JP6569908B2 - 抗がん剤組成物 - Google Patents
抗がん剤組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6569908B2 JP6569908B2 JP2015559925A JP2015559925A JP6569908B2 JP 6569908 B2 JP6569908 B2 JP 6569908B2 JP 2015559925 A JP2015559925 A JP 2015559925A JP 2015559925 A JP2015559925 A JP 2015559925A JP 6569908 B2 JP6569908 B2 JP 6569908B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- hydroxy
- cells
- chlorophenyl
- inhibitor
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 14
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 163
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 106
- -1 1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-3-yl Chemical group 0.000 claims description 61
- 101150040313 Wee1 gene Proteins 0.000 claims description 51
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 28
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 15
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 118
- 230000027311 M phase Effects 0.000 description 54
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 35
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 32
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 25
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 22
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 15
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 15
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 14
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 12
- 101150113535 chek1 gene Proteins 0.000 description 12
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 12
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 12
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 11
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 10
- 101150012716 CDK1 gene Proteins 0.000 description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 10
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 9
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- RKUKAACYUCUJEE-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(2,4-dichlorophenyl)-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1C=C(C=2N=C(N)N=CC=2)NC=1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl RKUKAACYUCUJEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 7
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 7
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 230000006870 function Effects 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 7
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 7
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 7
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 7
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 6
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 6
- 230000020172 G2/M transition checkpoint Effects 0.000 description 6
- JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N Geldanamycin Natural products C1C(C)CC(OC)C(O)C(C)C=C(C)C(OC(N)=O)C(OC)CCC=C(C)C(=O)NC2=CC(=O)C(OC)=C1C2=O JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 6
- QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N geldanamycin Chemical group N1C(=O)\C(C)=C/C=C\[C@@H](OC)[C@H](OC(N)=O)\C(C)=C/[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H](C)CC2=C(OC)C(=O)C=C1C2=O QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N 0.000 description 6
- 239000003481 heat shock protein 90 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 6
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 6
- AGFYXNWRDSDSRA-UHFFFAOYSA-N 6h-pyrrolo[3,4-c]carbazole-1,3-dione Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC1=C2C(=O)NC1=O AGFYXNWRDSDSRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PBCZSGKMGDDXIJ-HQCWYSJUSA-N 7-hydroxystaurosporine Chemical compound N([C@H](O)C1=C2C3=CC=CC=C3N3C2=C24)C(=O)C1=C2C1=CC=CC=C1N4[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]3(C)O1 PBCZSGKMGDDXIJ-HQCWYSJUSA-N 0.000 description 5
- PBCZSGKMGDDXIJ-UHFFFAOYSA-N 7beta-hydroxystaurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3C(O)NC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(C)O1 PBCZSGKMGDDXIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000010337 G2 phase Effects 0.000 description 5
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 5
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 5
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 5
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 5
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 5
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 5
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 4
- 101150092630 Myt1 gene Proteins 0.000 description 4
- XYFFWTYOFPSZRM-TWNAANEASA-N [(3r,5s,6r,7s,8e,10s,11s,12z,14e)-21-amino-6-hydroxy-5,11-dimethoxy-3,7,9,15-tetramethyl-16,20,22-trioxo-17-azabicyclo[16.3.1]docosa-1(21),8,12,14,18-pentaen-10-yl] carbamate Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(N)C(=O)C=C1C2=O XYFFWTYOFPSZRM-TWNAANEASA-N 0.000 description 4
- ITRPPWFSLFFEJJ-UHFFFAOYSA-N azane dihydrobromide Chemical compound [H+].[NH4+].[Br-].[Br-] ITRPPWFSLFFEJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 230000006369 cell cycle progression Effects 0.000 description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 4
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 4
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- WXUJAQBSBZLVEV-UHFFFAOYSA-N isogranulatimide Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1N1C=NC=C1C1=C2C(=O)NC1=O WXUJAQBSBZLVEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- GMIZZEXBPRLVIV-SECBINFHSA-N 6-bromo-3-(1-methylpyrazol-4-yl)-5-[(3r)-piperidin-3-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine Chemical compound C1=NN(C)C=C1C1=C2N=C([C@H]3CNCCC3)C(Br)=C(N)N2N=C1 GMIZZEXBPRLVIV-SECBINFHSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 3
- 239000012623 DNA damaging agent Substances 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 125000006848 alicyclic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- KUFRQPKVAWMTJO-LMZWQJSESA-N alvespimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(NCCN(C)C)C(=O)C=C1C2=O KUFRQPKVAWMTJO-LMZWQJSESA-N 0.000 description 3
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 3
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 3
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl) benzenesulfonate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVBWTNHDKVVFMI-LBPRGKRZSA-N (2s)-1-[4-[2-[6-amino-8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]purin-9-yl]ethyl]piperidin-1-yl]-2-hydroxypropan-1-one Chemical compound C1CN(C(=O)[C@@H](O)C)CCC1CCN1C2=NC=NC(N)=C2N=C1SC(C(=C1)Br)=CC2=C1OCO2 CVBWTNHDKVVFMI-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- LZGGUFLRKIMBDQ-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylidene)-2-oxopyrrolidine-1-carbaldehyde Chemical compound O=C1N(C=O)CC\C1=C/C1=CC=C(OCO2)C2=C1 LZGGUFLRKIMBDQ-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 2
- SWDZPNJZKUGIIH-QQTULTPQSA-N (5z)-n-ethyl-5-(4-hydroxy-6-oxo-3-propan-2-ylcyclohexa-2,4-dien-1-ylidene)-4-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-2h-1,2-oxazole-3-carboxamide Chemical compound O1NC(C(=O)NCC)=C(C=2C=CC(CN3CCOCC3)=CC=2)\C1=C1/C=C(C(C)C)C(O)=CC1=O SWDZPNJZKUGIIH-QQTULTPQSA-N 0.000 description 2
- WSMQUUGTQYPVPD-OAHLLOKOSA-N (7r)-2-amino-7-[4-fluoro-2-(6-methoxypyridin-2-yl)phenyl]-4-methyl-7,8-dihydro-6h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C(=CC=C(F)C=2)[C@@H]2NC(=O)C3=C(C)N=C(N)N=C3C2)=N1 WSMQUUGTQYPVPD-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 2
- NLRHAADIZWWTFB-UHFFFAOYSA-N 1-n,3-n-bis(4-pyridin-3-yl-1,3-thiazol-2-yl)benzene-1,3-diamine Chemical compound C=1C=CC(NC=2SC=C(N=2)C=2C=NC=CC=2)=CC=1NC(SC=1)=NC=1C1=CC=CN=C1 NLRHAADIZWWTFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLGAVOUQEPZAGT-UHFFFAOYSA-N 1-n,3-n-bis(4-pyridin-3-yl-1,3-thiazol-2-yl)benzene-1,3-diamine;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.C=1C=CC(NC=2SC=C(N=2)C=2C=NC=CC=2)=CC=1NC(SC=1)=NC=1C1=CC=CN=C1 JLGAVOUQEPZAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKAMEFMDQNTDFK-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazo[4,5-b]pyrazine Chemical compound C1=CN=C2NC=NC2=N1 ZKAMEFMDQNTDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazol-5-amine Chemical compound NC=1C=CNN=1 JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIEDNUHWSIZMAF-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-hydroxycyclohexyl)amino]-4-(3,6,6-trimethyl-4-oxo-5,7-dihydroindol-1-yl)benzamide Chemical compound C1=2CC(C)(C)CC(=O)C=2C(C)=CN1C(C=1)=CC=C(C(N)=O)C=1NC1CCC(O)CC1 SIEDNUHWSIZMAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFUXSYAXEKYYMB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-ethyl-3,5-dihydroxy-6-[3-methoxy-4-(2-morpholin-4-ylethoxy)benzoyl]phenyl]-n,n-bis(2-methoxyethyl)acetamide Chemical compound CCC1=C(O)C=C(O)C(C(=O)C=2C=C(OC)C(OCCN3CCOCC3)=CC=2)=C1CC(=O)N(CCOC)CCOC VFUXSYAXEKYYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEKZUASPAXNFNN-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-chlorophenyl)-9-hydroxy-1,3-dioxopyrrolo[3,4-c]carbazol-6-yl]ethyl methanesulfonate Chemical compound C1=C2N(CCOS(=O)(=O)C)C3=CC=C(O)C=C3C2=C2C(=O)NC(=O)C2=C1C1=CC=CC=C1Cl YEKZUASPAXNFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LHGWWAFKVCIILM-AMZGXZFVSA-N 2-[[(2r)-butan-2-yl]amino]-4-n-[(1s,5r)-8-[5-(cyclopropanecarbonyl)pyridin-2-yl]-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-5-methylbenzene-1,4-dicarboxamide Chemical compound C1=C(C(N)=O)C(N[C@H](C)CC)=CC(C(=O)NC2C[C@H]3CC[C@H](N3C=3N=CC(=CC=3)C(=O)C3CC3)C2)=C1C LHGWWAFKVCIILM-AMZGXZFVSA-N 0.000 description 2
