion para el 70 % de inhibicion Programa

0,05:1: 0,38 7,3 2,04 0,59 0,76 Simultaneo

0,2:1: 0,38 7,3 1,10 0,67 0,74 Simultaneo

0,4:1: 0,38 7,3 0,71 0,64 0,64 Simultaneo

Los resultados demuestran que en celulas tumorales humanas el compuesto de la formula (I) puede combinarse eficazmente con ABT-263 y producir un efecto sinergico.

Ejemplo 11: actividad citotoxica in vitro de la combinacion con dacarbacina

Los resultados obtenidos con los farmacos como agentes unicos y en combinacion en la lmea celular de melanoma humano A375 se muestran en las tablas 11 y 12.

20

Tabla 11: combinacion con dacarbacina in vitro

Relacion: CI50 (|JM) compuesto de la formula (I) CI50 (pM)dacarbacina CI50 (|JM) combinacion Indice de combinacion para el 50 % de inhibicion Indice de combinacion para el 70 % de inhibicion Programa

0,025:1: 1,21 37 7,04 0,35 0,42 Secuencial: dacarbacina 24 horas antes que el compuesto de la formula (I)

0,05:1: 1,21 37 8,62 0,64 0,79 Secuencial: dacarbazina 24 horas antes que el compuesto de la formula (I)

0,1:1: 1,21 37 6,89 0,77 0,77 Secuencial: dacarbacina 24 horas antes que el compuesto de la formula (I)

0,2:1: 1,21 37 3,56 0,61 0,64 Secuencial: bortezomib 24 horas antes que el

5

10

15

20

25

30

35

40

45






: compuesto de la formula _____(I)_____

Tabla 12: combinacion con dacarbacina in vitro

0,0125:1: 0,86 83 16,5 0,48 0,59 Simultaneo

0,025:1: 0,86 83 15,6 0,71 0,74 Simultaneo

0,05:1: 0,86 83 10,7 0,79 0,69 Simultaneo

0,1:1: 0,86 83 5,3 0,65 0,63 Simultaneo

Los resultados demuestran que en celulas tumorales humanas el compuesto de la formula (I) puede combinarse eficazmente con dacarbacina y producir un efecto sinergico usando un programa de tratamiento simultaneo o secuencial.

Ejemplo 12: actividad citotoxica in vivo de la combinacion de un compuesto de la formula (I) con bevacizumab

Se obtuvieron ratones hembra CD-1 Nu/Nu de Charles River, Italia. Los animales se mantuvieron en jaulas con una cama esterilizada por vapor en autoclave y con acceso libre a una alimentacion esterilizada y al agua. El carcinoma de mama humano MX-1 (de la Coleccion Americana de Cultivos Tipo) se mantuvo por trasplante subcutaneo (SC) en los ratones atimicos. A partir de tumores madre se obtuvieron de forma aseptica fragmentos viables de tumores MX-1 (con un peso de 20-30 mg) que se trasplantaron subcutaneamente por implantacion con un trocar en el costado izquierdo de los ratones sin pelo atimicos. Los animales se examinaron regularmente para detectar la aparicion de tumores. El tratamiento se inicio cuando los tumores fueron palpables. El compuesto de la formula (I) se administro por via oral en un volumen de 10 ml/kg a la dosis diaria de 20 mg/kg los dfas 2, 4, 6, 8, 10 y 12. El bevacizumab se administro por via intravenosa a la dosis de 20 mg/kg los dfas 1, 5, 9 y 13. Al combinarlos, el compuesto de la formula (I) se administro los dfas 2, 4, 6, 8, 10 y 12 y el bevacizumab los dfas 1, 5, 9 y 13. El crecimiento de los tumores y el peso corporal se midieron cada tres dfas. El crecimiento de los tumores se determino con un calibrador. Se registraron los dos diametros y el peso del tumor se calculo de acuerdo con la formula siguiente: largo (mm) x ancho2 / 2. El efecto del tratamiento antitumoral se evaluo como el retraso del comienzo del crecimiento exponencial del tumor (para referencias, vease Anticancer drugs 7: 437-60, 1996). Este retraso (valor T- C) se definio como la diferencia del tiempo (en dfas) requerido por los tumores del grupo de tratamiento (T) y el grupo de control (C) para alcanzar un tamano predeterminado (1 g).La toxicidad se evaluo en funcion de la reduccion del peso corporal. Los resultados se exponen en la tabla 13.

Tabla 13

Tratamiento: T-C (dfas) Toxicidad

Compuesto de la formula (I)20 mg/kg*: 13 0/7

Bevacizumab 20 mg/kg**: 13 0/7

Bevacizumab 20 mg/kg + compuesto de la formula (I) 20 mg/kg***: 24 0/7

*Tratamientos por via oral los dfas 2, 4, 6, 8, 10, 12.