- RVJIQAYFTOPTKK-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-(dimethylamino)-1,3-benzodioxol-5-yl]sulfanyl]-1-[2-(2,2-dimethylpropylamino)ethyl]imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine Chemical compound N1=CC=C2N(CCNCC(C)(C)C)C(SC3=CC=4OCOC=4C=C3N(C)C)=NC2=C1N RVJIQAYFTOPTKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJUNQSYQHHIVFX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-[2,4-dichloro-5-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-n-ethylthieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C(N)N=C2SC(C(=O)NCC)=CC2=C1C(C(=CC=1Cl)Cl)=CC=1OCCN1CCCC1 WJUNQSYQHHIVFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEZLBMHDUXSICI-UHFFFAOYSA-N 3-(1-ethylpiperidin-4-yl)oxy-5,8,10-triazatricyclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2,4,6,10,12-hexaene-4-carbonitrile Chemical compound C1CN(CC)CCC1OC1=C(C#N)N=CC2=C1C1=CC=CN=C1N2 XEZLBMHDUXSICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JDARUOOLJCFUOY-UHFFFAOYSA-N 3-(9-hydroxy-1,3-dioxo-4-phenyl-2,3-dihydropyrrolo[3,4-c]carbazol-6(1h)-yl)propanoic acid Chemical compound C1=C2N(CCC(=O)O)C3=CC=C(O)C=C3C2=C2C(=O)NC(=O)C2=C1C1=CC=CC=C1 JDARUOOLJCFUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQGCORFHRDPTIS-UHFFFAOYSA-N 3-(9-hydroxy-1,3-dioxo-4-phenylpyrrolo[3,4-c]carbazol-6-yl)propanamide Chemical compound C1=C2N(CCC(=O)N)C3=CC=C(O)C=C3C2=C2C(=O)NC(=O)C2=C1C1=CC=CC=C1 AQGCORFHRDPTIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNQBDBVYIMKEKS-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2,6-dichlorophenyl)-9-hydroxy-1,3-dioxopyrrolo[3,4-c]carbazol-6-yl]-n-[2-(dimethylamino)ethyl]propanamide Chemical compound C1=C2N(CCC(=O)NCCN(C)C)C3=CC=C(O)C=C3C2=C2C(=O)NC(=O)C2=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl BNQBDBVYIMKEKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFDSWONYGMMUSJ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-chloro-6-methoxyphenyl)-9-hydroxy-1,3-dioxopyrrolo[3,4-c]carbazol-6-yl]-n-[2-(dimethylamino)ethyl]propanamide Chemical compound COC1=CC=CC(Cl)=C1C(C=1C(=O)NC(=O)C=11)=CC2=C1C1=CC(O)=CC=C1N2CCC(=O)NCCN(C)C HFDSWONYGMMUSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DSQKTKWCWUPZLV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-chlorophenyl)-9-hydroxy-1,3-dioxopyrrolo[3,4-c]carbazol-6-yl]-n-(2-morpholin-4-ylethyl)propanamide Chemical compound C12=CC(C=3C(=CC=CC=3)Cl)=C3C(=O)NC(=O)C3=C2C2=CC(O)=CC=C2N1CCC(=O)NCCN1CCOCC1 DSQKTKWCWUPZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKSOLLGSKNSIAO-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-chlorophenyl)-9-hydroxy-1,3-dioxopyrrolo[3,4-c]carbazol-6-yl]-n-[2-(1h-imidazol-5-yl)ethyl]propanamide Chemical compound C12=CC(C=3C(=CC=CC=3)Cl)=C3C(=O)NC(=O)C3=C2C2=CC(O)=CC=C2N1CCC(=O)NCCC1=CN=CN1 BKSOLLGSKNSIAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNZRFYPQHVCBOE-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-chlorophenyl)-9-hydroxy-1,3-dioxopyrrolo[3,4-c]carbazol-6-yl]-n-[2-(dimethylamino)ethyl]propanamide Chemical compound C1=C2N(CCC(=O)NCCN(C)C)C3=CC=C(O)C=C3C2=C2C(=O)NC(=O)C2=C1C1=CC=CC=C1Cl ZNZRFYPQHVCBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPDOBJQWIAJSLM-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-chlorophenyl)-9-hydroxy-1,3-dioxopyrrolo[3,4-c]carbazol-6-yl]-n-[2-(dimethylamino)ethylsulfonyl]propanamide Chemical compound C1=C2N(CCC(=O)NS(=O)(=O)CCN(C)C)C3=CC=C(O)C=C3C2=C2C(=O)NC(=O)C2=C1C1=CC=CC=C1Cl DPDOBJQWIAJSLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQQQJDAMPWMJLM-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-chlorophenyl)-9-hydroxy-1,3-dioxopyrrolo[3,4-c]carbazol-6-yl]propanenitrile Chemical compound C=12C(=O)NC(=O)C2=C2C3=CC(O)=CC=C3N(CCC#N)C2=CC=1C1=CC=CC=C1Cl WQQQJDAMPWMJLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVBKIOMQAMHICT-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-chlorophenyl)-9-hydroxy-1,3-dioxopyrrolo[3,4-c]carbazol-6-yl]propanoic acid Chemical compound C1=C2N(CCC(=O)O)C3=CC=C(O)C=C3C2=C2C(=O)NC(=O)C2=C1C1=CC=CC=C1Cl IVBKIOMQAMHICT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- VHUNQCYLHGETMK-UHFFFAOYSA-N 4-(2,6-dichlorophenyl)-9-hydroxy-6-(2-hydroxyethyl)pyrrolo[3,4-c]carbazole-1,3-dione Chemical compound C1=C2N(CCO)C3=CC=C(O)C=C3C2=C2C(=O)NC(=O)C2=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl VHUNQCYLHGETMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CRVBNCXAAHWSHF-UHFFFAOYSA-N 4-(2,6-dichlorophenyl)-9-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)pyrrolo[3,4-c]carbazole-1,3-dione Chemical compound C1=C2N(CCCO)C3=CC=C(O)C=C3C2=C2C(=O)NC(=O)C2=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl CRVBNCXAAHWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVJZWAJTUZRAKA-UHFFFAOYSA-N 4-(2,6-dichlorophenyl)-9-hydroxy-6-(3-imidazol-1-ylpropyl)pyrrolo[3,4-c]carbazole-1,3-dione Chemical compound C12=CC(C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)=C3C(=O)NC(=O)C3=C2C2=CC(O)=CC=C2N1CCCN1C=CN=C1 MVJZWAJTUZRAKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBFAWCWPOTXGIE-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloro-6-methoxyphenyl)-9-hydroxy-6-(2-hydroxyethyl)pyrrolo[3,4-c]carbazole-1,3-dione Chemical compound COC1=CC=CC(Cl)=C1C(C=1C(=O)NC(=O)C=11)=CC2=C1C1=CC(O)=CC=C1N2CCO UBFAWCWPOTXGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIVXSZVRCULHJH-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloro-6-methoxyphenyl)-9-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)pyrrolo[3,4-c]carbazole-1,3-dione Chemical compound COC1=CC=CC(Cl)=C1C(C=1C(=O)NC(=O)C=11)=CC2=C1C1=CC(O)=CC=C1N2CCCO RIVXSZVRCULHJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDCUGKMYJPASND-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloro-6-methoxyphenyl)-9-hydroxy-6-(3-morpholin-4-ylpropyl)pyrrolo[3,4-c]carbazole-1,3-dione Chemical compound COC1=CC=CC(Cl)=C1C(C=1C(=O)NC(=O)C=11)=CC2=C1C1=CC(O)=CC=C1N2CCCN1CCOCC1 FDCUGKMYJPASND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTNPHCAOJSTUCO-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chlorophenyl)-6-(2,3-dihydroxypropyl)-9-hydroxypyrrolo[3,4-c]carbazole-1,3-dione Chemical compound C1=C2N(CC(O)CO)C3=CC=C(O)C=C3C2=C2C(=O)NC(=O)C2=C1C1=CC=CC=C1Cl UTNPHCAOJSTUCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYIQXECISGKNMY-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chlorophenyl)-6-(3,4-dihydroxybutyl)-9-hydroxypyrrolo[3,4-c]carbazole-1,3-dione Chemical compound C1=C2N(CCC(O)CO)C3=CC=C(O)C=C3C2=C2C(=O)NC(=O)C2=C1C1=CC=CC=C1Cl JYIQXECISGKNMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPKWYAYCBJKWOR-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chlorophenyl)-6-ethyl-9-hydroxypyrrolo[3,4-c]carbazole-1,3-dione Chemical compound C1=C2N(CC)C3=CC=C(O)C=C3C2=C2C(=O)NC(=O)C2=C1C1=CC=CC=C1Cl PPKWYAYCBJKWOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XIVPYBSXJMWMCE-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chlorophenyl)-9-hydroxy-6-(2-hydroxy-3-morpholin-4-ylpropyl)pyrrolo[3,4-c]carbazole-1,3-dione Chemical compound C12=CC=C(O)C=C2C2=C3C(=O)NC(=O)C3=C(C=3C(=CC=CC=3)Cl)C=C2N1CC(O)CN1CCOCC1 XIVPYBSXJMWMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SOERTZLAXMJFSA-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chlorophenyl)-9-hydroxy-6-(2-hydroxyethyl)pyrrolo[3,4-c]carbazole-1,3-dione Chemical compound C1=C2N(CCO)C3=CC=C(O)C=C3C2=C2C(=O)NC(=O)C2=C1C1=CC=CC=C1Cl SOERTZLAXMJFSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHEFAXAJDWAROH-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chlorophenyl)-9-hydroxy-6-(3-imidazol-1-ylpropyl)pyrrolo[3,4-c]carbazole-1,3-dione Chemical compound C12=CC(C=3C(=CC=CC=3)Cl)=C3C(=O)NC(=O)C3=C2C2=CC(O)=CC=C2N1CCCN1C=CN=C1 PHEFAXAJDWAROH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPKYRZIWEVWXNM-GFCCVEGCSA-N 4-(2-chlorophenyl)-9-hydroxy-6-[(2r)-3-hydroxy-2-methylpropyl]pyrrolo[3,4-c]carbazole-1,3-dione Chemical compound C1=C2N(C[C@H](CO)C)C3=CC=C(O)C=C3C2=C2C(=O)NC(=O)C2=C1C1=CC=CC=C1Cl NPKYRZIWEVWXNM-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- DMLSEGLMTOIWBO-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chlorophenyl)-9-hydroxy-6-[2-(1h-1,2,4-triazol-5-ylsulfanyl)ethyl]pyrrolo[3,4-c]carbazole-1,3-dione Chemical compound C12=CC(C=3C(=CC=CC=3)Cl)=C3C(=O)NC(=O)C3=C2C2=CC(O)=CC=C2N1CCSC1=NN=CN1 DMLSEGLMTOIWBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSNPQUVDCLTJCW-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chlorophenyl)-9-hydroxy-6-[2-(1h-1,2,4-triazol-5-ylsulfinyl)ethyl]pyrrolo[3,4-c]carbazole-1,3-dione Chemical compound C12=CC(C=3C(=CC=CC=3)Cl)=C3C(=O)NC(=O)C3=C2C2=CC(O)=CC=C2N1CCS(=O)C1=NC=NN1 GSNPQUVDCLTJCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ADBXTCIYDGSICL-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chlorophenyl)-9-hydroxy-6-[2-(1h-1,2,4-triazol-5-ylsulfonyl)ethyl]pyrrolo[3,4-c]carbazole-1,3-dione Chemical compound C12=CC(C=3C(=CC=CC=3)Cl)=C3C(=O)NC(=O)C3=C2C2=CC(O)=CC=C2N1CCS(=O)(=O)C1=NC=NN1 ADBXTCIYDGSICL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UERINJKUKHHACU-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chlorophenyl)-9-hydroxy-6-[2-(1h-imidazol-2-ylsulfinyl)ethyl]pyrrolo[3,4-c]carbazole-1,3-dione Chemical compound C12=CC(C=3C(=CC=CC=3)Cl)=C3C(=O)NC(=O)C3=C2C2=CC(O)=CC=C2N1CCS(=O)C1=NC=CN1 UERINJKUKHHACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTIBKESTIYFZDH-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chlorophenyl)-9-hydroxy-6-[2-(1h-imidazol-2-ylsulfonyl)ethyl]pyrrolo[3,4-c]carbazole-1,3-dione Chemical compound C12=CC(C=3C(=CC=CC=3)Cl)=C3C(=O)NC(=O)C3=C2C2=CC(O)=CC=C2N1CCS(=O)(=O)C1=NC=CN1 FTIBKESTIYFZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGWIZMZCHKMCBT-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chlorophenyl)-9-hydroxy-6-[2-(2h-tetrazol-5-yl)ethyl]pyrrolo[3,4-c]carbazole-1,3-dione Chemical compound C12=CC(C=3C(=CC=CC=3)Cl)=C3C(=O)NC(=O)C3=C2C2=CC(O)=CC=C2N1CCC1=NN=NN1 FGWIZMZCHKMCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKRLJMPQUMPSSS-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chlorophenyl)-9-hydroxy-6-[2-hydroxy-3-(methylamino)propyl]pyrrolo[3,4-c]carbazole-1,3-dione Chemical compound C1=C2N(CC(O)CNC)C3=CC=C(O)C=C3C2=C2C(=O)NC(=O)C2=C1C1=CC=CC=C1Cl AKRLJMPQUMPSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VUNCSLBXILQSKB-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chlorophenyl)-9-hydroxy-6-[3-(2h-tetrazol-5-yl)propyl]pyrrolo[3,4-c]carbazole-1,3-dione Chemical compound C12=CC(C=3C(=CC=CC=3)Cl)=C3C(=O)NC(=O)C3=C2C2=CC(O)=CC=C2N1CCCC1=NN=NN1 VUNCSLBXILQSKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPMQDKJELBGISQ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chlorophenyl)-9-hydroxy-6-methylpyrrolo[3,4-c]carbazole-1,3-dione Chemical compound C1=C2N(C)C3=CC=C(O)C=C3C2=C2C(=O)NC(=O)C2=C1C1=CC=CC=C1Cl CPMQDKJELBGISQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPYWURAVVIZURY-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chlorophenyl)-9-hydroxy-6-propan-2-ylpyrrolo[3,4-c]carbazole-1,3-dione Chemical compound C1=C2N(C(C)C)C3=CC=C(O)C=C3C2=C2C(=O)NC(=O)C2=C1C1=CC=CC=C1Cl PPYWURAVVIZURY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPEXRCOBPACFOO-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chlorophenyl)-9-hydroxy-6h-pyrrolo[3,4-c]carbazole-1,3-dione Chemical compound C=12C(=O)NC(=O)C2=C2C3=CC(O)=CC=C3NC2=CC=1C1=CC=CC=C1Cl DPEXRCOBPACFOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOVBBVMDHIRCTG-LJQANCHMSA-N 4-[(3s)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylamino]-3-(1h-benzimidazol-2-yl)-6-chloroquinolin-2(1h)-one Chemical compound C([N@](CC1)C2)C[C@@H]1[C@@H]2NC1=C(C=2NC3=CC=CC=C3N=2)C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C21 MOVBBVMDHIRCTG-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- JGDPEDRSXHDWET-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-anilino-1,3-thiazol-4-yl)phenyl]-n-phenyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(SC=1)=NC=1C(C=C1)=CC=C1C(N=1)=CSC=1NC1=CC=CC=C1 JGDPEDRSXHDWET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DXONYSXAKHKBSK-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-anilino-1,3-thiazol-4-yl)phenyl]-n-phenyl-1,3-thiazol-2-amine;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.C=1C=CC=CC=1NC(SC=1)=NC=1C(C=C1)=CC=C1C(N=1)=CSC=1NC1=CC=CC=C1 DXONYSXAKHKBSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QHQBMNXWJUAAHX-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-chlorophenyl)-9-hydroxy-1,3-dioxopyrrolo[3,4-c]carbazol-6-yl]butanenitrile Chemical compound C=12C(=O)NC(=O)C2=C2C3=CC(O)=CC=C3N(CCCC#N)C2=CC=1C1=CC=CC=C1Cl QHQBMNXWJUAAHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUNAOTXNHVALTN-UHFFFAOYSA-N 5-(5-chloro-2,4-dihydroxyphenyl)-N-ethyl-4-(4-methoxyphenyl)pyrazole-3-carboxamide Chemical compound CCNC(=O)C1=NNC(C=2C(=CC(O)=C(Cl)C=2)O)=C1C1=CC=C(OC)C=C1 HUNAOTXNHVALTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEZJGRPRBZSAKI-KMGSDFBDSA-N 565434-85-7 Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CC=1C(=C(F)C(F)=C(F)C=1F)F)C(=O)N[C@H](CC1CCCCC1)C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C=C1)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 DEZJGRPRBZSAKI-KMGSDFBDSA-N 0.000 description 2
- KDOPAZIWBAHVJB-UHFFFAOYSA-N 5h-pyrrolo[3,2-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=C2NC=CC2=N1 KDOPAZIWBAHVJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IFPPYSWJNWHOLQ-UHFFFAOYSA-N 6-(2,6-dichlorophenyl)-2-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]anilino]-8-methylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1NC1=NC=C(C=C(C=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)C(=O)N2C)C2=N1 IFPPYSWJNWHOLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWQTVPVWBZTAFA-UHFFFAOYSA-N 6-(2-chloroethyl)-4-(2-chlorophenyl)-9-hydroxypyrrolo[3,4-c]carbazole-1,3-dione Chemical compound C=12C(=O)NC(=O)C2=C2C3=CC(O)=CC=C3N(CCCl)C2=CC=1C1=CC=CC=C1Cl CWQTVPVWBZTAFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGQFCNBOCJKLPY-UHFFFAOYSA-N 6-(3-bromopropyl)-4-(2-chloro-6-methoxyphenyl)-9-hydroxypyrrolo[3,4-c]carbazole-1,3-dione Chemical compound COC1=CC=CC(Cl)=C1C(C=1C(=O)NC(=O)C=11)=CC2=C1C1=CC(O)=CC=C1N2CCCBr NGQFCNBOCJKLPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLXLSOZCDGKXEQ-UHFFFAOYSA-N 6-(3-bromopropyl)-4-(2-chlorophenyl)-9-hydroxypyrrolo[3,4-c]carbazole-1,3-dione Chemical compound C=12C(=O)NC(=O)C2=C2C3=CC(O)=CC=C3N(CCCBr)C2=CC=1C1=CC=CC=C1Cl CLXLSOZCDGKXEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NZVDARMUBCWIEH-UHFFFAOYSA-N 6-acetyl-4-(2-chlorophenyl)-9-hydroxypyrrolo[3,4-c]carbazole-1,3-dione Chemical compound C1=C2N(C(=O)C)C3=CC=C(O)C=C3C2=C2C(=O)NC(=O)C2=C1C1=CC=CC=C1Cl NZVDARMUBCWIEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005330 8 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- VNEZLWWMNFSDNW-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-pent-4-ynylpurin-6-amine Chemical compound N=1C=2C(N)=NC=NC=2N(CCCC#C)C=1SC(C(=C1)Br)=CC2=C1OCO2 VNEZLWWMNFSDNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGFFGEIXHCDORW-UHFFFAOYSA-N 9-hydroxy-6-(2-hydroxyethyl)-4-(2-methoxyphenyl)pyrrolo[3,4-c]carbazole-1,3-dione Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(C=1C(=O)NC(=O)C=11)=CC2=C1C1=CC(O)=CC=C1N2CCO AGFFGEIXHCDORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFSVLFVYELZPSL-UHFFFAOYSA-N 9-hydroxy-6-(2-hydroxyethyl)-4-phenylpyrrolo[3,4-c]carbazole-1,3-dione Chemical compound C1=C2N(CCO)C3=CC=C(O)C=C3C2=C2C(=O)NC(=O)C2=C1C1=CC=CC=C1 HFSVLFVYELZPSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOGOZJCRIFBTTN-UHFFFAOYSA-N 9-hydroxy-6-(3-hydroxypropyl)-4-(2-methoxyphenyl)pyrrolo[3,4-c]carbazole-1,3(2h,6h)-dione Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(C=1C(=O)NC(=O)C=11)=CC2=C1C1=CC(O)=CC=C1N2CCCO AOGOZJCRIFBTTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSMHIHFTIIDAOF-UHFFFAOYSA-N 9-methoxy-4-(2-methoxy-5-nitrophenyl)-4,5,6,10c-tetrahydro-3ah-pyrrolo[3,4-c]carbazole-1,3-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C2C1C=1C3=CC(OC)=CC=C3NC=1CC2C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1OC OSMHIHFTIIDAOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QULDDKSCVCJTPV-UHFFFAOYSA-N BIIB021 Chemical compound COC1=C(C)C=NC(CN2C3=NC(N)=NC(Cl)=C3N=C2)=C1C QULDDKSCVCJTPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- UXYHZIYEDDINQH-UHFFFAOYSA-N C1=CNC2=C3C=NN=C3C=CC2=C1 Chemical compound C1=CNC2=C3C=NN=C3C=CC2=C1 UXYHZIYEDDINQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDVDFSVUERABTR-UHFFFAOYSA-N C1COCCN1NC=1OC(=CC=2C3=CC=CN=C3NC=2)C(=O)C=1C(=O)OCC1CC1 Chemical compound C1COCCN1NC=1OC(=CC=2C3=CC=CN=C3NC=2)C(=O)C=1C(=O)OCC1CC1 ZDVDFSVUERABTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRBFSGXSMHPNMC-UHFFFAOYSA-N C=12C3=NC(N)=NC=1SCC(CC(=O)NC)=CC2=NN3CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C Chemical compound C=12C3=NC(N)=NC=1SCC(CC(=O)NC)=CC2=NN3CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C GRBFSGXSMHPNMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWPMENVYXDJDOW-UHFFFAOYSA-N CCT-018159 Chemical compound C1=C(O)C(CC)=CC(C2=C(C(C)=NN2)C=2C=C3OCCOC3=CC=2)=C1O OWPMENVYXDJDOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 108010089388 Cdc25C phosphatase (211-221) Proteins 0.000 description 2
- 108010060385 Cyclin B1 Proteins 0.000 description 2
- 230000012746 DNA damage checkpoint Effects 0.000 description 2
- 230000012753 DNA replication checkpoint Effects 0.000 description 2
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 2
- 101001042083 Entamoeba histolytica Amoebiasin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 102100032340 G2/mitotic-specific cyclin-B1 Human genes 0.000 description 2
- RVAQIUULWULRNW-UHFFFAOYSA-N Ganetespib Chemical compound C1=C(O)C(C(C)C)=CC(C=2N(C(O)=NN=2)C=2C=C3C=CN(C)C3=CC=2)=C1O RVAQIUULWULRNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002842 L-seryl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSUZDNRNJWAVJQ-UHFFFAOYSA-N N-pyrimidin-2-yl-1H-indazol-3-amine Chemical compound N1=C(N=CC=C1)NC1=NNC2=CC=CC=C12 RSUZDNRNJWAVJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100032347 Poly(ADP-ribose) glycohydrolase Human genes 0.000 description 2
- 102000009516 Protein Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010009341 Protein Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012228 RNA interference-mediated gene silencing Methods 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAKGMCDUYMHUBZ-AXEKQOJOSA-N [(2S)-1-[4-[2-[6-amino-8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]purin-9-yl]ethyl]piperidin-1-yl]-1-oxopropan-2-yl] (2S)-2-aminopropanoate methanesulfonic acid hydrate Chemical compound O.CS(O)(=O)=O.C[C@H](N)C(=O)O[C@@H](C)C(=O)N1CCC(CCn2c(Sc3cc4OCOc4cc3Br)nc3c(N)ncnc23)CC1 RAKGMCDUYMHUBZ-AXEKQOJOSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N ammonium bromide Chemical compound [NH4+].[Br-] SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- OGEBRHQLRGFBNV-RZDIXWSQSA-N chembl2036808 Chemical compound C12=NC(NCCCC)=NC=C2C(C=2C=CC(F)=CC=2)=NN1C[C@H]1CC[C@H](N)CC1 OGEBRHQLRGFBNV-RZDIXWSQSA-N 0.000 description 2