**Tratamientos por via intravenosa los dfas 1, 5, 9, 13.

***Tratamientos del compuesto de la formula (I) los dfas 2, 4, 6, 8, 10, 12; tratamientos de bevacizumab los dfas 1, 5, 9, 13.

El valor T-C observado cuando el compuesto de la formula (I) se combino con bevacizumab fue similar al esperado por la simple adicion de los valores T-C obtenidos con los tratamientos individuales, lo que indica aditividad. En ningun grupo de tratamiento se observo toxicidad.

Ejemplo 13: actividad citotoxica in vivo de la combinacion de un compuesto de la formula (I) con irinotecan.

Los ratones macho Balb, Nu/Nu de Harlan (Italia) se mantuvieron, de acuerdo con la Directiva del Consejo de las Comunidades Europeas n.° 86/609/CEE, en jaulascon cubiertas de papel de filtro, con alimento y cama esterilizados y agua acidificada. Se les implantaron subcutaneamente fragmentos de tumores de cancer de colon humano HCT- 116. El tratamiento se inicio cuando los tumores fueron palpables. El compuesto de la formula (I) se administro por via oral a la dosis diaria de 20 mg/kg los dfas 2, 4, 6, 8, 10, 12. El irinotecan se administro por via intravenosa a la dosis de 45 mg/kg los dfas 1, 5, 9. Al combinarlos, el compuesto de la formula (I) se administro los dfas 2, 4, 6, 8, 10,

5

10

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20

25

30

35

40

45

50

55

12 y el irinotecan los dfas 1, 5, 9. El crecimiento de los tumores y el peso corporal se midieron cada tres dfas. El crecimiento de los tumores se determino con un calibrador. Se registraron los dos diametros y el peso del tumor se calculo de acuerdo con la formula siguiente: largo (mm) x ancho2 / 2. El efecto del tratamiento antitumoral se evaluo como el retraso del comienzo del crecimiento exponencial del tumor (para referencias, vease Anticancer drugs 7: 437-60, 1996). Este retraso (valor T-C) se definio como la diferencia del tiempo (en dfas) requerido por los tumores del grupo de tratamiento (T) y el grupo de control (C) para alcanzar un tamano predeterminado (1 g). La toxicidad se evaluo en funcion de la reduccion del peso corporal. Los resultados se exponen en la tabla 14.

Tabla 14

Tratamiento: T-C (dfas) Toxicidad

Compuesto de la formula (I)20 mg/kg*: 4 0/7

Irinotecan 45 mg/kg**: 18 0/7

Irinotecan 45 mg/kg + compuesto de la formula (I) 20 mg/kg***: 25 0/7

*Tratamientos por via oral los dfas 2, 4, 6, 8, 10, 12.

**Tratamientos por via intravenosa los dfas 1, 5, 9.

***Tratamientos del compuesto de la formula (I) los dfas 2, 4, 6, 8, 10, 12; tratamientos de irinotecan los dfas 1, 5, 9.

El valor T-C observado cuando el compuesto de la formula (I) se combino con irinotecan fue superior al esperado por la simple adicion de los valores T-C obtenidos con los tratamientos individuales, lo que indica sinergia.

Ejemplo 14: actividad citotoxica in vivo de la combinacion de un compuesto de la formula (I) con docetaxel

Se obtuvieron ratones hembra CD1 Nu/Nu de Charles River, Italia. Los animales se mantuvieron en jaulas con una cama esterilizada por vapor en autoclave y con acceso libre a una alimentacion esterilizada y al agua. El carcinoma de mama humano MX-1 (de la Coleccion Americana de Cultivos Tipo) se mantuvo por trasplante subcutaneo (SC) en los ratones atfmicos. A partir de tumores madre se obtuvieron de forma aseptica fragmentos viables de tumores MX-1 (con un peso de 20-30 mg) que se trasplantaron subcutaneamente por implantacion con un trocar en el costado izquierdo de los ratones sin pelo atfmicos. Los animales se examinaron regularmente para detectar la aparicion de tumores. Al iniciarse el tratamiento, el volumen medio de los tumores era de aproximadamente 110 mm3.

El compuesto de la formula (I) se administro por via oral a la dosisde 20 mg/kg diariamente los dfas 2, 4, 6, 9, 11, 13. El docetaxel se administro por via intravenosa a la dosis de 5 mg/kg los dfas 1, 8, 15. Al combinarlos, el compuesto de la formula (I) se administro los dfas 2, 4, 6, 9, 11, 13 y el docetaxel los dfas 1, 8, 15. El crecimiento de los tumores y el peso corporal se midieron cada tres dfas. El crecimiento de los tumores se determino con un calibrador. Se registraron los dos diametros y el peso del tumor se calculo de acuerdo con la formula siguiente: largo (mm) x ancho2 / 2. El efecto del tratamiento antitumoral se evaluo como el retraso del comienzo del crecimiento exponencial del tumor (para referencias, vease Anticancer drugs 7: 437-60, 1996). Este retraso (valor T-C) se definio como la diferencia del tiempo (en dfas) requerido por los tumores del grupo de tratamiento (T) y el grupo de control (C) para alcanzar un tamano predeterminado (1 g).La toxicidad se evaluo en funcion de la reduccion del peso corporal. Los resultados se exponen en la tabla 15.