- NVGFSTMGRRADRG-IOJSEOPQSA-N chembl553939 Chemical compound CS(O)(=O)=O.O=C1CC(C)(C)CC2=C1C(C(F)(F)F)=NN2C(C=1)=CC=C(C(N)=O)C=1N[C@H]1CC[C@H](OC(=O)CN)CC1 NVGFSTMGRRADRG-IOJSEOPQSA-N 0.000 description 2
- ZFVRYNYOPQZKDG-MQMHXKEQSA-N chembl560895 Chemical compound O=C1CC(C)(C)CC2=C1C(C(F)(F)F)=NN2C(C=1)=CC=C(C(N)=O)C=1N[C@H]1CC[C@H](O)CC1 ZFVRYNYOPQZKDG-MQMHXKEQSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 2
- BKJIXTWSNXCKJH-UHFFFAOYSA-N elesclomol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=S)N(C)NC(=O)CC(=O)NN(C)C(=S)C1=CC=CC=C1 BKJIXTWSNXCKJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N ent-staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUGAGADONJPCAI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(7-methoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)-4-oxo-5-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmethylidene)furan-3-carboxylate Chemical compound C1CC2=CC=C(OC)C=C2CN1C(O1)=C(C(=O)OCC)C(=O)C1=CC1=CNC2=NC=CC=C12 OUGAGADONJPCAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 238000010304 firing Methods 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 150000002241 furanones Chemical class 0.000 description 2
- 125000003844 furanonyl group Chemical group 0.000 description 2
- JUQAECQBUNODQP-UHFFFAOYSA-N furo[3,2-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=C2OC=CC2=N1 JUQAECQBUNODQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 2
- MCAHMSDENAOJFZ-BVXDHVRPSA-N herbimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](OC)[C@@H](OC)C[C@H](C)[C@@H](OC)C2=CC(=O)C=C1C2=O MCAHMSDENAOJFZ-BVXDHVRPSA-N 0.000 description 2
- 229930193320 herbimycin Natural products 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- XSTBCICLDQSQIQ-UHFFFAOYSA-N indeno[2,1-c]pyrazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CN=NC3=CC2=C1 XSTBCICLDQSQIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229950005069 luminespib Drugs 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUKGACBEOZARIH-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-(2-chlorophenyl)-9-hydroxy-1,3-dioxopyrrolo[3,4-c]carbazol-6-yl]propanoate Chemical compound C1=C2N(CCC(=O)OC)C3=CC=C(O)C=C3C2=C2C(=O)NC(=O)C2=C1C1=CC=CC=C1Cl HUKGACBEOZARIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091041657 miR-381 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091030938 miR-424 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZRUFADCCSVYTQW-UHFFFAOYSA-N n,4-bis(4-fluorophenyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1NC1=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=CS1 ZRUFADCCSVYTQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLEKLZQENVFICU-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluorophenyl)-4-pyridin-4-yl-1,3-thiazol-2-amine Chemical group C1=CC(F)=CC=C1NC1=NC(C=2C=CN=CC=2)=CS1 KLEKLZQENVFICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDSPEVFJUMEBKS-UHFFFAOYSA-N n-pyridin-2-yl-4-[3-[2-(pyridin-2-ylamino)-1,3-thiazol-4-yl]phenyl]-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C=1C=CC=NC=1NC(SC=1)=NC=1C(C=1)=CC=CC=1C(N=1)=CSC=1NC1=CC=CC=N1 UDSPEVFJUMEBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MICKTTCWNYHNNK-UHFFFAOYSA-N n-pyridin-2-yl-4-[3-[2-(pyridin-2-ylamino)-1,3-thiazol-4-yl]phenyl]-1,3-thiazol-2-amine;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.C=1C=CC=NC=1NC(SC=1)=NC=1C(C=1)=CC=CC=1C(N=1)=CSC=1NC1=CC=CC=N1 MICKTTCWNYHNNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNTXADVYRUUVDL-UHFFFAOYSA-N n-pyridin-2-yl-4-[4-[2-(pyridin-2-ylamino)-1,3-thiazol-4-yl]phenyl]-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C=1C=CC=NC=1NC(SC=1)=NC=1C(C=C1)=CC=C1C(N=1)=CSC=1NC1=CC=CC=N1 WNTXADVYRUUVDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOLVQFDKXOYTNE-UHFFFAOYSA-N n-pyridin-2-yl-4-[4-[2-(pyridin-2-ylamino)-1,3-thiazol-4-yl]phenyl]-1,3-thiazol-2-amine;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.C=1C=CC=NC=1NC(SC=1)=NC=1C(C=C1)=CC=C1C(N=1)=CSC=1NC1=CC=CC=N1 AOLVQFDKXOYTNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBGDDKZKHJWICS-UHFFFAOYSA-N n-pyridin-3-yl-4-[3-[2-(pyridin-3-ylamino)-1,3-thiazol-4-yl]phenyl]-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C=1C=CN=CC=1NC(SC=1)=NC=1C(C=1)=CC=CC=1C(N=1)=CSC=1NC1=CC=CN=C1 IBGDDKZKHJWICS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEPOXOHHZBHCFB-UHFFFAOYSA-N n-pyridin-3-yl-4-[3-[2-(pyridin-3-ylamino)-1,3-thiazol-4-yl]phenyl]-1,3-thiazol-2-amine;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.C=1C=CN=CC=1NC(SC=1)=NC=1C(C=1)=CC=CC=1C(N=1)=CSC=1NC1=CC=CN=C1 GEPOXOHHZBHCFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XRXRBUBPQPTDEQ-UHFFFAOYSA-N n-pyridin-3-yl-4-[4-[2-(pyridin-3-ylamino)-1,3-thiazol-4-yl]phenyl]-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C=1C=CN=CC=1NC(SC=1)=NC=1C(C=C1)=CC=C1C(N=1)=CSC=1NC1=CC=CN=C1 XRXRBUBPQPTDEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 2
- 108010078356 poly ADP-ribose glycohydrolase Proteins 0.000 description 2
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- UNNTWJJPROLDQD-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-(morpholin-4-ylamino)-4-oxo-5-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmethylidene)furan-3-carboxylate Chemical compound O1C(=CC=2C3=CC=CN=C3NC=2)C(=O)C(C(=O)OC(C)C)=C1NN1CCOCC1 UNNTWJJPROLDQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N staurosporine Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N 0.000 description 2
- CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(OC)O1 CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N tanespimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(NCC=C)C(=O)C=C1C2=O AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- YOJJQORBOZKLCC-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-ylurea Chemical compound NC(=O)NC1=CC=CS1 YOJJQORBOZKLCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQNKBMATPLZSST-UHFFFAOYSA-N thiophen-3-ylurea Chemical compound NC(=O)NC=1C=CSC=1 OQNKBMATPLZSST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- FFSJPOPLSWBGQY-UHFFFAOYSA-N triazol-4-one Chemical compound O=C1C=NN=N1 FFSJPOPLSWBGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUPVGFZUWFMATN-UHFFFAOYSA-N zelavespib Chemical compound N1=CN=C2N(CCCNC(C)C)C(SC=3C(=CC=4OCOC=4C=3)I)=NC2=C1N SUPVGFZUWFMATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYRJOQGKGMHTOO-VURMDHGXSA-N (4z)-4-(2-amino-4-oxo-1h-imidazol-5-ylidene)-1,5,6,7-tetrahydropyrrolo[2,3-c]azepin-8-one Chemical compound N1C(N)=NC(=O)\C1=C/1C(C=CN2)=C2C(=O)NCC\1 JYRJOQGKGMHTOO-VURMDHGXSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBTVCCZNQCRKBW-UHFFFAOYSA-N 1h-benzimidazole;1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1.C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 GBTVCCZNQCRKBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRDFBSVERLRRMY-UHFFFAOYSA-N 2'-(4-ethoxyphenyl)-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-2,5'-bibenzimidazole Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C1=NC2=CC=C(C=3NC4=CC(=CC=C4N=3)N3CCN(C)CC3)C=C2N1 PRDFBSVERLRRMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- MXVRLIJSNHJYSJ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chlorophenyl)-9-hydroxy-6-(3-methoxypropyl)pyrrolo[3,4-c]carbazole-1,3-dione Chemical compound C1=C2N(CCCOC)C3=CC=C(O)C=C3C2=C2C(=O)NC(=O)C2=C1C1=CC=CC=C1Cl MXVRLIJSNHJYSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMZGPNGECPQAGB-UHFFFAOYSA-N 4-[2-amino-4-chloro-7-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl]but-3-ynyl dihydrogen phosphate Chemical compound COC1=C(C)C=NC(CN2C3=NC(N)=NC(Cl)=C3C(C#CCCOP(O)(O)=O)=C2)=C1C BMZGPNGECPQAGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFRAWKBREUOCRC-UHFFFAOYSA-N 6-(3-bromopropyl)-4-(2,6-dichlorophenyl)-9-hydroxypyrrolo[3,4-c]carbazole-1,3-dione Chemical compound C=12C(=O)NC(=O)C2=C2C3=CC(O)=CC=C3N(CCCBr)C2=CC=1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl XFRAWKBREUOCRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLSZACLAFZWCCS-UHFFFAOYSA-N 6-butyl-4-(2-chlorophenyl)-9-hydroxypyrrolo[3,4-c]carbazole-1,3-dione Chemical compound C1=C2N(CCCC)C3=CC=C(O)C=C3C2=C2C(=O)NC(=O)C2=C1C1=CC=CC=C1Cl HLSZACLAFZWCCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150035324 CDK9 gene Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 1
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 1
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 1
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 101100173616 Gibberella zeae (strain ATCC MYA-4620 / CBS 123657 / FGSC 9075 / NRRL 31084 / PH-1) FGM2 gene Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 1
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 1
- 101001092185 Homo sapiens Regulator of cell cycle RGCC Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 125000000769 L-threonyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])[C@](O[H])(C([H])([H])[H])[H] 0.000 description 1
- 125000003798 L-tyrosyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000007999 Nuclear Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010089610 Nuclear Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108091005461 Nucleic proteins Proteins 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- YFNWWNRZJGMDBR-LJQANCHMSA-N PF-00477736 Chemical compound C1=NN(C)C=C1C1=NC2=CC(NC(=O)[C@H](N)C3CCCCC3)=CC3=C2C1=CNNC3=O YFNWWNRZJGMDBR-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 108700005075 Regulator Genes Proteins 0.000 description 1
- 102100035542 Regulator of cell cycle RGCC Human genes 0.000 description 1
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 1
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 201000009036 biliary tract cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020790 biliary tract neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000012820 cell cycle checkpoint Effects 0.000 description 1
- 230000033366 cell cycle process Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000030609 dephosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006209 dephosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002576 diazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091070501 miRNA Proteins 0.000 description 1
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 108700025694 p53 Genes Proteins 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009145 protein modification Effects 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 102000037983 regulatory factors Human genes 0.000 description 1
- 108091008025 regulatory factors Proteins 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000028617 response to DNA damage stimulus Effects 0.000 description 1
- OAKGNIRUXAZDQF-TXHRRWQRSA-N retaspimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(O)C1=CC(O)=C2NCC=C OAKGNIRUXAZDQF-TXHRRWQRSA-N 0.000 description 1
- 238000010079 rubber tapping Methods 0.000 description 1
- 210000001626 skin fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000011255 standard chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
- A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
セリン−トレオニンキナーゼ(Ser/S又はThr/T残基がリン酸化される)
チロシンキナーゼ(Tyr/Yがリン酸化される)
(1)Cdc7阻害剤とM期促進剤とを含む薬剤組成物。
(2)前記Cdc7阻害剤が、下式(I)で示されるフラノン誘導体又はその薬学的に許容される塩である、(1)記載の薬剤組成物。
(式中、Aは、−COOR1又は水素原子を表し、R1は、水素原子、置換基を有してもよい炭化水素基、又は置換基を有してもよい複素環を表し、R2及びR3は同一又は異なってもよく、水素原子、置換基を有してもよい炭化水素基、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよい複素環、置換基を有してもよい複素環式縮合環、又は置換基を有してもよいアミノ基を表す。あるいは、R2及びR3は、これらが結合している窒素原子と共に、置換基を有してもよい複素環又は置換基を有してもよい複素環式縮合環を形成してもよい。R4は、水素原子又はハロゲン原子を表す。ただし、Aが−COOR1を表す場合は、R2及びR3は同時に置換基を有してもよいアミノ基にならず、Aが水素原子を表す場合は、R3は水素原子を表す。)
(3)前記Aが−COOR1である、(2)に記載の薬剤組成物。
(4)前記Aが水素原子である、(2)に記載の薬剤組成物。
(5)前記フラノン誘導体が以下の化合物(I−A)、化合物(I−B)、化合物(I−C)、化合物(I−D)又は化合物(I−E)の構造を有する、(3)に記載の薬剤組成物。
式(I−A):イソプロピル 5−[(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)メチレン]−2−(モルホリノアミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロフラン−3−カルボキシレート
(I−A)
式(I−B):エチル 5−[(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)メチレン]−2−(7−メトキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロフラン−3−カルボキシレート
(I−B)
式(I−C):イソプロピル 5−[(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)メチレン]−4−オキソ−2−{[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジニル]アミノ}−4,5−ジヒドロフラン−3−カルボキシレート
(I−C)
式(I−D):エチル 5−[(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)メチレン]−4−オキソ−2−{[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジニル]アミノ}−4,5−ジヒドロフラン−3−カルボキシレート
(I−D)
式(I−E):シクロプロピルメチル 5−[(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)メチレン]−2−(モルホリノアミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロフラン−3−カルボキシレート
(I−E)
(6)前記Cdc7阻害剤が以下の化合物である、(1)に記載の薬剤組成物。
式(I−F):2−(ピリジン−4−イル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−4H−ピロロ[3,2−c]ピリジノン
(I−F)
式(I−G):5−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸アミド
(I−G)
(7)前記M期促進剤がWee1阻害剤である、(1)〜(6)のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
(8)前記Wee1阻害剤がMK−1775
、miR−424、miR−381、
6−ブチル−4−(2−クロロフェニル)−9−ヒドロキシピロロ[3,4−c]カルバゾール−1,3−(2H,6H)−ジオン、
9−メトキシ−4−(2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−4,5,6,10c−テトラヒドロピロロ[3,4−c]カルバゾール−1,3(2H,3aH)−ジオン、
N−[3−(4−(2−クロロフェニル)−9−ヒドロキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロピロロ[3,4−c]カルバゾール−6(1H)−イル)プロパノイル]ベンゼンスルホンアミド、
4−(2,6−ジクロロフェニル)−9−ヒドロキシ−6−(3−ヒドロキシプロピル)ピロロ[3,4−c]カルバゾール−1,3(2H,6H)−ジオン、
4−(2,6−ジクロロフェニル)−9−ヒドロキシ−6−(2−ヒドロキシエチル)ピロロ[3,4−c]カルバゾール−1,3(2H,6H)−ジオン、
3−(4−(2−クロロフェニル)−9−ヒドロキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロピロロ[3,4−c]カルバゾール−(1H)−イル)−N−(1H−テトラゾール−5−イル)プロパンアミド、
4−(2−クロロフェニル)−9−ヒドロキシ−6−[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イルスルフィニル)エチル]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−1,3(2H,6H)−ジオン、
6−(3−ブロモプロピル)−4−(2−クロロフェニル)−9−ヒドロキシピロロ[3,4−c]カルバゾール−1,3(2H,6H)−ジオン、
3−(4−(2−クロロフェニル)−9−ヒドロキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロピロロ[3,4−c]カルバゾール−6(1H)−イル)プロパン酸、
N−[3−(4−(2−クロロフェニル)−9−ヒドロキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロピロロ[3,4−c]カルバゾール−6(1H)−イル)プロパノイル]−2−(ジメチルアミノ)エタンスルホンアミド、
4−(2−クロロフェニル)−9−ヒドロキシピロロ[3,4−c]カルバゾール−1,3(2H,6H)−ジオン、
N−[3−(4−(2−クロロフェニル)−9−ヒドロキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロピロロ[3,4−c]カルバゾール−6(1H)−イル)プロパノイル]メタンスルホンアミド、
4’−(4−(2−クロロフェニル)−9−ヒドロキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロピロロ[3,4−c]カルバゾール−6(1H)−イル)ブタン酸、
N−[4−(4−(2−クロロフェニル)−9−ヒドロキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロピロロ[3,4−c]カルバゾール−6(1H)−イル)ブタノイル]メタンスルホンアミド、
6−アセチル−4−(2−クロロフェニル)−9−ヒドロキシピロロ[3,4−c]カルバゾール−1,3(2H,6H)−ジオン、
3−(4−(2,6−ジクロロフェニル)−9−ヒドロキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロピロロ[3,4−c]カルバゾール−6(1H)−イル)−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]プロパンアミド、
3−(4−(2−クロロフェニル)−9−ヒドロキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロピロロ[3,4−c]カルバゾール−6(1H)−イル)プロパンニトリル、
4−(2−クロロフェニル)−9−ヒドロキシ−6−[3−(1H−テトラゾール−5−イル)プロピル]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−1,3(2H,6H)−ジオン、
4−(2−クロロフェニル))−9−ヒドロキシ−6−[2−(1H−イミダゾール−2−イルスルファニル)エチル]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−1,3(2H,6H)−ジオン、
N−[4−(4−(2−クロロフェニル)−9−ヒドロキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロピロロ[3,4−c]カルバゾール−6(1H)−イル)ブタノイル]ベンゼンスルホンアミド、
4−(2−クロロフェニル)−9−ヒドロキシ−6−[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イルスルホニル)エチル]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−1,3(2H,6H)−ジオン、
4−(2−クロロフェニル)−9−ヒドロキシ−6−[2−(1H−イミダゾール−2−イルスルフィニル)エチル]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−1,3(2H,6H)−ジオン、
4−(2−クロロフェニル)−9−ヒドロキシ−6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)エチル]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−1,3(2H,6H)−ジオン、
3−(9−ヒドロキシ−1,3−ジオキソ−4−フェニル−2,3−ジヒドロピロロ[3,4−c]カルバゾール−6(1H)イル)プロパンアミド、
4−(2−クロロフェニル)−9−ヒドロキシ−6−[2−(1H−イミダゾール−2−イルスルホニル)エチル]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−1,3(2H,6H)−ジオン、
3−(9−ヒドロキシ−1,3−ジオキソ−4−フェニル−2,3−ジヒドロピロロ[3,4−c]カルバゾール−6(1H)イル)プロパン酸、
4−(2−クロロフェニル)−6−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−9−ヒドロキシピロロ[3,4−c]カルバゾール−1,3(2H,6H)−ジオン、
2−(4−(2,6−ジクロロフェニル)−9−ヒドロキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロピロロ[3,4−c]カルバゾール−6(1H)−イル)エチルメタンスルホネート、
4−(2−クロロフェニル)−9−ヒドロキシ−6−[2−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イルスルファニル)エチル]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−1,3(2H,6H)−ジオン、
9−ヒドロキシ−6−(2−ヒドロキシエチル)−4−フェニルピロロ[3,4−c]カルバゾール−1,3(2H,6H)−ジオン、
6−(3−ブロモプロピル)−4−(2,6−ジクロロフェニル)−9−ヒドロキシピロロ[3,4−c]カルバゾール−1,3(2H,6H)−ジオン、
4−(2−クロロフェニル)−9−ヒドロキシ−6−(3−メトキシプロピル)ピロロ[3,4−c]カルバゾール−1,3(2H,6H)−ジオン、
4−(2−クロロフェニル)−9−ヒドロキシ−6−(2−ヒドロキシプロピル)ピロロ[3,4−c]カルバゾール−1,3(2H,6H)−ジオン、
4−(2−クロロフェニル)−9−ヒドロキシ−6−[(2S)−3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−1,3(2H,6H)−ジオン、
3−(4−(2−クロロフェニル)−9−ヒドロキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロピロロ[3,4−c]カルバゾール−6(1H)−イル)−N−[2−(1H−イミダゾール−5−イル)エチル]プロパンアミド、
9−ヒドロキシ−6−(3−ヒドロキシプロピル)−4−(2−メトキシフェニル)ピロロ[3,4−c]カルバゾール−1,3(2H,6H)−ジオン、
メチル 3−(4−(2−クロロフェニル)−9−ヒドロキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロピロロ[3,4−c]カルバゾール−6(1H)−イル)プロパノエート、
3−(4−(2−クロロフェニル)−9−ヒドロキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロピロロ[3,4−c]カルバゾール−6(1H)−イル)−N−[2−(4−モルホリニル)エチル]プロパンアミド、
4−(4−(2−クロロフェニル)−9−ヒドロキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロピロロ[3,4−c]カルバゾール−6(1H)−イル]ブタンニトリル、
4−(2−クロロ−6−メトキシフェニル)−9−ヒドロキシ−6−(2−ヒドロキシエチル)ピロロ[3,4−c]カルバゾール−1,3(2H,6H)−ジオン、
3−(4−(2−クロロフェニル)−9−ヒドロキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロピロロ[3,4−c]カルバゾール−6(1H)−イル)−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]プロパンアミド、
4−(2−クロロフェニル)−6−(3,4−ジヒドロキシブチル)−9−ヒドロキシピロロ[3,4−c]カルバゾール−1,3(2H,6H)−ジオン、
3−(4−(2−クロロ−6−メトキシフェニル)−9−ヒドロキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロピロロ[3,4−c]カルバゾール−6(1H)−イル)−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]プロパンアミド、
4−(2−クロロフェニル)−9−ヒドロキシ−6−[(2R)−3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−1,3(2H,6H)−ジオン、
2−(4−(2−クロロフェニル)−9−ヒドロキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロピロロ[3,4−c]カルバゾール−6(1H)−イル)エチルメタンスルホネート、
4−(2−クロロ−6−メトキシフェニル)−9−ヒドロキシ−6−(3−ヒドロキシプロピル)ピロロ[3,4−c]カルバゾール−1,3(2H,6H)−ジオン、
9−ヒドロキシ−6−(2−ヒドロキシエチル)−4−(2−メトキシフェニル)ピロロ[3,4−c]カルバゾール−1,3(2H,6H)−ジオン、
4−(2−クロロフェニル)−6−(2−ヒドロキシエチル)−9−ヒドロキシピロロ[3,4−c]カルバゾール−1,3(2H,6H)−ジオン、
4−(2−クロロフェニル)−9−ヒドロキシ−6−[3−(メチルスルファニル)プロピルピロロ[3,4−c]カルバゾール−1,3(2H,6H)−ジオン、
4−(2−クロロフェニル)−6−エチル−9−ヒドロキシピロロ[3,4−c]カルバゾール−1,3(2H,6H)−ジオン、
4−(2−クロロフェニル)−9−ヒドロキシ−6−イソプロピルピロロ[3,4−c]カルバゾール−1,3(2H,6H)−ジオン、
4−(2−クロロフェニル)−9−ヒドロキシ−6−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−1,3(2H,6H)−ジオン、