Tabla 15

Tratamiento: T-C (dfas) Toxicidad

Compuesto de la formula (I)20 mg/kg*: 10 0/7

Docetaxel5 mg/kg**: 9 0/7

Docetaxel5 mg/kg + compuesto de la formula (I) 20 mg/kg***: >100 1/7

*Tratamientos por via oral los dfas 2, 4, 6, 9, 11, 13.

**Tratamientos por via intravenosa los dfas 1, 8, 15.

***Tratamientos del compuesto de la formula (I) los dfas 2, 4, 6, 9, 11, 13; tratamientos de docetaxel los dfas 1, 8, 15.

El valor T-C observado cuando el compuesto de la formula (I) se combino con docetaxel fuesuperioral esperado por la simple adicion de los valores T-C obtenidos con los tratamientos individuales, lo que indica una fuerte sinergia. Despues de 120 dfas de observacion, los animales no presentaban todavfa ningun tumor.

Claims

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

REIVINDICACIONES

1. Una combinacion terapeutica que comprende (a) un compuesto de la formula (I):

imagen1

y (b) uno o mas agentes antineoplasicos seleccionados del grupo que consta de un agente alquilante o un derivado de platino, un antimetabolito, un inhibidor de la topoisomerasa I, un inhibidor de la topoisomerasa II, bevacizumab, cetuximab, erlotinib o gefitinib, un agente antimicotico, un inhibidor del proteasoma y navitoclax (ABT-263), en que los ingredientes activos estan presentes en cada caso en forma libre o en forma de una sal farmaceuticamente aceptable o cualquier hidrato de los mismos.
2. Una combinacion de acuerdo con la reivindicacion 1, en que el derivado de platino es cisplatino.
3. Una combinacion de acuerdo con la reivindicacion 1, en que el agente alquilante es dacarbacina.
4. Una combinacion de acuerdo con la reivindicacion 1, en que el antimetabolito se selecciona del grupo que consta de 5-fluorouracilo, capecitabina, gemcitabina, pemetrexed, metotrexato y edatrexato.
5. Una combinacion de acuerdo con la reivindicacion 1, en que el inhibidor de la topoisomerasa I se selecciona del grupo que consta de topotecan, irinotecan, SN-38 y 9-nitrocamptotecina.
6. Una combinacion de acuerdo con la reivindicacion 1, en que el inhibidor de la topoisomerasa II se selecciona del grupo que consta de antraciclinas, podofilotoxinas, antraquinonas y acridinas.
7. Una combinacion de acuerdo con la reivindicacion 6, en que el inhibidor de la isomerasa II es etoposido.
8. Una combinacion de acuerdo con la reivindicacion 1, en que el anticuerpo que inhibe VEGF es bevacizumab.
9. Una combinacion de acuerdo con la reivindicacion 1, en que el compuesto qmmico de bajo peso molecular

que inhibe EGFR es erlotinib.
10. Una combinacion de acuerdo con la reivindicacion 1, en que el agente antimicotico se selecciona del grupo que consta de paclitaxel y docetaxel.
11. Una combinacion de acuerdo con la reivindicacion 1, en que el inhibidor del proteasoma es bortezomib.
12. La combinacion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 que es una preparacion combinada para uso simultaneo, separado o secuencial.
13. La combinacion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para uso en un procedimiento para el tratamiento o el retraso de la progresion de un trastorno proliferativo, en que dicho procedimiento comprende la administracion simultanea, secuencial o separada de la combinacion terapeutica a un sujeto que la necesita.
14. Una composicion farmaceutica que comprende una combinacion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 mezclada con un vehfculo, diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptable.
15. Un paquete comercial que comprende, en un medio contenedor adecuado, (a) un compuesto de la formula (I) segun se define anteriormente y (b) uno o mas agentes antineoplasicos seleccionados del grupo que consta de un agente alquilante o un derivado de platino, un antimetabolito, un inhibidor de la topoisomerasa I, un inhibidor de la topoisomerasa II, bevacizumab, cetuximab, erlotinib o gefitinib, un agente antimicotico, un inhibidor del proteasoma y navitoclax (ABT-263), en que los ingredientes activos estan presentes en cada caso en forma libre o en forma de una sal farmaceuticamente aceptable o cualquier hidrato de los mismos, junto con instrucciones para el uso simultaneo, separado o secuencial de los mismos.