4−(2−クロロ−6−メトキシフェニル)−9−ヒドロキシ−6−[3−(4−モルホリニル)プロピル]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−1,3(2H,6H)−ジオン、
6−(2−クロロエチル)−4−(2−クロロフェニル)−9−ヒドロキシピロロ[3,4−c]カルバゾール−1,3(2H,6H)−ジオン、
6−(3−ブロモプロピル)−4−(2−クロロ−6−メトキシフェニル)−9−ヒドロキシピロロ[3,4−c]カルバゾール−1,3(2H,6H)−ジオン、
4−(2−クロロフェニル)−9−ヒドロキシ−6−[2−ヒドロキシ−3−(メチルアミノ)プロピル]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−1,3(2H,6H)−ジオン、
4−(2−クロロフェニル)−9−ヒドロキシ−6−メチルピロロ[3,4−c]カルバゾール−1,3(2H,6H)−ジオン、
4−(2−クロロフェニル)−9−ヒドロキシ−6−[2−ヒドロキシ−3−(4−モルホリニル)プロピル]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−1,3(2H,6H)−ジオン、
4−(2,6−ジクロロフェニル)−9−ヒドロキシ−6−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−1,3(2H,6H)−ジオン
である、(7)に記載の薬剤組成物。
(9)前記M期促進剤がChk1阻害剤、Hsp90阻害剤又はMyt1阻害剤である、(1)〜(6)のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
(10)前記Chk1阻害剤がSCH900776、UCN−01、GDC−0425、XL844、CEP−3891、CHIR−124、CHIR−600、PF−00394691、PF−00477736、N−アリール−N’−ピラジニルウレア、Go6976、SB−218078、ICP−1、PD−0166285、CBP−501、スタウロスポリン、イソグラヌラチミド、デブロモヒメニアルジシン(DBH)、シトネミン、ピリミジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、フラノピリミジン、ピラゾロキノリン、イミダゾピラジン、ピリミジニルインダゾリルアミン、2−ウレイドチオフェン、3−ウレイドチオフェン、トリアゾロン、ジアリール尿素、ベンゾイミダゾールキノロン、ジベンゾジアゼピノン、インドリノン、アミノピラゾール、インデノピラゾール又はジアゾピノインドロンである、(9)記載の薬剤組成物。
(11)前記Hsp90阻害剤がゲルダナマイシン、タネスピマイシン(17−AAG)、17−アミノデメトキシゲルダナマイシン(IPI−493)、17−ジメチルアミノエチルアミノ−17−デメトキシゲルダナマイシン(17−DMAG)、XL888、SNX−2112、SNX−5422、SNX−7081、ガネテスピブ(STA−9090)、AT13387、AUY922、Debio0932、BIIB028、BIIB021、MPC−3100、MPC−0767、レタスピマイシン(IPI−504)、PU3、PU24FCI、PU−H58、PU−H71、DS−2248、KW−2478、CCT018159、CCT0129397、BJ−B11、エレスクロモール(STA−4783)、G3130、ゲダニン、ハービマイシン、ラデスター、KNK437、HSP990又はNVP−BEP800である、(9)記載の薬剤組成物。
(12)前記Myt1阻害剤が、
2-(4-フルオロフェニルアミノ)-4-(4-ピリジル)チアゾール、
2-(4-フルオロフェニルアミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール、
3-(3,4-ジクロロフェニル)-5-[4-[2-[(2-ピリジル)アミノ]チアゾリル]]-イソキサゾール、
3-(3,4-ジクロロフェニル)-5-[4-[2-(3-ピリジル)アミノ]チアゾリル]-イソキサゾール、
1,4-ビス(2-フェニルアミノ-4-チアゾリル)ベンゼン、
1,4-ビス(2-フェニルアミノ-4-チアゾリル)ベンゼンジ臭化水素酸塩、
1-[2-フェニル-4-(5-ブロモ)チアゾリル]-4-[2-フェニル-4-チアゾリル]ベンゼン、
1-[2-フェニル-4-(5-ブロモ)チアゾリル]-4-[2-フェニル-4-チアゾリル]ベンゼンジ臭化水素酸塩、
1,4-ビス(2-フェニル)-(4-(5-ブロモ)チアゾリルベンゼン、
1,4-ビス(2-フェニル)-(4-(5-ブロモ)チアゾリルベンゼンジ臭化水素酸塩、
1,4-ビス(2-(3-ピリジルアミノ)-4-チアゾリル)ベンゼン、
1,4-ビス(2-(3-ピリジルアミノ)-4-チアゾリル)ベンゼンビストリフルオロ酢酸塩、
1-[(2-(3-ピリジルアミノ)-4-(5-ブロモ)チアゾリル)]-4-[2-(3-ピリジルアミノ)-4-チアゾリル] ベンゼン、
1-[(2-(3-ピリジルアミノ)-4-(5-ブロモ)チアゾリル)]-4-[2-(3-ピリジルアミノ)-4-チアゾリル] ベンゼンビストリフルオロ酢酸塩、
1,3-ビス(2-(3-ピリジルアミノ)-4-チアゾリル)ベンゼン、
1,3-ビス(2-(3-ピリジルアミノ)-4-チアゾリル)ベンゼンジ臭化水素酸塩、
1,4-ビス(2-(2-ピリジルアミノ)-4-チアゾリル)ベンゼン、
1,4-ビス(2-(2-ピリジルアミノ)-4-チアゾリル)ベンゼンジ臭化水素酸塩、
1,3-ビス(2-(2-ピリジルアミノ)-4-チアゾリル)ベンゼン、
1,3-ビス(2-(2-ピリジルアミノ)-4-チアゾリル)ベンゼンジ臭化水素酸塩、
4,4'-ジ(2,2-フェニルアミノチアゾリル)、
4,4'-ジ(2,2-フェニルアミノチアゾリル)ジ臭化水素酸塩、
4,4'-ジ(2-(2-メトキシピリド-5-イルアミノ)チアゾリル)、
4,4'-ジ(2-(2-メトキシピリド-5-イルアミノ)チアゾリル)ビストリフルオロ酢酸塩、
4,4'-ジ(2-(2-ピリジル)アミノチアゾリル)、
4,4'-ジ(2-(2-ピリジル)アミノチアゾリル)ビストリフルオロ酢酸塩、
ビス[2-(4-フェニル-5-メチル)チアゾリル]アミン、
ビス[2-(4-フェニル-5-メチル)チアゾリル]アミン臭化水素酸塩、
ビス[2-(4-(2-ピリジル)チアゾリル]アミン、
ビス[2-(4-(2-ピリジル)チアゾリル]アミンジ臭化水素酸塩、
ビス[2-[4-(3-ピリジル)チアゾリル)アミン、
ビス[2-[4-(3-ピリジル)チアゾリル)アミンビストリフルオロ酢酸塩、
N,N-ビス(5(3,4-ジクロロフェニル)-2-チアゾリル)アミン、
N,N-ビス(5(3,4-ジクロロフェニル)-2-チアゾリル)アミンジ臭化水素酸塩、
1,3-ビス[4-(3-ピリジル)-2-チアゾリルアミノ]ベンゼン、
1,3-ビス[4-(3-ピリジル)-2-チアゾリルアミノ]ベンゼンジ臭化水素酸塩
又はダサチニブである、(9)記載の薬剤組成物。
(13)(1)〜(12)のいずれか一項に記載の薬剤組成物からなる抗がん剤組成物。
(14)Cdc7阻害剤とM期促進剤とを組み合わせたことを特徴とするがん治療薬。
(15)がん治療薬が配合剤であることを特徴とする、(14)に記載のがん治療薬。
(16)がん治療薬がCdc7阻害剤を含有してなる薬剤とM期促進剤を含有してなる薬剤とからなるキットであることを特徴とする、(14)に記載のがん治療薬。
本発明においてCdc7阻害剤とは、Cdc7キナーゼ活性を阻害する薬剤をいい、低分子化合物、ポリペプチド、タンパク質、核酸(siRNA、miRNA、アプタマー等)、その他の高分子化合物等のCdc7キナーゼを阻害する薬剤を包含する。
Cdc7阻害剤の一つの態様は、国際公開第2012/133802号(特許文献2)に記載される下式(I)で示されるフラノン誘導体又はその薬学的に許容される塩である。
a)炭素数1から6の直鎖状、あるいは分岐鎖状のアルキル基(例えば、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ヘキシルなど)、b) 炭素数1から6の直鎖状、あるいは分岐鎖状のアルケニル基(例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、2−ブテニルなど)、c) 炭素数2から6のアルキニル基(例えば、エチニル、プロパルギル、2−ブチニルなど)、d) 炭素数3から8のシクロアルキル基(例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど)、e) 炭素数3から8のシクロアルケニル基(例えば、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなど)、
f)アラルキル基、アラルキル基のアリール部分としては、炭素数6から14のアリールが挙げられ(例えば、フェニル、ナフチル、インデニルなど)、アラルキル基のアルキレン部分としては、前記アルキル基から水素原子を1つ除いたものと同義である、
などが挙げられる。
(Z)−(I) (E)−(I)
(I−A)
(I−B)
(I−C)
(I−D)
(I−E)
ここで、化合物(I−A)は、特許文献2:国際公開第2012/133802号明細書の実施例245の化合物であり、化合物(I−B)は、特許文献2:国際公開第2012/133802号明細書の実施例244の化合物であり、化合物(I−C)は、特許文献2:国際公開第2012/133802号明細書の実施例351の化合物であり、化合物(I−D)は、特許文献2:国際公開第2012/133802号の実施例246の化合物であり、化合物(I−E)は、特許文献2:国際公開第2012/133802号の実施例347の化合物である。
化合物(I−F):2−(ピリジン−4−イル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−4H−ピローロ[3,2−c]ピリジノン(メルク社、カタログ番号:217707−5MGCN、217707)
(I−F)
(I−G)
本発明においてM期促進剤とは、細胞が細胞周期のG2/Mチェックポイントを通過して分裂期であるM期に移行するまでの過程を促進する機能を有する薬剤を言う。
G2/MチェックポイントはG2期からM期に移行する際の制御を行うチェックポイントであり、この制御がDNA損傷などで活性化されるとM期開始が阻害され、細胞はG2期に留まる。DNA損傷応答においては、リン酸化を受け活性化されたATR(ataxia−telangiectasia mutated related)がChk1をリン酸化して活性化し、次いで活性型Chk1がCdc25のリン酸化をダウンレギュレートし、リン酸化Cdc25によるCdk1の脱リン酸化を阻害するため、Cdk1は高リン酸化された不活性な状態に保たれ、細胞はM期に進行せずに細胞周期が停止する。
は、5.2nMのIC50を有する有力で選択的なWee1阻害剤であり、DNA損傷チェックポイントを遮蔽する機能を有しており、DNA損傷剤のような標準化学療法との併用による卵巣がんへの適用が試みられている。
また、Wee1阻害剤の例として、miR−424、miR−381、及び特表2006−504632号明細書に記載された
6−ブチル−4−(2−クロロフェニル)−9−ヒドロキシピロロ[3,4−c]カルバゾール−1,3−(2H,6H)−ジオン、
9−メトキシ−4−(2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−4,5,6,10c−テトラヒドロピロロ[3,4−c]カルバゾール−1,3(2H,3aH)−ジオン、
N−[3−(4−(2−クロロフェニル)−9−ヒドロキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロピロロ[3,4−c]カルバゾール−6(1H)−イル)プロパノイル]ベンゼンスルホンアミド、
4−(2,6−ジクロロフェニル)−9−ヒドロキシ−6−(3−ヒドロキシプロピル)ピロロ[3,4−c]カルバゾール−1,3(2H,6H)−ジオン、
4−(2,6−ジクロロフェニル)−9−ヒドロキシ−6−(2−ヒドロキシエチル)ピロロ[3,4−c]カルバゾール−1,3(2H,6H)−ジオン、
3−(4−(2−クロロフェニル)−9−ヒドロキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロピロロ[3,4−c]カルバゾール−(1H)−イル)−N−(1H−テトラゾール−5−イル)プロパンアミド、
4−(2−クロロフェニル)−9−ヒドロキシ−6−[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イルスルフィニル)エチル]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−1,3(2H,6H)−ジオン、
6−(3−ブロモプロピル)−4−(2−クロロフェニル)−9−ヒドロキシピロロ[3,4−c]カルバゾール−1,3(2H,6H)−ジオン、
3−(4−(2−クロロフェニル)−9−ヒドロキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロピロロ[3,4−c]カルバゾール−6(1H)−イル)プロパン酸、
N−[3−(4−(2−クロロフェニル)−9−ヒドロキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロピロロ[3,4−c]カルバゾール−6(1H)−イル)プロパノイル]−2−(ジメチルアミノ)エタンスルホンアミド、
4−(2−クロロフェニル)−9−ヒドロキシピロロ[3,4−c]カルバゾール−1,3(2H,6H)−ジオン、
N−[3−(4−(2−クロロフェニル)−9−ヒドロキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロピロロ[3,4−c]カルバゾール−6(1H)−イル)プロパノイル]メタンスルホンアミド、
4’−(4−(2−クロロフェニル)−9−ヒドロキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロピロロ[3,4−c]カルバゾール−6(1H)−イル)ブタン酸、
N−[4−(4−(2−クロロフェニル)−9−ヒドロキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロピロロ[3,4−c]カルバゾール−6(1H)−イル)ブタノイル]メタンスルホンアミド、
6−アセチル−4−(2−クロロフェニル)−9−ヒドロキシピロロ[3,4−c]カルバゾール−1,3(2H,6H)−ジオン、
3−(4−(2,6−ジクロロフェニル)−9−ヒドロキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロピロロ[3,4−c]カルバゾール−6(1H)−イル)−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]プロパンアミド、
3−(4−(2−クロロフェニル)−9−ヒドロキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロピロロ[3,4−c]カルバゾール−6(1H)−イル)プロパンニトリル、
4−(2−クロロフェニル)−9−ヒドロキシ−6−[3−(1H−テトラゾール−5−イル)プロピル]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−1,3(2H,6H)−ジオン、
4−(2−クロロフェニル))−9−ヒドロキシ−6−[2−(1H−イミダゾール−2−イルスルファニル)エチル]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−1,3(2H,6H)−ジオン、
N−[4−(4−(2−クロロフェニル)−9−ヒドロキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロピロロ[3,4−c]カルバゾール−6(1H)−イル)ブタノイル]ベンゼンスルホンアミド、
4−(2−クロロフェニル)−9−ヒドロキシ−6−[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イルスルホニル)エチル]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−1,3(2H,6H)−ジオン、
4−(2−クロロフェニル)−9−ヒドロキシ−6−[2−(1H−イミダゾール−2−イルスルフィニル)エチル]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−1,3(2H,6H)−ジオン、
4−(2−クロロフェニル)−9−ヒドロキシ−6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)エチル]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−1,3(2H,6H)−ジオン、
3−(9−ヒドロキシ−1,3−ジオキソ−4−フェニル−2,3−ジヒドロピロロ[3,4−c]カルバゾール−6(1H)イル)プロパンアミド、
4−(2−クロロフェニル)−9−ヒドロキシ−6−[2−(1H−イミダゾール−2−イルスルホニル)エチル]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−1,3(2H,6H)−ジオン、
3−(9−ヒドロキシ−1,3−ジオキソ−4−フェニル−2,3−ジヒドロピロロ[3,4−c]カルバゾール−6(1H)イル)プロパン酸、
4−(2−クロロフェニル)−6−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−9−ヒドロキシピロロ[3,4−c]カルバゾール−1,3(2H,6H)−ジオン、
2−(4−(2,6−ジクロロフェニル)−9−ヒドロキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロピロロ[3,4−c]カルバゾール−6(1H)−イル)エチルメタンスルホネート、
4−(2−クロロフェニル)−9−ヒドロキシ−6−[2−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イルスルファニル)エチル]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−1,3(2H,6H)−ジオン、
9−ヒドロキシ−6−(2−ヒドロキシエチル)−4−フェニルピロロ[3,4−c]カルバゾール−1,3(2H,6H)−ジオン、
6−(3−ブロモプロピル)−4−(2,6−ジクロロフェニル)−9−ヒドロキシピロロ[3,4−c]カルバゾール−1,3(2H,6H)−ジオン、
4−(2−クロロフェニル)−9−ヒドロキシ−6−(3−メトキシプロピル)ピロロ[3,4−c]カルバゾール−1,3(2H,6H)−ジオン、
4−(2−クロロフェニル)−9−ヒドロキシ−6−(2−ヒドロキシプロピル)ピロロ[3,4−c]カルバゾール−1,3(2H,6H)−ジオン、
4−(2−クロロフェニル)−9−ヒドロキシ−6−[(2S)−3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−1,3(2H,6H)−ジオン、
3−(4−(2−クロロフェニル)−9−ヒドロキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロピロロ[3,4−c]カルバゾール−6(1H)−イル)−N−[2−(1H−イミダゾール−5−イル)エチル]プロパンアミド、
9−ヒドロキシ−6−(3−ヒドロキシプロピル)−4−(2−メトキシフェニル)ピロロ[3,4−c]カルバゾール−1,3(2H,6H)−ジオン、
メチル 3−(4−(2−クロロフェニル)−9−ヒドロキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロピロロ[3,4−c]カルバゾール−6(1H)−イル)プロパノエート、
3−(4−(2−クロロフェニル)−9−ヒドロキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロピロロ[3,4−c]カルバゾール−6(1H)−イル)−N−[2−(4−モルホリニル)エチル]プロパンアミド、
4−(4−(2−クロロフェニル)−9−ヒドロキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロピロロ[3,4−c]カルバゾール−6(1H)−イル]ブタンニトリル、
4−(2−クロロ−6−メトキシフェニル)−9−ヒドロキシ−6−(2−ヒドロキシエチル)ピロロ[3,4−c]カルバゾール−1,3(2H,6H)−ジオン、
3−(4−(2−クロロフェニル)−9−ヒドロキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロピロロ[3,4−c]カルバゾール−6(1H)−イル)−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]プロパンアミド、
4−(2−クロロフェニル)−6−(3,4−ジヒドロキシブチル)−9−ヒドロキシピロロ[3,4−c]カルバゾール−1,3(2H,6H)−ジオン、
3−(4−(2−クロロ−6−メトキシフェニル)−9−ヒドロキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロピロロ[3,4−c]カルバゾール−6(1H)−イル)−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]プロパンアミド、
4−(2−クロロフェニル)−9−ヒドロキシ−6−[(2R)−3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−1,3(2H,6H)−ジオン、
2−(4−(2−クロロフェニル)−9−ヒドロキシ−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロピロロ[3,4−c]カルバゾール−6(1H)−イル)エチルメタンスルホネート、
4−(2−クロロ−6−メトキシフェニル)−9−ヒドロキシ−6−(3−ヒドロキシプロピル)ピロロ[3,4−c]カルバゾール−1,3(2H,6H)−ジオン、
9−ヒドロキシ−6−(2−ヒドロキシエチル)−4−(2−メトキシフェニル)ピロロ[3,4−c]カルバゾール−1,3(2H,6H)−ジオン、
4−(2−クロロフェニル)−6−(2−ヒドロキシエチル)−9−ヒドロキシピロロ[3,4−c]カルバゾール−1,3(2H,6H)−ジオン、
4−(2−クロロフェニル)−9−ヒドロキシ−6−[3−(メチルスルファニル)プロピルピロロ[3,4−c]カルバゾール−1,3(2H,6H)−ジオン、
4−(2−クロロフェニル)−6−エチル−9−ヒドロキシピロロ[3,4−c]カルバゾール−1,3(2H,6H)−ジオン、
4−(2−クロロフェニル)−9−ヒドロキシ−6−イソプロピルピロロ[3,4−c]カルバゾール−1,3(2H,6H)−ジオン、
4−(2−クロロフェニル)−9−ヒドロキシ−6−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−1,3(2H,6H)−ジオン、
4−(2−クロロ−6−メトキシフェニル)−9−ヒドロキシ−6−[3−(4−モルホリニル)プロピル]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−1,3(2H,6H)−ジオン、
6−(2−クロロエチル)−4−(2−クロロフェニル)−9−ヒドロキシピロロ[3,4−c]カルバゾール−1,3(2H,6H)−ジオン、
6−(3−ブロモプロピル)−4−(2−クロロ−6−メトキシフェニル)−9−ヒドロキシピロロ[3,4−c]カルバゾール−1,3(2H,6H)−ジオン、
4−(2−クロロフェニル)−9−ヒドロキシ−6−[2−ヒドロキシ−3−(メチルアミノ)プロピル]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−1,3(2H,6H)−ジオン、
4−(2−クロロフェニル)−9−ヒドロキシ−6−メチルピロロ[3,4−c]カルバゾール−1,3(2H,6H)−ジオン、
4−(2−クロロフェニル)−9−ヒドロキシ−6−[2−ヒドロキシ−3−(4−モルホリニル)プロピル]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−1,3(2H,6H)−ジオン、
4−(2,6−ジクロロフェニル)−9−ヒドロキシ−6−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−1,3(2H,6H)−ジオン
が挙げられる。
また、Hsp90阻害剤の例としては、ゲルダナマイシン、タネスピマイシン(17−AAG)、17−アミノデメトキシゲルダナマイシン(IPI−493)、17−ジメチルアミノエチルアミノ−17−デメトキシゲルダナマイシン(17−DMAG)、XL888、SNX−2112、SNX−5422、SNX−7081、ガネテスピブ(STA−9090)、AT13387、AUY922、Debio0932、BIIB028、BIIB021、MPC−3100、MPC−0767、レタスピマイシン(IPI−504)、PU3、PU24FCI、PU−H58、PU−H71、DS−2248、KW−2478、CCT018159、CCT0129397、BJ−B11、エレスクロモール(STA−4783)、G3130、ゲダニン、ハービマイシン、ラデスター、KNK437、HSP990、NVP−BEP800等が挙げられる。
さらに、Myt1阻害剤の例としては、
特表2002−531500に記載された化合物である、
2-(4-フルオロフェニルアミノ)-4-(4-ピリジル)チアゾール、
2-(4-フルオロフェニルアミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール、
3-(3,4-ジクロロフェニル)-5-[4-[2-[(2-ピリジル)アミノ]チアゾリル]]-イソキサゾール、
3-(3,4-ジクロロフェニル)-5-[4-[2-(3-ピリジル)アミノ]チアゾリル]-イソキサゾール、
特表2002−531503に記載された化合物である、
1,4-ビス(2-フェニルアミノ-4-チアゾリル)ベンゼン、
1,4-ビス(2-フェニルアミノ-4-チアゾリル)ベンゼンジ臭化水素酸塩、
1-[2-フェニル-4-(5-ブロモ)チアゾリル]-4-[2-フェニル-4-チアゾリル]ベンゼン、
1-[2-フェニル-4-(5-ブロモ)チアゾリル]-4-[2-フェニル-4-チアゾリル]ベンゼンジ臭化水素酸塩、
1,4-ビス(2-フェニル)-(4-(5-ブロモ)チアゾリルベンゼン、
1,4-ビス(2-フェニル)-(4-(5-ブロモ)チアゾリルベンゼンジ臭化水素酸塩、
1,4-ビス(2-(3-ピリジルアミノ)-4-チアゾリル)ベンゼン、
1,4-ビス(2-(3-ピリジルアミノ)-4-チアゾリル)ベンゼンビストリフルオロ酢酸塩、
1-[(2-(3-ピリジルアミノ)-4-(5-ブロモ)チアゾリル)]-4-[2-(3-ピリジルアミノ)-4-チアゾリル] ベンゼン、
1-[(2-(3-ピリジルアミノ)-4-(5-ブロモ)チアゾリル)]-4-[2-(3-ピリジルアミノ)-4-チアゾリル] ベンゼンビストリフルオロ酢酸塩、
1,3-ビス(2-(3-ピリジルアミノ)-4-チアゾリル)ベンゼン、
1,3-ビス(2-(3-ピリジルアミノ)-4-チアゾリル)ベンゼンジ臭化水素酸塩、
1,4-ビス(2-(2-ピリジルアミノ)-4-チアゾリル)ベンゼン、
1,4-ビス(2-(2-ピリジルアミノ)-4-チアゾリル)ベンゼンジ臭化水素酸塩、
1,3-ビス(2-(2-ピリジルアミノ)-4-チアゾリル)ベンゼン、
1,3-ビス(2-(2-ピリジルアミノ)-4-チアゾリル)ベンゼンジ臭化水素酸塩、
4,4'-ジ(2,2-フェニルアミノチアゾリル)、
4,4'-ジ(2,2-フェニルアミノチアゾリル)ジ臭化水素酸塩、
4,4'-ジ(2-(2-メトキシピリド-5-イルアミノ)チアゾリル)、
4,4'-ジ(2-(2-メトキシピリド-5-イルアミノ)チアゾリル)ビストリフルオロ酢酸塩、
4,4'-ジ(2-(2-ピリジル)アミノチアゾリル)、
4,4'-ジ(2-(2-ピリジル)アミノチアゾリル)ビストリフルオロ酢酸塩、
特表2002−531504に記載された化合物である、
ビス[2-(4-フェニル-5-メチル)チアゾリル]アミン、
ビス[2-(4-フェニル-5-メチル)チアゾリル]アミン臭化水素酸塩、
ビス[2-(4-(2-ピリジル)チアゾリル]アミン、
ビス[2-(4-(2-ピリジル)チアゾリル]アミンジ臭化水素酸塩、
ビス[2-[4-(3-ピリジル)チアゾリル)アミン、
ビス[2-[4-(3-ピリジル)チアゾリル)アミンビストリフルオロ酢酸塩、
N,N-ビス(5(3,4-ジクロロフェニル)-2-チアゾリル)アミン、
N,N-ビス(5(3,4-ジクロロフェニル)-2-チアゾリル)アミンジ臭化水素酸塩、
1,3-ビス[4-(3-ピリジル)-2-チアゾリルアミノ]ベンゼン、
1,3-ビス[4-(3-ピリジル)-2-チアゾリルアミノ]ベンゼンジ臭化水素酸塩、
及びダサチニブが挙げられる。
Cdc7阻害剤とM期促進剤の相乗的効果を調べるためWee1阻害剤であるMK−1775をCdc7阻害剤(化合物I−D又は化合物I−E)と共投与した。
COLO205(RCB2127、RIKEN BRC)は10cmディッシュで10%FCS(Equitech−bio)5%ペニシリンストレプトマイシン(GIBCO 15140)添加RPMI−1640メディウム(SIGMA R8758)を用いて培養した。良く増殖している状態(70−90%コンフルエント)の細胞からメディウムを除き、トリプシン(TrypL Express, GIBCO社製)2mLで処理して細胞をディッシュからはがし、同じメディウムで回収した。
回収した各細胞を6ウェルプレート(BD Falcon、カタログ番号 353046)に1ウェル 1mlあたり2.5x105細胞となるように蒔いた。5%CO2インキュベーター内で一晩培養した。翌日、メディウム500μlに添加したい化合物の1,000倍濃度のストック溶液を1.5μl添加したものを各ウェルに加え、最終濃度が1μMの条件下でさらに48〜72時間培養を行った。
細胞を48〜72時間化合物と反応後、細胞をトリプシン(TrypL Express、GIBCO社製)で処理しウェルからはがし、DPBSで洗った後、1mlの冷エタノールを添加、染色まで−30度で保存した。細胞は染色前に一度DPBSで洗い、ヨウ化プロピジウム(PI)溶液で遮光し室温で30分以上静置した。PI染色を行った細胞はFACSを用いて細胞周期及びSubG1で表される細胞死の割合の検討を行った。
まず、リン酸化されたヒストンH3のアップレギュレーションに対するMK−1775の濃度を調べ、次いでM期促進を引き起こす濃度範囲でCdc7阻害剤の添加に加えてMK−1775を大腸がん細胞であるColo205細胞の培養物に添加した。
BLISSスコアは、薬剤併用における相乗効果の評価によく用いられる基準の一つである(Borisyら Proc.Natl.Acad.Sci.USA.100(13):7977−7982(2003)、Buckら Mol.Cancer.Ther.5(11)(2006))。このBLISSスコアを用いて、Cdc7阻害剤とWee1阻害剤のがん細胞に対する増殖阻害に対する併用効果を解析した。
具体的には、Colo205細胞について、化合物(I−D)の0.1μMに対して、DMSO(対照)、Wee1阻害剤であるMK−1775の0.25μM、0.5μM、及び0.75μMをそれぞれ共投与して細胞死を起こした細胞数を調べた。化合物(I−E)の0.1μMに対しても、DMSO(対照)、MK−1775の各濃度をそれぞれ共投与して細胞死を起こした細胞数を調べた。結果を図1に示す。
化合物(I−D)又は化合物(I−E)とMK−1775(Wee1阻害剤)の相乗効果が正常な細胞でも観察されるかどうかを調べるために、正常ヒト皮膚線維芽細胞(NHDF)細胞を当該組み合わせ剤で処理して調べた。
具体的には、膵がん細胞株であるPanc−1細胞について、化合物(I−D)の0.1μMに対して、DMSO(対照)、MK−1775の0.5μM、及び0.75μMをそれぞれ共投与して細胞死を起こした細胞数を調べた。化合物(I−E)の0.1μMに対しても、DMSO(対照)、MK−1775の各濃度をそれぞれ共投与して細胞死を起こした細胞数を調べた。結果を図3に示す。Panc−1細胞(膵がん細胞株)についても、化合物(I−D)又は化合物(I−E)により誘導される細胞死は、Wee1阻害剤の共投与により相乗的に増加することがわかった。
化合物(I−E)とMK−1775の配合薬剤内の組成(μMでの比)を、0.01:1.0、0.03:0.1、及び0.3:0.1のように、1:100〜3:1の範囲で変えて共投与し、Colo205細胞の細胞死を起こした細胞数を調べた。結果を図4に示す。化合物(I−E):MK−1775=1:100〜3:1の範囲で、化合物(I−E)により誘導される細胞死は、Wee1阻害剤の共投与により十分相乗的に増加することがわかった。
Cdc7阻害剤として化合物(I−A)を用いた以外は、実施例1と同様に、MK−1775と共投与してColo205細胞について細胞死を起こした細胞数を調べた。結果を図5に示す。他のCdc7阻害剤として化合物(I−A)を用いても、誘導される細胞死は、Wee1阻害剤としてのMK−1775の共投与により相乗的に増加することがわかった。
Cdc7阻害剤として化合物(I−B)を用い、化合物(I−B)の濃度を0.3μMとした以外は、実施例1と同様に、MK−1775と共投与してColo205細胞について細胞死を起こした細胞数を調べた。結果を図6に示す。他のCdc7阻害剤として化合物(I−B)を用いても、誘導される細胞死は、Wee1阻害剤としてのMK−1775の共投与により相乗的に増加することがわかった。
Cdc7阻害剤として化合物(I−C)を用い、化合物(I−C)の濃度を0.1μM又は0.3μMとした以外は、実施例1と同様に、MK−1775と共投与してColo205細胞について細胞死を起こした細胞数を調べた。結果を図7に示す。化合物(I−C)を用いても、誘導される細胞死は、Wee1阻害剤としてのMK−1775の共投与により相乗的に増加することがわかった。
Cdc7阻害剤として化合物(I−F)又は化合物(I−G)を用い、その濃度を0.1μM又は0.3μMとし、MK−1775の濃度を0.5μMとした以外は、実施例1と同様に、MK−1775と共投与してColo205細胞について細胞死を起こした細胞数を調べた。結果を図8に示す。化合物(I−F)又は化合物(I−G)を用いても、誘導される細胞死は、Wee1阻害剤としてのMK−1775の共投与により相乗的に増加することがわかった。ここで、上述のように、化合物(I−G)は特表2009−531373、国際公開第2007/110344号明細書に記載の化合物F26であり、化合物(I−F)はメルク社、カタログ番号:217707−5MGCNのCdc7/Cdk9阻害剤である。
Cdc7阻害剤として化合物(I−D)又は化合物(I−E)を用い、その濃度を0.3μM又は0.1μMとし、M期促進剤としてWee1阻害剤であるMK−1775の代わりに、Chk1阻害剤であるSCH900776を用い、その濃度を3.3μMとした以外は、実施例1と同様に、両者を組み合わせて共投与して、Colo205細胞について細胞死を起こした細胞数を調べた。結果を図9に示す。他のM期促進剤としてSCH900776(SCH)を用いても、誘導される細胞死は、化合物(I−D)又は化合物(I−E)との共投与により相乗的に増加することがわかった。
Cdc7阻害剤として化合物(I−D)又は化合物(I−E)を用い、その濃度を0.1μM、0.03μM又は0.3μMとし、M期促進剤としてWee1阻害剤であるMK−1775の代わりに、Chk1阻害剤であるUCN−01を用い、その濃度を333nMとした以外は、実施例1と同様に、両者を組み合わせて共投与して、Colo205細胞について細胞死を起こした細胞数を調べた。結果を図10に示す。他のM期促進剤としてUCN−01を用いても、誘導される細胞死は、化合物(I−D)又は化合物(I−E)との共投与により相乗的に増加することがわかった。
Cdc7阻害剤として化合物(I−D)又は化合物(I−E)を用い、その濃度を0.1μM、0.03μM又は0.3μMとし、M期促進剤としてWee1阻害剤であるMK−1775の代わりに、Hsp90阻害剤であるゲルダナマイシンを用い、その濃度を10nM又は33nMとした以外は、実施例1と同様に、両者を組み合わせて共投与して、Colo205細胞について細胞死を起こした細胞数を調べた。結果を図11に示す。他のM期促進剤としてゲルダナマイシンを用いても、誘導される細胞死は、化合物(I−D)又は化合物(I−E)との共投与により相乗的に増加することがわかった。
BLISSスコアを用いて、Cdc7阻害剤とWee1阻害剤(MK−1775)のがん細胞に対する増殖阻害に対する併用効果を解析した。
ヒト乳腺癌MDA−MB−231細胞(ATCC社No.HTB−26)は、T75フラスコ中、10%ウシ胎仔血清(FBS)(Equitech−Bio社)および5%ペニシリンストレプトマイシン(ナカライ社)を添加したLeibovitz’s L−15培地(Life Technologies社、#11415−064)(以下、増殖培地)を用いて37℃インキュベーター内で培養した(CO2なし)。
MDA−MB−231細胞を細胞密度0.035×106cells/mLになるように、新鮮な増殖培地に再懸濁したのち、細胞懸濁液を96ウェル細胞培養プレート(Falcon、#353075)の各ウェルに100μLずつ添加し、37℃のインキュベーター内において1晩培養した(1ウェル当たり3,500個の細胞)。播種の約24時間後、培地を除去し、新しい増殖培地を80μL添加した。
第1試験化合物であるCdc7阻害剤(化合物(I−D)又は化合物(I−E)の10mM DMSOストック溶液を、10濃度(10mM、5mM、2.5mM、1.25mM、0.625mM、0.313mM、0.156mM、0.0781mM、0.0391mM、0.0195mM)にDMSOで希釈し、それぞれの溶液を増殖培地で更に100倍希釈して、上記プレートの各ウェルに10μL添加した(1000倍希釈となり、最終投与濃度の範囲は19.5〜10000nM)。第2試験化合物のWee1阻害剤(MK−1775)の10mM DMSOストック溶液を、8濃度(1mM、0.5mM、0.25mM、0.125mM、0.0625mM、0.0313mM、0.0156mM、0.00781mM)にDMSOで希釈し、それぞれの溶液を更に増殖培地で100倍希釈して、上記プレートの各ウェルに10μL添加した(1000倍希釈となり、最終投与濃度の範囲は7.81〜1000nM)。またDMSOを増殖培地で100倍希釈し、上記プレートに20μL添加したものをコントロールウェルとした。
化合物の添加後、72時間インキュベートしたのち、マイルドホルム(R)10N(和光純薬、#133−10311)を100μLずつ各ウェルに添加して室温で45分インキュベートし、細胞を固定した。各ウェルを100μLのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で3回洗浄し、2μMになるようにPBSで希釈したHoechst33342(Life Technologies社、#H3570)を100μLずつ各ウェルに添加して室温で30分インキュベートし、核を染色した。100μLのPBSで3回洗浄後、細胞イメージアナライザー(ArrayScan VTI HCS Reader、Thermo scientific社)を用いて核の数(細胞数)を測定した(Ex/Em=350/461nm)。
72時間後のコントロールウェルの平均値を非処理対照細胞数(Gunt72)とし、化合物処理したウェルの平均値を化合物処理細胞数(G72)とした。また、細胞播種の24時間後に培地交換しただけのウェルを初期値としてカウントし、初期細胞数(G0)とした。
細胞増殖率G=((G72−G0)/(Gunt72−G0)
また各ウェルの細胞増殖のパーセント阻害率は、以下の式で計算し、結果を図12および図13に示した。
細胞増殖阻害率GI(%)=100×(1−G)
各ウェルの理論的なBLISSindependence(BLISSin)は、第1試験化合物および第2試験化合物が各々単剤として作用したと考えたとき(つまり、どちらか一方の化合物濃度が0のときの細胞増殖率)、以下の式から算出できる。
BLISSin=G(第1試験化合物)×G(第2試験化合物)
BLISSスコア=100×(BLISSin−G)
本試験の結果を図14および15に示す。
Claims (1)
- 1)化合物(I−D):
および化合物(I−E):
から選択されるCdc7阻害剤、および
2)M期促進剤として、Wee1阻害剤であるMK−1775:
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2014018075 | 2014-01-31 | ||
JP2014018075 | 2014-01-31 | ||
PCT/JP2015/051987 WO2015115355A1 (ja) | 2014-01-31 | 2015-01-26 | 抗がん剤組成物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2015115355A1 JPWO2015115355A1 (ja) | 2017-03-23 |
JP6569908B2 true JP6569908B2 (ja) | 2019-09-04 |
Family
ID=53756929
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015559925A Active JP6569908B2 (ja) | 2014-01-31 | 2015-01-26 | 抗がん剤組成物 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9974795B2 (ja) |
EP (1) | EP3100742B1 (ja) |
JP (1) | JP6569908B2 (ja) |
WO (1) | WO2015115355A1 (ja) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
USRE48140E1 (en) | 2011-03-31 | 2020-08-04 | Carna Biosciences, Inc. | Furanone derivative |
US9974795B2 (en) | 2014-01-31 | 2018-05-22 | Carna Biosciences, Inc. | Anticancer agent composition |
AU2018341571A1 (en) * | 2017-09-27 | 2020-04-23 | AI Therapeutics, Inc. | Therapeutic methods relating to HSP90 inhibitors |
US11474098B2 (en) | 2017-12-22 | 2022-10-18 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Drug target for preventing pathologic calcium overload in cardiomyocytes and methods of screening for same |
WO2019165473A1 (en) * | 2018-02-26 | 2019-08-29 | Sierra Oncology, Inc | Methods of treatment of cancer comprising cdc7 inhibitors |
GB201807147D0 (en) * | 2018-05-01 | 2018-06-13 | Oncologica Uk Ltd | Therapeutic combination |
CN108558797B (zh) * | 2018-05-28 | 2020-04-17 | 华南师范大学 | 双醚化呋喃酮含氟衍生物及其制备方法与在制备抗肿瘤药物中的应用 |
KR20210064252A (ko) * | 2018-09-24 | 2021-06-02 | 시에라 온코로지, 인코퍼레이티드 | Cdc7 억제제를 포함하는 암의 치료 방법 |
CN113995758B (zh) * | 2021-11-04 | 2023-06-02 | 中山大学 | 咔唑-嘧啶衍生物在制备治疗抗肿瘤药物中的应用 |
Family Cites Families (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6987113B2 (en) | 1997-06-11 | 2006-01-17 | Sugen, Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
JP2002531504A (ja) | 1998-12-07 | 2002-09-24 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | Myt1キナーゼ阻害剤 |
EP1135126A4 (en) * | 1998-12-07 | 2003-04-02 | Smithkline Beecham Corp | MYT1 KINASE INHIBITORS |
WO2000033841A1 (en) * | 1998-12-07 | 2000-06-15 | Smithkline Beecham Corporation | Myt1 kinase inhibitors |
US6335342B1 (en) | 2000-06-19 | 2002-01-01 | Pharmacia & Upjohn S.P.A. | Azaindole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents |
AU2003224341A1 (en) * | 2002-04-26 | 2003-11-10 | Warner-Lambert Company Llc | Inhibitors of checkpoint kinases (wee1 and chk1) |
CA2492673A1 (en) | 2002-07-17 | 2004-01-22 | Pharmacia Italia S.P.A. | Heterobicyclic pyrazole derivatives as kinase inhibitors |
US20050137220A1 (en) | 2003-07-23 | 2005-06-23 | Pharmacia Corporation | Beta-carboline compounds and analogues thereof as mitogen-activated protein kinase-activated protein kinase-2 inhibitors |
US20050043346A1 (en) | 2003-08-08 | 2005-02-24 | Pharmacia Italia S.P.A. | Pyridylpyrrole derivatives active as kinase inhibitors |
ATE396986T1 (de) | 2003-08-08 | 2008-06-15 | Pfizer Italia Srl | Pyrimidylpyrrolderivate, die als kinaseinhibitoren wirken |
FR2876103B1 (fr) | 2004-10-01 | 2008-02-22 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux derives bis-azaindoles, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases |
CN100569773C (zh) | 2004-10-14 | 2009-12-16 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 作为抗癌剂的新型吖吲哚噻唑啉酮 |
US20060122232A1 (en) | 2004-12-06 | 2006-06-08 | Development Center For Biotechnology | 4-Hydroxyfuroic acid derivatives |
US7371862B2 (en) | 2005-11-11 | 2008-05-13 | Pfizer Italia S.R.L. | Azaindolylidene derivatives as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
US7618982B2 (en) | 2005-12-19 | 2009-11-17 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Heteroarylpyrrolopyridinones active as kinase inhibitors |
ZA200808966B (en) | 2006-03-27 | 2010-03-31 | Nerviano Medical Sciences Srl | Pyridyl- and pyrimidinyl-substituted pyrrole-, thiophene- and furane-derivatives as kinase inhibitors |
MX2008013430A (es) | 2006-04-19 | 2009-01-26 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Compuestos de indazol y metodos para la inhibición de cdc7. |
FR2907120B1 (fr) | 2006-10-12 | 2013-01-11 | Sanofi Aventis | Nouveaux derives imidazolones,leur preparation a titre de medicaments,compositions pharmaceutiques,utilisation comme inhibiteurs de proteines kinases notamment cdc7 |
US8207180B2 (en) | 2006-11-28 | 2012-06-26 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Tricyclic indoles and (4,5-dihydro) indoles |
ES2546816T3 (es) | 2007-02-27 | 2015-09-28 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Isoquinolinpirrolopiridinonas activas como inhibidores de cinasa |
WO2008109443A2 (en) | 2007-03-02 | 2008-09-12 | Mdrna, Inc. | Nucleic acid compounds for inhibiting cdk2 gene expression and uses thereof |
TW200930375A (en) | 2007-12-21 | 2009-07-16 | Exelixis Inc | Benzofuropyrimidinones |
US20090298820A1 (en) | 2008-05-28 | 2009-12-03 | Wyeth | 3-substituted-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine and 3-substituted-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine compounds, their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors, and their syntheses |
WO2010030727A1 (en) | 2008-09-10 | 2010-03-18 | Wyeth Llc | 3-substituted-1h-indole, 3-substituted-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine and 3-substituted-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine compounds, their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors, and their syntheses |
US8691828B2 (en) | 2009-03-05 | 2014-04-08 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Thienopyrimidine as CDC7 kinase inhibitors |
EP2454257B1 (en) | 2009-07-15 | 2013-08-21 | AbbVie Inc. | Pyrrolopyridine inhibitors of kinases |
EP2454262B1 (en) | 2009-07-15 | 2014-05-14 | Abbott Laboratories | Pyrrolopyrazine inhibitors of kinases |
TW201127384A (en) | 2009-11-18 | 2011-08-16 | Nerviano Medical Sciences Srl | Therapeutic combination comprising a Cdc7 inhibitor and an antineoplastic agent |
MX353500B (es) | 2010-02-17 | 2018-01-16 | Takeda Pharmaceuticals Co | Compuesto heterociclico. |
EP4201402A1 (en) | 2010-03-08 | 2023-06-28 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Cdc7 kinase inhibitors and uses thereof |
MX2012012052A (es) | 2010-04-16 | 2013-03-21 | Abbvie Inc | Inhibidores de ftalazin-(2h)-ona de cinasas. |
CA2794861A1 (en) | 2010-04-16 | 2011-10-20 | Abbvie Inc. | Pyrrolopyrazinone inhibitors of kinases |
MX2012012219A (es) | 2010-04-19 | 2013-02-21 | Abbvie Inc | Inhibidores de pirrolopiridina de cinasas. |
JP2013533844A (ja) | 2010-06-29 | 2013-08-29 | Sbiバイオテック株式会社 | アザインドール誘導体 |
USRE48140E1 (en) | 2011-03-31 | 2020-08-04 | Carna Biosciences, Inc. | Furanone derivative |
US9974795B2 (en) | 2014-01-31 | 2018-05-22 | Carna Biosciences, Inc. | Anticancer agent composition |
-
2015
- 2015-01-26 US US15/115,606 patent/US9974795B2/en active Active
- 2015-01-26 WO PCT/JP2015/051987 patent/WO2015115355A1/ja active Application Filing
- 2015-01-26 JP JP2015559925A patent/JP6569908B2/ja active Active
- 2015-01-26 EP EP15743649.4A patent/EP3100742B1/en active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3100742B1 (en) | 2020-05-20 |
EP3100742A4 (en) | 2017-10-04 |
US20170065609A1 (en) | 2017-03-09 |
EP3100742A1 (en) | 2016-12-07 |
WO2015115355A1 (ja) | 2015-08-06 |
US9974795B2 (en) | 2018-05-22 |
JPWO2015115355A1 (ja) | 2017-03-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6569908B2 (ja) | 抗がん剤組成物 | |
Dreas et al. | Mitogen-activated protein kinase (MAPK) interacting kinases 1 and 2 (MNK1 and MNK2) as targets for cancer therapy: recent progress in the development of MNK inhibitors | |
JP5891247B2 (ja) | イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン化合物およびPI3キナーゼ/mTOR二重阻害剤としてのその使用 | |
US20180318305A1 (en) | Combination of an alk inhibitor and a cdk inhibitor for the treatment of cell proliferative diseases | |
US9333205B2 (en) | Isoxazolo-quinazolines as modulators of protein kinase activity | |
CN111225903B (zh) | 谷氨酰胺酶抑制剂疗法 | |
Hirai et al. | Recent advances in the development of selective small molecule inhibitors for cyclin-dependent kinases | |
JP5411393B2 (ja) | ピラゾロキノリン類 | |
KR20120062839A (ko) | 단백질 키나제 억제제로서의 화합물 및 조성물 | |
CA3189410A1 (en) | Kat6 inhibitor methods and combinations for cancer treatment | |
Jarboe et al. | Mini-review: bmx kinase inhibitors for cancer therapy | |
Dienstmann et al. | Recent developments in anti-cancer agents targeting PI3K, Akt and mTORC1/2 | |
WO2016198698A2 (en) | P38 inhibitors for the treatment and prophylaxis of liver cancer | |
CA3213359A1 (en) | Alk-5 inhibitors and uses thereof | |
JP2018510134A (ja) | 組合せがん治療法 | |
KR20180120765A (ko) | 증식성 질환을 위한 조합 치료 | |
JP6373252B2 (ja) | オーロラキナーゼ阻害薬を使用する癌の治療方法 | |
US20230310378A1 (en) | Co-therapies including a metastasis inhibitor | |
WO2018165569A1 (en) | Therapeutic compounds and methods | |
KR20140078656A (ko) | 증식성 질환의 치료를 위한 hsp90 억제제와 조합된 2-카르복스아미드 시클로아미노 우레아 유도체 | |
Wesselborg et al. | Novel meriolin derivatives potently inhibit cell cycle progression and transcription in leukemia and lymphoma cells via inhibition of cyclin-dependent kinases (CDKs) | |
Hirai et al. | Recent advances in the development of selective small molecule inhibitors for cyclin-dependent kinases. | |
JP2023513016A (ja) | Nek2阻害剤としてのアミノピリミジニルアミノベンゾニトリル誘導体 | |
Sharma et al. | Inhibitors of Cyclin Dependent Kinases: Useful Targets for Cancer Treatment (An Update) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20180123 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20181030 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20181212 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190227 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190402 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190527 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20190625 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20190724 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6569908 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |