MX2012012219A - Inhibidores de pirrolopiridina de cinasas. - Google Patents

Inhibidores de pirrolopiridina de cinasas.

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MX2012012219A
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pyridin
hydrogen
aryl
cycloalkyl
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MX2012012219A
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Yunsong Tong
Alan S Florjancic
Thomas D Penning
Keith W Woods
Chunqiu Lai
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Abbvie Inc
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables, la Fórmula (I) en donde R1a, R1b, R1c, X, e Y son tal como se define en la descripción. La presente invención se refiere también a composiciones que contienen los compuestos, los cuales son útiles para inhibir las cinasas tales como Cdc7 y a métodos para tratar enfermedades tales como cáncer.

Description

INHIBIDORES DE P I RRO LO Pl Rl D I N A DE CINASAS Referencia Cruzada con Solicitudes Relacionadas La presente solicitud reclama la prioridad de la Solicitud Provisional Norteamericana Serie No. 61/325591, presentada el 19 de abril de 2010, la cual está incorporada en su totalidad a la presente invención como referencia.
Antecedentes de la Invención Las células eucarióticas se dividen a través de un proceso por pasos dirigidos, referido como ciclo celular. Las células deben primero replicar su ADN en la fase S antes de separar sus cromatidas hermanas en mitosis (carioquinesis) y dividirse en dos células hijas (citoquinesis). En células de mamífero, la réplica de ADN debe iniciarse en sitios múltiples (orígenes de réplica) a lo largo del genoma, para asegurar que todo el material genético se duplique antes de la mitosis. Para mantener la integridad del genoma, el ADN debe ser replicado únicamente una vez por ciclo celular, y de esta manera este proceso es altamente regulado y gobernado por puntos de revisión. Antes de que se inicie la réplica, los orígenes deben tener concesión a través de la formación de los complejos pre-réplica (pre-RCs) en G1 temprana. La formación de pre-RCs implica en enlace por pasos del complejo de reconocimiento de origen (ORC) a los orígenes, seguido del enlace de los factores de carga Cdc6 y Cdt1. Estas proteínas posteriormente recluían el complejo de helicasa de réplica de ADN putativo, MCM2-7. Una vez que se forma este pre-RC, el inicio de la réplica requiere la activación de las cinasas de serina/treonina que promueven la fase S, Ciclin/Cdks y Cdc7/Dbf4. Estas cinasas consisten en una subunidad enzimática (CDKs y Cdc7) y una subunidad reguladora (Ciclinas para CDKs; Dbf4 o Drf1 para Cdc7). Fosforilan múltiples MCMs en los pre-RCs en una forma secuencial, activando de esta manera la helicasa y reclutando otros factores de réplica de ADN ((Cdc45, complejo GINS, etc.) para síntesis de ADN (para revisiones ver las Publicaciones de Kim y asociados, 2003; Kim y asociados., 2004; Lau y asociados, 2006; Lau y asociados., 2007; Stillman, 2005). MCM2 Serina-40 y Serina-53 son sitios de fosforilación bien caracterizados para Cdc7/Dbf4 (Cho y asociados, 2006; Montagnoli y asociados, 2006; Tsuji y asociados, 2006).
La inhibición de los reguladores del inicio de réplica, tal como Cdc6, Cdc7/Dbf4 o Cdc7/Drf1, tienen consecuencias letales en células cancerígenas, mientras que las células normales tienen la capacidad de detener y reanudar las divisiones normales una vez que se restaura la actividad de inicio (Feng y asociados, 2003; Montagnoli y asociados, 2004; ver la Publicación de Lau y Jiang, 2006, para revisión). Los inhibidores de molécula pequeña de la cinasa de proteína Cdc7, por lo tanto son candidatos atractivos para la intervención terapéutica en cáncer, inflamación y otros trastornos de proliferación celular.
Breve Descripción de la Invención La presente invención tiene numerosas modalidades. Una modalidad de la presente invención, por consiguiente, pertenece a compuestos que tienen la fórmula (I) Fórmula (I ) en donde R1a, R1b, R1c, X, Y, Z, n y m son tal como se define más adelante, y los subconjuntos ahí mostrados.
También se proporcionan composiciones farmacéuticamente aceptables, que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) y una sal farmacéuticamente aceptable en combinación con un transportador farmacéuticamente adecuado.
Una modalidad se dirige a un método para tratar cáncer en un mamífero, en donde el método comprende administrar al mismo una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de la fórmula (I). Otra modalidad pertenece a un método para disminuir el volumen de tumor en un mamífero, en donde el método comprende administrar al mismo una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto o sal farmacéuticamente de la fórmula (I).
Descripción Detallada de la Invención La presente descripción pretende únicamente informar a otros expertos en la técnica, con respecto a la presente invención de los solicitantes, sus principios y su aplicación práctica, de modo que otros expertos en la técnica adapten y apliquen la misma en sus numerosas formas, según puedan ser mejor adaptadas a los requerimientos de un uso en particular. La presente descripción y sus ejemplos específicos están proyectados únicamente con propósitos de ilustración. Por consiguiente, la presente invención no se limita a las modalidades descritas en la presente solicitud de patente, y puede modificarse en forma diversa.
Abreviaturas y Definiciones A menos que se defina lo contrario en el presente documento, los términos científicos y técnicos utilizados en relación con la presente invención, deben tener los significados que son comúnmente comprendidos por los expertos en la técnica. El significado y alcance de los términos debe ser claro, sin embargo, en el caso de cualquier ambigüedad latente, las definiciones aquí proporcionadas tomarán precedentes con respecto a cualquier definición de diccionario o extrínseca. En la presente solicitud, el uso del término "o" significa "y/o" a menos que se manifieste lo contrario. Además, el uso del término "que incluye", así como otras formas, tal como "incluye" y "incluido", no está limitado. Con referencia al uso de las palabras "comprende" o "que comprende" o "comprendiendo" en la presente solicitud (Incluyendo las reivindicaciones), los Solicitantes observan que a menos que el contexto lo requiera de otra manera, dichas palabras se utilizan sobre las bases y comprensión clara de que serán interpretadas en forma inclusiva, en lugar de exclusiva, y que los solicitantes pretenden que cada una de dichas palabras sea interpretada como una construcción de la presente solicitud de patente, incluyendo las reivindicaciones que se encuentran más adelante. Para una variable que ocurre más de una vez en cualquier sustituyente o en el compuesto de la presente invención, o cualesquiera de otras fórmulas de la misma, su definición en cada surgimiento es independiente de su definición en cada otro surgimiento. Las combinaciones de sustituyentes son permisibles únicamente si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables. Los compuestos estables son compuestos que pueden ser aislados de una mezcla de reacción, en un grado de pureza útil.
Se entiende que quedará entendido que las valencias adecuadas se mantienen para todas las combinaciones en la presente invención, que las porciones monovalentes que tienen más de un átomo están unidas a sus extremos izquierdos, y que las porciones divalentes están trazadas de izquierda a derecha.
Tal como se utiliza en la presente especificación y en las reivindicaciones adjuntas, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado indicado: El término "alquilo" (sólo o en combinación con otro término(s)), significa un sustituyeme de hidrocarbilo saturado de cadena recta o ramificada que contiene normalmente de 1 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono; o en otra modalidad, de 1 hasta aproximadamente 8 átomos de carbono; en otra modalidad de 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono; y en otra modalidad, de 1 hasta aproximadamente 4 átomos de carbono. Los ejemplos de dichos sustituyentes incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, iso-amilo, y hexilo y similares.
El término "alquenilo" (solo o en combinación con otro término(s)), significa un sustituyente de hidrocarbilo de cadena recta o ramificada que contiene uno o más enlaces dobles, y normalmente de 2 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono; o en otra modalidad, de 2 hasta aproximadamente 8 átomos de carbono; en otra modalidad, de 2 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono; y en otra modalidad de 2 hasta aproximadamente 4 átomos de carbono. Los ejemplos de dichos sustituyentes incluyen etenilo (vinilo), 2-propenilo, 3-propenilo, 1 ,4-pentadienilo, ,4-butadienilo, 1-butenilo, 2-butenilo, y 3-butenilo y similares.
El término "alquinilo" (solo o en combinación con otro término(s)), significa un sustituyente hidrocarbilo de cadena recta o ramificada que contiene uno o más enlaces triples, y normalmente de 2 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono; o en otra modalidad de 2 hasta aproximadamente 8 átomos de carbono; en otra modalidad, de 2 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono; y en otra modalidad, de 2 hasta aproximadamente 4 átomos de carbono. Los ejemplos de dichos sustituyentes incluyen etinilo, 2-propinilo, 3-propinilo, 2-butinilo, y 3-butinilo y similares.
El término "carbociclilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa un sustituyente hidrocarbilo cíclico saturado (por ejemplo, "cicloalquilo"), cíclico parcialmente saturado (por ejemplo, "cicloalquenilo"), o completamente insaturado (por ejemplo, "arilo") que contiene de 3 a 14 átomos de anillo de carbono (los "átomos de anillo" son los átomos enlazados juntos para formar el anillo o anillos de un sustituyente cíclico). Un carbociclilo puede ser una estructura de anillo policíclico o de anillo simple (monocíclico).
Un carbociclilo puede ser una estructura de anillo simple, que normalmente contiene de 3 a 8 átomos de anillo, más normalmente de 3 a 6 átomos de anillo, e incluso más normalmente de 5 a 6 átomos de anillo. Los ejemplos de dichos carbociclilos de anillo simple incluyen ciclopropilo (ciclopropanilo), ciclobutilo (ciclobutanilo), ciclopentilo (ciclopentanilo), ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexilo (ciclohexanilo), ciclohexenilo, ciclohexadienilo y fenilo. Un carbociclilo puede ser alternativamente policíclico (por ejemplo puede contener más de un anillo). Los anillos de carbociclilos policíclicos incluyen carbociclilos puenteados, fusionados y espirocíclicos. En un carbociclilo espirocíclico, un átomo es común para dos diferentes anillos. Un ejemplo de un carbociclilo espirocíclico es espiropentanilo. En un carbociclilo puenteado, los anillos comparten al menos dos átomos no adyacentes comunes. Los ejemplos de carbociclilos puenteados incluyen biciclo[2.2.1 jheptanilo, biciclo[2.2.1 ]hept-2-enilo y adamantanilo. En un sistema carbociclilo de anillo fusionado, se pueden funcionar juntos dos o más anillos, de modo que dos anillo compartan un enlace común. Los ejemplos de carbociclilos de dos o tres anillos fusionados incluyen naftalenilo, tetrahidronaftalen(tetralinilo), indenilo, indanil(dihidroindenilo), antracenilo, fenantrenilo y decalinilo.
El término "cicloalquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa un sustituyente de hidrocarbilo cíclico saturado que contiene de 3 a 14 átomos de anillo de carbono. Un cicloalquilo puede ser un anillo de carbono simple, que normalmente contiene de 3 a 8 átomos de anillo de carbono, y más normalmente de 3 a 6 átomos de anillo. Los ejemplos de cicloalquilos de anillo simple incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Un cicloalquilo puede ser alternativamente policíclico o contener más de un anillo. Los ejemplos de cicloalquilos policíclicos incluyen carbociclilos puenteados, fusionados y espirocíclicos.
El término "arilo" (solo o en combinación con otro término(s) significa un carbociclilo aromático que contiene de 6 a 14 átomos de anillo de carbono. Los ejemplos de arilos incluyen fenilo, naftalenilo y indenilo.
En algunos casos, el número de átomos de carbono en un sustituyente hidrocarbilo (por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo) está indicado por el prefijo "Cx-Cy-", en donde x es el número mínimo y / es el número máximo de átomos de carbono en el sustituyente. Por lo tanto, por ejemplo, "Ci-C6-alquilo" se refiere a un sustituyente alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. En forma ilustrativa adicional C3-C8-cicloalquilo significa un anillo hidrocarbilo saturado que contiene de 3 a 8 átomos de anillo de carbono.
El término "hidrógeno" (solo o en combinación con otro término(s)) significa un radical de hidrógeno, y puede ilustrarse como -H.
El término "hidroxi" (solo o en combinación con otro término(s)) significa -OH.
El término "carboxi" (solo o en combinación con otro término(s)) significa -C(0)-OH.
El término "amino" (solo o en combinación con otro término(s)) significa -NH2.
El término "halógeno" o "halo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa un radical de fluoro (que puede ilustrarse como -F), radical de cloro (que puede ilustrarse como -Cl), radical de bromo (que puede ilustrarse como -Br), o radical de yodo (que puede ilustrarse como -I).
Si un sustituyente se describe como siendo "sustituido", un radical de no hidrógeno está en el lugar del radical de hidrógeno en un carbono o nitrógeno del sustituyente. Por lo tanto, por ejemplo, un sustituyente alquilo sustituido, es un sustituyente de alquilo, en el cual al menos un radical de no hidrógeno está en el lugar de un radical de hidrógeno en el sustituyente de alquilo. Para ilustración, el monofluoroalquilo es alquilo sustituido con un radical de fluoro, y el difluoroalquilo es alquilo sustituido con dos radicales fluoro. Deberá reconocerse que si existe más de una sustitución en un sustituyente, cada radical de no hidrógeno puede ser idéntico o diferente (a menos que se manifieste lo contrario).
Si un sustituyente se describe como siendo "opcionalmente sustituido", el sustituyente puede ser ya sea (1) no sustituido o (2) sustituido. Si un sustituyente se describe como siendo opcionalmente sustituido con hasta un número particular de radicales de no hidrógeno, dicho sustituyente puede ser ya sea (1) no sustituido; o (2) sustituido por hasta el número particular de radicales de no hidrógeno, o por hasta el número máximo de posiciones sustituibles en el sustituyente, lo que sea menor. Por lo tanto, por ejemplo, si un sustituyente se describe como un heteroarilo opcionalmente sustituido con hasta 3 radicales de no hidrógeno, entonces cualquier heteroarilo con menos de 3 posiciones sustituibles, puede ser opcionalmente sustituido por hasta únicamente tantos radicales de no hidrógeno como el heteroarilo tenga posiciones sustituibles. Como ilustración, el tetrazolilo (el cual tiene únicamente una posición sustituible) puede ser opcionalmente sustituido con hasta un radical de no hidrógeno. Como ilustración adicional, si un nitrógeno amino se describe como siendo opcionalmente sustituido con hasta 2 radicales de no hidrógeno, entonces el nitrógeno amino primario será opcionalmente sustituido con hasta 2 radicales de no hidrógeno, mientras que un nitrógeno amino secundario será opcionalmente sustituido con hasta únicamente un radical de no hidrógeno.
La presente solicitud de patente utiliza en forma intercambiable los términos "sustituyente" y "radical".
El prefijo "halo" indica que el sustituyente al cual se une el prefijo está sustituido con uno o más radicales de halógeno seleccionados en forma independiente. Por ejemplo, el haloalquilo significa un sustituyente alquilo en el cual se reemplaza al menos un radical de hidrógeno con un radical de halógeno. Los ejemplos de haloalquilos incluyen clorometilo, 1-bromoetilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y 1,1,1-trifluoroetilo. Deberá reconocerse que si un sustituyente es sustituido por más de un radical halógeno, los radicales de halógeno pueden ser idénticos o diferentes (a menos que se indique lo contrario).
El prefijo "perhalo", indica que cada radical de hidrógeno en el sustituyente al cual se adhiere el prefijo, se reemplaza con radicales de halógeno seleccionados en forma independiente, es decir cada radical de hidrógeno en el sustituyente se reemplaza con un radical de halógeno. Si todos los radicales de halógeno son idénticos, el prefijo normalmente identificará el radical de halógeno. Por lo tanto, por ejemplo, el término "perfluoro" significa que cada radical de hidrógeno en el sustituyente al cual se adhiere el prefijo es sustituido con un radical de fluoro. Para ilustración, el término "perf luoroalquilo" significa un sustituyente alquilo, en donde el radical de fluoro está en el lugar de cada radical de hidrógeno.
El término "carbonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa -C(O)-.
El término "aminocarbonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa -C(0)-NH2.
El término "oxo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa ( = 0).
El término "oxi" (solo o en combinación con otro término(s)) significa un sustituyente de éter, y puede ilustrarse como -O-.
El término "alquilhidroxi" (solo o en combinación con otro término(s)) significa -alquil-OH.
El término "alquilamino" (solo o en combinación con otro término(s)) significa -alquil-NH2.
El término "alquiloxi" (solo o en combinación con otro término(s)) significa un sustituyente de alquiléter, es decir, -O-alquilo. Los ejemplos de dicho sustituyente incluyen metoxi (-0-CH3), etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi y ter-butoxi.
El término "alquilcarbonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa -C(0)-alquilo.
El término "aminoalquilcarbonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa -C(0)-alquil-NH2.
El término "alquiloxicarbonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa - C(0)-0-alquilo.
El término "carbociclilcarbonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa -C(0)-carbociclilo.
En forma similar, el término "heterociclilcarbonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa -C(O)-heterociclilo.
El término "carbociclilalquilcarbonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa -C(0)-alquil-carbociclilo.
En forma similar, el término "heterociclilalquilcarbonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa -C(O)-alquil-heterociclilo.
El término "carbocicliloxicarbonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa -C(0)-0-carbociclilo.
El término "carbociclilalquiloxicarbonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa -C(0)-0-alquil-carbociclilo.
El término "tio" o "tía" (solo o en combinación con otro término(s)) significa un sustituyente de tiaéter, es decir un sustituyente de éter en donde un átomo de azufre divalente está en el lugar del átomo de oxígeno de éter. Dicho sustituyente puede ilustrarse como -S-. Esto, por ejemplo, "alquil-tio-alquilo" significa alquil-S-alquilo (alquil-sulfanil-aiquilo).
El término " t i o I " o "sulfhidrilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa un sustituyente de sulfhidrilo, y puede ilustrarse como -SH.
El término "(tiocarbonilo)" (solo o en combinación con otro término(s)) significa un carbonilo, en donde el átomo de oxígeno ha sido reemplazado con un azufre. Dicho sustituyente puede ilustrarse como -C(S)-.
El término "sulfonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa -S(0)2-.
El término "aminosulfonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa -S(0)2-NH2.
El término "sulfinilo" o "sulfóxido" (solo o en combinación con otro término(s)) significa -S(O)-.
El término "heterociclilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa una estructura de anillo saturada (por ejemplo "heterocicloalquilo"), parcialmente saturada (por ejemplo, "heterocicloalquenilo"), o completamente insaturada (por ejemplo, "heteroarilo") que contiene un total de 3 a 14 átomos de anillo. Al menos uno de los átomos de anillo es un heteroatomo (por ejemplo, oxígeno, nitrógeno o azufre), con los restantes átomos de anillo siendo seleccionados independientemente del grupo que consiste en carbono, oxígeno, nitrógeno y azufre. Un heterociclilo puede ser una estructura de un solo anillo (monocíclico) o de anillo policíclico.
Un heterociclilo puede ser un anillo simple, el cual normalmente contiene 3 a 7 átomos de anillo, más normalmente 3 a 6 átomos de anillo, e incluso más normalmente 5 a 6 átomos de anillo. Los ejemplos de heterocicliclos de anillo simple incluyen, furanilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, tiofenilo (tiofuranilo), dihidrotiofenilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, isoxazolilo, tiazol i lo , isotiazolilo, tiazolinilo, isotiazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tiodiazolilo, oxadiazolilo (incluyendo 1,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo (furazanilo), o 1 ,3,4-oxadiazolilo), oxatriazolilo (incluyendo 1,2,3,4-oxatriazolilo o 1 ,2,3,5-oxatriazolilo), dioxazolilo (incluyendo 1.2.3- dioxazolilo, 1 ,2,4-dioxazolilo, 1 ,3,2-dioxazolilo, o 1,3,4-dioxazolilo), oxatiazolilo, oxatiolilo, oxatiolanilo, piranilo, dihidropiranilo, tiopiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piridinilo (azinilo), piperidinilo, diazinilo (incluyendo piridazinilo (1,2-diazinilo), pirimidinilo ( 1 , 3-d i azi n i lo ) , o pirazinilo (1,4-diazinilo)), piperazinilo, triazinilo (incluyendo 1 ,3,5-triazinilo, 1.2.4- triazinilo y 1 , 2 , 3-t ri azi n i lo )) , oxazinilo (incluyendo 1,2-oxazinilo, 1 ,3-oxazinilo, o 1 ,4-oxazinilo)), oxatiazinilo (incluyendo 1 ,2,3-oxatiazinilo, 1 ,2,4-oxatiazinilo, 1,2,5-oxatiazinilo, o 1 ,2,6-oxatiazinilo)), oxadiazinilo (incluyendo 1 ,2,3-oxadiazinilo, 1 ,2,4-oxadiazinilo, 1 ,4,2-oxadiazinilo, o 1.3.5- oxadiazinilo)), morfolinilo, azepinilo, oxepinilo, tiepinilo y diazepinilo.
Un heterociclilo puede ser alternativamente policíclico (es decir, puede contener más de un anillo). Los ejemplos de heterociclilos policíclicos incluyen heterociclilos puenteados, fusionados y espirocíclicos. En un heterociclilo espirocíclico, un átomo es común para dos diferentes anillos. En un heterociclilo puenteado, los anillos comparten al menos dos átomos no adyacentes comunes. En un heterociclilo de anillo fusionado, se pueden funcionar juntos dos o más anillos, de modo que dos anillos compartan un enlace común. Los ejemplos de heterociclilos de anillo fusionados que contienen dos o tres anillos incluyen indolizinilo, piranopirrolilo, 4H-quinolizinilo, purinilo, naftiridinilo, piridopiridinilo (incluyendo pirido[3,4-b]- piridinilo, pirido[3 ,2-b]-ptridinilo, o pirido[4 ,3-b]-piridinilo) y pteridinilo. Otros ejemplos de heterociclilos de anillo fusionados incluyen heterociclilos fusionados-benzo, tal como indolilo, isoindolilo (isobenzazolilo, pseudoisoindolilo), indoleninilo (pseudoindolilo), isoindazolilo (benzpirazolilo), benzazinilo (incluyendo quinolinilo ( 1 -benzazinilo) o isoquinolinilo (2-benzazinilo)), f ta I azi n No, quinoxalinilo, quinazolinilo, benzodiazinilo (incluyendo cinolinilo ( 1 ,2-benzodiazinilo) o quinazolinilo (1 ,3-benzodiazinilo)), benzopiranilo (incluyendo cromanilo o isocromanilo), benzoxazinilo (incluyendo 1,3,2-benzoxazinilo, 1 ,4,2-benzoxazinilo, 2,3, 1 -benzoxazinilo, o 3, 1 ,4-benzoxazinilo), y bencisoxazinilo (incluyendo 1,2-benzisoxazinilo o 1 ,4-benzisoxazinilo).
El término "heteroarilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa un heterociclilo aromático que contiene 5 a 14 átomos de anillo. Un heteroarilo puede ser un anillo simple o 2 ó 3 anillos fusionados. Los ejemplos de sustituyentes heteroarilo incluyen sustituyentes de anillo de 6 miembros, tales como piridilo, pirazilo, pirimidinilo, piridazinilo, y 1,3,5-, 1,2,4- o 1 ,2,3-triazinilo; sustituyentes de anillo de 5 miembros tales como imidazilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5-, o 1 ,3,4-oxadiazolilo y isotiazolilo; sustituyentes de anillo fusionado de 6/5 miembros tales como benzotiofuranilo, bencisoxazolilo, benzoxazolilo, purinilo y antranililo; y anillos fusionados de 6/6 miembros tales como benzopiranilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinazolinilo y benzoxazinilo.
Un prefijo unido a un sustituyente de componente múltiple, aplica únicamente al primer componente. Para ilustración, el término "alquilcicloalquilo" contiene dos componentes; alquilo y cicloalquilo. Por lo tanto, el prefijo d-C6- en Ci-C6-alquilcicloalquilo significa que el componente alquilo del alquilcicloalquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono; el prefijo C^-C6 no describe el componente cicloalquilo. Para ilustración adicional, el prefijo "halo" en haloalquiloxialquilo indica que únicamente el componente alquiloxi del sustituyente alquiloxialquilo, es sustituido con uno o más radicales de halógeno. Si la sustitución de halógeno puede ocurrir en forma alternativa o adicional en el componente alquilo, el sustituyente puede más bien ser descri'to como "alquiloxialquilo sustituido por halógeno" en lugar de "haloalquiloxialquilo". Y finalmente, si la sustitución de halógeno puede ocurrir en el componente alquilo, el sustituyente puede más bien ser descrito como "alquiloxihaloalquilo".
Los términos "tratar", "tratamiento" y "tratando" se refieren a un método para aliviar o eliminar una enfermedad y/o sus síntomas adjuntos.
Los términos "prevenir", "previniendo" y "prevención" se refieren a un método para prevenir el desarrollo de una enfermedad y/o sus síntomas adjuntos, o generar una barrera para que un sujeto adquiera una enfermedad. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "prevenir", "previniendo" y "prevención" también incluye retardar el desarrollo de una enfermedad y/o sus síntomas adjuntos, y reducir el riesgo que tiene el sujeto de adquirir una enfermedad .
El término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad del compuesto que se administra, suficiente para evitar el desarrollo de, o aliviar hasta cierto grado uno o más de los síntomas de la condición o trastorno que está siendo tratado.
El término "modular" se refiere a la capacidad que tiene un compuesto de incrementar o disminuir la función, o actividad de una cinasa. El término "modulación", tal como se utiliza en la presente invención en sus diversas formas, pretende comprender antagonismo, agonismo, antagonismo parcial y/o agonismo parcial de la actividad asociada con la cinasa. Los inhibidores de cinasa son compuestos que, por ejemplo, enlazan a, bloquean parcial o totalmente la estimulación, disminuyen, previenen, retardan la activación, desactivan, desensibilizan o desregularizan la transducción de señal. Los activadores de cinasa son compuestos que, por ejemplo, enlazan a, estimulan, incrementan, abren, activan, facilitan, mejoran la activación, sensibilizan o regulan la transducción de señal.
El término "composición" tal como se utiliza en la presente invención pretende comprender un producto que comprende los ingredientes específicos en las cantidades específicas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes específicos en las cantidades específicas. Por el término "farmacéuticamente aceptable" se entiende que el transportador, diluyente o excipiente debe ser compatible con otros ingredientes de la formulación, y no perjudicial para el receptor del mismo.
El "sujeto" se define en la presente invención para incluir animales tales como mamíferos, incluyendo, pero sin limitarse a primates (por ejemplo, humanos), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones y similares. En modalidades preferidas, el sujeto es un humano.
Compuestos En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I): Fórmula (I ) en donde R1a, R1b, y R1c son independientemente hidrógeno, hidroxi, nitro, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, C1-4-alquilo, -ORa, -NRbRc; -C(0)ORa, -C(0)NRbRc, -NRbC(0)Rc, -NHC(0)NHR , o -NHS02Ra; X es N o CR2; R2 es hidrógeno o C1-4-alquilo; Y es NR3R\ NR6C(0)R7, NR6S02R7, arilo, o heterociclilo, en donde el arilo y heterociclilo son opcionalmente sustituidos con uno o más R5; R3 es hidrógeno, Ci.8-alquilo, C2-8-alquenilo, C2-8-alquinilo, C3-8-cicloalquilo, C3.8-cicloalquil-(C1-8 -alquil)-, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-(Ci. e-alquil)-, arilo, a ri I -( C , . ß-alquil)-, heteroaril-, o heteroaril-(Ci. e-alquil)-, en donde (a) los sustituyentes R3 Ci-8-alquilo, C2-8-alquenilo, C2.8-alquinilo, solos o como parte de otro grupo, son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, -ORa, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)Ra, -NRbR°, -NRbC(0)Ra, -NHC(0)NHR , -C(0)NR Rc, -NHS02Ra, y -S02NR NRc; y (b) los sustituyentes R3 C3-8-cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo, solos o como parte de otro grupo, son opcionalmente sustituidos con uno o más R5; R4 es hidrógeno o Ci. e-alquilo; en donde el C^e-alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, -ORa, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)Ra, -NRbRc, -N RbC(0)Ra, NHC(0)NHR , -C(0)NRbRc, -NHS02Ra, y -S02NRbNRc; R5 se selecciona del grupo que consiste en C -8-alquilo, C2-8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo, halógeno, ciano, nitro, -ORd, -C(0)Rd, -C(0)ORd, -OC(0)Rd, -N ReRf , -NReC(0)Rd, -N HC(0)N HRe, -NHS02Re, -C(0)NReRf, -SRd, -S(0)Rd, -S02Rd, -S02NReNRf, -B(OH)2, -CF3> -CF2CF3, -OCF3, y -OCF2CF3 en donde (a) los sustituyentes R5 C1. e-alquilo, C2-8-alquenilo, C2.8-alquinilo, son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en arilo, heterociclilo, C3-8-cicloalquilo, halógeno, ciano, nitro, -ORd, -C(0)Rd, -C(0)ORd, -OC(0)Rd, -NReRf, -NReC(0)Rd, -NHC(0)NHRe, -C(0)NReRf; y en donde (b) los sustituyentes R5 arilo o heterociclilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1. e-alquilo, C2-8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo, halógeno, ciano, nitro, -OR9, -C(0)R9, -C(0)OR9, -OC(0)R9, -NRhRi, -NRhC(0)R9, -NHC(0)NHRh, -NHS02R9, -C(0)NRhR\ -SR9, -S(0)R9, -S02R9, -S02NR NR', -CF3, -CF2CF3, -OCF3, y -OCF2CF3; R6 es hidrógeno o C1. e-alquilo; R7 es Ci. e-alquilo, C2.8-alquenilo, C2.8-alquinilo, C3-8-cicloalquilo, C3,8-cicloalquil-(C1-8 -alquil)-, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-íCi.8-alquil)-, arilo, ar¡l-(C1-8-alquil)-, heteroaril- o heteroaril-(Ci. e-alquil)-, en donde (a) los sustituyentes R7 C^e-alquilo, C2.8-alquenilo, C2-8-alquinilo, solos o como parte de otro grupo, son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, -ORa, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)Ra, -NRbRc, -NRbC(0)Ra, -NHC(0)NHR , -C(0)NR Rc, -NHS02Ra, -S02NRbNRc, y arilo; y (b) los sustituyentes R7 C3.8-cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo, solos o como parte de otro grupo, son opcionalmente sustituidos con uno o más R5; Ra, en cada surgimiento, se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C1-8-alquilo, C2-8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo y C3.8-cicloalquilo, en donde Ci.8-alquilo, C2-8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo y C3-e-c¡cloalqu¡lo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en Ci-e-alquilo, arilo, heterociclilo, C3.8-cicloalquilo, halógeno, ciano, hidroxi, CLa-alcoxi, -NH2, -NH(C1-8-alquilo), -0(d.8-alquil)NH2 y -N(C .8-alquil)2; R y Rc, en cada surgimiento, son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-8-alquilo, C2-8-alquenilo, C2-8-alquinilo , arilo, heterociclilo y C3.8-cicloalquilo, y opcionalmente Rb y Rc se pueden unir juntos para formar un anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, en donde Ci-8-alquilo, C2-8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo, C3.8-cicloalquilo, y el anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en d.e-alquilo, arilo, heterociclilo, C3.8-cicloalqu¡lo, halógeno, ciano, hidroxi, Ci-8-alcoxi, -NH2l -N H (C -8-alquilo) y -N(C1-8-alquil)2; Rd, en cada surgimiento, se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, Ci-8-alquilo, C2-8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo y C3.8-cicloalquilo, en donde d-a-alquilo, C2-8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo y C3-8-cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en Ci-8-alquilo, arilo, aril-(C -8-alquil )-, heterociclilo, C3.8-cicloalquilo, halógeno, ciano, hidroxi, Ci.8-alcoxi, -NH2, -NH(Ci-8-alquilo) y -N(Ci-8-alquil)2; en donde el arilo, a r i I - ( C 1 -8-alquil)-, heterociclilo y C3-8-cicloalquilo, solo o como parte de otro grupo, son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en Ci-8-alquilo, arilo, heterociclilo, C3-8-cicloalquilo, halógeno, ciano, hidroxi, Ci-8-alcoxi, -NH2, -NH(C1-8-alquilo), y -N(C1-8-alquil)2; Re y Rf, en cada surgimiento, son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, d-e-alquilo, C2-8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo y C3.8-cicloalquilo, y opcionalmente, Re y Rf se puede unir juntos para formar un anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, en donde d.e-alquilo, C2-8-alquenilo, C2.8-alquinilo, arilo, heterociclilo, C3-8-cicloalquilo, y el anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros son opcional mente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en Ci-8-alquilo, arilo, heterociclilo, C3.8-c¡cloalquilo, halógeno, ciano, hidroxi, C1-8-alcox¡, -NH2, -NH(Ci-8-alqu¡lo) y -N(C1-8-alquil)2; R9, en cada surgimiento, se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C^e-alquilo, C2-8-alquenilo, C2.8-alquinilo, arilo, heterociclilo y C3.8-cicloalquilo, en donde C -8-alquilo, C2-8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo y C3-8-cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en Ci-8-alquilo, arilo, heterociclilo, C3.8-cicloalquilo, halógeno, ciano, hidroxi, Ci.s-alcoxi, -NH2, -NH(Ci. a-alquilo) y -N(Ci.8-alquil)2; Rh y R', en cada surgimiento, son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-8-alquilo, C2.8-alquen¡lo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo y C3-8-cicloalquilo, y opcionalmente, Rh y R' se pueden unir juntos para formar un anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, en donde Ci. e-alquilo, C2.8-alquenilo, C2.8-alquinilo, arilo, heterociclilo, C3-8-cicloalquilo, y el anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros son sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en Ci. ß-alquilo, arito, heterociclilo, C3.a-cicloalquilo, halógeno, ciano, hidroxi, d.e-alcoxi, -NH2, -NH(Ci-8-alquilo) y -N(C1-8-alquil)2; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En una modalidad de la fórmula (I), R1a, R1b, y R1c son hidrógeno. En otra modalidad de la fórmula (I), R1b y R1c son hidrógeno y R1a es hidroxi, nitro, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , C^-alquilo, -ORa, -NRbRc, -C(0)ORa, -C(0)NR Rc, -NRbC(0)Rc, -NHC(0)NHRB, o -NHS02Ra. En otra modalidad de la fórmula (I), R1a y R1c son hidrógeno y R1b es hidroxi, nitro, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, Ci-4-alquilo, -ORa, -NRbRc, -C(0)ORa, C(0)NRbRc, -NRbC(0)Rc, -N HC(0)N H Rb, o -NHS02Ra. En otra modalidad de la fórmula (I), R1c es hidrógeno y R1a y R1b son independientemente hidroxi, nitro, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, Ci.4-alquilo, -ORa, -NRbRc, -C(0)ORa, -C(0)NRbR°, -NRbC(0)Rc, -NHC(0)NHRb, o -NHS02Ra.
En una modalidad de la fórmula (I), X es N.
En otra modalidad de la fórmula (I), X es CR2 en donde R2 es Ci.4-alquilo. Aún en otra modalidad de la fórmula (I), X es CR2 en R2 es hidrógeno.
En una modalidad de la fórmula (I), Y es arilo, el cual es opcionalmente sustituido con uno o más R5. En otra modalidad de la fórmula (I), el arilo es no sustituido. En otra modalidad de la fórmula (I), Y es fenilo o naftilo, y el fenilo o naftilo es sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en Ci.8-alquilo, heterociclilo, halógeno, -ORd, -C(0)ORd, -N ReRf , -NReC(0)Rd, -NHS02Re, -S02Rd, -CF3, y -OCF3. En otra modalidad de la fórmula (I), Y es fenilo, y el fenilo es sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en d.e-alquilo, halógeno, -ORd, -S02Rd, -OCF3>. y -CF3.
En una modalidad de la fórmula (I), Y es heterociclilo, el cual es opcionalmente sustituido con uno o más R5. En otra modalidad de la fórmula (I), el heterociclilo es no sustituido. En una modalidad de la fórmula (I), Y es piperidina, tiomorfolina , morfolina, benzodioxolilo, tienilo, piridinilo, o pirazolilo, en donde la piperidina, tiomorfolina, morfolina, benzodioxolilo, tienilo, piridinilo, o pirazolilo son no sustituidos. En otra modalidad de la fórmula (I), Y es piperidina, tiomorfolina, morfolina, benzodioxolilo, tienilo, piridinilo, o pirazolilo, y piperidina, tiomorfolina, morfolina, benzodioxolilo, tienilo, piridinilo, o pirazolilo es sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en Ci-8-alquilo, heterociclilo, halógeno, -ORd, C(0)ORd, -N ReRf, -NReC(0)Rd, -NHS02Re, -S02Rd, -CF3, y -OCF3. En otra modalidad de la fórmula (I), Y es piperidina, tiomorfolina, morfolina, benzodioxolilo, tienilo, piridinilo, o pirazolilo, y piperidina, tiomorfolina, morfolina, benzodioxolilo, tienilo, piridinilo, o pirazolilo es sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en d.e-alquilo, halógeno, -ORd, y -C(0)ORd.
En una modalidad de la fórmula (I), Y es heterocicloalquilo, el cual es opcionalmente sustituido con uno o más R5. En otra modalidad de la fórmula (I), el heterocicloalquilo es no sustituido. En otra modalidad de la fórmula (I), Y es piperidina, tiomorfolina, o morfolina, y piperidina, tiomorfolina, o morfolina es no sustituido. En otra modalidad de la fórmula (I), piperidina, tiomorfolina, o morfolina, es sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en Ci. e-alquilo, heterociclilo, halógeno, -ORd, -C(0)ORd, -NReRf, -NReC(0)Rd, -NHS02Re, -S02Rd, -CF3, y -OCF3. En otra modalidad de la fórmula (I), Y es piperidina, tiomorfolina, o morfolina, y piperidina, tiomorfolina, o morfolina es sustituida con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-8-alquilo, -ORd, y -C(0)ORd.
En una modalidad de la fórmula (I), Y es heteroarilo, el cual es opcionalmente sustituido con uno o más R5. En otra modalidad de la fórmula (I), el heteroarilo es no sustituido. En otra modalidad, Y es tienilo, piridinilo, o pirazolilo, en donde tienilo, piridinilo, o pirazolilo es no sustituido. En otra modalidad de la fórmula (I), el tienilo, piridinilo, o pirazolilo es sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C^e-alquilo, heterociclilo, halógeno, -ORd, -C(0)ORd, -NReRf, -NReC(0)Rd, -NHS(0)R6, -S02Rd, -CF3, y -OCF3. En otra modalidad, Y es tienilo, piridinilo, o pirazolilo, y el tienilo, piridinilo, o pirazolilo es sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno y ORd.
En una modalidad de la fórmula (I), Y es NR3R4.
En una modalidad de la fórmula (I), R3 es Ci. e-alquilo. En otra modalidad de la fórmula (I), R3 es C1-8-alquilo el cual es no sustituido. En otra modalidad de la fórmula (I), R3 es Ci.8-alquilo el cual es sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, -ORa, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)Ra, -N RbR°, -NRbC(0)Ra, -NHC(0)NHRb, -C(0)NRbRc, -NHS02Ra, y -S02NRbNRc. En otra modalidad de la fórmula (I), R3 es Ci-8-alquilo el cual es sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -ORa, y -NRbRc. En otra modalidad de la fórmula (I), R3 es C1-8-alquilo, el cual es sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -ORa, y -NRbRc en donde Ra, Rb, y Rc son independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y Ci.8-alquilo. En otra modalidad de la fórmula (I), R3 es C1-8-alquilo el cual es sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -OH, -OCH3, -OCHzCHjOCHzCHzNhh, y -NHCH3.
En otra modalidad de la fórmula (I), R3 es arilo o heteroarilo, el cual es opcionalmente sustituido con uno o más R5. En otra modalidad de la fórmula (I), el arilo o heteroarilo es no sustituido.
En una modalidad de la fórmula (I), R3 es fenilo, el cual es sustituido con uno, dos o tres R5, y R5 se selecciona del grupo que consiste en Ci. e-alquilo, heterociclilo, halógeno, -ORd, -C(0)ORd, -N ReRf, -NReC(0)Rd, -NHS02Re, -S02Rd, -CF3, y -OCF3, en donde (a) el sustituyente R5 C^e-alquilo es opcionalmente sustituido con -ORd. En otra modalidad de la fórmula (I), R3 es fenilo, el cual es sustituido con uno, dos o tres R5, y R5 es -ORd, en donde Rd es C1-8-alquilo.
En otra modalidad de la fórmula (I), R3 es un heteroarilo de 5 a 7 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más R5. En otra modalidad de la fórmula (I), R3 es un heteroarilo de 5 a 7 miembros el cual es no sustituido. Aún en otra modalidad de la fórmula (I), R3 es furanilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiodiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, o pirazinilo, el cual es no sustituido. En una modalidad de la fórmula (I), R3 es furanilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiodiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, o pirazinilo, el cual es sustituido con uno, dos o tres R5, y R5 se selecciona del grupo que consiste en Ci. e-alquilo, heterociclilo, halógeno, -ORd, -C(0)ORd, -NReRf, -NReC(0)Rd, -NHS02Re, -S02Rd, -CF3, y -OCF3.
En otra modalidad de la fórmula (I), R3 es heterocicloalquilo, el cual es opcionalmente sustituido con uno o más R5. En otra modalidad de la fórmula (I), R3 es heterocicloalquilo, el cual es no sustituido. En una modalidad de la fórmula (I), R3 es pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, piperazinilo, dioxanilo, morfolinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2,5-dioxopirrolidinilo, 2-oxopiperidinilo, 4-oxopiperidinilo, o 2,6-dioxopiperidinilo, el cual es no sustituido. En una modalidad de la fórmula (I), R7 es pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, piperazinilo, dioxanilo, morfolinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2,5-dioxopirrolidinilo, 2-oxopiperidinilo, 4-oxopiperidinilo, o 2,6-dioxopiperidinilo, el cual es sustituido con uno, dos o tres R5, y R5 se selecciona del grupo que consiste en C1-8-alquilo, heterociclilo, halógeno, -ORd, -C(0)ORd, -NReRf, -NReC(0)Rd, -NHS02Re, -S02Rd, -CF3, y -OCF3, en donde (a) el sustituyente R5 C1-8-alquilo es opcionalmente sustituido con -ORd. En una modalidad de la fórmula (I), R3 es pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, piperidinilo, o tetrahidropiranilo.
En otra modalidad de la fórmula (I), R3 es cicloalquilo, el cual es opcionalmente sustituido con uno o más R5. En otra modalidad de la fórmula (I), R3 es cicloalquilo, el cual es no sustituido. En una modalidad de la fórmula (I), R3 es ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo, el cual es no sustituido. En una modalidad de la fórmula (I), R3 es ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo, el cual es sustituido con uno, dos o tres R5, y R5 se selecciona del grupo que consiste en C1-8-alquilo, heterociclilo, halógeno, -ORd, -C(0)ORd, -NReRf, -NReC(0)Rd, -NHS02Re, -S02Rd, -CF3, y -OCF3, en donde (a) el sustituyente R5 C^e-alquilo es opcionalmente sustituido con -ORd. En una modalidad de la fórmula (I), R3 es ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo, el cual es sustituido con uno, dos o tres R5, y R5 es -ORd, -NReRf, -N ReC(0)Rd, o -NHSOzRe, en donde Rd, en cada surgimiento, se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, Ci.8-alquilo, heterociclilo, y C3.8-cicloalquilo, en donde el heterociclilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en ar¡l-(C1-8-alquil )-, en donde el aril-(C1.8-alquil)-, solos o como parte de otro grupo, es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, y Re y Rf, en cada surgimiento, son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, y C3. 8-cicloalquilo.
En una modalidad de la fórmula (I), R3 es C3-8-cicloalquil- (d-e-alquil)-, heterocicloalquil-(Ci-8-alquil)-, aril-(d-e-alquil)-, o heteroaril-(C1-8-alquil)-, y el sustituyente R3 -(C1-8-alquil)- es no sustituido. En otra modalidad de la fórmula (I), en donde R3 es C3.8-cicloalquil-(C1.8-alqu¡l)-, heterocicloalquil-(d-8-alquil)-, aril-(Ci-8-alquil)-, o heteroaril-(C1-8-alquil)-, R3 -(d-e-alquil)- es opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -ORa y -NRbRc.
En una modalidad de la fórmula (I), R3 es C3-8-c¡cloalquil-(C1-8-alquil)-, heterocicloalquil-(d. ß-alquil)-, aril-(Ci-8-alquil)-, o heteroaril-(d.8-alquil)-, el -(d.8-alquil)- es -(d-alquil)-, -(C2-alquil)-, o -(C3-alquil)-. En una modalidad de la fórmula (I), R3 es -(d-alquil)-.
En otra modalidad de la fórmula (I), R3 es C3.8-cicloalquil-(d.8-alqu¡l)-, heterocicloalquil-(Ci. e-alquil)-, aril-(d.8-alquil)-, o heteroaril-(Ci. e-alquil)-, en donde el R3 C3-8-cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo son opcionalmente sustituidos. En otra modalidad de la fórmula (I), R3 es C3.8-cicloalquil-(d.e-alquil)-, heterocicloalquil-(d-e-alquM)-, aril-(d-e-alquil)-, o heteroaril-(C1-8-alquil)-, en donde el R3 C3-8-cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo son no sustituidos. En otra modalidad de la fórmula (I), R3 es C3-8-clcloalquil-(Ci. e-alquil)-, heterocicloalquil-(d-8-alquil)-, aril-(d-e-alquil)-, o heteroaril-(d. e-alquil)-, en donde el R3 C3.8-cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo son opcionalmente sustituidos con uno o más C1-8-alquilo, heterocicIMo, halógeno, -ORd, -C(0)ORd, -NReRf, -NReC(0)Rd, -NHS02Re, -S02Rd, -CF3, o -OCF3, en donde (a) el sustituyente R5 Ci-e-alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más -ORd. En otra modalidad de la fórmula (I), R3 es C3.8-c¡cloalquil-(Ci.8-alquil)-, heterocicloalquil-(Ci.8-alquil)-, aril-(Ci. e-alquil)-, o heteroaril-(C1-8-alquil)-, en donde el R3 C3.8-cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo son sustituidos con uno, dos o tres R5, y R5 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, -OH, y -CF3.
En una modalidad de la fórmula (I), R3 es C3.8-cicloalquil- (Ci-e-alquil)-, el C3.8-cicloalqu¡lo es un ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo opcionalmente sustituido.
En una modalidad de la fórmula (I), en donde R3 es heterocicloalquil-(C1-8-alquil)-, el heterocicloalquilo es un heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido. En otra modalidad de la fórmula (I), el R3 heterociclcoalquilo es pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, piperazinilo, dioxanilo, morfolinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2,5-dioxopirrolidinilo, 2-oxopiperidinilo, 4-oxopiperidinilo, o 2,6-dioxopiperidinilo. En otra modalidad de la fórmula (I), en donde R3 es heterocicloalquil-(C1-8-alquil)-, el heterocicloalquilo es un pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, piperidinilo, o tetrahidropiranilo es opcionalmente.
En una modalidad, en donde R3 es aril-CCLs-alquil)-, el arilo es un fenilo opcionalmente sustituido.
En una modalidad, en donde R3 es heteroaril-(Ci.8-alquil)-, el heteroarilo es un heteroarilo de 5 a 7 miembros opcionalmente. Aún en otra modalidad, en donde R3 es heteroaril-(C1-8-alquil)-, el R3 heteroarilo es furanilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiodiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, o pirazinilo. Aún en otra modalidad, en donde R3 es heteroaril-(Ci.8-alquil)-, el R3 heteroarilo es imidazolilo.
En una modalidad de la fórmula (I), R4 es hidrógeno. En otra modalidad de la fórmula (I), R4 es Ci.8 alquilo de cadena recta o ramificada no sustituido. Aún en otra modalidad de la fórmula (I), R4 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, o í-butilo. En otra modalidad de la fórmula (I), R4 es metilo. En otra modalidad de la fórmula (I), R4 es un Ci-8 alquilo de cadena reta o ramificada sustituido, en donde el Ci-8-alquilo es sustituido con -ORa en donde Ra se selecciona del grupo que consiste en H y Ci. e-alquilo. En otra modalidad de la fórmula (I), R4 es un C -8 alquilo de cadena recta o ramificada sustituido, en donde el Ci. e-alquilo es sustituido con -OCH3.
En otra modalidad de la fórmula (I), NR3R4 se selecciona del grupo que consiste en ?? ?? En otra modalidad de la fórmula (I), Y es NR6C(0)R7 o NR6S02R7.
En una modalidad de la fórmula (I), R6 es hidrógeno. En otra modalidad de la fórmula (I), R6 es un C1-4-alquilo de cadena recta o ramificada no sustituido.
En una modalidad de la fórmula (I), R7 es C1-8-alquilo opcionalmente sustituido. En una modalidad de la fórmula (I), el R7 Ci.8-alquilo es no sustituido. En otra modalidad de la fórmula (I), el R7 C1-8-alquilo es sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -ORa, -NRbRc, -NRbC(0)Ra, -NHS02Ra, -S02 RbNRc, y arilo, en donde Ra, Rb, y Rc son seleccionados independientemente del grupo que consiste en H y d.8-alqu¡lo. En otra modalidad de la fórmula (I), el R7 C1-8-alquilo es opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, metoxi, etoxi, amino, -NHCH3, -NHCOCH3, -NHS02CH3, y -S02NHCH3.
En otra modalidad de la fórmula (I), R7 es arilo o heteroarilo, el cual es opcionalmente sustituido con uno o más R5. En otra modalidad de la fórmula (I), el arilo o heteroarilo es no sustituido.
En una modalidad de la fórmula (I), R7 es fenilo, el cual es sustituido con uno, dos o tres R5, y R5 se selecciona del grupo que consiste en C^e-alquilo, heterociclilo, halógeno, -ORd, -C(0)ORd, -NReRf, -NReC(0)Rd, -NHS02Re, -S02Rd, -CF3, y -OCF3, en donde (a) el sustituyente R5 C1-8-alquilo es opcionalmente sustituido con -ORd. En una modalidad de la fórmula (I), R3 es fenilo, el cual es sustituido con uno, dos o tres R5, y R5 es -ORd, en donde Rd es C1-8-alquilo.
En otra modalidad de la fórmula (I), R7 es un heteroarilo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R5. En otra modalidad de la fórmula (I), R7 es un heteroarilo de 5 a 7 miembros el cual es no sustituido. Aún en otra modalidad de la fórmula (I), R7 es furanilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiodiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, o pirazinilo, el cual es no sustituido. En una modalidad de la fórmula (I), R7 es furanilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiodiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, o pirazinilo, el cual es sustituido con uno, dos o tres R5, y R5 se selecciona del grupo que consiste en Ci.8-alquilo, heterociclilo, halógeno, -ORd, -C(0)ORd, -NReRf, -NReC(0)Rd, -NHS02Re, -S02Rd, -CF3, y -OCF3. En una modalidad de la fórmula (I), el R7 heteroarilo es piridinilo.
En otra modalidad de la fórmula (I), R7 es heterocicloalquilo, el cual es opcionalmente sustituido con uno o más R5. En otra modalidad de la fórmula (I), R7 es heterocicloalquilo, el cual es no sustituido. En una modalidad de la fórmula (I), R7 es pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, piperazinilo, dioxanilo, morfolinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2,5-dioxopirrolidinilo, 2-oxopiperidinilo, 4-oxopiperidinilo, o 2,6-dioxopiperidinilo, el cual es no sustituido.
En una modalidad de la fórmula (I), R7 es pirrolidinilo, tetrihidrofurilo, tetrahidrotienilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, piperazinilo, dioxanilo, morfolinllo, 2-oxopirrolidinilo, 2,5-dioxoplrrolidinilo, 2-oxopiperidinilo, 4-oxopiperidinilo, o 2,6-dioxopiperidinilo, el cual es sustituido con uno, dos o tres R5, y R5 se selecciona del grupo que consiste en Ci. ß-alquilo, heterociclilo, halógeno, -ORd, -C(0)ORd, -NReRf, -NReC(0)Rd, -NHS02Re, -S02Rd, -CF3, y -OCF3, en donde (a) el sustituyente R5 Ci.8-alquilo es opcionalmente sustituido con -ORd. En una modalidad de la fórmula (I), R7 es pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, piperidinilo, o tetrahidropiranilo.
En otra modalidad de la fórmula (I), R7 es cicloalquilo, el cual es opcionalmente sustituido con uno o más R5. En otra modalidad de la fórmula (I), R7 es cicloalquilo, el cual es no sustituido. En una modalidad de la fórmula (I), R7 es ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo, el cual es no sustituido. En una modalidad de la fórmula (I), R7 es ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo, el cual es sustituido con uno, dos o tres R5, y R5 se selecciona del grupo que consiste en Ci-8-alquilo, heterociclilo, halógeno, -ORd, -C(0)ORd, -NReRf, -NReC(0)R , -NHS02Re, -S02Rd, -CF3, y -OCF3, en donde (a) el sustituyente R5 Ci-8-alqu¡lo es opcionalmente sustituido con -ORd. En una modalidad de la fórmula (I), R7 es ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo, el cual es sustituido con uno, dos o tres R5, y R5 es -ORd, -NReRf, -NReC(0)Rd, o -NHS02Re.
En una modalidad de la fórmula (I), R7 es C3.8-cicloalquil-(Ci.8-alquil)-, heterocicloalquil-(C1-8-alqu¡l)-, aril-(C1-8-alquil)-, o heteroaril-(C1-8-alquil)-, y el R7 -(C1-8-alquil)- es no sustituido. En otra modalidad de la fórmula (I), en donde R7 es C3-8-cicloalquil-(d -e-alquil)-, heterocicloalquil-(Ci.8-alquil)-, aril-(Ci. 8-alquil)-, o heteroaril-(C1-8-alquil)-, el R7 -(d-e-alquil)- es opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -ORa y -NRbRc.
En una modalidad de la fórmula (I), R7 es C3-8-cicloalquil- (Ci. e-alquil)-, heterocicloalquil-(d-8-alquil)-, aril-(C -8-alquil)-, o heteroaril-íd. e-alquil)-, el -(C1-8-alquil)- es -(d-alquil)-, -(C2-alquil)-, o -(C3-alquil)-. En una modalidad de la fórmula (I), R7 es -(d-alquil)-.
En otra modalidad de la fórmula (I), R7 es C3.8-cicloalquil- (d-8-alquil)-, heterocicloalquil-(Ci. e-alquil)-, aril-(C1-8-alquil)-, o heteroaril-(d.8-alqu¡l)-, en donde R7 C3.8-cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo son opcionalmente sustituidos. En otra modalidad de la fórmula (I), R7 es c3-e-cicloalquil-(d. e-alquil)-, heterocicloalquil-(d-8-alquil)-, aril-(Ci. 8-alqu¡l)-, o heteroaril-(C1-8-alquil)-, en donde el R7 C3-8-cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo son no sustituidos. En otra modalidad de la fórmula (I), R7 es C3-8-cicloalquil-(d -e-alquil)-, heterocicloalquil-(C1-8 -alquil)-, aril-(d. 8-alquil)-, o heteroaril-(d.8-alquil)-, en donde el R7 C3.8- cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo son sustituidos con uno o más Ci. e-alquilo, heterociclilo, halógeno, -ORd, -C(0)ORd, -NReRf, -N ReC(0)Rd, -N HS02Re, -S02Rd, -CF3, o -OCF3, en donde (a) el sustituyente R5 C1-8-alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más -ORd. En otra modalidad de la fórmula (I), R7 es Cs-e-cicloalquil-íd. e-alquil)-, heterocicloalquil-(C1-8-alquil)-, aril-(C1-8-alquil)-, o heteroaril-(C -8-alquil)-, en donde R3 C3.8-cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo son sustituidos con uno, dos o tres R5, y R5 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, -OH , y -CF3.
En una modalidad de la fórmula (I), en donde R7 es C3.8-cicloalqu¡l-(Ci. e-alquil)-, el C3-8-cicloalquilo es un ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo opcionalmente sustituido.
En una modalidad de la fórmula (I), en donde R7 es heterocicloalquil-ÍC!. ß-alquil)-, el heterocicloalquilo es un heterocicloalquilo de 6 a 7 miembros opcionalmente sustituido. En otra modalidad de la fórmula (I), el R7 heterociclcoalquilo es pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, piperazinilo, dioxanilo, morfolinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2,5-dioxopirrolidinilo, 2-oxopiperidinilo, 4-oxopiperidinilo, o 2,6-dioxopiperidinilo. En otra modalidad de la fórmula (I), en donde R7 es heterocicloalquil-ÍC^e-alquil)-, el heterocicloalquilo es pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, piperidinilo, o tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido.
En una modalidad, en donde R7 es aril-(Ci-8-alquil)-, el arilo es fenilo opcionalmente sustituido.
En una modalidad, en donde R7 es heteroaril-(Ci. e-alquil)-, el heteroarilo es un heteroarilo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido. Aún en otra modalidad, en donde R7 es heteroaril-(C -8-alquil)-, el R7 heteroarilo es furanilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiodiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, o pirazinilo. Aún en otra modalidad, en donde R7 es heteroaril-(Ci. e-alquil)-, el R3 heteroarilo es imidazolilo.
En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) en donde R1a, R1b, y R1c son hidrógeno, X es N, Y es NR3R4, en R3 es C3.8-cicloalquilo, en donde C3.8-cicloalquilo es opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en Ci. e-alquilo, heterociclilo, halógeno, -ORd, -C(0)ORd, -NReRf, -NReC(0)Rd, -NHSOzRe, -S02Rd, -CF3, y -OCF3 en donde el d. e-alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más -ORd, y en donde Rd, Re, y Rf son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, d-e-alquilo, y C3-8-cicloalquilo.
En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) en donde R1a, R1 , y R1c son hidrógeno, X es CR2, R2 es hidrógeno, Y es NR3R4, en donde R3 es C3-8-c¡cloalqu¡lo, en donde el C3.8-cicloalquilo es opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en d.s-alquilo, heterociclilo, halógeno, -ORd, -C(0)ORd, -N ReRf , -NReC(0)Rd, -NHS02Re, -S02Rd, -CF3, y -OCF3 en donde el d-e-alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más -ORd, en donde R4 es hidrógeno o C1-8-alquilo, y en donde Rd, R8, y Rf son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-8-alquilo, y C3.8-cicloalquilo.
En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) en donde R1a, R1b, y R1c son hidrógeno, X es N, Y es NR3R4, en donde R3 es arilo, en donde el arilo es opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en d. -alquilo, heterociclilo, halógeno, -ORd, -C(0)ORd, -NReRf, -NReC(0)Rd, -NHS02Re, -S02Rd, -CF3, y -OCF3 en donde el Ce-alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más -ORd, en donde R4 es hidrógeno o d-e-a'quilo, y en donde Rd, Re, y Rf son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, d. -alquilo, y C3-8-cicloalquilo.
En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) en donde R1a, R1b, y R c son hidrógeno, X es CR2, R2 es hidrógeno, Y es NR3R4, donde R3 es arilo, en el arilo es opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en Ci. ß-alquilo, heterociclilo, halógeno, -ORd, C(0)ORd, -NReRf, -NReC(0)Rd, -NHSOzRe, -S02Rd, -CF3, y -OCF3 en donde el C^. e-alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más -ORd, en donde el R4 es hidrógeno o C1. e-alquilo, y en donde Rd, Re, y Rf son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, (^. e-alquilo, y C3.8-cicloalquilo.
En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) en donde R a, R1b, y R1c son hidrógeno, X es N, Y es NR3R4, en donde R3 es aril-(C1-8-alquil)- en donde el arilo es opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en Ci.8-alquilo, heterociclilo, halógeno, -ORd, -C(0)ORd, -N ReRf , -NReC(0)Rd, -NHS02Re, -S02Rd, -CF3, y -OCF3 en donde el C^. e-alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más -ORd, en donde R4 es hidrógeno o C1. e-alquilo, y en donde Rd, Re, y Rf son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1. e-alquilo, y C3.8-cicloalquilo.
En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) en donde R1a, R1b, y R1c son hidrógeno, X es CR2, R2 es hidrógeno, Y es NR3R4, en donde R3 es aril-(Ci.8-alquil)-, en donde el arilo es opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1. e-alquilo, heterociclilo, halógeno, -ORd, -C(0)ORd, -NR°Rf, -NReC(0)Rd, -NHS02Re, -S02Rd, -CF3, y -OCF3 en donde el d-a-alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más -ORd, en donde R4 es hidrógeno o Ci. e-alquilo, y en donde Rd, Re, y Rf son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C -8-alquilo, y C3-8-cicloalquilo.
En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) en donde R1a, R1b, y R1c son hidrógeno, X es N, Y es NR3R4, en donde R3 es heterocicloalquilo, en donde el heterocicloalquilo es opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en d-s-alquilo, heterociclilo, halógeno, -ORd, -C(0)ORd, -NReRf, -NReC(0)Rd, -N HS02Re, -S02Rd, -CF3, y -OCF3 en donde el d-e-alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más -ORd, en donde R4 es hidrógeno o Ci. e-alquilo, y en donde Rd, Re, y Rf son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, Ci-8-alquilo, y C3.8-cicloalquilo.
En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) en donde R1a, R1 , y R1c son hidrógeno, X es CR2, R2 es hidrógeno, Y es NR3R4, en donde R3 es heterocicloalquilo, en donde el heterocicloalquilo es opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en d.e-alquilo, heterociclilo, halógeno, -ORd, -C(0)ORd, -NReRf, - NRsC(0)Rd, -NHS02Re, -S02Rd, -CF3, y -OCF3 en donde (a) el Ci-8-alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más -ORd, y -NHS02Re, en donde R4 es hidrógeno o C1-8-alquilo, y en donde Rd, Re, y Rf son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, Ci. e-alquilo, y C3-8-cicloalquilo.
En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) en donde R1a, R1b, y R1c son hidrógeno, X es N, Y es NR3R4, en donde R3 es heterocicloalquil-(C1-8-alquil )-, en donde el heterocicloalquilo es opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en CLs-alquilo, heterociclilo, halógeno, -ORd, -C(0)ORd, -NReRf, -NReC(0)Rd, -NHSOzRe, -SOzRd, -CF3, y -OCF3 en donde el d.e-alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más -ORd, en donde R4 es hidrógeno o Ci.8-alquilo, y en donde Rd, Re, y Rf son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-8-alquilo, y C3-8-cicloalquilo.
En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) en donde R1a, R1b, y R1c son hidrógeno, X es CR2, R2 es hidrógeno, Y es heterociclilo, en donde el heterociclilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-8-alquilo, heterociclilo, halógeno, -ORd, -C(0)ORd, -NReRf, -NReC(0)Rd, -NHS02Re, -SOzRd, -CF3, y -OCF3 en donde el Ci.8-alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más -ORd, en donde R4 es hidrógeno o d-e-alquilo, y en donde Rd, Re, y Rf son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, d-e-alquilo, y C3.8-cicloalquilo.
En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) en donde R1a, R1b, y R c son hidrógeno, X es N, Y es heterociclilo, en donde el heterociclilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en d-e-alquilo, heterociclilo, halógeno, -ORd, -C(0)ORd, -NReRf, -NReC(0)Rd, -NHS02Re, -S02Rd, -CF3, y -OCF3 en donde el d.e-alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más -ORd, en donde R4 es hidrógeno o Ci. ß-alquilo, y en donde Rd, Re, y Rf son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, Ci. e-alquilo, y C3-8-cicloalquilo.
En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) en donde R1a, R1 , y R1c son hidrógeno, X es CR2, R2 es hidrógeno, Y es NR3R4, en donde R3 es d.e-alquilo, en donde el R3 Ci.8-alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -ORa, y -NRbR°;en donde R4 es hidrógeno o d.8-alquilo, y en donde Rc, Rd, Re, y R son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, d.8-alquilo, y C3.8-cicloalquilo.
En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) en donde R1a, R1b, y R1c son hidrógeno, X es N, Y es NR3R4, en donde R3 es Ci-8-alquilo, en donde el R3 C^e-alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -ORa, y -NRbRc; en donde R4 es hidrógeno o Ci.8-alquilo, y en donde Rc, Rd, Re, y Rf son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-8-alquilo, y C3-8-cicloalquilo.
En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) en donde R1a, R1b, y R1c son hidrógeno, X es CR2, R2 es hidrógeno, Y es NR3R4, en donde R3 es C1-8-alquilo, en donde el R3 d. e-alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -ORa, y -NRbR°;en donde R4 es hidrógeno o C1-8-alquilo, en donde el d. e-alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, y -ORa, y en donde Rc, Rd, Re, y Rf son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-8-alquilo, y C3.8-cicloalquilo.
En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) en donde R1a, R1b, y R1c son hidrógeno, X es N, Y es NR3R4, en donde R3 es Ci.8-alquilo, en donde el R3 C1-8-alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -ORa, y -NRbR°;en donde R4 es hidrógeno o C1-8-alquilo, en donde el Ci.8-alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, y -ORa, y en donde Rc, Rd, Re, y Rf son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, Ci. e-alquilo, y C3.8-cicloalquilo.
En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) en donde R1a, R1b, y R1c son hidrógeno, X es N, Y es NR3R4, en donde R3 es heteroaril-ÍC^e-alquil)-, en donde el arilo es opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-8-alqu¡lo, heterociclilo, halógeno, -ORd, -C(0)ORd, -N ReRf , -NReC(0)Rd, -NHS02Re, -S02Rd, -CF3, y -OCF3 en donde el C^-alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más -ORd, en donde R4 es hidrógeno o C1. e-alquilo, y en donde Rd, Re, y Rf son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1. e-alquilo, y C3.8-cicloalquilo.
En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) en donde R1a, R b, y R1c son hidrógeno, X es CR2, R2 es hidrógeno, Y es NR3R4, en donde R3 es heteroaril-(C -8-alquil)-, en donde el arilo es opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-8-alquilo, heterociclilo, halógeno, -ORd, -C(0)ORd, -NReRf, -NReC(0)Rd, - NHS02Re, -S02Rd, -CF3, y -OCF3 en donde el Ci.8-alqu¡lo es opcionalmente sustituido con uno o más -ORd, en donde R4 es hidrógeno o C^.e-alquilo, y en donde Rd, Re, y Rf son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, Ci. e-alquilo, y C3.8-cicloalquilo.
En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) en donde R a, R1b, y R1c son hidrógeno, X es CR2, R2 es hidrógeno, Y es NR3R4, en donde R3 es Ci.e-alquilo, en donde el R3 C1-8-alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -ORa, y -NRbRc; en donde R4 es hidrógeno o Ci. e-alquilo, en donde el C -8-alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, y -ORa, en donde Rc, Rd, Re, y Rf son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-8-alquilo, y C3-8-cicloalquilo, en donde el Ci. e-alquilo es opcionalmente sustituido con -NH2, o -0(Ci-8-alquil)NH2.
En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) en donde R1a, R1b, y R1c son hidrógeno, X es N, Y es NR3R4, en donde R3 es Ci. e-alquilo, en donde el R3 C1-8-alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -ORa, y -NRbRc; en donde R4 es hidrógeno o Ci-8-alquilo, en donde el Ci.8-alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, y -ORa, en donde Rc, Rd, Re, y Rf son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-8-alquilo, y C3.8-cicloalquilo, en donde el C .8-alquilo es opcional mente sustituido con -NH2, o -0(C1-8-alquil)NH2.
En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) en donde R1a, R1b, y R1c son hidrógeno, X es CR2, R2 es hidrógeno, Y es arilo, en donde el arilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en Ci-e-alquilo, heterociclilo, halógeno, -ORd, -C(0)ORd, -NReRf, -NReC(0)Rd, -N HS02Re, -S02Rd, -CF3, y -OCF3 en donde el d.8-alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más -ORd, en donde R4 es hidrógeno o Ci. e-alquilo, y en donde Rd, Re, y Rf son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, Ci-8-alquilo, y C3-8-cicloalquilo.
En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) en donde R1a, R1 , y R1c son hidrógeno, X es N, Y es arilo, en donde el arilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en Ci. ß-alquilo, heterociclilo, halógeno, -ORd, -C(0)ORd, -NReRf, -NReC(0)Rd, -NHS02Re, -S02Rd, -CF3, y -OCF3 en donde el C1-8-alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más -ORd, en donde R4 es hidrógeno o d- e-alquilo, y en donde Rd, Re, y Rf son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, Ci.8-alquilo, y C3"8-cicloalquilo.
En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) en donde R1a, R b, y R1c son hidrógeno, X es CR2, R2 es hidrógeno, Y es heteroarilo, en donde el heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C 1.8-alq ui lo , heterociclilo, halógeno, -ORd, C(0)ORd, -NReRf, -NReC(0)Rd, -NHS02Re, -S02Rd, -CF3. y -OCF3 en donde el Ci. e-alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más -ORd, en donde R4 es hidrógeno o Ci-8-alquilo, y en donde Rd, Re, y R son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, Ci-8-alquilo, y C3.8-cicloalquilo.
En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) en donde R1a, R b, y R1c son hidrógeno, X es N, Y es heteroarilo, en donde el heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en d- 8-alquilo, heterociclilo, halógeno, -ORd, -C(0)ORd, -NReRf, -NReC(0)Rd, -NHS02Re, -S02Rd, -CF3, y -OCF3 en donde el d-e-alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más -ORd, en donde R4 es hidrógeno o d. e-alquilo, y en donde Rd, Re, y Rf son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, Ci. ß-alquilo, y C3.8-cicloalquilo.
En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) en donde R1a, R1b, y R1c son hidrógeno, X es N, Y es NR3R4, en donde R3 es C3-8-cicloalquilo, en donde el C3.8-cicloalquilo es opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en d.8-alquilo, heterociclilo, halógeno, -ORd, -C(0)ORd, -NReRf, -NReC(0)Rd, -NHS02Re, -S02Rd, -CF3> y -OCF3 en donde el C1. e-alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más -ORd, y en donde Rd, Re, y Rf son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, d-e-a'quilo, C3.8-cicloalquilo, y heterociclilo en donde el heterociclilo es opcionalmente sustituido con uno o más aril-(Ci.8-alquil), en donde el aril-(d-s-alquil)-, es opcionalmente sustituido con uno o más halógeno.
En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) en donde R a, R1b, y R1c son hidrógeno, X es CR2, R2 es hidrógeno, Y es NR3R4, en donde R3 es C3-8-cicloalquilo, en donde el C3-8-cicloalquilo es opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-8-alquilo, heterociclilo, halógeno, -ORd, -C(0)ORd, -NReRf, -NReC(0)Rd, -NHS02Re, -S02R , -CF3, y -OCF3 en donde el d.e-alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más -ORd, en donde R4 es hidrógeno o d.8-alquilo, y en donde Rd, Re, y Rf son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-8-alquilo, y C3.8-cicloalquilo, y heterociclilo en donde el heterociclilo es opcionalmente sustituido con uno o más aril-(Ci.8-alquil), en donde el aril-(C -8-alquil)-, es opcionalmente sustituido con uno o más halógeno.
Otro aspecto de la presente invención, proporciona compuestos de la fórmula (II), en donde R1a, R1b, R1c, R3 y R4 son tal como se define de manera general y en los subconjuntos anteriores.
Fórmula (II) En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (II), en donde R1a, R1b, y R1c son independientemente hidrógeno, hidroxi, nitro, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , C^-alquilo, -ORa, -NRbR°; - C(0)ORa, -C(0)NRbRc, -NRbC(0)Rc, -NHC(0)NH b, o -NHS02Ra; R3 es hidrógeno, Ci.8-alquilo, C2-8-alquenilo, C2-8-alquinilo, C3.8-cicloalquilo, C3-e-cicloalquil-(C1-8 -alquil)-, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-(C1-8-alquil)-, arilo, ar¡l-(d. e-alquil)-, heteroaril-, o heteroaril-(d-e-alquil)-, en donde (a) los sustituyentes R3 C1-8-alqu¡lo, C2.8-alquenilo, C2.8-alquinilo, solos o como parte de otro grupo, son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, -ORa, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)Ra, -NRbRc, -N RbC(0)Ra, -NHC(0)NHRb, -C(0)NRbRc, -NHS02Ra, -S02N RbN R°, y arilo; y (b) los sustituyentes R3 C3-8-cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo, solos o como parte de otro grupo, son opcionalmente sustituidos con uno o más R5; R4 es hidrógeno o CLe-alquilo; en donde el Ci.8-alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, -ORa, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)Ra, -NRbRc, -NRbC(0)Ra, NHC(0)NHRb , -C(0)NRbRc, -NHS02Ra, y -S02NRbNRc; R5 se selecciona del grupo que consiste en d. e-alquilo, C2-8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo, halógeno, ciano, nitro, -ORd, -C(0)Rd, -C(0)ORd, -OC(0)Rd, -NReRf, -NReC(0)Rd, -N HC(0)NHRe, -NHS02Re, -C(0)NReRf, -SRd, -S(0)Rd, -S02Rd, -S02NReNRf, -B(OH)2. -CF3, -CF2CF3, -OCF3, y -OCF2CF3 en donde (a) los sustituyentes R5 d. e-alquilo, C2-8-alquenilo, C2.8-alquinilo, son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en arilo, heterociclilo, C3.8-cicloalquilo, halógeno, ciano, nitro, -ORd, -C(0)Rd, -C(0)ORd, -OC(0)Rd, -NReRf, -NReC(0)Rd, -NHC(0)NHRe, -C(0)NReRf; y en donde (b) los sustituyentes R5 arilo o heterocicMlo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en Ci.8-alquilo, C2-8-alquenilo, C2.8-alquinilo, arilo, heterociclilo, halógeno, ciano, nitro, -OR9, -C(0)R9, -C(0)OR9, -OC(0)Rg, -NRhR', -NRhC(0)R9, -NHC(0)NHRh, -NHS02R9, -C(0)NRhR¡, -SR9, -S(0)R9, -S02R9, -S02N RhN R' , -CF3> -CF2CF3, -OCF3, y -OCF2CF3; Ra, en cada surgimiento, se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C1-8-alquilo, C2.8-alquenilo, C2.8-alquinilo, arilo, heterociclilo y C3.8-cicloalqu¡lo, en donde Ci.8-alquilo, C2.8-alquenilo, C2-8-alqu¡nilo, arilo, heterociclilo y C3.8-cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1. e-alquilo, arilo, heterociclilo, C3.8-cicloalquilo, halógeno, ciano, hidroxi, CLe-alcoxi, -NH2, -NH(Ci.8-alquilo), -0(Ci-8-alquil)NH2 y -N (C1-8-alquil )2; Rb y R°, en cada surgimiento, son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, Ci_8-alquilo, C2-8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo y C3_B-cicloalquilo, y opcionalmente Rb y Rc se pueden unir juntos para formar un anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, en donde d. ß-alquilo, C2.8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo, C3.8-cicloalquilo, y el anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en d.e-alquilo, arilo, heterociclilo, C3.8-cicloalquilo, halógeno, ciano, hidroxi, C1-8-alcoxi, -NH2, -NH(Ci.8-alquilo) y -N(Ci-8-alquil)2; Rd, en cada surgimiento, se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, Ci. e-alquilo, C2.8-alquenilo, C2.8-alquinilo, arilo, heterociclilo y C3.8-cicloalquilo, en donde Ci-8-alquilo, C2-8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo y C3.8-cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-8-alquilo, arilo, aril-(Ci.8-alquil)-, heterociclilo, C3.8-c¡cloalquilo, halógeno, ciano, hidroxi, Ci.8-alcoxi, -NH2, -N H(Ci-8-alquilo) y -N(Ci.8-alquil)2; en donde el arilo, aril-(C1-8-alquil)-, heterociclilo y C3.8-cicloalquilo, solo o como parte de otro grupo, son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en Ci. e-alquilo, arilo, heterociclilo, C3.8-cicloalquilo, halógeno, ciano, hidroxi, C -8-alcoxi, -NH2, -NHÍC^e-alquilo), y -N(C1-6-alquil)2; Re y Rf, en cada surgimiento, son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, 01-3-alquilo, C2-8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo y C3.8-cicloalquilo, y opcionalmente, Re y Rf se puede unir juntos para formar un anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, en donde Ci.8-alquilo, C2-8-alquenilo, C2.8-alquinilo, arilo, heterociclilo, C3.8-cicloalquilo, y el anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C -8-alquilo, arilo, heterociclilo, C3.8-cicloalquilo , halógeno, ciano, hidroxi, C1-8-alcoxi, -NH2, -NH(C -8-alqu¡lo) y -N(C1-8-alquil)2; R9, en cada surgimiento, se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C1-8-alquilo, C2-8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo y C3-8-cicloalquilo, en donde Ci.8-alquilo, C2-8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo y C3.8-cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en Ci-8-alquilo, arilo, heterociclilo, C3.8-cicloalquilo, halógeno, ciano, hidroxi, C1-8-alcoxi, -NH2, -NH(C1-8-alquilo) y -N(C1-8-alquil)2; Rh y R', en cada surgimiento, son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-8-alquilo, C2.8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo y C3-8-cicloalquilo, y opcionalmente, Rh y R' se pueden unir juntos para formar un anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, en donde C1-8-alquilo, C2-8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo, C3.8-cicloalqu ilo , y el anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros son sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-8-alquilo, arilo, heterociclilo, C3-8-cicloalquilo, halógeno, ciano, hidroxi, C1-8-alcox¡, -NH2, -NH(Ci.8-alquilo) y - N(Ci.a-alquil)2; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En una modalidad de la fórmula (II), R1a, R1b, y R1c son hidrógeno. En otra modalidad de la fórmula (II), R1b y R1c son hidrógeno y R1a es hidroxi, nitro, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , Ci.4-alquilo, -ORa, -NRbRc, -C(0)ORa, -C(0)NRbRc, -NRbC(0)Rc, -NHC(0)NHRb, o -NHS02Ra. En otra modalidad de la fórmula (II), R1a y R1c son hidrógeno y R1b es hidroxi, nitro, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, C1.4-alquilo, -ORa, -NR Rc, -C(0)ORa, -C(0)NRbRc, -NRbC(0)Rc, -NHC(0)NHRb, o -NHS02Ra.
En otra modalidad de la fórmula (II), R1c es hidrógeno y R1a y R1b son independientemente hidroxi, nitro, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, Ci-4-alquilo, -ORa, NRbRc, -C(0)ORa, -C(0)NRbRc, -NRbC(0)Rc, -NHC(0)NHRb, o -NHSOzRa.
En una modalidad de la fórmula (II), R3 es Ci-8-alqu¡lo. En otra modalidad de la fórmula (II), R3 es Ci.8-alquilo el cual es no sustituido. En otra modalidad de la fórmula (II), R3 es C1-8-alquilo el cual es sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, -ORa, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)Ra, -NRbRc, -NR C(0)Ra, -NHC(0)NHRb, -C(0)NRbRc, -NHS02Ra, y -S02NRbNRc. En otra modalidad de la fórmula (II), R3 es C1-8-alquílo el cual es sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -ORa, y -NRbRc. En otra modalidad de la fórmula (II), R3 es Ci.8-alqu¡lo, el cual es sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -ORa, y -NRbR° en donde Ra, R , y Rc son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y C1-8-alquilo. En otra modalidad de la fórmula (II), R3 es Ci-8-alquilo el cual es sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -OH, -OCH3, -OCHzCHzOCHzCHzNHz, y -NHCH3.
En otra modalidad de la fórmula (II), R3 es arilo o heteroarilo, el cual es opcionalmente sustituido con uno o más R5. En otra modalidad de la fórmula (II), el arilo o heteroarilo es no sustituido .
En una modalidad de la fórmula (II), R3 es fenilo, el cual es sustituido con uno, dos o tres R5, y R5 se selecciona del grupo que consiste en C1. a-alquilo, heterociclilo, halógeno, -ORd, -C(0)ORd, -NReRf, -NRGC(0)Rd, -NHS02Re, -S02Rd, -CF3, y -OCF3, en donde (a) el sustituyente R5 C1-8-alquilo es opcionalmente sustituido con -ORd. En una modalidad de la fórmula (II), R3 es fenilo, el cual es sustituido con uno, dos o tres R5, y R5 es -ORd, en donde Rd es C1-8-alquilo.
En otra modalidad de la fórmula (II), R3 es un heteroarilo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R5. En otra modalidad de la fórmula (I), R3 es un heteroarilo de 5 a 7 miembros el cual es no sustituido. Aún en otra modalidad de la fórmula (I), R3 es furanilo, tiofenilo, pirrolilo, ¡midazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, ¡soxazolilo, tiazolilo, ¡sotiazolMo, tiodiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, o pirazinilo, el cual es no sustituido. En una modalidad de la fórmula (I), R3 es furanilo, tiofenilo, pirrolilo, ¡midazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, ¡soxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiodiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pindazinilo, pirimidinilo, o pirazinilo, el cual es sustituido con uno, dos o tres R5, y R5 se selecciona del grupo que consiste en Ci.8-alquilo, heterociclilo, halógeno, -ORd, -C(0)ORd, -NReRf, -NReC(0)Rd, -NHS02Re, -SOzRd, -CF3, y -OCF3.
En otra modalidad de la fórmula (II), R3 es heterocicloalquilo, el cual es opcionalmente sustituido con uno o más R5. En otra modalidad de la fórmula (II), R3 es heterocicloalquilo, el cual es no sustituido. En una modalidad de la fórmula (II), R3 es pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, piperazinilo, dioxanilo, morfolinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2,5-dioxopirrolidinilo, 2-oxopiperidinilo, 4-oxopiperidinilo, o 2,6-dioxopiperidinilo, el cual es no sustituido. En una modalidad de la fórmula (II), R7 es pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, piperazinilo, dioxanilo, morfolinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2,5-dioxopirrolidinilo, 2- oxopiperidinilo, 4-oxop¡peridin¡lo, o 2,6-dioxopiperidinilo, el cual es sustituido con uno, dos o tres R5, y R5 se selecciona del grupo que consiste en Ci.e-alquilo, heterociclilo, halógeno, -ORd, -C(0)ORd, -N ReRf, -NReC(0)Rd, -NHS02Re, -S02Rd, -CF3, y -OCF3l en donde (a) el sustituyente R5 Ci.8-alquilo es opcionalmente sustituido con -ORd. En una modalidad de la fórmula (II), R3 es pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, piperidinilo, o tetrahidropiranilo.
En otra modalidad de la fórmula (II), R3 es cicloalquilo, el cual es opcionalmente sustituido con uno o más R5. En otra modalidad de la fórmula (II), R3 es cicloalquilo, el cual es no sustituido. En una modalidad de la fórmula (II), R3 es ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo, el cual es no sustituido. En una modalidad de la fórmula (II), R3 es ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo, el cual es sustituido con uno, dos o tres R5, y R5 se selecciona del grupo que consiste en C1-8-alquilo, heterociclilo, halógeno, -ORd, -C(0)ORd, -NReRf, -NReC(0)Rd, -NHS02Re, -S02Rd, -CF3, y -OCF3, en donde (a) el sustituyente R5 C1-8-alquilo es opcionalmente sustituido con -ORd. En una modalidad de la fórmula (II), R3 es ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo, el cual es sustituido con uno, dos o tres R5, y R5 es -ORd, -NReRf, -NReC(0)Rd, o -NHS02Re, en donde Rd, en cada surgimiento, se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, Ci. e-alquilo, heterociclilo, y C3"8-cicloalquilo, en donde el heterociclilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en aril-(Ci-8-alquil)-, en donde el aril-(C1-8-alquil)-, solo o como parte de otro grupo, es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, y Re y Rf, en cada surgimiento, son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, y C3. 8-c¡cloalquilo.
En una modalidad de la fórmula (II), R3 es C3.8-c¡cloalquil-(d.e-alquil)-, heterocicloalquil-(d.8-alquil)-, aril-(Ci.8-alquil)-, o heteroaril-(Ci.8-alquil)-, y el R3 -(C1-8-alquil)- es no sustituido. En otra modalidad de la fórmula (II), en donde R3 es C3.8-cicloalquil-(Ci. e-alquil)-, heterocicloalquil-(C1-8-alquil)-, aril-(d-e-alquil)-, o heteroaril-(Ci.8-alquil)-, el R3 -(Ci.8-alquil)- es opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -ORa y -NRbRc.
En una modalidad de la fórmula (II), R3 es C3.8-cicloalquil-(d-B-alquil)-, heterocicloalquil-(C1-8-alquil)-, aril-(d. ß-alquil)-, o heteroaril-(Ci.8-alquil)-, el -(d. e-alquil)- es -(Ci-alquil)-, -(C2-alquil)-, o -(C3-alq u i I )- . En una modalidad de la fórmula (I), R3 es -(d-alquil)-.
En otra modalidad de la fórmula (II), R3 es C3.e-c¡cloalquil-(Ci. e-alquil)-, heterocicloalquil-(C1-8-alquil)-, aril-(d. e-alquil)-, o heteroaril-(d.8-alquil)-, en donde el R3 C3.8-cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo son opcionalmente sustituidos. En otra modalidad de la fórmula (I), R3 es C3-8-cicloalquil-(C1-8-alquil)-, heterocicloalquil-(C -8-alquil)-, aril-(Ci. e-alquil)-, o heteroaril-(Ci.8-alquil)-, en donde el R3 C3-8-cicloalquilo, heterocicloalquilo, a r i I o , y heteroarilo son no sustituidos. En otra modalidad de la fórmula (I), R3 es C3.8-cicloalquil-(C1-8-alquil)-> heterocicloalquil-(Ci.8-alquil)-, aril-(Ci. e-alquil)-, o heteroaril-íd.e-alquil)-, en donde el R3 C3-8-cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo son sustituidos con uno o más C1-8-alquilo, heterociclilo, halógeno, -ORd, -C(0)ORd, -N ReRf, -N ReC(0)Rd, -NHS02R8, -S02Rd, -CF3, o -OCF3, en donde (a) el sustituyente R5 C -B-alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más -ORd. En otra modalidad de la fórmula (II), R3 es Ca-a-cicloalquil-CCLe-alquil)-, heterocicloalquil-(C -8-alquil)-, aril-(C1-8-alquil)-, o heteroaril-(Ci.e-alquil)-, en donde el R3 C3.8-cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo son sustituidos con uno, dos o tres R5, y R5 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, -OH, y -CF3.
En una modalidad de la fórmula (II), R3 es C3-8-c¡cloalquil-(C1-8-alquil)-, el C3.8-cicloalquilo es un ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo opcionalmente sustituido.
En una modalidad de la fórmula (II), en donde R3 es heterocicloalquil-(Ci.8-alquil)-, el heterocicloalquilo es un heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido. En otra modalidad de la fórmula (II), el R3 heterociclcoalquilo es pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, piperazinilo, dioxanilo, morfolinilo, 2-oxopirrol¡d¡nilo, 2,5-dioxopirrolidinilo, 2-oxopiper'idinilo, 4-oxopiperidinilo, o 2,6-dioxopiperidinilo. En otra modalidad de la fórmula (II), en donde R3 es heterocicloalquil-(Ci.8-alquil)-, el heterocicloalquilo es un morfolinilo o tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido.
En una modalidad, en donde R3 es aril-(Ci-8-alquil)-, el arilo es un fenilo opcionalmente sustituido.
En una modalidad, en donde R3 es heteroaril-(C1-8-alquil )-, el heteroarilo es heteroarilo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido. Aún en otra modalidad, en donde R3 es heteroaril-(Ci-8-alquil)-, el R3 heteroarilo es furanilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiodiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, o pirazinilo. Aún en otra modalidad, en donde R3 es heteroaril-(Ci. e-alquil)-, el R3 heteroarilo es imidazolilo.
En una modalidad de la fórmula (II), R4 es hidrógeno. En otra modalidad de la fórmula (II), R4 es un Ci-8 alquilo de cadena recta o ramificada no sustituido. Aún en otra modalidad de la fórmula (II), R4 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, o t-butilo. En otra modalidad de la fórmula (II), R4 es metilo. En otra modalidad de la fórmula (II), R4 es un C1-8 alquilo de cadena recta o ramificada sustiuido, en donde el Ci.8 -«alquilo es sustituido con -ORa en donde Ra se selecciona del grupo que consiste en H y C^e-alquilo. En otra modalidad de la fórmula (II), R4 es un C^e alquilo de cadena recta o ramificada, en donde el C1-8-alquilo es sustituido con -OCH3.
En otra modalidad de la fórmula (II), NR3R4 se selecciona del grupo que consiste en ?? Otro aspecto de la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (III), en donde R1a, R1b, R1c, R3 y R4 son tal como se define de manera general y en los subconjuntos anteriores.
Fórmula (III) En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (III), en donde R1a, R b, y R1c son independientemente hidrógeno, hidroxi, nitro, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, C1.4-alquilo, -ORa, -NRbRc; -C(0)ORa, -C(0)NRbR°, -NRbC(0)Rc, -NHC(0)NHR , o -NHS02Ra; R3 es hidrógeno, Ci.8-alquilo, C2-8-alquenilo, C2.8-alquinilo, C3.8-cicloalquilo, C3.8-cicloalquil-(Ci.8-alquil)-, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-(Ci-8-alquil)-, arilo, aril-(d. 8-alquil)-, heteroaril-, o heteroaril-(C1.8-alquil)-) en donde (a) los sustituyentes R3 C1-8-alquilo, C2-8-alquen¡lo, C2-8-alquinilo, solos o como parte de otro grupo, son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, -ORa, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)Ra, -NR R°, -NRbC(0)Ra, -NHC(0)NHRb, -C(0)NRbRc, -NHS02Ra, -S02NRbNRc y arilo; y (b) los sustituyentes R3 C3-8-cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo, solos o como parte de otro grupo, son opcionalmente sustituidos con uno o más R5; R4 es hidrógeno o C-, .8-alquilo; en donde el C -8-aIquilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, -ORa, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)Ra, -N RbRc, -NRbC(0)Ra, NHC(0)NHRb , -C(0)NRbRc, -NHS02Ra, y -SO2NRbNR0; R5 se selecciona del grupo que consiste en Ci-8-alquilo, C2-8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo, halógeno, ciano, nitro, -ORd, -C(0)Rd, -C(0)ORd, -OC(0)Rd, -NReRf, -NReC(0)Rd, -NHC(0)NHRe, -NHS02Re, -C(0)NReRf, -SRd, -S(0)Rd, -S02Rd, -S02NReNRf, -B(OH)2, -CF3, -CF2CF3, -OCF3, y -OCF2CF3 en donde (a) los sustituyentes R5 Ci. e-alquilo, C2-8-alquenilo, C2-8-alquinilo, son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en arilo, heterociclilo, C3-8-cicloalquilo, halógeno, ciano, nitro, - ORd, -C(0)Rd, -C(0)ORd, -OC(0)Rd, -NReRf, -NReC(0)Rd, -NHC(0)NHRe, -C(0)NReRf; y en donde (b) los sustítuyentes R5 arilo o heterocicIMo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustítuyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en Ci. e-alquilo, C2-8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo, halógeno, ciano, nitro, -OR9, -C(0)R9, -C(0)OR9, -OC(0)R9, -NRhR', -NRhC(0)R9, -NHC(0)NHRh, -NHS02R9, -C(0)NRhR\ -SR9, -S(0)R9, -S02Rg, -S02NRhNR', -CF3, -CF2CF3, -OCF3, y -OCF2CF3; Ra, en cada surgimiento, se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C1-8-alquilo, C2.8-alquenilo, C2.8-alqu¡nilo, arilo, heterociclilo y C3-8-cicloalquilo, en donde Ci-8-alquilo, C2-8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo y C3-8-cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustítuyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en CLe-alquilo, arilo, heterociclilo, C3.8-cicloalq uilo, halógeno, ciano, hidroxi, C1-8-alcoxi, -NH2l -NH(Ci.8-alquilo), -0(Ci.8-alquil)NH2 y -N(Ci.8-alquil)2; Rb y Rc, en cada surgimiento, son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, Ci-8-alquilo, C2-8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo y C3.8-cicloalquilo, y opcionalmente Rb y Rc se pueden unir juntos para formar un anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, en donde Ci.e-alquilo, C2-8-alquenilo, C2-8-alqu¡nilo, arilo, heterociclilo, C3-8-cicloalquilo, y el anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-8-alquilo, arilo, heterociclilo, C3-8-cicloalquilo, halógeno, ciano, hidroxi, C1-8-alcoxi, -NH2, -NH(Ci-8-alquilo) y -N(Ci.8-alquil)2; Rd, en cada surgimiento, se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C1-8-alquilo, C2.8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo y C3-8-cicloalquilo, en donde C1-8-alquilo, C2-8-alquenilo, C2-8-alqu¡nilo, arilo, heterociclilo y C3.8-cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en Ci. e-alquilo, arilo, aril-(Ci. e-alquil)-, heterociclilo, C3-8-cicloalquilo, halógeno, ciano, hidroxi, CLa-alcoxl, -NH2, -NH(C -8-alquilo) y -N(C1-8-alquil)2; en donde el arilo, aril-(C -8-alquil)-, heterociclilo y C3.8-cicloalquilo, solo o como parte de otro grupo, son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-8-alquilo, arilo, heterociclilo, C3.8-cicloalquilo, halógeno, ciano, hidroxi, Ci-8-alcoxi, -NH2, -NH(Ci-8-alquilo), y -N(C1.8-alquil)2; Re y Rf, en cada surgimiento, son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-8-alquilo, C2-8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo y C3.8-cicloalquilo, y opcionalmente, Re y Rf se puede unir juntos para formar un anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, en donde d.B-alquilo, C2-8-alquenilo, C2.8-alquinilo, arilo, heterociclilo , C3.8-cicloalquilo, y el anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros son opcional mente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en Ci.8-alquilo, arilo, heterociclilo, C3-8-cicloalquilo, halógeno, ciano, hidroxi, d.s-alcoxi, -NH2, -NH(Ci.8-alquilo) y -N(C1-8-alquil)2; R9, en cada surgimiento, se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C1-8-alquilo, C2-8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo y C3-8-cicloalquilo, en donde (-Ve-alquilo, C2-8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo y C3-8-cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-8-alquilo, arilo, heterociclilo, C3-8-cicloalquilo, halógeno, ciano, hidroxi, C1-8-alcoxi, -NH2, -NHÍd.e-alquilo) y -N(Ci-8-alquil)2; Rh y R', en cada surgimiento, son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-8-alquilo, C2-8-alq uenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo y C3-8-cicloalquilo, y opcionalmente, Rh y R' se pueden unir juntos para formar un anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, en donde Ci.8-alquilo, C2-8-alquenilo, C2-8-alqu¡n¡lo, arilo, heterociclilo, C3.a-cicloalquilo, y el anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros son sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-8-alquilo, arilo, heterociclilo , C3-8-cicloalquilo, halógeno, ciano, hidroxi, C1-8-alcox¡, -NH2, -NH(Ci-8-alqu¡lo) y -N(C1-8-alquil)2; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En una modalidad de la fórmula (III), R1a, R1b, y R1c son hidrógeno. En otra modalidad de la fórmula (III), R1b y R1c son hidrógeno y R1a es hidroxi, nitro, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , d-4-alquilo, -ORa, -NRbR°, -C(0)ORa, -C(0)NRbRc, -NR C(0)Rc, -NHC(0)NHRb, o -NHS02Ra. En otra modalidad de la fórmula (III), R a y R1c son hidrógeno y R1b es hidroxi, nitro, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, C1-4-alquilo, -ORa, -N RbRc, -C(0)ORa, C(O)NR R0, -NRbC(0)Rc, -NHC(0)NHRb, o -NHS02Ra. En otra modalidad de la fórmula (III), R1c es hidrógeno y R1a y R1b son independientemente hidroxi, nitro, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, Ci.4-alquilo, -ORa, -NRbRc, -C(0)ORa, -C(0)NRbRc, -NRbC(0)Rc, -NHC(0)NHRb, o -NHS02Ra.
En una modalidad de la fórmula (III), R3 es C1-8-alquilo. En otra modalidad de la fórmula (III), R3 es Ci. e-alquilo el cual es no sustituido. En otra modalidad de la fórmula (III), R3 es C1-8-alquilo el cual es sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, -ORa, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)Ra, -NRbRc, -NRbC(0)Ra, -NHC(0)NHRb, -C(0)NRbRc, -NHS02Ra, y -S02NR Rc. En otra modalidad de la fórmula (I), R3 es C1-8-alquilo el cual es sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -ORa, y -NRbRc. En otra modalidad de la fórmula (III), R3 es C1-8-alquilo el cual es sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -ORa, y -NRbRc en donde Ra, Rb, y Rc son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y C1-8-alquilo. En otra modalidad de la fórmula (III), R3 es Ci. e-alquilo el cual es sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -OH, -OCH3, -OCH2CH2OCH2CH2N H2, y -NHCH3.
En otra modalidad de la fórmula (III), R3 es arilo o heteroarilo, el cual es opcionalmente sustituido con uno o más R5. En otra modalidad de la fórmula (III), el arilo o heteroarilo es no sustituido.
En una modalidad de la fórmula (III), R3 es fenilo, el cual es sustituido con uno, dos o tres R5, y R5 se selecciona del grupo que consiste en Ci.8-alquilo, heterociclilo, halógeno, -ORD, -C(0)ORD, -N ReRf , -NReC(0)Rd, -NHS02Re, -S02Rd, -CF3, y -OCF3, en donde (a) el sustituyente R5 C -8-alquilo es opcionalmente sustituido con -ORd. En una modalidad de la fórmula (III), R3 es fenilo, el cual es sustituido con uno, dos o tres R5, y R5 es -ORd, en donde Rd es C^s-alquilo.
En otra modalidad de la fórmula (III), R3 es un heteroarilo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R5. En otra modalidad de la fórmula (III), R3 es un heteroarilo de 5 a 7 miembros, el cual es no sustituido. Aún en otra modalidad de la fórmula (III), R3 es furanilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiodiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, o pirazinilo, el cual es no sustituido. En una modalidad de la fórmula (III), R3 es furanilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiodiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, o pirazinilo, el cual es sustituido con uno, dos o tres R5, y R5 se selecciona del grupo que consiste en C1-8-alquilo, heterociclilo, halógeno, -ORd, -C(0)ORd, -N ReRf, -NReC(0)Rd, -NHS02Re, -S02Rd, -CF3, y -OCF3.
En otra modalidad de la fórmula (III), R3 es heterocicloalquilo, el cual es opcionalmente sustituido con uno o más R5. En otra modalidad de la fórmula (III), R3 es heterocicloalquilo, el cual es no sustituido. En una modalidad de la fórmula (III), R3 es pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, piperazinilo, dioxanilo, morfolinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2,5-dioxopirrolidinilo, 2-oxopiperidinilo, 4-oxopiperidinilo, o 2,6-dioxopiperidinilo, el cual es no sustituido. En una modalidad de la fórmula (III), R7 es pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, piperazinilo, dioxanilo, morfolinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2 ,5-dioxopirroMdinilo, 2-oxopiperidinilo, 4-oxopiperidinilo, o 2,6-dioxopiperidinilo, el cual es sustituido con uno, dos o tres R5, y R5 se selecciona del grupo que consiste en Ci.8-alquilo, heterociclilo, halógeno, -ORd, -C(0)ORd, -NReRf, -NReC(0)Rd, -NHS02Re, -S02Rd, -CF3, y -OCF3, en donde (a) el sustituyente R5 C1-8-alquilo es opcionalmente sustituido con -ORd. En una modalidad de la fórmula (III), R3 es pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, piperidinilo, o tetrahidropiranilo.
En otra modalidad de la fórmula (III), R3 es cicloalquilo, el cual es opcionalmente sustituido con uno o más R5. En otra modalidad de la fórmula (III), R3 es cicloalquilo, el cual es no sustituido. En una modalidad de la fórmula (III), R3 es ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo, el cual es no sustituido. En una modalidad de la fórmula (III), R3 es ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo, el cual es sustituido con uno, dos o tres R5, y R5 se selecciona del grupo que consiste en C1-8-alquilo, heterociclilo, halógeno, -ORd, -C(0)ORd, -NReRf, -NReC(0)Rd, -NHS02Re, -S02Rd, -CF3, y -OCF3, en donde (a) el sustituyente R5 Ci.8-alquilo es opcionalmente sustituido con -ORd. En una modalidad de la fórmula (III), R3 es ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo, el cual es sustituido con uno, dos o tres R5, y R5 es -ORd, -NReRf, -NReC(0)Rd, o -NHS02Re, en donde Rd, en cada surgimiento, se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C1-8-alquilo, heterociclilo, y C3.8- cicloalquilo, en donde el heterociclilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en ar¡l-(Ci.8-alquil)-, en donde el aril-(C1-8-alquil)-, solo o como parte de otro grupo, es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, y Re y Rf, en cada surgimiento, son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, y C3. 8-cicloalquilo.
En una modalidad de la fórmula (III), R3 es C3-8-cicloalquil- (d-8-alquil)-heterocicloalqu¡l-(d -e-alquil)-, aril-(Ci. e-alquil)-, o heteroaril-(Ci-8-alquil)-, y el R3 -(C1-8-alquil)- es no sustituido. En otra modalidad de la fórmula (III), en donde R3 es C3.8-cicloalquil-(Ci-8-alquil)-, hete rocicloalquil-(Ci. e-alquil)-, aril-(Ci. 8-alquil)-, o heteroaril-(C1-8-alquil )-, el R3 - ( C 1.8-a I q u i I )- es opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -ORa y -NRbRc.
En una modalidad de la fórmula (III), R3 es C3.8-cicloalquil-(C1-8-alquil)-, heterocicloalquil-(Ci-8-alquil)-, aril-(Ci.8-alquil)-, o heteroaril-(Ci.8-alqu¡l)-, el -(C1-8-alquil)- es -(d-alquil)-, -(C2-alquil)-, o -(C3-alquil)-. En una modalidad de la fórmula (MI), R3 es -(d-alquil)-.
En otra modalidad de la fórmula (III), R3 es C3.8-cicloalquil-(d -8-alquil)-, heterocicloalquil-(d.8 -alquil)-, a ri I - ( C 1. e-alquil)-, o heteroaril-(C1-8-alquil)-, en donde el R3 C3-8- cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo son opcionalmente sustituidos. En otra modalidad de la fórmula (III), R3 es C3.8-cicloalquil-(Ci.8-alquil)-, heterocicloalquil-(C1-8-alquil)-, aril-(Ci-8-alquil)-, o heteroaril-(C1-8-alquil)-, en donde el R3 C3-8-cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo son no sustituidos. En otra modalidad de la fórmula (III), R3 es C3.8-cicloalquil-(C1-8-alquil)-, heterocicloalquil-(C1-8-alquil)-, aril-(Ci. e-alquil)-, o heteroaril-(Ci. e-alquil)-, en donde el R3 C3-8-cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo son sustituidos con uno o más Ci. e-alquilo, heterociclilo, halógeno, -ORd, -C(0)ORd, -N ReRf, -NReC(0)Rd, -NHS02Re, -S02Rd, -CF3, o -OCF3, en donde (a) el sustituyente R5 Ci-8-alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más -ORd. En otra modalidad de la fórmula (III), R3 es C3.8-cicloalquil-(C1-8-alquil)-, heterocicloalquil-(Ci. e-alquil)-, aril-(Ci. e-alquil)-, o heteroaril-(Ci. e-alquil)-, en donde el R3 C3-e-cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo son sustituidos con uno, dos o tres R5, y R5 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, -OH, y -CF3.
En una modalidad de la fórmula (III), R3 es C3-8-cicloalq uil- (C^e-alquil)-, el Ca-e-cicloalquilo es opcionalmente sustituido ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo.
En una modalidad de la fórmula (III), en donde R3 es heterocicloalquil-(Ci-8-alquil)-, el heterocicloalquilo es un heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido.
En otra modalidad de la fórmula (III), el R3 heterociclcoalquilo es pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, piperazinilo, dioxanilo, morfolinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2,5-dioxopirrolidinilo, 2-oxopiperidinilo, 4-oxopiperidinilo, o 2,6-dioxopiperidinilo. En otra modalidad de la fórmula (I), en donde R3 es heterocicloalquil-(Ci.8-alquil)-, el heterocicloalquilo es el morfolinilo o tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido.
En una modalidad, en donde R3 es a r i I -( C 1.8-a I q u i I )- , el arilo es un fenilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, en donde R3 es heteroaril-(Ci. e-alquil)-, el heteroarilo es heteroarilo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido. Aún en otra modalidad, en donde R3 es heteroaril-(Ci-8-alquil)-, el R3 heteroarilo es furanilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiodiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, o pirazinilo. Aún en otra modalidad, en donde R3 es heteroaril-(Ci.8-alquil)-, el R3 heteroarilo es imidazolilo.
En una modalidad de la fórmula (III), R4 es hidrógeno. En otra modalidad de la fórmula (III), R4 es C^.& alquilo de cadena recta o ramificada no sustituido. Aún en otra modalidad de la fórmula (III), R4 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, o t-butilo. En otra modalidad de la fórmula (III), R4 es metilo. En otra modalidad de la fórmula (II), R4 es C -8 alquilo de cadena recta o ramificada sustituido, en donde el Ci. e-alquilo es sustituido con -ORa en donde Ra se selecciona del grupo que consiste en H y Ci.8-alquilo. En otra modalidad de la fórmula (III), R4 es C1-8 alquilo de cadena recta o ramificada sustituido, en donde el C1-8-alquilo es sustituido con -OCH3.
En otra modalidad de la fórmula (III), NR3R4 se selecciona del grupo que consiste en: Otro aspecto de la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (IV), en donde X, R1a, R1b, R1c y R5 son tal como se define de manera general y en los subconjuntos anteriores, y n, 0, 1, 2, 3, 4 ó 5.
Fórmula (IV) En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (IV), en donde X es N o CR2; R2 es hidrógeno o C -4-alquilo; R1a, R1b, y R1c son independientemente hidrógeno, hidroxi, nitro, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, C1.4-alquilo, -ORa, -NR Rc; -C(0)ORa, -C(0)NRbRc, -NRbC(0)Rc, -NHC(0)NHRb, o -NHS02Ra; n es 0, 1, 2, 3, 4, 0 5; R5 se selecciona del grupo que consiste en C1-e-alquilo, C2.8-alquenilo, C2.8-alquinilo, arilo, heterociclilo, halógeno, ciano, nitro, -ORd, -C(0)Rd, -C(0)ORd, -OC(0)Rd, -NReRf, -NReC(0)Rd, -NHC(0)NHRe, -NHS02Re, -C(0)NReRf, -SRd, -S(0)Rd, -S02Rd, S02NReNRf, -B(OH)2, -CF3, -CF2CF3, -OCF3, y -OCF2CF3 en donde (a) los sustituyentes R5 Ci-e-alquilo, C2-s-alquenilo, C2-8-alquinilo, son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en arilo, heterociclilo, C3.8-c¡cloalquilo, halógeno, ciano, nitro, -ORd, -C(0)Rd, -C(0)ORd, -OC(0)Rd, -NReRf, -NReC(0)Rd, -NHC(0)NHRe, -C(0)N ReRf; y en donde (b) los sustituyentes R5 arilo o heterociclilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en Ci. e-alquilo, d-e-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo, halógeno, ciano, nitro, -OR9, -C(0)R9, -C(0)OR9, -OC(0)R9, -NRhR', -NRhC(0)R9, -NHC(0)NHRh, -NHS02Rg, -C(0)NRhR¡, -SR9, -S(0)R9, -S02R9, -S02NRhNR¡, -CF3, -CF2CF3, -OCF3, y -OCF2CF3; Ra, en cada surgimiento, se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C1. e-alquilo, C2-8-alquenilo, C2.8-alquinilo, arilo, heterociclilo y C3.8-cicloalquilo, en donde C1-8-alquilo, C2-e-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo y C3.8-cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-8-alquilo, arilo, heterociclilo, C3.8-cicloalquilo, halógeno, ciano, hidroxi, Ci.8-alcoxi, -NH2, -NH(C1-8-alquilo), -0(d-8-alquil)NH2 y -N(Ci-8-alquil)2; R y Rc, en cada surgimiento, son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, d-8-alquilo, C2-8-alq uenilo, C2.8-alquinilo, arilo, heterociclilo y C3-8-cicloalquilo, y opcionalmente Rb y Rc se pueden unir juntos para formar un anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, en donde d.e-alquilo, C2-8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo, C3_8-cicloalquilo, y el anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C -8-alquilo, arilo, heterociclilo, C3-8-cicloalquilo, halógeno, ciano, hidroxi, Ci.e-alcoxi, -NH2> -NH(C -8-alquilo) y -N(Ci-8-alquil)2; Rd, en cada surgimiento, se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, d. ß-alquilo, C2-8-alquenilo, C2.e-alquinilo, arilo, heterociclilo y C3-8-cicloalquilo, en donde C1-8-alquilo, C2.8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo y C3.8-cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C^e-alquilo, arilo, aril-(C1-8-alqu¡l)-, heterociclilo, C3-8-cicloalquilo, halógeno, ciano, hidroxi, Ci.8-alcoxi, -NH2, -N H(Ci.8-alquilo) y -N(C1.8-alquil)2; en donde el arilo, aril-(Ci-8-alquil)-, heterociclilo y C3.8-cicloalquilo, solo o como parte de otro grupo, son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-8-alquilo, arilo, heterociclilo, C3-8-cicloalquilo , halógeno, ciano, hidroxi, CLe-alcoxi, -NH2, -NH(Ci-8-alquilo), y -N(C1.8-alquil)2; Re y Rf, en cada surgimiento, son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C -8-alquilo, C2.8-alquenilo, C2.8-alquinilo, arilo, heterociclilo y C3-8-cicloalquilo, y opcionalmente, Re y Rf se puede unir juntos para formar un anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, en donde C -8-alquilo, C2-8-alquenilo , C2-8-alquinilo , arilo, heterociclilo , C3-8-cicloalquilo, y el anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-8-alquilo, arilo, heterociclilo, C3-8-cicloalquilo, halógeno, ciano, hidroxi, Ci-8-alcox¡, -NH2, -NH(Ci-8-alquilo) y -N(C1-8-alquil)2; R9, en cada surgimiento, se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, Ci. e-alquilo, C2-8-alquenilo, C2.8-alquinilo, arilo, heterociclilo y C3-8-cicloalquilo, en donde C1-8-alquilo, C2-8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo y C3-8-cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en Ci. e-alquilo, arilo, heterociclilo, C3.8-cicloalquilo, halógeno, ciano, hidroxi, Ci-8-alcoxi, -NH2, -NH(Ci. e-alquilo) y -N(Ci-8-alquil)2; Rh y R', en cada surgimiento, son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-8-alquilo, C2-8-alquenilo, C2.8-alquinilo, arilo, heterociclilo y C3.8-cicloalquilo, y opcionalmente, Rh y R' se pueden unir juntos para formar un anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, en donde d. e-alquilo, C2.8-alquenilo, C2-8-alquin¡lo, arilo, heterociclilo, C3-8-c¡cloalquilo, y el anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros son sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en Ci-8-alquilo, arilo, heterociclilo, C3.8-cicloalquilo, halógeno, ciano, hidroxi, C1-8-alcoxi, -NH2, -NH(C1-8-alquilo) y -N(C1-8-alquil)2; Rj, en cada surgimiento, se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, Ci.8-alquilo, C2-8-alquen¡lo, C2.8-alquinilo, arilo, heterociclilo y C3.8-cicloalquilo, en donde el Ci. e-alquilo, C2-8-alquenilo, C2.8-alquinilo, arilo, heterociclilo y C3. 8-cicloalqu¡lo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C -8-alquilo, arilo, heterociclilo, C3-8-cicloalquilo, halógeno, ciano, hidroxi, Ci.8-alcoxi, -NH2. -NH(Ci-8-alquilo) y -N(C1-6-alqu¡l)2; Rk y R\ en cada surgimiento, son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, Ci-8-alquilo, C2.8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo y C3-8-cicloalquilo, y opcionalmente, Rh y R' pueden unirse juntos para formar un anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, en donde Ci. e-alquilo, C2-8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo, C3-8-cicloalquilo, y el anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en Ci-8-alquilo, arilo, heterociclilo, C3-8-cicloalquilo, halógeno, ciano, hidroxi, Ci-8-alcoxi, -NH2, -NH(C1-8-alquilo) y -N(C1-8-alquil)2; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En una modalidad de la fórmula (IV), R1a, R1b, y R1c son hidrógeno. En otra modalidad de la fórmula (IV), R1 y R1c son hidrógeno y R1a es hidroxi, nitro, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , Ci.4-alquilo, -ORa, -NRbRc, -C(0)ORa, -C(0)NRbR°, -NRbC(0)Rc, -NHC(0)NHRb, o -NHS02Ra. En otra modalidad de la fórmula (IV), R1a y R1c son hidrógeno y R1 es hidroxi, nitro, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, C1-4-alquilo, -ORa, -N RbR°, -C(0)ORa, -C(0)NRbRc, -NRbC(0)R°, -NHC(0)NHRb, o -NHSOzRa. En otra modalidad de la fórmula (IV), R1c es hidrógeno y R1a y R b cada uno son independientemente hidroxi, nitro, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, C1-4-alqu¡lo, -ORa, -NRbRc, -C(0)ORa, -C(0)NR Rc, -NR C(0)Rc, -NHC(0)NHRb, o -NHS02Ra.
En una modalidad de la fórmula (IV), X es N.
En otra modalidad de la fórmula (IV), X es CR2 en donde R2 es C -4-alquilo. Aún en otra modalidad de la fórmula (IV), X es CR2 en donde R2 es hidrógeno.
En otra modalidad de la fórmula (IV), n es 0. En otra modalidad de la fórmula (IV), n es 1. En otra molécula de la fórmula (IV), n es 2. . En otra modalidad de la fórmula (IV), n es 3.
En otra modalidad de la fórmula (IV), R5 se selecciona del grupo que consiste en C1-8-alquilo, C2-8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo, halógeno, oxo, ciano, nitro, -ORd, -C(0)Rd, - C(0)ORd, -OC(0)Rd, -NReRf, -NReC(0)Rd, -NHC(0)NHRe, -NHS02Re, -C(0)NReRf , -SRd, -S(0)Rd, -S02Rd, - S02NReNRf, -B(OH)2, -CF3> -CF2CF3l -OCF3, y -OCF2CF3 en donde (a) los sustituyentes R5 Ci.8-alquilo, C2.8-alquenilo, C2-8-alquinilo, son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en arilo, heterociclilo, C3. 8-cicloalquilo, halógeno, ciano, nitro, oxo, -ORd, -C(0)Rd, -C(0)ORd, -OC(0)Rd, -NReRf, -N ReC(0)Rd, -NHC(0)NHRe, -C(0)NReRf; y en donde (b) los sustituyentes R5 arilo o heterociclilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en Ci. a-alquilo, C2.8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo, halógeno, ciano, nitro, oxo -OR9, -C(0)R9, -C(0)OR9, -OC(0)R9, -NRhR¡, -NRhC(0)R9, -NHC(0)NHRh, -NHS02R9, -C(0)NRhR\ -SR9, -S(0)R9, -S02R9, -S02N RbN R', -CF3, -CF2CF3, -OCF3, y -OCF2CF3. En otra modalidad de la fórmula (IV), R5 se selecciona del grupo que consiste en C -8-alquilo, heterociclilo, halógeno, -ORd, -C(0)ORd, -NReRf, -NReC(0)Rd, -NHS02Re, -S02Rd, -CF3, y -OCF3, en donde el R5 Ci-8-alquilo, es opcionalmente sustituido con uno o más -ORd. . En otra modalidad de la fórmula (IV), R5 se selecciona del grupo que consiste en C 1.8-a I q u i I o , heterociclilo, halógeno, -ORd, -C(0)ORd, -NReRf, -NReC(0)Rd, -NHS02Re, -S02Rd, -CF3, y -OCF3, en donde el R5 Ci-8-alquilo, es opcionalmente sustituido con uno o más -ORd, Rd, en cada surgimiento, se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, Ci. ß-alquilo, heterociclilo, y C3.8-cicloalquilo, en donde el heterociclilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en aril-(C1-8-alquil)-, en donde el aril-(Ci. e-alquil)-, es opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, y Re y R , en cada surgimiento, son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, y C3.8-cicloalquilo.
Las modalidades específicas contempladas como parte de la presente invención incluyen, pero no se limitan a compuestos de la fórmula (I), por ejemplo: 2-(ciclohexilamino)-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-¡l)pirimidin-4(3 H)-ona; 2-(bencilamino)-6-(1 H-pir rolo [2,3- b]piridin-3-il)pirimidin-4(3H)-ona; 2-anilino-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4(3H)-ona ; 2-[(trans-4-aminociclohex¡l)amino]-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4(3H)-ona; 2-[(3,5-difluorobencil)amino]-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4(3H)-ona; 2-(piperidin-4-ilamino)-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4(3H)-ona; 2-(4-hidroxipiperidin-1-il)-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4(3H)-ona; 2-{[(1S)-1-fen¡letil]amino}-6-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pirid¡n-3-il)pirimidin-4(3H)-ona; 6-(1 H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-3-il)-2-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-¡lam¡no)pir¡mid¡n-4(3H)-ona; 6-(1 H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-3-il)-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]pirimidin-4(3H)-ona; 2-[ciclohexil(metil)am¡no]-6-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-3-¡l)pir¡midin-4(3H)-ona; 2-{[(1 R)-1 -fenilet¡l]am¡no}-6-(1 H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-3-¡l)pirimidin-4(3H)-ona; 2-[(2-aminoc¡clohexil)amino]-6-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-3-¡l)pirim¡d¡n-4(3H)-ona; 2-(c¡cloheptilamino)-6-(1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-3-¡l)p¡rim¡din-4(3H)-ona; 6-(1 H-p¡rrolo[2,3-b]p¡rid¡n-3-¡l)-2-(tiomorfolin-4-il) yrimidin- 4(3H)-ona; 2-{[2-(metilamino)etil]amino}-6-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-3-il)pir¡midin-4(3H)-ona; 2-[b¡s(2-metoxietil)amino]-6-(1 H-p¡rrolo[2,3-b]pirid¡n-3-il)pirimid¡n-4(3H)-ona; 2-[(2-metoxietil)amino]-6-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pir¡midin-4(3H)-ona; 2-[(2-hidroxietil)amino]-6-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡din-3-il)pirimidin-4(3H)-ona; 6-(1 H-pirrolo[2,3-b]p¡rid¡n-3-¡l)-2-{[2- (trifluorometil)bencil]amino}pirimidin-4(3H)-ona; 2-[4-(hidroximetM)piperidin-1-il]-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4(3H)-ona; 2-{[3-(morfolin-4-il)propil]amino}-6-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4(3H)-ona; 2-[(3-hidroxibencil)amino]-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4(3H)-ona; 2-(morfolin-4-il)-6-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-M)pirimidin-4(3H)-ona; Ácido 1-[6-oxo-4-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-1 ,6-dihidropirimidin-2-M]piperidina-4-carboxilico; 2-(ciclopentilamino)-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-i I ) p i r ¡ m ¡ d ¡ n - 4 ( 3 H ) - o n a ; 2-(4-metoxipiperidin-1 -il )-6-( 1 H-p¡ rro I o [2 , 3- b] p i ri din-Sil )pirimidin-4(3H)-ona; 2-[(2-hidroxiciclohexil)amino]-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4(3H)-ona; 2-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4(3H)-ona; 2-{[3-(1 H-imidazol-1 -il)propil]amino}-6-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4(3H)-ona; 2-({2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil}amino)-6-(1 H-pirrolo[2 ,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4(3H)-ona; 2-fenil-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4(3H)-ona; 2-(2-metilfenil)-6-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin- 4(3H)-ona; 6-fenil-4-(1 H -pirrólo [2,3-b]piridin-3-il)piridin-2(1 H)-ona; 4-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-6-[3-(trifluorometoxi)fenil]piridin-2(1H)-ona; 4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-6-[3-(trifluorometil)fenil]piridin-2(1H)-ona; 6-(2,3-dimetilfenil)-4-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)piridin-2(1 H)-ona; 6-(2-metilfenil)-4-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)piridin-2(1 H)-ona; 6-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-4-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)piridin-2(l H)-ona; 4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-6-(3-tienil)piridin-2(1H)-ona; 6-(2-naftil)-4-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)piridin-2(1 H)-ona; 6-(3-clorofenil)-4-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)piridin-2(1 H)-ona; 6-(2, 3-d imetoxifeni I )-4-( 1 H -pirrólo [2 , 3 - b] p i r i d i n - 3 il)piridin-2(1 H)-ona; 6-(2-fluoro-3 -metoxifeni I )-4-( 1 H-pirrolo[2 , 3-b] pi rid in-3 il)piridin-2(1 H)-ona; 6-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)piridin-2(1 H)-ona; 6-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-4-(1 H -pirrólo [2 ,3- b]piridin-3-il)piridin-2( H)-ona; 2'-metoxi-4-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2,3'-bipiridin-6(1H)-ona; 6-(3-cloro-2-metilfenil)-4-(1 H-pirrolo [2,3-b]piridin-3-il)piridin-2(1 H)-ona; 3'-cloro-2'-metox¡-4-(1 H -pirrólo [2,3-b]piridin-3-il)-2,4'-bipiridin-6(1 H)-ona; 6-[3-(morfolin-4-il)fenil]-4-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)piridin-2(1 H)-ona; 6-[3-(metilsulfonil)fenil]-4-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)piridin-2(1 H)-ona; 6-(1 H-pirazol-4-il)-4-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirid'in-2(1 H)-ona; 2'-metil-4-(1 H-pi rrolo[2 , 3-b]pi ridi ?-3-il )-2 , 3 '-bipiridin-6( 1H)-ona; 6-[(3-metoxifenil)amino]-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)piridin-2(1 H)-ona; 6-anilino-4-(1H-pirrolo [2,3-b]piridin-3-il)piridin-2(1H)-ona; 6-[(trans-4-aminociclohexil)amino]-4-( 1 H -pirrólo [2 ,3-b]piridin-3-il)piridin-2(1 H)-ona; N-(trans-4-{[6-oxo-4-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-1 ,6-dihidropiridin-2-il]amino}ciclohexil)ciclopropanosulfonamida; N-(trans-4-{[6-oxo-4-(1 H-pi rrolo[2 , 3-b] pi rid i n -3-il )- 1 ,6-dihidropiridin-2-il]amino}ciclohexil)ciclopropanecarboxamida; 1 - (4-fluorobencil)-N-(trans-4-{[6-oxo-4-(1 H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-1,6-dihidropiridin-2-il]amino}ciclohexil)azetidina-3-carboxamida; 2-(4-metilfenil)-6-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4(3H)-ona; 2-(3-metilfenil)-6-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin- 4(3H)-ona; 2-(2,3-dimetilfenil)-6-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-¡l)pir¡midiri-4(3H)-ona; y 2-{[3-(3-aminopropoxi)bencil]amino}-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4(3H)-ona.
Los compuestos de la presente invención pueden contener átomos de carbono asimétricamente sustituidos en la configuración R o S, en donde los términos "R" y "S" son tal como se definen en la Publicación de Puré Appl. CHem. (1976) 45, 13-10. Los compuestos que tienen átomos de carbono asimétricamente sustituidos con cantidades iguales de configuraciones R y S, son racémicos en dichos átomos. Los átomos que tienen un exceso en una configuración con respecto a la otra, se les asigna la configuración en exceso, preferentemente un exceso de aproximadamente 85%-90%, más preferentemente un exceso de aproximadamente 95%-99%, y aún más preferentemente un exceso mayor a aproximadamente 99%. Por consiguiente, la presente invención pretende abarcar mezclas racémicas y diastereoisómeros relativos y absolutos de los compuestos de las mismas.
Los compuestos de la presente invención también pueden contener enlaces dobles de carbono-carbono o enlaces dobles carbono-nitrógeno en la configuración E o Z, en donde el término "E" representa sustituciones de orden mayor en lados opuestos del enlace doble de carbono-carbono o enlace doble de carbono-nitrógeno y el término "Z" representa sustituciones de orden mayor en el mismo lado del enlace doble de carbono-carbono o carbono-nitrógeno tal como se determina en la Publicación de Cahn-Ingold-Prelog Priority Rules. Los compuestos de la presente invención, también pueden existir como una mezcla de isómeros "E" y "Z".
Los isómeros geométricos adicionales pueden existir en los compuestos de la presente invención. Por ejemplo, la presente . invención contempla los diversos isómeros geométricos y/o mezclas de los mismos, que resultan de la disposición de sustituyentes alrededor de un grupo cicloalquilo o un grupo heterociclo. Los sustituyentes alrededor de un cicloalquilo o un heterociclo, son designados como teniendo configuración cis o trans.
Los compuestos de la presente invención, también pueden existir como tautómeros y mezclas en equilibrio de los mismos, en donde un protón de un compuesto ceto-enol, fenol-ceto, oxima-nitroso, nitro-aci, imina-enamina y similares. Las formas tautoméricas están proyectadas para estar comprendidas dentro del alcance de la presente invención, incluso aunque únicamente se puede ilustrar una forma tautomérica. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (I) pueden ser tautoméricos en los compuestos de la siguiente estructura: Fórmula (I ) La presente invención también se dirige en parte, a todas las sales de los compuestos de la fórmula (I). Una sal de un compuesto puede ser conveniente debido a una o más de las propiedades de la sal, tal como por ejemplo, la estabilidad farmacéutica mejorada en diferentes temperaturas y humedades, una solubilidad deseable en agua u otros solventes. Cuando una sal está proyectada para ser administrada a un paciente (en forma opuesta a, por ejemplo, estar en uso dentro de un contexto in vitro), la sal es preferentemente farmacéuticamente aceptable y/o fisiológicamente compatible. El término "farmacéuticamente aceptable" se utiliza como adjetivo en la presente solicitud de patente, para significar que el pronombre modificado es adecuado para utilizarse como un producto farmacéutico o como parte de un producto farmacéutico. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales comúnmente utilizadas para formar sales de metal álcali, y para formar sales de adición de ácidos libres o bases libres. En general, estas sales normalmente se pueden preparar a través de medios convencionales mediante la reacción, por ejemplo, del ácido o base adecuada con un compuesto de la presente invención.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar a partir de un ácido orgánico o inorgánico. Los sjemplos de ácidos inorgánicos adecuados con frecuencia incluyen ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico, y fosfórico. Los ácidos orgánicos adecuados incluyen de manera general, por ejemplo, ácidos alifático, cicloalifático , aromático, aralifático, heterocíclico, carboxílico y las clases sulfónicas de ácidos orgánicos. Los ejemplos específicos de ácidos orgánicos adecuados con frecuencia, incluyen acetato, trifluoroacetato, formato, propionato, succinato, glucolato, gluconato, digluconato, lactato, malato, tartárico, citrato, ascorbato, glucuronato, maleato, fumarato, piruvato, aspartato, glutamato, benzoato, ácido antranílico, mesilato, estearato, salicilato, p-hidroxibenzoato, fenilacetato, mandelato, embonato (pamoato), etanosulfonato, bencenosulfonato, pantotenato, 2-hidroxi etanosulfonato, sulfanilato, ciclohexilaminosulfonato, ácido algénico, ácido beta-hidroxibutírico, galactarato, galacturonato, adipato, alginato, bisulfato, butirato, camforato, camforsulfonato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, glucoheptanoato, glicerofosfato, heptanoato, hexanoato, nicotinato, oxalato, palmoato, pectinato, 2-naftalosulfonato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, tiocianato, tosilato, y undecanoato.
Las sales de adición base farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) incluyen, por ejemplo, sales metálicas y sales orgánicas. Las sales metálicas preferidas incluyen sales de metal álcali (grupo la), sales de metal de tierra álcalina (grupo lia), y otras sales de metal fisiológicamente aceptables. Dichas sales se pueden elaborar de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, y zinc. Las sales orgánicas preferidas se pueden elaborar de aminas, tales como trometamina, dietilamina, ?,?'-dibenciletilenediamina, cloroproca ína , colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (N-metilglucamina), y procaína. Los grupos que contienen nitrógeno básico se pueden cuaternizar con agentes tales como haluros de alquilo (d-C6) inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo, y diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo, y estearilo), haluros de ariloalquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo), y otros.
Los compuestos de la fórmula (I) (y sus sales de los mismos) con un nivel de pureza incluyendo puro y sustancialmente puro) están dentro del alcance de la invención de los Solicitantes. El término "sustancialmente puro" en referencia a un compuesto/sal/isómero significa que la preparación/composición que contiene el compuesto/sal/isómero contiene más de aproximadamente el 85% en peso del compuesto/sal/isómero, preferentemente más de aproximadamente el 90% en peso del compuesto/sal/isómero, preferentemente más de aproximadamente el 95% en peso del compuesto/sal/isómero, preferentemente más de aproximadamente el 97% en peso del compuesto/sal/isómero, y preferentemente más de aproximadamente el 99% en peso del compuesto/sal/isómero.
Preparación de Compuestos Los compuestos de la presente invención se pueden elaborar mediante procesos químicos sintéticos, cuyos ejemplos se muestran en la presente invención. Se pretende que quede entendido que el orden de los pasos en el proceso puede variar, que los reactivos, solventes y condiciones de reacción pueden ser sustituidos por los mencionados de manera especifica, y que las porciones vulnerables pueden ser protegidas y desprotegidas, según sea necesario.
Los grupos de protección para porciones C(0)OH incluyen pero no se limitan a, acetoximatilo, alilo, benzoilmetilo, bencilo, benciloximatilo, ter-butilo, ter-butildifenilsililo, difenilmetilo, ciclobutilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclopropilo, difenilmetilsililo, etilo, para-metoxibencilo, metoximatilo, metoxietoximatilo, metilo, metiltiometilo, naftilo, para-nitrobencilo, fenilo, n-propilo, 2,2,2-tricloroetilo, trietilsililo, 2-(trimetilsilil)etilo, 2-(trimetilsilil)etoximatilo, trifenilmetilo y similares.
Los grupos de protección para porciones C(O) y C(0)H incluyen, pero no se limitan a, 1.3-d ioxi I ce ta I , d i eti I ceta I , dimetilcetal, 1 , 3-d iti a n i lceta I , O-metiloxima, O-feniloxima y similares.
Los grupos de protección para porciones NH incluyen, pero no se limitan a, acetilo, alanilo, benzoilo, bencilo (fenilmetil), bencilideno, benciloxicarbonilo (Cbz), ter-butoxicarbonilo (Boc), 3.4-dimetoxibenciloxicarbonilo, difenilmetilo, difenilfosforilo, formilo, metanosulfonilo, para-metoxibenciloxicarbonilo, fenilacetilo, ftaloilo, succinilo, tricloroetoxicarbonilo, trietilsililo, trifluoroacetilo, trimetilsililo, trifenilmetilo, trifenilsililo, para-toluenosulfonilo y similares.
Los grupos de protección para porciones OH y SH incluyen, pero no se limitan a, acetilo, I i I o , aliloxicarbonilo, benciloxicarbonilo (Cbz), benzoilo, bencilo, ter-butilo, ter-butildimetilsililo, ter-butildifenilsililo, 3 ,4-dimetoxibencilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 1,1-dimetil-2-propenilo, difenilmetilo, formilo, metanosulfonilo, metoxiacetilo, 4- metoxibenciloxicarbonilo, para-metoxibencilo , metoxicarbonilo, metilo, para-toluenesulfonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetilo, trietilsililo, trifluoroacetilo, 2- (trimetilsilil)etoxicarbonilo, 2-trimetilsililetilo, trifenilmetilo, 2-(trifenilfosfonio)etoxicarbonilo y similares.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar a través de una variedad de procesos bien conocidos para la preparación de compuestos de estas clases. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (I), en donde los grupos X, Y, Z, R1a, R1b, y R1c tienen los significados tal como se establecen en la Breve Descripción a menos que se indique lo contrario, pueden ser sintetizados de acuerdo con los métodos generales descritos en los Esquemas 1-2, utilizando materiales de partida adecuados a través de métodos generalmente disponibles para un experto en la técnica.
Las abreviaturas que han sido utilizadas en la descripción de los Esquemas y los Ejemplos que se encuentran a continuación son: DMF para N , N-dimetilformamida , DIVISO para sulfóxido de dimetilo, DMSO-d6 para sulfóxido de dimetilo deuteriado, DME para dimetoxietano, dppf para 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, Et20 para éter dietílico, EtOAc para acetato de etilo, Et3N para trietilamina, Ts para toluensulfonilo, y THF para tetrahidrofurano.
Esquemas Esquema 1 Los compuestos de la fórmula (2) en donde R1a, R1b, y R1c son tal como se describe en la fórmula (I) para la presente invención, y PG es un grupo de protección adecuado, tal como un grupo bencenosulfonilo, se pueden tratar con compuestos de la fórmula (1) en donde X es N o CR2; para proporcionar compuestos de la fórmula (3) tal como se muestra en el Esquema 1. La reacción normalmente se lleva a cabo en la presencia de un catalizador de paladio, y una base a temperatura elevada (por ejemplo a una temperatura de aproximadamente 70°C hasta aproximadamente 150°C, u opcionalmente bajo radiación de microondas) y en un solvente adecuado, tal como DMF, dioxano, etanol, agua, DME, o mezclas de los mismos. Los ejemplos no limitantes de catalizadores de paladio adecuados incluyen diclorobis(trifenilfosfina) paladio(ll), PdCI2(dppf)2, y tetrakis(trifenilfosfina) paladio. Las bases adecuadas incluyen pero no se limitan a fluoruro de cesio, carbonato de sodio, acetato de potasio, carbonato de cesio. La oxidación de la funcionalidad de metiltio en compuestos de la fórmula (3) con un agente de oxidación tales como, pero sin limitarse a, OXONE® en un solvente adecuado tal como metanol/H20 o acetato de etilo/H20 proporciona compuestos de la fórmula (4).
El desplazamiento del grupo metilsulfonilo de los compuestos de la fórmula (4) con aminas de la fórmula N(H)R3R4, en donde R3 y R4 son tal como se describe para la fórmula (I) en la presente invención, proporcionará compuestos de la fórmula (5). La reacción se puede llevar a cabo bajo un solvente adecuado (por ejemplo, dioxano) o en un exceso de la amina empleada, a una temperatura de aproximadamente 60°C hasta aproximadamente 150°C, opcionalmente en la presencia de una base (por ejemplo, trietilamina, o diisopropiletilo amina) y opcionalmente bajo radiación de microondas. Los compuestos de la fórmula (6), los cuales son representativos de los compuestos de la presente invención, se pueden preparar haciendo reaccionar compuestos de la fórmula (5) con una base acuosa, tal como pero sin limitarse a hidróxido de sodio o hidróxido de potasio en un solvente tal como, pero sin limitarse a dioxano, o etanol para eliminar el grupo de protección, seguido de un tratamiento de acumulación y subsecuente con un ácido, tal como pero sin limitarse a HCI acuoso.
Esquema 2 Tal como se muestra en el esquema 2, los compuestos de la fórmula (4) se pueden hacer reaccionar con un reactivo de Grignard de la fórmula (7) en donde Y es arilo o heterociclilo y X1 es un halógeno tal como I, Br, o Cl o un pseudohaluro tal como triflato. El reactivo de Grignard normalmente se agrega a baja temperatura, seguido de la adición de una base acuosa, tal como pero sin limitarse a hidróxido de sodio a temperatura ambiente. La adición de un ácido, tal como pero sin limitarse a ácido hidroclórico a temperatura elevada, proporcionará compuestos de la fórmula (9), los cuales son representativos de los compuestos de la presente invención.
Esquema Tal como se muestra en el Esquema 3, los compuestos de la fórmula (11) se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (10) mediante tratamiento de éste último con ter- butóxido de potasio a reflujo. Los compuestos de la fórmula (12), en donde R1a, R1b, y R1c son tal como se describe para la fórmula (I) en la presente invención, se pueden hacer reaccionar con compuestos de la fórmula (11), para proporcionar compuestos de la fórmula (13). La reacción normalmente se lleva a cabo en la presencia de un catalizador de paladio y una base a temperatura elevada (por ejemplo, temperatura de aproximadamente 70°C hasta aproximadamente 150°C, u opcionalmente bajo radiación de microondas) en un solvente adecuado tal como DMF, dioxano, etanol, agua, DME, o mezclas de los mismos. Los ejemplos no limitantes de catalizadores de paladio adecuados incluyen diclorobis(trifenilfosfina) paladio (II), PdCI2(dppf )2, y tetrakis(trifenilfosfina) paladio. Las bases adecuadas, incluyen, pero no se limitan a carbonato de potasio, acetato de potasio, carbonato de cesio. La eliminación del grupo bencenosulfonilo de los compuestos de la fórmula (13) con una base acuosa, tal como pero sin limitarse a hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, proporcionando compuestos de la fórmula (14). La reacción normalmente se lleva a cabo a una temperatura elevada y puede incluir un solvente adicional tal como pero sin limitarse a dioxano o etanol.
Los compuestos de la fórmula (14) se pueden hacer reaccionar con un ácido borónico (Y-B(OH)2) o boro-éster, en donde Y es arilo o heteroarilo, para proporcionar compuestos de la fórmula (15). La reacción se lleva normalmente en la presencia de un catalizador de paladio, y una base a temperatura elevada (por ejemplo, de aproximadamente 70°C hasta aproximadamente 150 °C u opcionalmente, bajo radiación de microondas), y en un solvente adecuado tal como DMF, dioxano, etanol, agua, DME, o mezclas de los mismos. Los ejemplos no limitantes de catalizadores de paladio no adecuados incluyen diclorobis(trifenilfosfina) paladio (II), PdCI2(dppf )2, y tetrakis(trifenilfosfina) paladio. Las bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, fluoruro de cesio, carbonato de sodio, acetato de potasio, carbonato de cesio. La adición de un ácido, tal como pero sin limitarse a ácido trifluoroacético a temperatura ambiente o a temperatura elevada, proporcionará compuestos de la fórmula (16), los cuales son representativos de los compuestos de la presente invención.
Esquema 4 Tal como se muestra en el Esquema 4, el desplazamiento directo del cloro en compuestos de la fórmula (13) con aminas de la fórmula N(H)R3R4, proporcionará compuestos de la fórmula (17). La reacción se puede llevar a cabo en un solvente adecuado (por ejemplo, dioxano) o en exceso de las aminas empleadas, a una temperatura de aproximadamente 60°C hasta aproximadamente 150°C, opcionalmente en la presencia de una base (por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilo amina) y opcionalmente bajo radiación de microondas. La adición de un ácido, tal como pero sin limitarse a ácido p-toluenosulfónico, proporcionará compuestos de la fórmula (18), los cuales son representativos de los compuestos de la presente invención.
Esquema 5 Tal como se muestra en el esquema 5, la 2,6-difluoro-4-yodopiridina se puede hacer reaccionar con compuestos de la fórmula (12) para proporcionar compuestos de la fórmula (17). La reacción normalmente se lleva a cabo en la presencia de un catalizador de paladio y una base a temperatura elevada (por ejemplo de aproximadamente 70°C. hasta aproximadamente 150°C u opcionalmente bajo radiación de microondas) y en un solvente adecuado tal como DMF, dioxano, etanol, agua, DME, o mezclas de los mismos. Los ejemplos no limitantes de catalizadores de paladio adecuados incluyen diclorobis(trifenilfosfina) paladio (II), PdCI2(dppf)2., y tetrakis(trifenilfosfina) paladio. Las bases adecuadas incluyen pero no se limitan a, carbonato de sodio, acetato de potasio, carbonato de cesio. La eliminación del grupo bencenosulfonilo de los compuestos de la fórmula (17) con una base acuosa tal como, pero sin limitarse a hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, proporcionarán compuestos de la fórmula (18). La reacción normalente se lleva a cabo a una temperatura elevada, y puede incluir un solvente adicional tal como pero sin limitarse a dioxano o etanol. El desplazamiento en el fluoro en los compuestos de la fórmula (18) con íra/is-ciclohexano-1 ,4-diamina, proporcionará compuestos de la fórmula (19). La reacción normalmente se lleva a cabo bajo radiación de microondas en un solvente tal como pero sin limitarse a etanol. Los compuestos de la fórmula (19) se pueden calendar utilizando radiación de microondas con un ácido acuoso tal como pero sin limitarse a ácido hidroclórico en un solvente, tal como pero sin limitarse a ter-butanol, para proporcionar compuestos de la fórmula (20). Los compuestos de la fórmula (21), los cuales son representativos de los compuestos de la presente invención, se pueden preparar haciendo reaccionar los compuestos de la fórmula (20) mediante la reacción estos últimos con compuestos de la fórmula R'SC^CI, RfC(0)H, RfC(0)OH, RfC(0)CI o RfC(0)OH, bajo condiciones de acoplamiento o de reacción de aminación por reducción aquí descritos, conocidos para los expertos en la técnica, y fácilmente disponibles en la literatura A menos que se indique lo contrario, se llevaron a cabo reacciones de microondas aquí descritas ya sea en un Biotage Initiator 8 o en un CEM Explorer en 200W. Todas las purificaciones HPLC de fase inversa se llevaron a cabo utilizando una columna Zorbax C-18, 250x2.54 y eluyendo con un gradiente 0-100% de fase móvil A (0.1% de ácido trifl uoroacético (TFA) en agua) y la fase móvil B (0.1% TFA en CH3CN).
Composiciones En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas para modular la actividad de cinasa en humanos y animales, las cuales normalmente contendrán un compuesto de la fórmula (I) y un transportador farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos que tienen la fórmula (I) se pueden administrar, por ejemplo, mediante administración bucal, oftálmica, oral, osmótica, parenteral, (intrsmuscular, intraperitoneal, intrasternal, intravenosa, subcutánea), rectal, tópica, transdérmica , vaginal, e intraarterial , así como mediante inyección intraarticular, infusión y colocación en el cuerpo, tal como por ejemplo, la vasculatura.
Los compuestos que tienen la fórmula (I) se pueden administrar con o sin un excipiente. Los excipientes incluyen, pero no se limitan a, encapsuladores y aditivos tales como aceleradores de absorción, antioxidantes, enlazadores, amortiguadores, agentes de recubrimiento, agentes de coloración, diluyentes, agentes de desintegración, emulsificantes, extensores, rellenadores, agentes de saborización , humectantes, lubricantes, perfumes, conservadores, propulsores, agentes de liberación, agentes de esterilización, edulcorantes, solubilizadores, agentes de humectación, y mezclas de los mismos y similares.
Los excipientes para la preparación de composiciones que comprenden un compuesto que tiene la fórmula (I) que será administrado en forma oral, incluyen, pero no se limitan a, agar, ácido algínico, hidróxido de aluminio, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, 1 ,3-butilenglicol, carbómeros, aceite de castor, celulosa, acetato de celulosa, mantequilla de cocoa, almidón de maíz, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, cros-povidona, diglicéridos, etanol, etilcelulosa, laureato de etilo, oleato de etilo, ésteres de ácido graso, gelatina, aceite de germen, glucosa, glicerol, aceite de cacahuate, hidroxipropilmetilcelulosa, isopropanol, solución salina isotónica, lactosa, hidróxido de magnesio, estearato de magnesio, malta, manitol, monoglicéridos, aceite de oliva, aceite de maní, sales de fosfato de potasio, almidón de papa, povidona, propilengf icol , solución de Ringer, aceite de cártamo, aceite de ajonjolí, carboximetilcelulosa de sodio, sales de fosfato de sodio, sulfato laurilo de sodio, sorbitol de sodio, aceite de frijol soya, ácidos esteáricos, fumarato de estearilo, sacarosa, tensoactivos, talco, tragacanto, alcohol tetrahidrofurfurílico, triglicéridos, agua y mezclas de los mismos y similares. Los excipientes para la preparación de composiciones que comprenden un compuesto que tienen la fórmula (I) que serán administrados en forma oftálmica, u oral, incluyen, pero no se limitan a, 1 ,3-butilengl ¡col , aceite de castor, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, etanol, ésteres de ácido graso de sorbitán, aceite de germen, aceite de cacahuate, glicerol, ¡sopropanol, aceite de oliva, polietilenglicoles, propilenglicol , aceite de ajonjolí, agua mezclas de los mismos y similares. Los excipientes para la preparación de composiciones que comprenden un compuesto que tiene la fórmula (I) administrada en forma osmótica, incluyen, pero no se limitan a, clorofluorohidrocarburos, etanol, agua, mezclas de los mismos y similares. Los excipientes para la preparación de composiciones que comprenden un compuesto que tiene la fórmula (I) que será administradas en forma parenteral incluyen, pero no se limitan a, 1 ,3-butanodiol, aceite de castor, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, dextrosa, aceite de germen, aceite de cacahuate, liposomas, ácido oleico, aceite de oliva, aceite de maní, solución de Ringer, aceite de cártamo, aceite de ajonjolí, aceite de frijol soya, o solución de cloruro de sodio isotónica, agua, mezclas de los mismos y similares. Los excipientes para la preparación de composiciones que comprende un compuesto de la fórmula (I) que serán administradas en forma rectal y vaginal incluyen, pero no se limitan a, manteca de cocoa, polietilenglicol, cera, mezclas de los mismos y similares.
La composición farmacéutica y método de la presente invención puede comprender en forma adicional otros compuestos terapéuticamente activos, tal como aquí se observa, que normalmente se aplican en el tratamiento de las condiciones patológicas antes mencionadas.
Métodos de uso En otro aspecto, la composición proporciona métodos para utilizar un compuesto o composición de la presente invención, para tratar o prevenir una enfermedad o condición que implica transmisión sobre-expresión o desregulación de cinasas en un mamífero. En particular, los compuestos de la presente invención se esperan que tengan utilidad en el tratamiento de enfermedades o condiciones durante las cuales se expresan las cinasas de proteína tales como cualesquiera o todos los miembros de la familia CDC-7.
En un grupo de modalidades, las enfermedades y condiciones de humanos u otros animales que se pueden tratar con inhibidores de cinasa, incluyen, pero no se limitan a, neuroma acústico, leucemia aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica aguda (monocítica, mieloblástica , adenocarcinoma, angiosarcoma , astrocitoma, mielomonocítica y promeliocítica), leucemia de célula-t aguda, carcinoma de célula basal, carcinoma de ducto biliar, cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de seno, carcinoma broncogénico, cáncer cervical, condrosarcoma, cordoma, coriocarcinoma , leucemia crónica, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica (granulocítica), leucemia mielogenosa crónica, cáncer de colon, cáncer colorectal, craniofaringioma, cistadenocarcinoma, linfoma de célula-B difusa, cambios disproliferativos (displasias y metaplasias), carcinoma embrional, cáncer endometrial, endoteliosarcoma, ependimoma, carcinoma epitelial, eritroleucemia, cáncer esofageal, cáncer de seno positivo de receptor de estrógeno, trombocitopenia esencial, tumor de Ewing, fibrosarcoma, linfoma folicular, cáncer testicular de célula germinal, glioma, enfermedad de cadena pesada, hemangioblastoma , hepatoma, cáncer hepatocelular, cáncer de próstata insensible a hormonas, leiomiosarcoma, liposarcoma, cáncer de pulmón, linfagioendoteliosarcoma, linfangiosarcoma , leucemia linfoblástica, linfoma (de Hodgkin y no Hodgkin), malignidades y trastornos hiper-prolif erativos de la vejiga, seno, colon, pulmón, ovarios, páncreas, próstata, piel y útero, malignidades linfoides de origen de célula-T o célula-B, leucemia, linfoma, carcinoma medular, meduloblastoma, melanoma, meningioma, mesotelioma, mieloma múltiple, leucemia mielogenosa, mieloma, mixosarcoma, neuroblastoma , cáncer de pulmón de célula no pequeña, oligodendroglioma, cáncer oral, sarcoma osteogénico, cáncer de ovario, cáncer pancreático, adenocarcinomas papilares, carcinoma papilar, pinealoma, policitemia vera, cáncer de próstata, cáncer rectal, carcinoma de célula renal, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, sarcoma, carcinoma de glándula sebácea, seminoma, cáncer de piel, carcinoma de pulmón de célula pequeña, tumores sólidos (carcinomas y sarcomas), cáncer de pulmón de célula pequeña, cáncer de estómago, carcinoma de célula escamosa, sinovioma, carcinoma de glándula de sudor, cáncer de tiroides, macroglobulinemia de Waldenstrom, tumores testiculares, cáncer de útero y tumor de Wilms.
Los métodos de la presente invención normalmente implican administrar a un sujeto que necesita de tratamiento terapéutico, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I). Las cantidades terapéuticamente efectivas de un compuesto que tienen la fórmula (I), dependen del receptor del tratamiento, la enfermedad tratada y la severidad de la misma, composición que la comprende, tiempo de administración, ruta de administración, duración del tratamiento, potencia, rango de despeje y si el fármaco se administra o no en conjunto. La cantidad de un compuesto que tiene la fórmula (I) utilizado para elaborar una composición que será administrada diariamente a un paciente en una dosis simple o en dosis divididas es de aproximadamente 0.03 mg/kg hasta aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal. Las composiciones de dosis simple contienen estas cantidades o una combinación o submúltiplos de las mismas.
Terapia de Combinación La presente invención proporciona además métodos para utilizar un compuesto o composición de la presente invención en combinación con uno o más agentes activos adicionales.
Los compuestos que tienen la Fórmula (I) se espera que sean útiles cuando se utilizan con agentes de alquilación, inhibidores de angiogénesis, anticuerpos, antimetabolitos, antimitóticos, antiproliferativos, antivirales, inhibidores de cinasa aurora, promotores de apoptosis (por ejemplo, Bcl-xL, Bcl-w y Bfl-1), activadores de trayectoria de receptor de muerte, inhibidores de cinasa Bcr-Abl, anticuerpos BiTE (Encajador de célula T Biespecífico), conjugados de fármacos de anticuerpos, modificadores de respuesta biológica, inhibidores de cinasa dependiente de ciclina, inhibidores de ciclo celular, inhibidores de ciclo-oxigenasa-2, DVDs, inhibidores de receptor homólogo de oncogen viral de leucemia (ErbB2), inhibidores de factor de crecimiento, inhibidores de proteína de choque térmico (HSP)-90, inhibidores de desacetilasa de histona (HDAC), terapias hormonales, inmunológicos, inhibidores de inhibidores de proteínas de apoptosis (lAPs), antibióticos de intercalado, inhibidores de cinasa, inhibidores de quinesina, inhibidores Jak2, objetivo mamífero de inhibidores de rapamicina, microARN's, inhibidores de cinasa regulados con señal extracelular activada por mitógenos, proteínas de enlace multivalente, fármacos anti-inflamatorios no esteroidales (NSAIDs), inhibidores de polimerasa de poli ADP (difosfato de adenosina)-ribosa (PARP), quimioterapéuticos de platino, inhibidores de cinasa tipo polo ( P I k ) , inhibidores de cinasa de fosfoinositida-3 (PI3K), inhibidores de proteosoma, análogos de purina, análogos de pirimidina, inhibidores de cinasa de tirosina receptora, alcaloides de plantas etinoides/deltoides, ácidos ribonucleicos de inhibición pequeña (siRNAs), inhibidores de topoisomerasa , inhibidores de ligasa de ubiquitina, y similares, y una combinación de uno o más de estos agentes.
Los anticuerpos BiTE son anticuerpos biespecíficos que se dirigen a células-T para atacar células de cáncer mediante el enlace simultáneo de las dos células. Posteriormente, la célula-T ataca la célula de cáncer objetivo. Los ejemplos de anticuerpos BiTE incluyen adecatumumab (Micromet MT201), blinatumomab (Micromet MT103) y similares. Sin pretender limitarse a la teoría, uno de los mecanismos mediante los cuales las células-T provocan la apoptosis de la célula de cáncer objetivo, mediante exocitosis de componentes de gránulo citolítico, que incluyen perforina y granzima B. A este respecto, Bcl-2 ha mostrado atenuar la inducción de apoptosis tanto mediante perforina como granzima B. Estos datos sugieren que la inhibición de Bcl-2 podría mejorar los efectos citotóxicos provocados por las células-T cuando se dirigen a las células de cáncer (V.R. Sutton, D.L. Vaux y J.A. Trapani, J. of Immunology 1997, 158 (12), 5783).
Los SiRNAs son moléculas que tienen bases de ARN endógeno o nucleótidos modificados químicamente. Las modificaciones no eliminan la actividad celular, sino más bien imparten estabilidad incrementada y/o potencia celular incrementada. Los ejemplos de modificaciones químicas incluyen grupos de fosforotioato, 2'-desoxinucleótido, oligonucleótidos que contienen 2'-OCH3-, ribonucleótidos-2'-F-, ribonucleótidos de 2'-metoxietilo, combinaciones de los mismos y similares. El siARN puede tener longitudes diversas (por ejemplo, 10-200 pbs) y estructuras (por ejemplo, horquillas, * hebras simples/dobles, abultamientos, mellas/aberturas, desacoplamientos) y se procesan en células para proporcionar silenciación de gen activa. El siARN de hebra doble (dsARN) puede tener el mismo número de nucleótidos en cada hebra (extremos romos) o extremos asimétricos (salientes). La saliente de 1-2 nucleótidos puede estar presente en nucleótidos de hebra sentido y/o antisentido, así como estar presente en los extremo 5'- y/o 3 '- de una hebra determinada.
Las proteínas de enlace multivalente son proteínas de enlace que comprenden dos o más sitios de enlace de antígeno. Las proteínas de enlace multivalente son proteínas para tener los tres o más sitios de enlace de antígeno, y generalmente son anticuerpos que no ocurren naturalmente. El término "proteína de enlace multiespecífico" significa una proteína de enlace con la capacidad de enlazar dos o más objetivos relacionados o no relacionados. Las proteínas de enlace de dominio variable dual (DVD) son proteínas de enlace tretavalentes o multivalentes, que comprenden dos o más sitios de enlace de antígeno. Dichos DVDs pueden ser monoespecíficos (es decir, con la capacidad de enlazar a un antígeno) o multiespecíficos (es decir, con la capacidad de enlazar dos o más antígenos). Las proteínas de enlace DVD comprenden dos polipéptidos DVD de cadena pesada y dos polipéptidos DVD de cadena ligera cuando son referidos como Ig's DVD. Cada mitad de Ig DVD comprende un polipéptido DVD de cadena pesada, un polipéptido DVD de cadena ligera, y dos sitios de enlace de antígeno. Cada sitio de enlace comprende un dominio variable de cadena pesada y un dominio variable de cadena ligera, con un total de 6 CDRs implicadas en el enlace de antígeno por sitio de enlace de antígeno. Los DVDs multiespecíficos incluyen proteínas de enlace DVD que enlazan DLL4 y VEGF, o C-met y EFGR o ErbB3 y EGFR.
Los agentes de alquilación incluyen altretamina, A D-473, AP-5280, apazicuona, bendamustina, brostalicina, busulfan, carbocuona, carmustina (BCNU), clorambucil, CLORETAZINE® (laromustina, VNP 40101 M), ciclofosfamida , decarbazina, estramustina, fotemustina, glufosfamida, ifosfamida, KW-2170, lomustina (CCNU), mafosfamida, melfalan, mitobronitol , mitolactol, nimustina, N-óxido de mostaza de nitrógeno, ranimustina, temozolomida , tiotepa, TREANDA® (bendamustina), treosulfan, rofosfamida y similares.
Los inhibidores de angiogénesis incluyen inhibidores de cinasa de tirosina de receptor específico entotelial (Tie-2), inhibidores de receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR), inhibidores de receptor de factor-2 de crecimiento de insulina (IGFR-2), inhibidores de metaloproteinasa-2 de matriz (MMP-2), inhibidores de metaloproteinasa-9 de matriz (MMP-9), inhibidores de receptor de factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), análogos de trombospondina, inhibidores de cinasa de tirosina receptora de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) y similares.
Los antimetabolitos incluyen ALIMTA® (pemetrexed disódico, LY231514, MTA), 5-azacitidina, XELODA® (capecitabina), carmofur, LEUSTAT® (cladribina), clofarabina, citarabina, ocfosfato de citarabina, arabinosida de citosina, decitabina, deferoxamina, doxifluridina, eflornitina, EICAR (5-etinil-1 -3-D-r¡bofuranosilimidazol-4-carboxamida), enocitabina, etinilcitidina, fludarabina, 5-fluorouracil solo o en combinación con leucovorina, GEMZAR® (gemcitabina), hidroxiurea, ALKERAN® (melfalan), mercaptopurina , ribosida de 6-mercaptopurina, metotrexato, ácido micofenólico, nelarabina, nolatrexed, ocfosfato, pelitrexol, pentostatina, raltitrexed, Ribavirina, triapina, trimetrexato, S-1, tiazofurina, tegafur, TS-1, vidarabina, UFT y similares.
Los antivirales incluyen ritonavir, hidroxicloroquina y similares.
Los inhibidores de cinasa Aurora incluyen ABT-348, AZD- 1152, MLN-8054, VX-680, inhibidores de cinasa específico de Aurora A, inhibidores de cinasa específico de Aurora B e inhibidores de cinasa de pan-Aurora y similares.
Los inhibidores de proteína Bcl-2 incluyen AT-101 ((-)gosipol), GENASENSE® (G3139 u oblimersen (oligonucleótido antisentido de dirección Bcl-2)), IPI-194, IPI-565, N-(4-(4-((4'-cloro(1 ,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1 R)-3-(d¡metilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida) (ABT-737), N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1 R)-3-(morfolin-4-il) - 1 - ((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)sulfonil)bencenosulfonamida (ABT-263), GX-070 (obatoclax), y similares.
Los inhibidores de cinasa Bcr-Abl incluyen DASATINIB® (BMS-354825), GLEEVEC® (imatinib), y similares.
Los inhibidores CDK incluyen AZD-5438, BMI-1040, BMS-032, BMS-387, CVT-2584, flavopiridol , GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, seliciclib (CYC-202, R-roscovitina), ZK-304709, y similares.
Los inhibidores COX-2 incluyen ABT-963, ARCOXIA® (etoricoxib), BEXTRA® (valdecoxib), BMS347070, CELEBREX® (celecoxib), COX-189 (lumiracoxib), CT-3, DERAMAXX® (deracoxib), JTE-522, 4-metil-2-(3 ,4-dimetilf enil )-1 -(4-sulfamoilfenil-1 H-pirrol), MK-663 (etoricoxib), NS-398, parecoxib, RS-57067, SC-58125, SD-8381, SVT-2016, S-2474, T-614, VIOXX® (rofecoxib), y similares.
Los inhibidores de EGFR incluyen ABX-EGF, inmunoliposomas anti-EGFR, vacuna-EGF, EMD-7200, ERBITUX® (cetuximab), HR3, anticuerpos IgA, IRESSA® (gefitinib), TARCEVA® (erlotinib u OSI-774), TP-38, proteína de fusión EGFR, TYKERB® (lapatinib), y similares.
Los inhibidores del receptor ErbB2 incluyen CP-724-714, CI-1033 (canertinib), HERCEPTIN® (trastuzumab), TYKERB® (lapatinib), OMNITARG® (2C4, petuzumab), TAK-165, GW-572016 (ionafarnib), GW-282974, EKB-569, PI-166, d H E R2 (vacuna HER2), APC-8024 (vacuna HER-2), anticuerpo biespecífico anti-HER/2neu, B7.her2lgG3, anticuerpos biespecíficos trifuncionales AS HER2, mAB AR-209, mAB 2B-1, y similares.
Los inhibidores de desacetilasa de histona incluyen depsipéptido, LAQ-824, MS-275, trapoxina, ácido hidroxámico de suberoilanilida (SAHA), TSA, ácido valproico, y similares.
Los inhibidores HSP-90 incluyen 17-AAG-nab, 17-AAG, CNF-101, CNF-1010, CNF-2024, 17-DMAG, geldanamicina, IPI-504, KOS-953, MYCOGRAB® (anticuerpo recombinante humano para HSP-90), NCS-683664, PU24FC1 , PU-3, radicicol, SNX- 2112, STA-9090 VER49009, y similares.
Los inhibidores de los inhibidores de proteínas de apoptosis incluyen HGS1029, GDC-0145, GDC-0152, LCL-161, LBW-242, y similares.
Los conjugados de fármaco de anticuerpo incluyen anti- CD22-MC- MAF, anti-CD22-MC-MMAE, anti-CD22-MCC-DM 1 , CR-011 -vcM AE, PSMA-ADC, MEDI-547, SGN-19Am SGN-35, SGN-75, y similares.
Los activadores de la trayectoria de receptor de muerte incluyen TRAIL, anticuerpos u otros agentes que dirigen TRAIL o receptores de muerte (por ejemplo, DR4 y DR5) tal como Apomab, conatumumab, ETR2-ST01, GDC0145, (lexatumumab), HGS-1029, LBY-135, PRO-1762 y trastuzumab.
Los inhibidores de quinesina incluyen inhibidores Eg5 tales como AZD4877, ARRY-520; inhibidores CENPE tales como GSK923295A, y similares.
Los inhibidores JAK-2 incluyen CEP-701 (lesaurtinib), XL019 e INCB018424, y similares.
Los inhibidores MEK incluyen ARRY-142886, ARRY- 438162 PD-325901, PD-98059 y similares.
Los inhibidores mTOR incluyen AP-23573, CCI-779, everolimus, RAD-001, rapamicina, temsirolimo, inhibidores TORC1/TORC2 competitivos-ATP, incluyendo P I - 103 , PP242, PP30, Torin 1 y similares.
Los fármacos anti-inflamatorios no esferoidales incluyen AMIGESIC® (salsalato), DOLOBID® (diflunisal), MOTRIN® (ibuprofeno), ORUDIS® (quetoprofeno), RELAFEN® (nabumetona), FELDENE® (piroxicam), crema de ibuprofeno, ALEVE® (naproxeno) y NAPROSYN® (naproxeno), VOLTAREN® (diclofenaco), INDOCIN® (indometacina), CLINORIL® (sulindac), TOLECTIN® (tolmetina), LODINE® (etodolaco), TORADOL® (quetorolaco) , DAYPRO® (oxaprozina) y similares.
Los inhibidores PDGFR incluyen C-451, CP-673, CP- 868596 y similares.
Los quimioterapéuticos de platino incluyen cisplatin, ELOXATIN® (oxaliplatin), eptaplatin, lobaplatin, nedaplatin, PARAPLATIN® (carboplatin), satraplatin, picoplatin y similares.
Los inhibidores de cinasa tipo polo incluyen BI-2536 y similares.
Los inhibidores de cinasa de fosfoinositida-3 (PI3K) incluyen wortmanina, LY294002, XL-147, CAL-120, ONC-2 , AEZS-127, ETP-45658, PX-866, GDC-0941, BGT226, BEZ235, XL765 y similares.
Los análogos de trombospondina incluyen ABT-510, ABT-567, ABT-898, TSP-1 y similares.
Los inhibidores VEGFR incluyen AVASTIN® (bevacizumab), ABT-869, AEE-788, ANGIOZYME™ (una ribosima que inhibe la angiogénesis (Ribozyme Pharmaceuticals (Boulder, CO.) y Chiron, (Emeryville, CA)), axitinib (AG-13736), AZD-2171, CP-547,632, IM-862, MACUGEN (pegaptamib), NEXAVAR® (sorafenib, BAY43-9006), pazopanib (GW-786034), vatalanib (PTK-787, ZK-222584), SUTENT® (sunitinib, SU-11248), VEGF trap, ZACTIMA™ (vandetanib, ZD-6474), GA101, ofatumumab, ABT-806 (mAb-806), anticuerpos específicos ErbB3, anticuerpos específicos BSG2, anticuerpos específicos DLL4 y anticuerpos específicos C-met, y similares.
Los antibióticos incluyen antibióticos de intercalado aclarubicina, actinomicina D, amrubicina, anamicina, adriamicina, BLENOXANE® (bleomicina), daunorubicina, CAELYX® o MYOCET® (doxorubicina liposomal), elsamitruci na , epirbucina, glarbuicina, ZAVEDOS® (idarubicina), mitomicina C, nemorubicina, neocarzinostatina, peplomicina, pirarubicina, rebecamicina, estimalamer, estreptozocina , VALSTAR® (valrubicina), zinostatina y similares.
Los inhibidores de topoisomerasa incluyen aclarubicina, 9-aminocamptotecina, amonafida, amsacrina, becatecarina, belotecan, BN-80915, CAM PTOSAR® (clorhidrato de irinotecan), camptotecina, CARDIOXANE® (dexrazoxina), diflomotecan , edotecarina, ELLENCE® o PHARMORUBICIN® (epirubicina), etoposida, exatecan, 10-hidroxicamptotecina, gimatecan, lurtotecan, mitoxantrona, oratecina, pirarbucina, pixantrona, rubitecan, sobuzoxano, SN-38, tafluposida, topotecan y similares.
Los anticuerpos incluyen AVASTIN® (bevacizumab), anticuerpos específicos-CD40 , chTNT-1/?, denosumab, ERBITUX® (cetuximab), H U M AX-CD4® (zanolimumab), anticuerpos ' específicos de IGF1R, lintuzumab, PANOREX® (edrecolomab), RENCAREX® (WXG250), RITUXAN® (rituximab), ticilimumab, trastuzimab, anticuerpos CD20 tipo I y 11 , y similares.
Las terapias hormonales incluyen ARIMIDEX® (anastrozol), AROMAS I N® (exemestano), arzoxifeno, CASODEX® (bicalutamida), CETROTIDE® (cetrorelix), degarelix, deslorelina, DESOPAN® (trilostano), dexametasona, DROGENIL® (flutamida), EVISTA® (raloxifeno), AFEMA™ (fadrozol), FARESTON® (toremifeno), FASLODEX® (fulvestrant), FEMARA® (letrozol), formestano, glucocorticoides, HECTOROL® (doxercalciferol ), RENAGEL® (carbonato de sevelamer), lasofoxifeno, acetato de leuprolida, MEGACE® (megesterol ), MIFEPREX® (mifepristona), NILANDRON™ (nilutamida), NOLVADEX® (citrato de tamoxifeno), PLENAXIS™ (abarelix), prednisona, PROPECIA® (finasterida), rilostano, SUPREFACT® (buserelina), TRELSTAR® (hormona de liberación de hormona de leutenización (LHRH)), VANTAS® (implante de Histrelina), VETORYL® (trilostano o modrastano), ZOLADEX® (fosrelina, goserelina), y similares.
Los deltoides y retinoides incluyen seocalcitol (EB1089, CB 1093), lexacalcitrol (KH1060), fenretinida, PAN RETI N® (aliretinoina), ATRAGEN® (tretinoina liposomal), TARGRETIN® (bexaroteno), LGD-1550, y similares.
Los inhibidores PARP incluyen ABT-888 (veliparib), olaparib, KU-59436, AZD-2281, AG-014699, BSI-201, BGP-15, INO-1001, ONO-2231, y similares.
Los alcaloides de plantas incluyen, pero no se limitan a, vincristina, vinblastina, vindesina, vinorelbina, y similares.
Los inhibidores de proteasoma incluyen VELCADE® (bortezomi b), MG132, NPI-0052, PR-171, y similares.
Los ejemplos de inmunológicos incluyen interferones y otros agentes que mejoran el sistema inmune. Los interferones incluyen interferón alfa, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón beta, interferón gamma-la, ACTIMMUNE® (interferón gamma-1) o interferón gamma-nl, combinaciones de los mismos y similares. Otros agentes incluyen ALFAFERONE®, (IFN-a), BAM-002 (glutationa oxidada), BEROMUN® (tasonermina), BEXXAR® (tositumomab), CAMPATH® (alemtuzu mab), CTLA4 (antígeno de linfocito citotóxico 4), decarbazina, denileucina, epratuzumab, GRANOCYTE® (lenograstim), lentinan, interferón de leucocito alfa, ¡miquimod, MDX-010 (anti-CTLA-4), vacuna de melanoma, mitumomab, molgramostim , MYLOTARG™ (ozogamicina de gemtuzumab), NEUPOGEN® (filgrastim), OncoVAC-CL, OVAREX® (oregovomab), pemtumomab (Y-muHMFGI ), PROVENGE® (sipuleucel-T), sargaramostim, sizofilan, teceleucina, THERACYS® (Bacillus Calmette-Guerin), ubenimex, VIRULIZIN® (inmunoterapéutico, Lorus Pharmaceuticals), Z-100 (Substancia Específica de Maruyama (SSM)), WF-10 (Tetraclorodecaóxido (TCDO)), PROLEUKIN® (aldesleucina), ZADAXIN® (timalfasin), ZENAPAX® (daclizumab), ZEVALIN® (tiuxetan de 90Y-Ibritumomab), y similares.
Los modificadores de respuesta biológica son agentes que modifican los mecanismos de defensa de organismos vivos o respuestas biológicas, tales como supervivencia, crecimiento o diferenciación de células de tejido para dirigirlos para tener actividad anti-tumor e incluyen crestina, lentinan, sizofiran, picibanil PF-3512676 (CpG-8954), ubenimex, y similares.
Los análogos de pirimidina incluyen citarabina (ara C o Arabinosida C), arabinosida de citosina, doxifluridina, FLUDARA® (fludarabina), 5-FU (5-fluorouracil), floxuridina, GEMZAR® (gemcitabina), TO UDEX® (ratitrexed), TROXATYL™ (troxacitabina de triacetiluridina), y similares.
Los análogos de purina incluyen LANVIS® (tioguanina) y PURI-NETHOL® (mercaptopurina).
Los agentes antimitóticos incluyen batabulina, epotilona D (KOS-862), N-(2-((4-hidroxifenil)amino)piridin-3-il)-4-metoxibencenosulfonamida , ixabepilona (BMS 247550), paclitaxel, TAXOTERE® (docetaxel), PNU100940 (109881), patupilona, XRP-9881 (larotaxel), vinflunina, ZK-EPO (epotilona sintética), y similares.
Los inhibidores de ligasa de ubiquitina incluyen inhibidores MDM2, tales como nutlinas, inhibidores NEDD8 tales como MLN4924, y similares.
Los compuestos de la presente invención también se pueden utilizar como radiosensibilizadores que aumentan la eficacia de la radioterapia. Los ejemplos de radioterapia incluyen radioterapia de rayo externo, teleterapia, braquiterapia y radioterapia de fuente sellada y no sellada, y similares.
Además, los compuestos que tienen la Fórmula (I) se pueden combinar con otros agentes quimioterapéuticos tales como ABRAXANE™ (ABI-007), ABT-100 (inhibidor de transferasa de farnesilo), ADVEXIN® (vacuna Ad5CMV-p53), ALTOCOR® o MEVACOR® (lovastatina), AMPLIGEN® (poli hpoli C12U, un ARN sintético), APTOSYN® (exisulind), AREDIA® (ácido pamidrónico), arglabina, L-asparaginasa , atamestano (1-metil-3,17-diona-androsta-1,4-dieno), AVAGE® (tazaroteno), AVE-8062 (derivado de combrestatina) BEC2 (mitumomab), caquectina o caquexina (factor de necrosis de tumor), canvaxina (vacuna), CEAVAC® (vacuna de cáncer), CELEUK® (celmoleucina), CEPLENE® (diclorhidrato de histamina), CERVARIX® (vacuna de papilomavirus humano), CHOP® (C: CYTOXAN® (ciclofosfamida); H: ADRI AMYCI N® (hidroxidoxorubicina); O: Vincristina (ONCOVIN®); P: prednisona), CYPAT™ (acetato de ciproterona), combrestatina A4P, DAB(389)EGF (dominios catalíticos y de translocación de toxina de difteria fusionado mediante enlazador His-Ala a factor de crecimiento epidérmico humano) o TransM ID-107R™ (toxinas de difteria), dacarbazina, dactinomicina, ácido 5,6-dimetilxantenona-4-acético (DMXAA), eniluracil, EVIZON™ (lactato de escualamina), DIMERICINE® (loción de liposoma T4N5), discodermolida , DX-8951 f (mesilato de exatecan), enzastaurina, EPO906 (epitilona B), GARDASIL® (vacuna recombinante de papilomavirus humano cuadrivalente (Tipos 6, 11, 16, 18)), GASTRIMMUNE®, GENASENSE®, GMK (vacuna de conjugado de gangliosida), GVAX® (vacuna de cáncer de próstata), halofuginona, histerelina, hidroxicarbamida, ácido ibandrónico, IGN-101, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR (besudotox de cintredequina), exotoxina de IL-13-pseudomonas, interferón-a, interferón-?, JUNOVAN™ o MEPACT™ (mifamurtida), lonafarnib, 5,10-metiléntetrahidrofolato, miltefosina (hexadecilfosfocolina), NEOVASTAT® (AE-941), N E UTREXI N® (g I ucu ron ato de trimetrexato), NIPENT® (pentostatina), ONCONASE® (una enzima de ribonucleasa), ONCOPHAGE® (tratamiento de vacuna de melanoma), ONCOVAX® (Vacuna IL-2), ORATHECI N™ (rubitecan), OSIDEM® (fármaco de célula con base de anticuerpo), OVAREX® MAb (anticuerpo monoclonal de múrido), paclitaxel, PANDIMEX™ (saponinas de aglicona de ginseng que comprenden 20(S)protopanaxadiol (aPPD) y 20(S)protopanaxatriol (aPPT)), panitumumab, PANVAC®-VF (vacuna de cáncer de investigación), pegaspargasa , Interferón A PEG, fenoxodiol, procarbazina, rebimastat, REMOVAB® (catumaxomab), REVLIMID® (lenalidomida), RSR13 (efaproxiral), SOMATULINE® LA (lanreotida), SORIATANE® (acitretina), estaurosporina (Streptomyces staurospores), talabostat (PT100), TARGRETIN® (bexaroteno), TAXOPREXIN® (DHA-paclitaxel), TELCYTA® (canfosfamida, TLK286), temilifeno, TEMODAR® (temozolomida), tesmilifeno, talidomida, THERATOPE® (STn-KLH), timitaq (diclorhidrato de 2-amino-3,4-dihidro-6-metil-4-oxo-5-(4-piridiltio)quinazolina), TNFERADE™ (adenovector: transportador de ADN que contiene el gen del factor-a de necrosis de tumor), TRACLEER® o ZAVESCA® (bosentan),, tretinoina (Retina-A), tetrandrina, TRISENOX® (trióxido arsénico), VIRULIZIN®, ucraina (derivado de alcaloides de planta de celandina mayor), vitaxina (anticuerpo anti-alfavbeta3), XCYTRIN® (gadolinio de motexafina), XINLAY™ (atrasentan), XYOTAX™ (paclitaxel poliglumex), YON DELIS® (trabectedina), ZD-6126, ZINECARD® (dexrazoxano), ZOMETA® (ácido zolendrónico), zorubicina, y similares.
Los siguientes ejemplos se presentan para proporcionar lo que se considera la descripción más útil y fácilmente comprensible de los procedimientos y aspectos conceptuales de la presente invención. Los compuestos ejemplificados fueron nombrados utilizando ACD/ChemSketch , Reléase 12.00 Versión 12.01 (13 de Mayo de 2009, Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario), o ChemDraw® Ver. 9.0.5 (CambridgeSoft, Cambridge, MA). Los intermediarios fueron nombrados utilizando ChemDraw® Ver 9.0.5 (CambridgeSoft, Cambridge, MA).
EJEMPLOS EJEMPLO 1 2-(ciclohexilamino)-6-( H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin- 4(3H)-ona EJEMPLO 1A 3-(6-metoxi-2-(metiltio)pirimidin-4-il)-1-(fenilsulfonil)-1H- pirrol[2,3-b]piridina Se evacuó bajo vacío una mezcla de 4-cloro-6-metox¡-2-(metiltio)pirimidina (10.2 g, 53.7 mmol), 1 -(fenilsulfonil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-l ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H -pirro I [2,3-bjpiridina (18.8 g, 48.8 mmol), carbonato de potasio (48.8 g, 98 mmol), y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (2.26 g, 1.95 mmol) en 9/1 de dimetox¡etano/N,N-dimetilformamida (200 mL), y se rellenó con nitrógeno y se calentó a una temperatura de 85°C durante 20 minutos. La mezcla enfriada se filtró para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 1B 3-(6-metoxi-2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)-1-(fenilsulfonil)-1H- p¡rrol[2,3-b]pir¡dina Una mezcla del EJEMPLO 1A (6.2 g, 15.0 mmol) y OXONE® (92 g, 150 mmol) en acetato de etilo (350 mL) se agitó a una temperatura de 77°C durante 2 días. La mezcla se filtró y los sólidos se lavaron con diclorometano y se concentraron para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 1C N-ciclohexil-4-metoxi-6-(1-(fenilsulfonil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin- 3-il)pirimid¡n-2-amina Se calentó a una temperatura de 100°C durante la noche, una solución del EJEMPLO 1B (6.7 g, 15.1 mmol) y ciclohexanamina (6.90 mL, 60.3 mmol) en dioxano (165 mL). La mezcla se concentró para producir el compuesto del título crudo el cual se utilizó directamente en el siguiente paso.
EJEMPLO 1D Clorhidrato de 2-(ciclohexilamino)-6-( H-pirrol[2,3-b]piridin-3- il)pirimidin-4(3H)-ona Al EJEMPLO 1C (6.99 g, -15.1 mmol) se le agregó dioxano (150 mL) y 1M NaOH acuoso (75 mL, 75 mmol). La mezcla se calentó a una temperatura de 100°C durante 1.5 horas y se concentró. El residuo se dividió entre agua y diclorometano, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró a través de gel de sílice con acetato de etilo, y se concentró. El residuo se disolvió en 12% de HCI acuoso (55 mL, 199 mmol) y se calentó a una temperatura de 80°C durante 2 días. La mezcla enfriada se filtró, y la sal HCI cruda se aisló.
EJEMPLO 1E 2-(ciclohexilamino)-6-(1H-p¡rrol[2,3-b]piridin-3-il)p¡rimidin- 4(3H)-ona La sal HCI del EJEMPLO 1D se disolvió en metanol (500 mL) y se agregó en forma de gotas, amonia 7M en metanol (13.9 mL, 97 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y se concentró. El residuo se lavó con agua y se concentró para proporcionar el compuesto del título en la forma de la base libre. MS (ESI) m/e 310 (M + H)+; 1H RMN (DMSO-d6) d 1.17-1.81 (m, 8 H), 1.93-2.07 (m, 2H), 3.71-3.98 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.37 (d, J=6.35 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.13, 4.56 Hz, 1H), 8.19 (d, J=2.78 Hz, 1H), 8.25 (dd, J=4.76, 1.59 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 7.14 Hz, 1H), 10.17 (s, 1H), 12.11 (s, 1H).
EJEMPLO 2 2-(bencilamino)-6-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4(3H)- ona Se preparó el compuesto del título como la base libre utilizando el procedimiento descrito para el EJEMPLO 1 reemplazando ciclohexanamina con bencilamina. MS (ESI) m/e 318 (M + H) + ; 1H RMN (DMSO-d6) d 4.65 (d, J = 5.83 Hz, 2H), 6.08 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 7.98, 4.91 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.21 Hz, 1H), 7.32-7.47 (m, 4H), 8.16 (d, J = 1.53 Hz, 1H), 8.22 (dd, =4.60, 1.84 Hz, 1H), 8.38-8.50 (m, 1H), 10.57 (s, 1 H), 12.07 (s, 1 H).
EJEMPLO 3 2-anilino-6-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4(3H )-ona Se calentó una mezcla del EJEMPLO 1B (0.089 g, 0.20 mmol), y anilina (0.2 mL) en N-metilpirrolidona (3 mL) en un microondas a una temperatura de 235°C durante 1.5 horas. La mezcla se concentró y purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI) m/e 304 (M + H) + ; 1H RMN (DMSO-d6) d 6.33 (s, 1H), 7.06-7.18 (m, 2H), 7.34-7.45 (m, 2H), 7.68 (d, J = 7.67 Hz, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.26-8.31 (m, 1H), 8.56 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 12.22 (s, 1 H).
EJEMPLO 4 2-[(trans-4-aminociclohexil)amino]-6-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- il)pirimidin-4(3H)-ona Se preparó el compuesto del título como la sal HCI utilizando el procedimiento descrito para el EJEMPLO 1 reemplazando ciclohexanamina con trans-1,4-diaminociclohexano. MS (ESI) m/e 325 (M + H) + ; H RMN (DMSO-d„) d 1.29-1.48 (m, 2H), 1.50-1.65 (m, 2H), 2.05 (t, J = 14.49 Hz, 4H), 3.08 (d, J = 4.27 Hz, 1H), 3.84 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 8.26 (d, J=4.27 Hz, 3H), 8.36-8.45 (m, 1H), 8.45-8.56 (m, 1H), 8.76 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 12.91 (s, 1H).
EJEMPLO 5 2-[(3,5-d¡fluorobencil)amino]-6-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ¡l)pirimid¡n-4(3H)-ona Se preparó el compuesto del título como la sal HCI utilizando el procedimiento descrito para el EJEMPLO 1 reemplazando ciclohexanamina con (3,5-difluorofenil)metanamina. MS (ESI) m/e 354 (M + H)+; 1H RMN (DMSO-dg) d 4.72 (d, J = 3.38 Hz, 2H), 6.40 (s, 1H), 6.94-7.43 (m, 5H), 8.20-8.73 (m, 4H), 12.70 (s, 1H).
EJEMPLO 6 2-(piperidin-4-ilamino)-6-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin- 4(3H)-ona Se preparó el compuesto del título como la sal HCI utilizando el procedimiento descrito para el EJEMPLO 1 reemplazando ciclohexanamina con piperidin-4-amina. MS (ESI) m/e 311 (M + H) + ; 1H RMN DMSO-d6) d 1.29-1.43 (m, 2H), 1.81-1.92 (m, 5H), 2.98-3.12 (m, 3H), 4.44 (d, J = 13.20 Hz, 2H), 6.16 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 7.83, 4.76 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.26 (dd, =4.60, 1.53 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 7.98, 1.23 Hz, 1H).
EJEMPLO 7 2-(4-hidroxipiperidin-1 -il)-6-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3- il)pirimidin-4(3H)-ona Se preparó el compuesto del título como la sal HCI utilizando el procedimiento descrito para el EJEMPLO 1 reemplazando ciclohexanamina con piperidin-4-ol. MS (ESI) m/e 312 (M + H) + ; H RMN (DMSO-d6) d 1.38-1.57 (m, 2H), 1.76-1.96 (m, 2H), 3.37-3.55 (m, 2H), 3.75-3.88 (m, 1H), 4.07-4.21 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 7.98, 5.22 Hz, 1H), 8.39-8.47 (m, 1H), 8.74 (d, .7 = 7.67 Hz, 1H), 12.99 (s, 1H).
EJEMPLO 8 2-{[(1S)-1-feniletil]amino}-6-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3- il)pirimidin-4(3H)-ona Se preparó el compuesto del título como la sal HCI utilizando el procedimiento descrito para el EJEMPLO 1 reemplazando ciclohexanamina con (S)-1 -feniletanamina. MS (ESI) m/e 332 (M + H)+; 1H RMN (DMSO-d6) d 1.51 (d, J=6.75 Hz, 3H), 5.19 (q, =6.85 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 7.98, 4.60 Hz, 1H), 7.24 (t, = 7.36 Hz, 1H), 7.33-7.48 (m, 4H), 8.1 1 (s, 1H), 8.22 (dd, J=4.60, 1.53 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 10.27 (s, 1H), 12.04 (s, 1H).
EJEMPLO 9 6-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4- ilamino)pirimidin-4(3H)-ona Se preparó el compuesto del título como la sal HCI utilizando el procedimiento descrito para el EJEMPLO 1 reemplazando ciclohexanamina con tetrahidro-2H-piran-4-amina. MS (ESI) m/e 332 (M + H)+; H RMN (DMSO-d6) d 1.37-1.67 (m, 2H), 1.96 (d, J = 10.68 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 10.22 Hz, 2H), 3.85-3.96 (m, 2H), 4.05-4.18 (m, 2H), 6.46 (s, 1 H), 7.28-7.38 (m, 1H), 8.35-8.47 (m, 1H), 8.46-8.59 (m, 1H), 8.75 (s, 1 H), 9.37 (d, J = 5.49 Hz, 1 H), 12.90 (s, 1 H).
EJEMPLO 10 6-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-2-[(tetrahidrofuran-2- ilmetil)amino]pirimidin-4(3H)-ona Se preparó el compuesto del título como la sal HCI utilizando el procedimiento descrito para el EJEMPLO 1 reemplazando ciclohexanamina con (tetrahidrofuran-2-il)metanamina. MS (ESI) m/e 325 (M + H) + ; 1H RMN (DMSO-d6) d 1.54-1.70 (m, 1 H), 1.77-2.09 (m, 3H), 3.48-3.74 (m, 3H), 3.81-3.90 (m, 1H), 3.98-4.10 (m, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 7.29-7.39 (m, 1 H), 8.42 (dd, J=4.88, 1.22 Hz, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 9.02 (s, 1 H), 12.92 (s, 1 H).
EJEMPLO 11 2-[ciclohexil(metil)amino]-6-(1 H-pirrol[2,3-b]pir¡din-3- il)pirimidin-4(3H)-ona Se preparó el compuesto del título como la sal HCI utilizando el procedimiento descrito para el EJEMPLO 1 reemplazando ciclohexanamina con N-metilciclohexanamina . MS (ESI) m/e 324 (M + H)*; 1H RMN (DMSO-d6) d 1.07-1.25 (m, 1 H), 1.34-1.76 (m, 7 H), 1.83 (d, J = 12.58 Hz, 2H), 2.98 (s, 3H), 4.51 (t, J = 11.35 Hz, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 7.17 (dd, J = 7.98, 4.60 Hz, 1 H), 8.20 (d, J = 2.15 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 4.60, 1.23 Hz, 1 H), 8.57-8.68 (m, 1 H), 10.70 (s, 1 H), 12.08 (s, 1H).
EJEMPLO 12 2-{[(1 R)-1-feniletil]amino}-6-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3- il)pirimidin-4(3H )-ona Se preparó el compuesto del título como la sal HCI utilizando el procedimiento descrito para el EJEMPLO 1 reemplazando ciclohexanamina con (R)-1 -feniletanamina. MS (ESI) m/e 332 (M + H)+; 1H RMN (DMSO-d6) d 1.51 (d, J = 6.75 Hz, 3H), 5.19 (q, =7.06 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.07 (dd, J=7.98, 4.60 Hz, 1H), 7.24 (t, J=7.36 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.67 Hz, 2H), 7.41-7.47 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.22 (dd, J=4.60, 1.53 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 10.26 (s, 1H), 12.03 (s, 1H).
EJEMPLO 13 2-[(2-aminociclohexil)amino]-6-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- il)pirimidin-4(3H)-ona Se preparó el compuesto del título como la sal HCI utilizando el procedimiento descrito para el EJEMPLO 1 reemplazando ciclohexanamina con ciclohexano-1 ,2-diamina. MS (ESI) m/e 325 (M + H) + ; 1H RMN DMSO-d6) d 1.19-2.19 (m, 10H), 3.02-3.19 (m, 1H), 4.07 (s, 1H), 7.19-7.49 (m, 2H), 8.14-8.65 (m, 5H), 12.96 (s, 1H).
EJEMPLO 14 2-(cicloheptilamino)-6-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)pirim¡d¡n- 4(3H)-ona Se preparó el compuesto del título como la sal HCI utilizando el procedimiento descrito para el EJEMPLO 1 reemplazando ciclohexanamina con cicloheptanamina. MS (ESI) m/e 324 (M + H) + ; 1H RMN (DMSO-d6) d 1.44-1.74 (m, 10 H), 1.91-2.08 (m, 2H), 3.95-4.15 (m, 1H), 6.06 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 7.97, 4.58 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.37 Hz, 1H), 8.25 (dd, J=4.75, 1.69 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 8.14 Hz, 1H), 10.17 (s, 1H), 12.13 (s, 1H).
EJEMPLO 15 6-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-2-(tiomorfolin-4-il)pirimidin-4(3H)- ona Se preparó el compuesto del título como la sal HCI utilizando el procedimiento descrito para el EJEMPLO 1 reemplazando ciclohexanamina con tiomorfolina. MS (ESI) m/e 314 (M + H)+; 1H RMN (DMSO-d6) d 2.61-2.75 (m, 4H), 3.99-4.14 (m, 4H), 6.21 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 7.93, 4.88 Hz, 1H), 8.21-8.31 (m, 2H), 8.53 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 10.99 (s, 1H), 12.16 (s, 1H).
EJEMPLO 16 2-{[2-(metilamino)etil]amino}-6-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- il)pirimidin-4(3H)-ona Se preparó el compuesto del título como la sal HCI utilizando el procedimiento descrito para el EJEMPLO 1 reemplazando ciclohexanamina con N1-metiletano-1 ,2-diamina. MS (ESI) m/e 285 (M + H) + ; 1H RMN (DMSO-d6) d 2.35 (s, 3H), 2.70-2.80 (m, 2H), 3.43-3.54 (m, 3H), 6.05 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 7.97, 4.58 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.25 (dd, J = 4.58, 1.53 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 8.14, 1.70 Hz, 1H).
EJEMPLO 17 2-[bis(2-metoxietil)amino]-6-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- il)pirimidin-4(3H)-ona Se preparó el compuesto del título como la sal HCI utilizando el procedimiento descrito para el EJEMPLO 1 reemplazando ciclohexanamina con bis(2-metoxietil)amina. MS (ESI) m/e 344 (M + H)+; 1H RMN (DMSO-d6) d 3.30 (s, 6H), 3.61 (t, J = 5.06 Hz, 4H), 3.76-3.95 (m, 4H), 6.36 (s, 1H), 7.34-7.43 (m, 1H), 8.38-8.44 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.81 (d, J=7.36 Hz, 1 H), 12.85 (s, 1 H).
EJEMPLO 18 2-[(2-metoxietil)amino]-6-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)pir¡midin- 4(3H)-ona Se preparó el compuesto del título como la sal HCI utilizando el procedimiento descrito para el EJEMPLO 1 reemplazando ciclohexanamina con 2-metoxietanamina. MS (ESI) m/e 286 (M + H)+; 1H RMN (DMSO-d6) d 3.32 (s, 3H), 3.52-3.65 (m, 4H), 6.08 (s, 1H), 6.47-6.58 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 7.93, 4.88 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 1.22 Hz, 1H), 8.26 (dd, = 4.58, 1.53 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 7.02 Hz, 1H), 10.47 (s, 1H), 12.13 (s, 1H).
EJEMPLO 19 2-[(2-hidroxietil)amino]-6-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin- 4(3H)-ona Se preparó el compuesto del título como la sal HCI utilizando el procedimiento descrito para el EJEMPLO 1 reemplazando ciclohexanamina con 2-aminoetanol. MS (ESI) m/e 272 (M + H)+; 1H RMN (DMSO-d6) d 3.50 (q, J = 5.42 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 5.52 Hz, 2H), 6.05 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 7.98, 4.60 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.25 (dd, J=4.60, 1.53 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 7.98, 1.53 Hz, 1H).
EJEMPLO 20 6-(1 H - p i r r o I [ 2 , 3 - b ] p i r i d i n - 3 - i I ) - 2 - { [ 2 - (trifluorometil)bencil]amino}p¡r¡midin-4(3H)-ona Se preparó el compuesto del título como la sal HCI utilizando el procedimiento descrito para el EJEMPLO 1 reemplazando ciclohexanamina con (2- (trifluorometil)fenil)metanamina. MS (ESI) m/e 386 (M + H) + ; 1H RMN (DMSO-d6) d 4.89 (d, J=4.30 Hz, 2H), 6.48 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.46-7.59 (m, 1H), 7.70 (d, J = 3.99 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 8.27-8.93 (m, 3H), 12.81 (s, 1H).
EJEMPLO 21 2-[4-(hidroximetil)piperidin-1 -il]-6-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3- il)pirimidin-4(3H)-ona Se preparó el compuesto del título como la sal HCI utilizando el procedimiento descrito para el EJEMPLO 1 reemplazando ciclohexanamina con piperid i ?-4-i I meta nol . MS (ESI) m/e 326 (M + H)*¡ 1H RMN (DMSO-d6) d 1.05-1.35 (m, 2H), 1.59-1.88 (m, 3H), 3.03 (t, J = 12.04 Hz, 2H), 3.30 (d, J = 5.76 Hz, 2H), 4.51 (d, J = 12.89 Hz, 2H), 6.29 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 8.14, 5.09 Hz, 1H), 8.30-8.45 (m, 2H), 8.67 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 12.73 (s, 1H).
EJEMPLO 22 2-{[3-(morfolin-4-il)prop¡l]amino}-6-(1 H-pirrol[2,3-b]pirid¡n-3- il)pirimidin-4(3H)-ona Se preparó el compuesto del título como la sal HCI utilizando el procedimiento descrito para el EJEMPLO 1 reemplazando ciclohexanamina con 3-morfolinopropan-1 -amina. MS (ESI) m/e 355 (M + H) + ; 1H RMN (DMSO-d6) d 1.66-1.83 (m, 2H), 2.25-2.43 (m, 6H), 3.45 (q, J = 6.44 Hz, 2H), 3.52-3.65 (m, 5H), 6.04 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.15 (dd, = 7.98, 4.60 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.23-8.29 (m, 1H), 8.58-8.68 (m, 1H).
EJEMPLO 23 2-[(3-hidroxibencil)amino]-6-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ¡ I ) p i r¡ m ¡ d i n -4 ( 3 H )-o n a Se preparó el compuesto del título como la sal HCI utilizando el procedimiento descrito para el EJEMPLO 1 reemplazando ciclohexanamina con 3-(aminometil)fenol. MS (ESI) m/e 334 (M + H) + ; 1H RMN (DMSO-d6) d 4.63 (d, J = 3.68 Hz, 2H), 6.48 (s, 1H), 6.66-6.74 (m, 1H), 6.78-6.87 (m, 2H), 7.17 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 7.98, 4.91 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 3.68 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 7.06 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 12.86 (s, 1 H).
EJEMPLO 24 2-(morfolin-4-il)-6-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-¡l)pirimidin-4(3H)- ona Se preparó el compuesto del título como la sal HCI utilizando el procedimiento descrito para el EJEMPLO 1 reemplazando ciclohexanamina con morfolina. MS (ESI) m/e 298 (M + H)+; 1H RMN (DMSO-d6) d 3.56-3.83 (m, 8 H), 6.22 (s, 1H), 7.18 (dd, = 7.98, 4.60 Hz, 1H), 8.16-8.37 (m, 2H), 8.55 (d, J = 7.98 Hz, 1H), 10.95 (s, 1H), 12.12 (s, 1H).
EJEMPLO 25 Ácido 1-[6-oxo-4-(1 H-pi rrol [2 , 3-b] p i ri d i n -3-i I )- 1 ,6- dihidropirimidin-2-il]piperidina-4-carboxílico Se preparó el compuesto del título como la sal HCI utilizando el procedimiento descrito para el EJEMPLO 1 reemplazando ciclohexanamina con piperidina-4-carboxamida . MS (ESI) m/e 340 (M + H) + ; 1H RMN (DMSO-d6) d 1.54-1.73 (m, 2H), 1.90-2.00 (m, 2H), 2.56-2.69 (m, 1H), 3.16-3.31 (m, 2H), 4.39 (d, = 13.50 Hz, 2H), 6.37 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 7.98, 5.22 Hz, 1H), 8.38-8.48 (m, 2H), 8.76 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 12.94 (s, 1 H).
EJEMPLO 26 2-(ciclopentilamino)-6-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin- 4(3H)-ona Se preparó el compuesto del título como la sal HCI utilizando el procedimiento descrito para el EJEMPLO 1 reemplazando ciclohexanamina con ciclopentanamina. MS (ESI) m/e 295 (M + H) + ; 1H RMN (DMSO-d6) d 1.45-1.79 (m, 6H), 1.91-2.13 (m, 2H), 4.21-4.39 (m, 1H), 6.06 (s, 1H), 6.40-6.51 (m, 1H), 7.16 (dd, = 7.98, 4.60 Hz, 1H), 8.18 (d, = 1.84 Hz, 1H), 8.25 (dd, =4.60, 1.53 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 7.98, 1.23 Hz, 1H), 10.13 (s, 1H), 12.09 (s, 1H).
EJEMPLO 27 2-(4-metoxipiperidin-1 - il)-6-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin- 4(3H)-ona Se preparó el compuesto del título como la sal HCI utilizando el procedimiento descrito para el EJEMPLO 1 reemplazando ciclohexanamina con 4-metoxipiperidina. MS (ESI) m/e 326 (M + H)+; 1H RMN (DMSO-d6) d 1.46-1.60 (m, 2H), 1.88-2.00 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.42-3.57 (m, 3H), 4.00-4.14 (m, 2H), 6.34 (s, 1H), 7.40 (dd, J=7.21, 5.06 Hz, 1H), 8.40 (s, 2H), 8.73 (d, = 7.67 Hz, 1H), 12.85 (s, 1H).
EJEMPLO 28 2-[(2-hidroxiciclohexil)amino]-6-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- il)pirimidin-4(3H)-ona Se preparó el compuesto del título como la sal HCI utilizando el procedimiento descrito para el EJEMPLO 1 reemplazando ciclohexanamina con 2-aminociclohexanol. MS (ESI) m/e 326 (M + H) + ; H RMN (DMSO-d6) d 1.13-1.79 (m, 8 H), 2.98-3.09 (m, 1H), 3.86-3.93 (m, 1H), 5.88 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 7.93, 4.88 Hz, 1H), 7.81-7.95 (m, 2H), 8.31-8.40 (m, 2H), 10.97 (d, J = 30.82 Hz, 1H), 12.65 (s, 1H).
EJEMPLO 29 2-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-6-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3- il)pirimidin-4(3H)-ona Se preparó el compuesto del título como la sal HCI utilizando el procedimiento descrito para el EJEMPLO 1 reemplazando ciclohexanamina con 1 -metilpiperidin-4-amina. MS (ESI) m/e 325 (M + H) + ; 1H RMN (DMSO-d6) d 1.47-1.60 (m, 2H), 1.93-2.02 (m, 2H), 2.06-2.16 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.68-2.79 (m, 2H), 3.78-3.92 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 6.88-7.01 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 7.98, 4.60 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.23-8.27 (m, 1H), 8.61 (dd, J = 7.98, 1.53 Hz, 1H).
EJEMPLO 30 2-{[3-(1 H-imidazol-1 -il)propil]amino}-6-( 1 H-pirrol [2, 3-b]piridin -3- il)pirimidin-4(3H)-ona Se preparó el compuesto del título como la sal HCI utilizando el procedimiento descrito para el EJEMPLO 1 reemplazando ciclohexanamina con 3-(1 H-imidazol-1 -il)propan-1-amina. MS (ESI) m/e 336 (M + H) + ; H RMN (DMSO-d6) d 2.00-2.10 (m, 2H), 3.17 (s, 1H), 3.33-3.40 (m, 2H), 3.51-3.59 (m, 1H), 4.09 (t, J = 6.90 Hz, 2H), 6.06 (s, 1H), 6.78-6.86 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.17 (dd, J=7.98, 4.60 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.25 (dd, J=4.60, 1.53 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 7.98, 1.53 Hz, 1 H).
EJEMPLO 31 2-({2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil}amino)-6-(1 H-pirrol [2, 3- b]piridin-3-il)pirimidin-4(3H)-ona Se preparó el compuesto del título como la sal HCI utilizando el procedimiento descrito para el EJEMPLO 1 reemplazando ciclohexanamina con 2,2'-(etano-1 ,2-di-ilbis(oxi))dietanamina. MS (ESI) m/e 359 (M + H)+; 1H RMN (DMSO-d6) d 2.74 (t, J = 5.59 Hz, 2H), 3.45 (t, J=5.76 Hz, 2H), 3.51-3.69 (m, 8H), 6.04 (s, 1H), 7.00-7.1 1 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 7.97, 4.58 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.25 (dd, =4.75, 1.70 Hz, 1H), 8.60 (dd, = 8.14, 1.70 Hz, 1H).
EJEMPLO 32 2-fenil-6-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4(3H)-ona A una solución del EJEMPLO 1B (89 mg, 0.20 mmol) en 1 ,2-dimetoxietano (2 mL) a una temperatura de 0°C, se le agregó en forma de gotas bromuro de fenilmagnesio 3M en éter dietílico (0.133 mL, 0.40 mmol)). La mezcla se templó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 15 minutos. A la solución se le agregó en forma de gotas hidróxido de sodio acuoso 1M (2 mL, 2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 día y se concentró. El residuo se disolvió en HCI acuoso al 12% (0.62 mL, 2.25 mmol) y se calentó a una temperatura de 90°C durante 4 horas. La mezcla se concentró y purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI) m/e 289 (M + H) + ; 1H RMN (DMSO-d6) d 6.78 (s, 1H), 7.25 (dd, ? = 7.93, 4.58 Hz, 1H), 7.54-7.65 (m, 3H), 8.24-8.34 (m, 3H), 8.44 (s, 1H), 8.69-8.75 (m, 1H), 12.32 (s, 1H).
EJEMPLO 33 2-(2-met¡lfenil)-6-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)p¡r¡m¡d¡n-4(3H)-ona Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito para el EJEMPLO 32 reemplazando bromuro de fenilmagnesio con bromuro de o-tolilmagnesio. MS (ESI) m/e 303 (M + H) + ; H RMN (DMSO-d6) d 2.45 (s, 3H), 6.74 (s, 1H), 7.17 (dd, J=7.93, 4.58 Hz, 1H), 7.31-7.41 (m, 2H), 7.45 (t, J = 7.48 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 8.28 (dd, J=4.58, 1.53 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.55 (d, J=7.32 Hz, 1H), 12.28 (s, 1 H), 12.42 (s, 1 H).
EJEMPLO 34 6-fenil-4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)piridin-2(1 H)-ona EJEMPLO 34A 2-ter-butoxi-6-cloro-4-yodopiridina A una solución de 2,6-dicloro-4-yodopiridina (1 g, 3.65 mmol) en 15 mL de tetrahidrofurano, se le agregó ter-butóxido de potasio 1M (4.02 mL, 4.02 mmol) y la solución se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El material crudo se utilizó sin purificación adicional. MS (DCI) m/e 312.0 (M + H)+.
EJEMPLO 34B 3-(2-ter-butoxi-6-cloropiridin-4-il)-1 -(f eni Isulfon i I )- 1 H-pirrol[2,3- b]piridina A una solución del EJEMPLO 34A (2.6 g, 8.35 mmol) en dimetoxietano/etanol 5:1 (90 mL) se le agregó 1 -(fenilsulfonil )-3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirrol[2,3-bjpiridina (3.53 g, 9.18 mmol), carbonato de sodio acuoso 1M (6.68 mL) y diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (II) (0.29 g, 0.42 mmol). La reacción se calentó a una temperatura de 80°C durante 3 horas, se enfrió, y se diluyó con acetato de etilo. La solución se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI) m/e 442.0 (M + H)+.
EJEMPLO 34C 3-(2-ter-butoxi-6-cloropiridin-4-il)-1H-pirrol[2,3-b]piridina A una suspensión del EJEMPLO 34B (2.15 g, 4.87 mmol) en 60 mL de etanol/agua (5:1) se le agregó hidróxido de potasio pulverizado (1.09 g, 19.46 mmol). La suspensión se calentó a una temperatura de 50°C durante 3 horas, tiempo en el cual la reacción fue homogénea. El solvente se eliminó y el material crudo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua, y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (Analogix280, elución de gradiente, 20-100% de acetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI) m/e 301.9 (M + H)*.
EJEMPLO 34D 3-(2-ter-butoxi-6-fenilpiridin-4-il)-1H-pirrol[2,3-b]piridina A una solución del EJEMPLO 34C (0.13 g, 0.43 mmol) en 7:3:2 de dimetoxietano/etanol/agua (3 ml_), se le agregó ácido fenilborónico (0.053 g, 0.43 mmol), carbonato de sodio acuoso 1M (0.6 ml_) y diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (II) (0.015 g, 0.022 mmol). La solución se calentó a una temperatura de 160°C en un microondas CEM @100W durante 20 minutos. El material crudo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y concentró. La purificación mediante cromatografía instantánea (Analogix 280, elución de gradiente, 5-75% de acetato de etilo/hexano) produjo el compuesto del título. MS (ESI) m/e 344.0 (M + H)+.
EJEMPLO 34E 6-fenil-4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)piridin-2(1 H)-ona A una solución del EJEMPLO 34D en 1 mL de diclorometano, se le agregó 1 mL de ácido trifluoroacético. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 25 minutos y el solvente se eliminó. El material crudo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI) m/e 287.9 (M + H) + ; 1H RMN (DMSO-of6) d 6.70 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.11-7.30 (m, 1H), 7.37-7.64 (m, 3H), 7.76-8.01 (m, 2H), 8.18-8.48 (m, 3H), 11.52 (s, 1H), 12.23 (s, 1H).
EJEMPLO 35 4-(1 H-pirrol[2,3-b]pir¡din-3-il)-6-[3-(trifluorometoxi)fenil]piridin- 2(1 H)-ona EJEMPLO 35A 3-(2-ter-butoxi-6-(3-(tnfluorometoxi)fenil)piridin-4-il)-1H- pirrol[2,3-b]piridina Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito para el EJEMPLO 34D substituyendo ácido 3-(trifluorometoxi)fenilborónico por ácido fenilborónico. MS (ESI) m/e 428.0 (M + H) + - EJEMPLO 35B 4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-6-(3-(trifluorometoxi)fenil)piridin- 2(1 H)-ona A una solución del EJEMPLO 35A (0.065 g, 0.152 mmol) en 1 mL de diclorometano se le agregó ácido trifluoroacético (1 mL) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se eliminó y el material crudo se secó sobre alto vacío durante varias horas para proporcionar el compuesto del título como la sal de trifluoroacetato. MS (ESI) m/e 371.9 (M + H)+; 1H RMN (DMSO-d6) d 6.83 (s, 1H), 7.13-7.37 (m, 2H), 7.48 (d, J=8.14 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.97 Hz, 1H), 7.80-8.12 (m, 2H), 8.21-8.55 (m, 3H), 12.31 (s, 1H).
EJEMPLO 36 4-(1H-pirrol[2,3-b]pirid¡n-3-il)-6-[3-(trifluorometil)fenil]piridin- 2(1 H)-ona EJEMPLO 36A 3-(2-ter-butoxi-6-(3-(trifluorometil)fenil)pir¡din-4-il)-1 H- p¡rrol[2,3-b]pir¡d¡na Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito para el EJEMPLO 34D substituyendo ácido 3-(trifluorometil)fenilborónico por ácido fenilborónico. MS (ESI) m/e 428.0 (M + H) + .
EJEMPLO 36B 4-(1H-pirrol[2l3-b]piridin-3-il)-6-(3-(trifluorometil)fenil)pir¡din- 2(1H)-ona Se preparó el compuesto del título como la sal de trifluoroacetato utilizando el procedimiento descrito para el EJEMPLO 35B substituyendo el EJEMPLO 36A por el EJEMPLO 35A. MS (ESI) m/e 355.9 (M + H) + ; 1H RMN (DMSO-d6) d 6.85 (d, J = 1.36 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 7.97, 4.58 Hz, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.63-7.94 (m, 3H), 8.15-8.53 (m, 3H), 12.33 (s, 1H).
EJEMPLO 37 6-(2,3-dimetilfenil)-4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)piridin-2(1 H)- ona EJEMPLO 37A 3-(2-ter-butoxi-6-(2,3-dimetilfenil)piridin-4-il)-1 H-pirrol[2,3- b] p i ri d i n a Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito para el EJEMPLO 34D substituyendo ácido 2,3-dimetílfenilborónico por ácido fenilborónico. MS (ESI) m/e 372.0 (M + H)+.
EJEMPLO 37B 6-(2,3-dimetilfenil)-4-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)piridin-2(1H)- ona Se preparó el compuesto del título como la sal de trif luoroacetato utilizando el procedimiento descrito para el EJEMPLO 35B substituyendo el EJEMPLO 37A por el EJEMPLO 35A. MS (ESI) m/e 315.9 (M + H) + ; 1H RMN (DMSO-d6) d 2.21 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 6.74 (d, = 1.70 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 1.36 Hz, 1H), 7.09-7.44 (m, 5H), 8.15-8.54 (m, 3H), 12.38 (d, J = 2.03 Hz, 1H).
EJEMPLO 38 6-(2-metilfenil)-4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)piridin-2(1 H)-ona EJEMPLO 38A 3-(2-ter-butoxi-6-o-tolilpiridin-4-il)-1 H-pirrol[2,3-b]piridina Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito para el EJEMPLO 34D substituyendo ácido 2-metilfenilborónico por ácido fenilborónico. MS (ESI) m/e 358.0 (M + H) + .
EJEMPLO 38B 4-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-6-o-tolilpiridin-2(1H)-ona Se preparó el compuesto del título como la sal de trifluoroacetato utilizando el procedimiento descrito para el EJEMPLO 35B substituyendo el EJEMPLO 38A por el EJEMPLO 35A. MS (ESI) m/e 301.9 (M + H) + ; 1H RMN (DMSO-d6) d 2.35 (s, 3H), 6.74 (d, J = 1.70 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 1.70 Hz, 1H), 7.24 (dd, = 7.80, 4.75 Hz, 1H), 7.29-7.46 (m, 4H), 8.08-8.53 (m, 3H), 12.36 (s, 1H).
EJEMPLO 39 6-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-M)piridin- 2(1H)-ona EJEMPLO 39A 3- (2-(benzo[d][1 ,3]d ioxol-5-il )-6-ter-b utoxi piridi ?-4-il )-1 H- pirrol[2,3-b]piridina Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito para el EJEMPLO 34D substituyendo ácido benzo[d][1 ,3]dioxol-5-ilborónico por ácido fenilborónico. MS (ESI) m/e 388.0 (M + H) + .
EJEMPLO 39B 6-(benzo[d][1,3]d¡oxol-5-il)-4-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)piridin- 2(1H)-ona Se preparó el compuesto del título como la sal de trifluoroacetato utilizando el procedimiento descrito para el EJEMPLO 35B substituyendo el EJEMPLO 39A por el EJEMPLO 35A. MS (ESI) m/e 331.9 (M + H) + ; 1H RMN (DMSO-d6) d 6.07-6.19 (m, 2H), 6.74 (d, J = -\.70 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 8.14, 4.75 Hz, 1H), 7.44 (dd, .7 = 8.14, 2.03 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.03 Hz, 1H), 8.07-8.54 (m, 3H), 12.36 (s, 1H).
EJEMPLO 40 4- (1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-6-(3-tienil)piridin-2(1 H)-ona EJEMPLO 40A 3-(2-ter-butoxi-6-(tiofen-3-M)piridin-4-il)-1 H-pirrol[2,3-b]piridina Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito para el EJEMPLO 34D substituyendo ácido tiofen-3-ilborónico por ácido fenilborónico. MS (ESI) m/e 350.0 (M + H) + .
EJEMPLO 40B 4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-6-(tiofen-3-il)piridin-2(1 H)-ona Se preparó el compuesto del título como la sal de trifluoroacetato utilizando el procedimiento descrito para el EJEMPLO 35B substituyendo el EJEMPLO 40A por el EJEMPLO 35A. MS (ESI) m/e 293.8 (M + H)+; 1H RMN (DMSO-d6) d 6.72 (d, .7=1.70 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.36 Hz, 1H), 7.26 (dd, = 8.14, 4.75 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 5.09, 3.05 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 5.09, 1.36 Hz, 1H), 8.19-8.50 (m, 4H), 12.40 (s, 1H).
EJEMPLO 41 6-(2-naftil)-4-(1 H - p i rro I [2 , 3- b] p i ri d i n - 3- i I ) p i ri d i n -2 ( 1 H )-ona EJEMPLO 41A 3-(2-ter-butoxi-6-(naftalen-2-il)-1,2-dihidropiridin-4-il)-1H- pirrol[2,3-b]piridina Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito para el EJEMPLO 34D substituyendo ácido naftalen-2-ilborónico por ácido fenilborónico. MS (ESI) m/e 394.0 (M + H)+.
EJEMPLO 41 B 6-(naftalen-2-il)-4-(1 H-p¡rrol[2,3-b]piridin-3-il)piridin-2(1 H)-ona Se preparó el compuesto del título como la sal de trifluoroacetato utilizando el procedimiento descrito para el EJEMPLO 35B substituyendo el EJEMPLO 41A por el EJEMPLO 35A. MS (ESI) m/e 338.0 (M + H) + ; 1H RMN (DMSO-d6) d 6.82 (d, J = 1.59 Hz, 1H), 7.19-7.37 (m, 2H), 7.61 (dd, J=6.35, 3.17 Hz, 2H), 7.92-8.12 (m, 4H), 8.35 (d, J = 3.17 Hz, 1H), 8.38-8.48 (m, 2H), 8.51 (s, 1H), 12.19-12.57 (m, 1H).
EJEMPLO 42 6-(3-clorofenil)-4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)piridin-2(1 H)-ona EJEMPLO 42A 3-(2-ter-butoxi-6-(3-clorofenil)-1 ,2-dihidropiridin-4-il)-1 H- pirrol[2,3-b]piridina Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito para el EJEMPLO 34D substituyendo ácido 3-clorofenilborónico por ácido fenilborónico. MS (ESI) m/e 378.0 (M + H) + .
EJEMPLO 42B 6-(3-clorofenil)-4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)piridi -2(1 H)-ona Se preparó el compuesto del título como la sal de trifluoroacetato utilizando el procedimiento descrito para el EJEMPLO 35B substituyendo el EJEMPLO 42A por el EJEMPLO 35A. MS (ESI) m/e 321.9 (M + H) + ; 1H RMN (DMSO-d6) d 6.79 (s, 1H), 7.23 (dd, = 7.93, 4.76 Hz, 2H), 7.53 (t, J=4.76 Hz, 2H), 7.82-7.97 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.19-8.51 (m, 3H), 12.28 (s, 1 H).
EJEMPLO 43 6-(2,3-dimetoxifenil)-4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)piridin-2(1 H)- ona EJEMPLO 43A 3-(2-ter-butoxi-6-(2,3-dimetoxifenil)-1 ,2-dihidropiridin-4-il)-1 H- pirrol[2,3-b]piridina Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito para el EJEMPLO 34D substituyendo ácido 2,3-dimetoxifenilborónico por ácido fenilborónico. MS (ESI) m/e 404.1 (M + H)+.
EJEMPLO 43B 6-(2,3-dimetoxifenil)-4-(1 H -pi rro I [2 , 3- b]p i ri d i n -3 - i I ) p i ri d i n -2 ( 1 H )- ona Se preparó el compuesto del título como la sal de trifluoroacetato utilizando el procedimiento descrito para el EJEMPLO 35B substituyendo el EJEMPLO 43A por el EJEMPLO 35A. MS (ESI) m/e 347.9 (M + H)+; 1H RMN (DMSO-d6) d 3.68-3.76 (m, 3H), 3.84-3.91 (m, 3H), 6.89 (s, 1H), 6.99 (d, J = 1.59 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 6.35, 2.78 Hz, 1H), 7.18-7.24 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 7.93, 4.76 Hz, 1H), 8.25-8.45 (m, 3H), 12.42 (s, 1H).
EJEMPLO 44 6-(2-fluoro-3-metoxifenil)-4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)p¡ridin- 2(1 H)-ona EJEMPLO 44A 3-(2-ter-butoxi-6-(2-fluoro-3-metoxifenil)piridin-4-il)-1 H- p¡rrol[2,3-b]piridina Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito para el EJEMPLO 34D substituyendo ácido 2-fluoro-3-metoxifenilborónico por ácido fenilborónico. MS (ESI) m/e 392.0 (M + H)+.
EJEMPLO 44B 6-(2-fluoro-3-metoxifenil)-4-(1 H-pirrol[2,3-b]pirid¡n-3-il)piridin- 2(1H)-ona Se preparó el compuesto del título como la sal de trifl uoroacetato utilizando el procedimiento descrito para el EJEMPLO 35B substituyendo el EJEMPLO 44A por el EJEMPLO 35A. MS (ESI) m/e 335.9 (M + H) + ; 1H RMN (DMSO-d6) d 3.90 (s, 3H), 6.64-6.83 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.06-7.47 (m, 4H), 8.09-8.54 (m, 3H), 12.30 (s, 1 H).
EJEMPLO 45 6-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-(1 H-pirrol[2,3-b]pir¡din-3-il)piridin- 2(1H)-ona EJEMPLO 45A 3-(2-ter-butoxi-6-(4-cloro-2-fluorofenil)piridin-4-il)-1 H-pi rrol[2 , 3- bjpiridina Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito para el EJEMPLO 34D substituyendo ácido 2-fluoro-4-clorofenilborónico por ácido fenilborónico. MS (ESI) m/e 396.0 (M + H)+.
EJEMPLO 45B 6-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)piridin- 2(1 H)-ona Se preparó el compuesto del título como la sal de trifluoroacetato utilizando el procedimiento descrito para el EJEMPLO 35B substituyendo el EJEMPLO 45A por el EJEMPLO 35A. MS (ESI) m/e 339.9 (M + H) + ; 1H RMN (DMSO-d6) d 6.77 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.22 (dd, J=7.93, 4.76 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.53, 1.78 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 10.31. 1.98 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 8.33 Hz, 1H), 8.23 (d, J=2.78 Hz, 1H), 8.27-8.41 (m, 2H), 12.1 1-12.41 (m, 1H).
EJEMPLO 46 6-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-4-(1 H-p¡rrol[2,3-b]p¡ridin-3- il)piridin-2(1 H)-ona EJEMPLO 46A 3-(2-ter-butoxi-6-(2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)piridin-4-il)-1H- pirrol[2,3-b]piridina Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito para el EJEMPLO 34D substituyendo ácido 2-metoxi-5-(trifluorometil)fenilborónico por ácido fenilborónico. MS (ESI) m/e 442.1 (M + H) + .
EJEMPLO 46B 6-(2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)-4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3- il)piridin-2(1 H)-ona Se preparó el compuesto del título como la sal de trifluoroacetato utilizando el procedimiento descrito para el EJEMPLO 35B substituyendo el EJEMPLO 46A por el EJEMPLO 35A. MS (ESI) m/e 386.0 (M + H) + ; 1H RMN (DMSO-d6) d 3.86-3.98 (m, 3H), 6.73 (d, J=1.36 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.23 (dd, = 7.80, 4.75 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 9.16 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 6.10 Hz, 2H), 8.24 (d, J = 2.71 Hz, 1H), 8.28-8.39 (m, 2H), 12.27 (s, 1 H).
EJEMPLO 47 2'-metoxi-4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-2,3'-bipiridin-6(1 H)-ona EJEMPLO 47A 3-(2-ter-butoxi-6-(2-metoxipiridin-3-il)-1,2-dihidropiridin-4-il)- 1H-pirrol[2,3-b]piridina Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito para el EJEMPLO 34D substituyendo ácido 2-metoxi-pirid¡n-3-ilborónico por ácido fenilborónico. MS (ESI) m/e 375.0 (M + H) + .
EJEMPLO 47B 6-(2-metoxipiridin-3-il)-4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)piridin- 2(1 H)-ona Se preparó el compuesto del título como la sal de trifluoroacetato utilizando el procedimiento descrito para el EJEMPLO 35B substituyendo el EJEMPLO 47A por el EJEMPLO 35A. MS (ESI) m/e 318.9 (M + H) + ; 1H RMN (DMSO-d6) d 3.84-4.03 (m, 3H), 6.72 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.14 (dd, J=7.34, 4.96 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 7.93, 4.76 Hz, 1H), 7.97 (dd, = 7.34, 1.78 Hz, 1H), 8.17-8.40 (m, 4H), 12.28 (s, 1H).
EJEMPLO 48 6-(3-cloro-2-metilfenil)-4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)piridin- 2(1H)-ona EJEMPLO 48A 3-(2-ter-butoxi-6-(3-cloro-2-metilfenil)-1 ,2-dihidropiridin-4-il)- 1H-pirrol[2,3-b]piridina Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito para el EJEMPLO 34D substituyendo ácido 2-metil-3-clorofenilborónico por ácido fenilborónico. MS (ESI) m/e 392.0 (M + H) + .
EJEMPLO 48B 6-(3-cloro-2-metilfenil)-4-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)pir¡din- 2(1H)-ona Se preparó el compuesto del título como la sal de trifl uoroacetato utilizando el procedimiento descrito para el EJEMPLO 35B substituyendo el EJEMPLO 48A por el EJEMPLO 35A. MS (ESI) m/e 335.9 (M + H) + ; H RMN (DMSO-d6) d 2.29-2.39 (m, 3H), 6.62 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.21 (dd, J = 8.14, 4.75 Hz, 1H), 7.29-7.44 (m, 2H), 7.57 (dd, J = 7.80, 1.70 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.71 Hz, 1H), 8.26-8.39 (m, 2H), 1 1.55 (s, 1H), 12.22 (s, 1 H).
EJEMPLO 49 3'-cloro-2'-metoxi-4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-2,4'-bipiridin- 6(1 H)-ona EJEMPLO 49A 3-(6-ter-butoxi-3'-cloro-2,-metoxi-2,4'-bipiridin-4-il)-1H- pirrol[2,3-b]piridina Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito para el EJEMPLO 34D substituyendo ácido 3-cloro-2-metoxi-piridin-4-ilborónico por ácido fenilborónico. MS (ESI) m/e 549.1 (M + H) + .
EJEMPLO 49B 6-(3-cloro-2-metoxipiridin-4-¡l)-4-(1H-pirrol[2,3-b]piridtn-3- il)piridin-2(1 H)-ona Se preparó el compuesto del título como la sal de trifl uoroacetato utilizando el procedimiento descrito para el EJEMPLO 35B substituyendo el EJEMPLO 49A por el EJEMPLO 35A. MS (ESI) m/e 352.9 (M + H) + ; 1H RMN (DMSO-d6) d 4.01 (s, 3H), 6.80 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.12-7.31 (m, 2H), 8.17-8.28 (m, 2H), 8.27-8.40 (m, 2H), 12.27 (d, = 1.59 Hz, 1H).
EJEMPLO 50 6-[3-(morfolin-4-il)fenil]-4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)pírid¡n- 2(1 H)-ona EJEMPLO 50A 4-(3-(6-ter-butoxi-4-(1 H -pi rro I [2 ,3-b] p i ri d i ?-3-i I )- 1 ,6- dihidropiridin-2-¡l)fenil)morfolina Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito para el EJEMPLO 34D substituyendo ácido 3-morfolinofenilborónico por ácido fenilborónico. MS (ESI) m/e 429.2 (M + H)+.
EJEMPLO 50B 6-(3-morfolinofenil)-4-( 1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)piridin-2(1H)- ona Se preparó el compuesto del título como la sal de trifluoroacetato utilizando el procedimiento descrito para el EJEMPLO 35B substituyendo el EJEMPLO 50A por el EJEMPLO 35A. MS (ESI) m/e 373.0 (M + H)+¡ 1H RMN (DMSO-d6) d 3.22 (d, 4H), 3.77 (d, 4H), 6.76 (d, J = 1.59 Hz, 1H), 7.09 (s, 2H), 7.25 (dd, = 8.13, 4.56 Hz, 1H), 7.29-7.43 (m, 3H), 8.14-8.56 (m, 3H), 12.36 (s, 1H).
EJEMPLO 51 6-[3-(metilsulfonil)fenil]-4-( 1 H-pi rrol [2 , 3-b] pi rid in -3-i I )pi rid i n- 2(1H)-ona EJEMPLO 51A 3-(2-ter-butoxi-6-(3-(metilsulfonil)fenil)-1,2-dihidropiridin-4-il)- 1H-pirrol[2,3-b]piridina Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito para el EJEMPLO 34D substituyendo ácido 3-(metilsulfonil)fenilborónico por ácido fenilborónico. MS (ESI) m/e 422.0 (M + H) + .
EJEMPLO 51B 6-(3-(metilsulfonll)fenil)-4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)piridin- 2(1 H)-ona Se preparó el compuesto del título como la sal de trifluoroacetato utilizando el procedimiento descrito para el EJEMPLO 35B substituyendo el EJEMPLO 51A por el EJEMPLO 35A. MS (ESI) m/e 366.0 (M + H)+; 1H RMN (DMSO-d6) d 3.15-3.44 (s, 3H), 6.85 (s, 1H), 7.24 (dd, J=8.33, 4.76 Hz, 1H), 7.29-7.43 (m, 1H), 7.80 (t, J = 7.93 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 8.23-8.49 (m, 5H), 12.31 (s, 1H).
EJEMPLO 52 6-(1H-pirazol-4-il)-4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)piridin-2(1 H)- ona EJEMPLO 52A 3-(2-ter-butoxi-6-(1 H-pirazol-4-il)-1 ,2-dihidropiridin-4-il)-1 H- pirrol[2,3-b]piridina Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito para el EJEMPLO 34D substituyendo 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol por ácido fenilborónico. MS (ESI) m/e 334.0 (M + H) + .
EJEMPLO 52B 6-(1H-pirazol-4-il)-4-(1 H - p i rro I [2 , 3- b] p i ri d i n - 3- i I ) p i r i d i n - 2 ( 1 H )- ona Se preparó el compuesto del título como la sal de trifluoroacetato utilizando el procedimiento descrito para el EJEMPLO 35B substituyendo el EJEMPLO 52A por el EJEMPLO 35A. MS (ESI) m/e 277.9 (M + H) + ; 1H RMN (DMSO-d6) d 6.61 (s, 1H), 7.09 (d, J = 1.59 Hz, 1H), 7.24 (dd, = 7.93, 4.76 Hz, 1H), 8.24-8.46 (m, 5H), 12.34 (s, 1H).
EJEMPLO 53 2'-metil-4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-2,3'-bipiridin-6(1 H)-ona EJEMPLO 53A 3-(2-ter-butoxi-6-(2-metilpiridin-3-il)-1 ,2-dihidropiridin-4-il)-1 H- pirrol[2,3-b]piridina Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito para el EJEMPLO 34D substituyendo ácido 2-metilpiridin-3-ilborónico por ácido fenilborónico y CombiPhos-Pd6 (CombiPhos Catalysts, Inc, Catálogo #AC2) por diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (II). MS (DCI) m/e 359.2 (M + H) + .
EJEMPLO 53B 6-(2-metilpiridin-3-il)-4-(1 H-pirrol[2,3-b]pir¡din-3-il)piridin-2(1 H)- ona Se preparó el compuesto del título como la sal de trifluoroacetato utilizando el procedimiento descrito para el EJEMPLO 35B substituyendo el EJEMPLO 53A por el EJEMPLO 35A. MS (ESI) m/e 302.9 (M + H)+; 1H RMN (DMSO-d6) d 2.65-2.78 (m, 3H), 6.89 (d, J = 1.36 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 7.80, 4.75 Hz, 1H), 7.82 (dd, = 7.97, 5.59 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.71 Hz, 1H), 8.30-8.36 (m, 1H), 8.40 (d, J = 8.14 Hz, 2H), 8.80 (dd, J = 5.42, 1.70 Hz, 1H), 12.36 (s, 1H).
EJEMPLO 54 6-[(3-metoxifenil)amino]-4-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)piridin- 2(1 H)-ona Se calentó el EJEMPLO 34B (0.2 g, 0.45 mmol), 3-metoxianilina (0.8 g, 6.5 mmol) y ácido p-toluenesulfónico (0.086 g, 0.45 mmol) a una temperatura de 150°C durante 30 minutos en un microondas CEM @100W. El material crudo se diluyó con una pequeña cantidad de diclorometano y se colocó directamente sobre una columna de gel de sílice y se purificó (Analogix280, elución de gradiente, 2-10% de metanol/diclorometano) para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI) m/e 333.3 (M + H)+; 1H RMN (DMSO-d6) d 3.67-3.84 (m, 3H), 6.28 (s, 1H), 6.49 (d, J = 6.71 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 7.07-7.20 (m, 3H), 7.22 (s, 1H), 7.83 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 8.17-8.31 (m, 3H), 8.37 (s, 1H), 11.72 (s, 1H).
EJEMPLO 55 6-anilino-4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)piridin-2(1 H)-ona Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito para el EJEMPLO 54 substituyendo anilina por 3-metoxianilina. MS (ESI) m/e 303.3 (M + H)+; H RMN (DMSO-de) d 6.30 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.13-7.33 (m, 4H), 7.66 (s, 1H), 7.97 (d, J = 2.03 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 5.09 Hz, 2H), 8.75 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 12.05 (s, 1H).
EJEMPLO 56 6-[(trans-4-aminociclohexil)amino]-4-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- il)piridin-2(1 H)-ona EJEMPLO 56A 3-(2,6-difluoropiridin-4-il)-1 -(fenilsulfonil)-l H-pirrol[2,3- b] p i r i d i n a A una suspensión de 1 -(fenilsulfonil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H -p i rro I [2 , 3 - b] p i r i d i n a (7.26 g, 18.9 mmol), 2,6-difluoro-4-yodopiridina (4.14 g, 17.2 mmol, Eur. J. Org. Chem., 2004, 1018 y Org. Lett. 2007, 5175), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (0.482 g, 0.687 mmol) y carbonato de sodio acuoso 1M (13.7 rn L , 13.7 mmol) en dimetoxietano/etanol/agua (7:2:3) (80 ml_), se le extrajeron los gases y se calentó a una temperatura de 80°C durante 1.5 horas. Después de enfriarse, la suspensión se filtró, se lavó con agua y éter, y se concentró para proporcionar el compuesto del título crudo. El filtrado se diluyó con agua y se extractó dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, se concentraron, y purificaron utilizando un sistema ISCO Companion flash, eluyendo con diclorometano/hexano (7:3 a 9:1) para proporcionar el compuesto del título. Los productos combinados se utilizaron en el siguiente paso sin purificación adicional .
EJEMPLO 56B 3-(2,6-difluoropiridin-4-il)-1 H-pirrol[2,3-b]piridina Una mezcla del EJEMPLO 56A (8.01 g, 21.6 mmol) e hidróxido de sodio acuoso al 20% (12 mL, 21.6 mmol) en 1,4- dioxano (75 ml_), se calentó a una temperatura de 50°C durante 90 minutos. La mezcla se concentró y el residuo se trituró con agua, se filtró, y concentró para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 56C fra/7s-N1-(6-fluoro-4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)piridin-2- il)ciclohexano-1,4-diamina Una mezcla del EJEMPLO 56B (0.60 g, 2.60 mmol) y trans-ciclohexano-1 ,4-diamina (1.04 g, 9.08 mmol) en etanol (10 mL), se calentó en un reactor de microondas Biotage Initiator a una temperatura de 170°C durante 80 minutos. Después de la concentración, el residuo se trató con 20% de salmuera y se extractó dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se concentraron y purificaron sobre una columna de sílice de 110 g (KP-NH de Biotage) eluyendo con acetato de etilo/metanol (97:3 a 90:10) para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 56D 6-(frar?s-4-aminociclohexilamino)-4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3- il)piridin-2(1 H)-ona Una mezcla del EJEMPLO 56C (0.500 g, 1.54 mmol) y HCI concentrado (0.80 mL, 26.3 mmol) en ter-butanol (10 mL), se calentó a una temperatura de 140°C durante 40 minutos en un reactor de microondas Biotage Initiator. La capa superior se decantó y la capa viscosa del fondo se disolvió en metanol, y se trató con bicarbonato de sodio saturado hasta un pH de 4. La solución se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna Zorbax RX-C18 (250 x 21.2 mm, tamaño de partícula 7 pm) utilizando un gradiente de 10-100% de acetonitrilo/0.1 % de ácido trifluoroacético acuoso para proporcionar el compuesto del título en la forma de una sal de ácido trifluoroacético. MS (DCI + ) m/z 324.2 (M + H)+. 1H RMN (DMSO-d6) d 1.20-1.57 (m, 4H), 1.84-2.13 (m, 4H), 2.94-3.14 (m, 1H), 3.51-3.69 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 7.24 (dd, 7 = 8.1. 4.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J=4.3 Hz, 3H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.27 (dd, = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 8.33 (dd, J=4.6, 1.5 Hz, 1H), 12.38 (s, 1H).
EJEMPLO 57 N-(trans-4-{[6-oxo-4-(1 H - p i rrol [2 , 3-b] pi ri d i n -3- i I )- 1 ,6- dihidropirídin-2-il]am¡no}ciclohexil)ciclopropanosulfonamida Una mezcla del EJEMPLO 56D (70.0 mg, 0.127 mmol), trietilamina (0.088 mL, 0.64 mmol) y cloruro de cíclopropanosulfonilo (0.014 mL, 0.14 mmol) en N,N-dimetilformamida (1.5 mL), se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Se agregó agua y la suspensión se filtró y purificó medíante HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título en la forma de una sal de ácido trifluoroacético. MS (DCT) m/z 428.3 (M + H)+. 1H RMN (DMSO-d6) d 0.89-0.98 (m, 4H), 1.26-1.53 (m, 4H), 1.91-2.04 (m, 4H), 2.54-2.62 (m, 2H), 3.13-3.24 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 7.14 (d, J 7.6 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.9, 4.6 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.28 (dd, = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 8.34 (dd, J=4.7, 1.4 Hz, 1H), 12.43 (s, 1H).
EJEMPLO 58 N-(trans-4-{[6-oxo-4-(1 H -p i rro I [2 , 3- b] pi ri d i n - 3-i I )- 1 ,6- dihidropiridin-2-il]amino}ciclohexil)ciclopropanocarboxamida Una mezcla del EJEMPLO 56D (70.0 mg, 0.127 mmol), trietilamina (0.088 mL, 0.64 mmol), N-hidroxibenzotriazol (38.9 mg, 0.254 mmol), clorhidrato de 1-etil-3-[3-dimetilam¡nopropil]carbodi-imida (48.7 mg, 0.254 mmol) y ácido ciclopropanocarboxílico (0.012 mL, 0.15 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se concentró y purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título en la forma de una sal de ácido trifluoroacético. MS (DCI + ) m/z 392.2 (M + H) + . 1H RMN (CD3OD) d 0.69-0.77 (m, 2H), 0.80-0.88 (m, 2H), 1.41-1.61 (m, 5H), 1.95-2.06 (m, 2H), 2.09-2.20 (m, 2H), 3.59-3.75 (m, 2H), 4.80 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.36 (dd, J=4.9, 1.2 Hz, 1H), 8.41 (dd, J=8.1, 1.4 Hz, 1H).
EJEMPLO 59 1 -(4-fluorobencil)-N-(trans-4-{[6-oxo-4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ¡l)-1,6-dihidropiridin-2-il]amino}ciclohexil)azetidina-3- carboxamida Una mezcla del EJEMPLO 56D (70.0 mg, 0.127 mmol), trietilamina (0.088 mL, 0.64 mmol), N-hidroxibenzotriazol (38.9 mg, 0.254 mmol), clorhidrato de 1-etil-3-[3-dimetilaminopropil]carbodi-imida (48.7 mg, 0.254 mmol) y ácido 1 - (4-fluorobencil)azetidina-3-carboxíMco (31.9 mg, 0.152 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL), se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título en la forma de una sal de ácido trifluoroacético. MS (APCT) m/z 515.5 (M + H) + . 1H RMN (DMSO-de) d 1.23-1.46 (m, 4H), 1.74-1.93 (m, 2H), 1.94-2.09 (m, 2H), 3.38-4.30 (m, 7 H), 4.37 (s, 2H), 6.28 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 7.17 (s, brd, 1H), 7.24 (dd, J=8.1, 4.7 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.54 (dd, J = 8.7, 5.3 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.33 (dd, J=4.7, 1.4 Hz, 1H), 10.30 (s, brd, 1H), 12.39 (s, 1H).
EJEMPLO 60 2- (4-metilfenil)-6-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4(3H)-ona Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito para el EJEMPLO 32 reemplazando bromuro de fenilmagnesio con bromuro de p-tolilmagnesio. MS (ESI) m/e 303 (M + H)+. 1H RMN (DMSO-d6) d 2.41 (s, 3H), 6.74 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 7.93, 4.88 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.93 Hz, 2H), 8.17 (d, J = 7.63 Hz, 2H), 8.31 (dd, J = 4.58, 1.53 Hz, 1H), 8.42 (d, J=-\.22 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 12.31 (s, 1H).
EJEMPLO 61 2-(3-metilfenil)-6-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4(3H)-ona Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito para el EJEMPLO 32 reemplazando bromuro de fenilmagnesio con bromuro de m-tolilmagnesio. MS (ESI) m/e 303 (M + H) + . 1H RMN (DMSO-d6) d 2.44 (s, 3H), 6.76 (s, 1H), 7.25 (dd, J=7.93, 4.88 Hz, 1H), 7.39-7.53 (m, 2H), 8.02-8.14 (m, 2H), 8.31 (dd, J=4.58, 1.53 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.69 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 12.28 (s, 1H).
EJEMPLO 62 Chunqiu Lai 2-(2,3-dimetilfenil)-6-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4(3H)- ona Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito para el EJEMPLO 32 reemplazando bromuro de fenilmagnesio con bromuro de (2,3-dimetilfenil)magnes¡o. MS (ESI) m/e 317 (M + H)+. 1H RMN (DMSO-de) d 2.29 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 6.73 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 7.93, 4.88 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.48 Hz, 1H), 7.32-7.38 (m, 2H), 8.27 (dd, J=4.73, 1.37 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.54 (d, J = 7.93 Hz, 1 H), 12.27 (s, 1 H).
EJEMPLO 63 2-{[3-(3-aminopropoxi)bencil]amino}-6-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- il)pirimidin-4(3 H)-ona EJEMPLO 63A 3-((4-metoxi-6-(1 -(f e n i Isulf oni I )- 1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3- il)pirimidin-2-ilamino)metil) fenol Se colocaron en un tubo de presión el EJEMPLO 1B (889 mg, 2.00 mmol), 3-(aminometil)fenol (739 mg, 6.00 mmol), trietilamina (0.836 mi, 6.00 mmol) y dioxano (8 mi). La mezcla se calentó durante la noche a una temperatura de 100°C. La mezcla de reacción enfriada se concentró in vacuo. La cromatografía instantánea (elución de gradiente, acetato de etilo/hexano 5-50%) produjo el compuesto del título.
EJEMPLO 63B 3-(3-((4-metoxi-6-(1-(fenilsulfonil)-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3- il)pir¡midin-2-ilamino)metil)fenoxi)pro pilca rbamato de ter-butilo A una mezcla del EJEMPLO 63A (0.510 g, 1.05 mmol), 3-hidroxipropilcarbamato de ter-butilo (0.275 g, 1.57 mmol) y trifenilfosfina (0.412 g, 1.57 mmol) en tetrahidrofurano (13 mi), se le agregó en forma de gotas azodicarboxilato de di-isopropilo (DIAD) (0.305 mi, 1.57 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y posteriormente se concentró in vacuo. El aislamiento de cromatografía instantánea (elución de gradiente, acetato de etilo/hexano 0-50%) produjo el compuesto del título.
EJEMPLO 63C 3-(3-((4-metoxi-6-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-2- ilamino)metil)fenoxi)propilcarbamato de ter-butilo Una mezcla del EJEMPLO 63B (600 mg, 0.93 mmol) en metanol (12 mL) y una solución acuosa NaOH (1M, 4 mL), se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se filtró, y el sólido se lavó con agua y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 63D 2-(3-(3-aminopropoxi)bencilamino)-6-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ¡l)pirimidin-4(3H)-ona Al EJEMPLO 63C (297 mg, 0.59 mmol), se le agregó HCI acuoso (12 M, 8.0 mi) y la mezcla se calentó a una temperatura de 90°C durante 5 horas. La mezcla de reacción enfriada se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título en la forma de una sal HCI. MS (ESI) m/e 391 ( + H) + ; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.94-2.11 (m, 1 H) 2.86-3.02 (m, 2 H) 4.00-4.11 (m, 2 H) 4.58-4.73 (m, 2 H) 6.12-6.53 (m, 1 H) 6.87 (d, J=8.82 Hz, 1 H) 6.96-7.06 (m, 2 H) 7.16-7.37 (m, 2 H) 7.82-8.10 (m, 3 H) 8.35 (s, 1 H) 8.50 (d, J = 7.80 Hz, 1 H) 12.63 (s, 1 H).
EJEMPLO 68 Datos de Inhibición de Enzimas Este ejemplo describe los ensayos que se pueden utilizar para identificar compuestos que tienen actividad de cinasa.
Se preparó Cdc7 (huCDC7/DBF4 coexpresado con BEV) en forma interna. Los ensayos Cdc7 se llevaron a cabo como se indica a continuación, con las concentraciones finales como se describen. En placas de polipropileno con fondo-v de 384 depósitos, 6 iL del compuesto (2% de DMSO), se mezcló con 6 µ?_ de Cdc7 (2 ug/mL), y substrato de péptido de Jerini A-A11 (biot¡na-C6enlazador-TPSDSLIYDDGLS) (2 µ?), seguido del inicio inmediato con 6 µ?_ ?-[33?]-??? (1 µ?, 20 mCi/ mol), utilizando un amortiguador de reacción que comprende 25 mM de HEPES, pH 7.5, 1 mM de DTT, 10 mM de MgCI2, 100 µ? de Na3V04, 0.075 mg/ml de Tritón X-100. Las reacciones se extinguieron después de 1 hora mediante la adición de 90 µ?_ de amortiguador de detención (50 mM de EDTA, 2M NaCI). Se transfirieron 85 µ?_ de las reacciones detenidas a placas recubiertas con estreptavidina de 384 depósitos (FlashPlate Plus, Perkin Elmer), incubadas 30 minutos a temperatura ambiente y lavadas 3 veces con 0.05% de Tween-20/PBS utilizando un lavador de placa automático ELX-405 (BioTek), y se contaron en un Lector de Placa TopCount Scintillation (Packard). Los valores IC50 fueron determinados mediante el ajuste de regresión no lineal de los datos de inhibición de enzimas y los valores Ki correspondientes generados asumiendo una inhibición ATP-competitiva (equilibrio), y utilizando el ATP Km aparente determinado en forma experimental de 0.7 µ? (tal como se determina utilizando la condición de ensayo anterior, pero variando ATP).
La Tabla 1 ilustra los datos de inhibición de enzimas (K¡) para los compuestos de ejemplo. En la Tabla 1, "A" representa un K¡ menor a 10 nM, "B" representa un K¡ de entre 10 nM y 100 nM, y "C" representa un K¡ mayor a 100 nM.
Tabla 1 Los compuestos de la presente invención evaluados mediante los ensayos descritos anteriormente, se descubrió que tienen actividad de inhibición de cinasa Cdc7.
Todas las publicaciones y solicitudes de patente mencionadas en la presente especificación, están incorporadas a la presente invención como referencia, como si cada publicación o solicitud de patente individual, fuera indicada en forma específica e individual como incorporada como referencia. Aunque la invención anterior ha sido descrita con cierto detalle a manera de ilustración y ejemplo para propósitos de claridad en la comprensión, será fácilmente apreciado por los expertos en la técnica, a la luz de las enseñanzas de la presente invención, que se pueden elaborar ciertos cambios y modificaciones a la misma, sin apartarse del espíritu o alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (31)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que tiene la fórmula (I): Fórmula (I) en donde R1a, R1b, y R1c son independientemente hidrógeno, hidroxi, nitro, halógeno, ciano, trif luorometilo , trif luorometoxi , C1.4-alquilo, -ORa, -N RbR°; -C(0)ORa, -C(0)NRbRc, -NRbC(0)Rc, -NHC(0)NHRb, o -NHS02Ra; X es N o CR2; R2 es hidrógeno o C1-4-alquilo; Y es N R3R4, NR6C(0)R7, NR6S02R7, arilo, o heterociclilo, en donde el arilo y heterociclilo son opcionalmente sustituidos con uno o más R5; R3 es hidrógeno, C1-8-alquilo, C2-8-alquenilo, C2.8-alquinilo, C3.B-cicloalquilo, C3.8-cicloalquil-(Ci.8-alquil)-, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-(C1-8-alquil)-, arilo, a ri I -( C 1. e-alquil)-, heteroaril-, o heteroaril-(Ci-8-alquil)-, en donde (a) los sustituyentes R3 C1-8-alquilo, C2.8-alquenilo, C2.8-alquinilo, solos o como parte de otro grupo, son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, -ORa, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)Ra, -NRbR°, -NRbC(0)Ra, -NHC(0)NHRb, -C(0)NRbRc, -NHS02Ra, y -S02NRbNRc; y (b) los sustituyentes R3 C3.8-cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo, solos o como parte de otro grupo, son opcionalmente sustituidos con uno o más R5; R4 es hidrógeno o C^-alquilo; en donde el Ci.8-alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, -ORa, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)Ra, -N RbR°, -NRbC(0)Ra, NHC(0)NHRb , -C(0)NRbR°, -NHSOzRa, y -S02NRbNR°; R5 se selecciona del grupo que consiste en Ci.8-alquilo, C2.8-alquenilo, C2-8-alqu¡nilo, arilo, heterociclilo, halógeno, ciano, nitro, -ORd, -C(0)Rd, -C(0)ORd, -OC(0)Rd, -NReRf, -NReC(0)Rd, -NHC(0)NHRe, -NHS02Re, -C(0)NReRf, -SRd, -S(0)Rd, -S02Rd, -S02NReNRf, -B(OH)2, -CF3, -CF2CF3, -OCF3, y -OCF2CF3 en donde (a) los sustituyentes R5 C1-8-alquilo, C2.8-alquenilo, C2.6-alquin¡lo, son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en arilo, heterociclilo, C3.8-cicloalquilo, halógeno, ciano, nitro, -ORd, -C(0)Rd, -C(0)ORd, -OC(0)Rd, -NReRf, -NReC(0)Rd, -NHC(0)NHRe, -C(0)NReRf; y en donde (b) los sustituyentes R5 arilo o heterociclilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-8-alquilo, C2.8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo, halógeno, ciano, nitro, -OR9, -C(0)Rg, -C(0)OR9, -OC(0)R9, -NRhR', -NRhC(0)R9, -NHC(0)NHRh, -NHS02R9, -C(0)NRhR¡, -SR9, -S(0)R9, -S02R9, -S02NRhNR¡, -CF3, -CF2CF3, -OCF3> y -OCF2CF3; R6 es hidrógeno o C1-8-alquilo; R7 es Ci. e-alquilo, C2.8-alquenilo, C2.8-alquinilo, C3-8-cicloalquilo, C3-8-cicloalquil-(C1-8-alquil)-, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-ÍC!. ß-alquil)-, arilo, aril-(Ci. e-alquil)-, heteroaril- o heteroaril-íd-e-alquil)-, en donde (a) los sustituyentes R7 d-e-alquilo, C2-8-alquenilo, C2.8-alquinilo, solos o como parte de otro grupo, son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, -ORa, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)Ra, -NRbRc, -N RbC(0)Ra, -NHC(0)NHRb, -C(O)NRbR0, -NHSOzRa, -S02NRbNRc, y arilo; y (b) los sustituyentes R7 C3.8-cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo, solos o como parte de otro grupo, son opcionalmente sustituidos con uno o más R5; Ra, en cada surgimiento, se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, d-e-alquilo, C2-8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo y C3-8-cicloalquilo, en donde d-e-alquilo, C2.8-alquenilo, C2.8-alquinilo, arilo, heterociclilo y C3.8-cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en Ci. a-alquilo, arilo, heterociclilo, C3.8-cicloalquilo, halógeno, ciano, hidroxi, C1-8-alcoxi, -NH2, -NH (C^e-alquilo), -0(Ci-8-alquil)NH2 y -N(Ci-8-alqu¡l)2; Rb y Rc, en cada surgimiento, son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-8-alquilo, C2-8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo y C3.8-cicloalquilo, y opcionalmente Rb y R° se pueden unir juntos para formar un anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, en donde C^e-alquilo, C2.8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo, C3.8-cicloalquilo, y el anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en Ci. e-alquilo, arilo, heterociclilo, C3-8-cicloalquilo, halógeno, ciano, hidroxi, C1-8-alcox¡, -NH2, -N H ( C -8-alqu¡lo ) y -N(Ci-8-alquil)2; Rd, en cada surgimiento, se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, Ci. e-alquilo, C2.8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo y C3-8-cicloalquilo, en donde C^s-alquilo, C2.8-alquenilo, C2-8-alqu¡nilo, arilo, heterociclilo y C3.8-cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-8-alquilo, arilo, aril-(C1-8-alquil )-, heterociclilo, C3.8-cicloalquilo, halógeno, ciano, hidroxi, C1-8-alcoxi, -NH2, -N H(C1-8-alquilo) y -N(Ci,8-alquil)2; en donde el arilo, aril-(C1-8-alquil)-, heterociclilo y C3-8-cicloalquilo, solo o como parte de otro grupo, son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C^-alquilo, arilo, heterociclilo, C3-8-cicloalquilo, halógeno, ciano, hidroxi, C^e-alcoxi, -NH2, -NH(C1-8-alquilo), y -N(Ci-8-alquil)2; Re y Rf, en cada surgimiento, son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, Ci-8-alquilo, C2-8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo y C3-8-cicloalquilo, y opcionalmente, Re y Rf se puede unir juntos para formar un anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, en donde C1-8-alquilo, C2-8-alquenilo, C2.8-alquinilo, arilo, heterociclilo, C3.8-cicloalquilo, y el anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en Ci-8-alquilo, arilo, heterociclilo, C3.8-cicloalquilo, halógeno, ciano, hidroxi, C1-8-alcox¡, -NH2, -NH(Ci.8-alquilo) y -N(Ci.8-alqu¡l)2; R9, en cada surgimiento, se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, Ci.8-alquilo, C2.8-alquenilo, C2.8-alquinilo, arilo, heterociclilo y C3-8-cicloalquilo, en donde C1-8-alquilo, C2.8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo y C3.8-cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-8-alquilo, arilo, heterociclilo, C3.8-cicloalquilo, halógeno, ciano, hidroxi, C1-8-alcox¡, -NH2, -NH(C1-8-alquilo) y -N(d.8-alqu¡l)2; Rh y R', en cada surgimiento, son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C,.6-alquilo, C2-8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo y C3-8-cicloalquilo, y opcionalmente, Rh y R' se pueden unir juntos para formar un anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, en donde C1-8-alquilo, C2.8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo, C3.8-cicloalquilo, y el anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros son sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en Ci. ß-alquilo, arilo, heterociclilo, C3-8-cicloalquilo, halógeno, ciano, hidroxi, C1-8-alcoxi, -NH2, -NH(C1-8-alquilo) y - N(C1-8-alquil)2; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 , caracterizado porque R1a, R1 b, y R1c son hidrógeno.
3. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 , caracterizado porque X es N.
4. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 , caracterizado porque X es CR2 y R2 es hidrógeno.
5. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 , caracterizado porque Y es NR3R4.
6. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 5, caracterizado porque R3 es Ci. e-alquilo, en donde C1-8-alquilo es opcionalmente substituido con uno o dos R5.
7. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 5, caracterizado porque R3 es arilo o heteroarilo, en donde el arilo y heteroarilo son opcionalmente substituidos con uno o más R5.
8. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 5, caracterizado porque R3 es C3.8-cicloalquilo o heterocicloalquilo, en donde el C3.8-cicloalquilo o heterocicloalquilo son opcionalmente substituidos con uno o más R5.
9. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 5, caracterizado porque R3 es C3.8-cicloalquil-(C . 8-alquilo)-, heterocicloalquil-(C1-8-alqu¡lo)-, aril-(C1-8-alquilo)-, o heteroarilo-(C1-8-alquilo)-, en donde el R3 C3-8-cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo son opcionalmente substituidos con uno o más R5.
10. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 5, caracterizado porque R4 es hidrógeno o metilo.
11. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque Y es heterociclilo, en donde el heterociclilo es opcionalmente substituido con uno o más R5.
12. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque Y es arilo, en donde el arilo es opcionalmente substituido con uno o más R5.
13. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R1a, R1b, y R1c son hidrógeno, X es N, Y es NR3R4, en donde R3 es C3.8-cicloalquilo, en donde el C3.8-cicloalquilo es opcionalmente substituido con uno o dos substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en Ci. e-alquilo, heterociclilo, halógeno, -ORd, -C(0)ORd, -N ReRf , -NReC(0)Rd, -NHS02Re, -S02Rd, -CF3, y -OCF3, en donde el C1-8-alquilo es opcionalmente substituido con uno o más -ORd, y en donde Rd, Re, y Rf son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-8-alquilo, y C3-8-cicloalquilo.
14. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R1a, R1b, y R1c son hidrógeno, X es CR2, R2 es hidrógeno, Y es NR3R4, en donde R3 es C3.8-cicloalquilo, en donde el C3-8-cicloalquilo es opcionalmente substituido con uno o dos substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-8-alquilo, heterociclilo, halógeno, -ORd, -C(0)ORd, -NReRf, -NReC(0)Rd, -NHS02Re, -S02Rd, -CF3, y -OCF3, en donde el C1-8-alquilo es opcionalmente substituido con uno o más -ORd, en donde R4 es hidrógeno o Ci. e-alquilo, y en donde Rd, Re, y Rf son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, Ci.8-alquilo, y C3-8-cicloalquilo.
15. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R1a, R1b, y R1c son hidrógeno, X es N, Y es NR3R4, en donde R3 es arilo, en donde el arilo es opcionalmente substituido con uno o dos substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en Ci-8-alquilo, heterociclilo, halógeno, -ORd, C(0)ORd, -N ReRf , -NReC(0)Rd, -NHS02Re, -S02Rd, -CF3, y -OCF3, en donde el Ci-8-alquilo es opcionalmente substituido con uno o más -ORd, en donde R4 es hidrógeno o C -8-alquilo, y en donde Rd, Re, y Rr son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, d. e-alquilo, y C3-8-cicloalquilo.
16. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R1a, R b, y R1c son hidrógeno, X es CR2, R2 es hidrógeno, Y es NR3R4, en donde R3 es arilo, en donde el arilo es opcionalmente substituido con uno o dos substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en Ci.8-alquilo, heterociclilo, halógeno, -ORd, -C(0)ORd, -NReRf, -NReC(0)Rd, -NHS02Re, -S02Rd, -CF3, y -OCF3, en donde el C -8-alquilo es opcionalmente substituido con uno o más -ORd, en donde R4 es hidrógeno o C1. e-alquilo, y en donde Rd, Re, y Rf son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, d- e-alquilo, y C3.8-cicloalquilo.
17. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R1a, R1 b, y R1c son hidrógeno, X es N, Y es NR R4, en donde R3 es ar\\-{C s-alquilo)-, en donde el arilo es opcionalmente substituido con uno o dos substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en Ci. e-alquilo, heterociclilo, halógeno, -ORd, -C(0)ORd, -N ReRf , -NReC(0)Rd, -NHS02R8, -S02Rd, -CF3, y -OCF3, en donde el C1-8-alquilo es opcionalmente substituido con uno o más -ORd, en donde R4 es hidrógeno o C . e-alquilo, y en donde Rd, Re, y Rf son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-8-alquilo, y C3.8-cicloalquilo.
18. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 , caracterizado porque R1a, R1b, y R1c son hidrógeno, X es N, Y es NR3R4, en donde R3 es heterocicloalquilo, en donde el heterocicloalquilo es opcionalmente substituido con uno o dos substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-8-alquilo, heterociclilo, halógeno, -ORd, -C(0)ORd, -NReRf, -NReC(0)Rd, NHS02Re, -S02Rd, -CF3, y -OCF3, en donde el Cu-alquilo es opcionalmente substituido con uno o más -ORd, en donde R4 es hidrógeno o C1-8-alquilo, y en donde Rd, Re, y Rf son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, Ci.8-alquilo, y C3-8-cicloalquilo.
19. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 , caracterizado porque R1a, R1 b, y R1c son hidrógeno, X es N, Y es NR3R4, en donde R3 es heterocicloalquil-ÍCT-e-alquilo)-, en donde el heterocicloalquilo es substituido con uno o dos substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en Ci. e-alquilo, heterociclilo, halógeno, -ORd, -C(0)ORd, -NReRf, -NReC(0)Rd, -NHS02Re, -S02Rd, -CF3, y -OCF3, en donde el d.e-alquilo es opcionalmente substituido con uno o más -ORd, en donde R4 es hidrógeno o C -8-alquilo, y en donde Rd, Re, y Rf son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, Ci. e-alquilo, y C3-8-cicloalquilo.
20. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R1a, R b, y R1c son hidrógeno, X es CR2, R2 es hidrógeno, Y es heterociclilo, en donde el heterociclilo es opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en Ci. e-alquilo, heterociclilo, halógeno, -ORd, -C(0)ORd, -NReRf, -NReC(0)Rd, -NHS02R8, -S02Rd, -CF3l y -OCF3, en donde el Ci.8-alquilo es opcionalmente substituido con uno o más -ORd, en donde R4 es hidrógeno o Ci. e-alquilo, y en donde Rd, Re, y Rf son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, Ci. e-alquilo, y C3-8-cicloalquilo.
21. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R1a, R1b, y R1c son hidrógeno, X es N, Y es heterociclilo, en donde el heterociclilo es opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en d. ß-alquilo, heterociclilo, halógeno, -ORd, -C(0)ORd, -NReRf, -NReC(0)Rd, -NHS02Re, -S02Rd, -CF3, y -OCF3, en donde el C,.B-alquilo es opcionalmente substituido con uno o más -ORd, en donde R4 es hidrógeno o Ci. ß-alquilo, y en donde Rd, Re, y Rf son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C -8-alquilo, y C3.8-cicloalquilo.
22. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R1a, R1b, y R1c son hidrógeno, X es CR2, R2 es hidrógeno, Y es NR3R4, en donde R3 es d-e-alquilo, en donde el R3 d-e-alquilo es opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -ORa, y -NRbRc; en donde R4 es hidrógeno o d. e-alquilo, y en donde Rc, Rd, Re, y Rf son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, d-e-alquilo, y C3-8-cicloalquilo.
23. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R1a, R1b, y R1c son hidrógeno, X es N, Y es NR3R4, en donde R3 es heteroaril-(d.8-alquilo)-, en donde el arilo es substituido con uno o dos substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en d.8-alquilo, heterociclilo, halógeno, -ORd, C(0)ORd, -N ReRf, -NReC(0)Rd, -NHS02 e, -S02Rd, -CF3, y -OCF3, en donde el d-8-alqu¡lo es opcionalmente substituido con uno o más -ORd, en donde R4 es hidrógeno o d.8-alqu¡lo, y en donde Rd, Re, y Rf son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-8-alquilo, y C3-8-cicloalquilo.
24. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R1a, R1b, y R1c son hidrógeno, X es CR2, R2 es hidrógeno, Y es arilo, en donde el arilo es opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en d-e-alquilo, heterociclilo, halógeno, -ORd, -C(0)ORd, -NReRf, -NReC(0)Rd, -NHS02Re, -S02Rd, -CF3, y -OCF3, en donde el d-e-alquilo es opcionalmente substituido con uno o más -ORd, en donde R4 es hidrógeno o Ci. e-alquilo, y en donde Rd, Re, y Rf son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, d.8-alquilo, y C3.8-cicloalquilo.
25. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R1a, R b, y R1c son hidrógeno, X es N, Y es arilo, en donde el arilo es opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en d.e-alquilo, heterociclilo, halógeno, -ORd, -C(0)ORd, -NReR , -NReC(0)Rd, -NHSOzRe, -S02Rd, -CF3, y -OCF3, en donde el d.e-alquilo es opcionalmente substituido con uno o más -ORd, en donde R4 es hidrógeno o d e-alquilo, y en donde R , Re, y Rf son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-8-alquilo, y C3-8-cicloalquilo.
26. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R1a, R1b, y R1c son hidrógeno, X es CR2, R2 es hidrógeno, Y es heteroarilo, en donde el heteroarilo es opcíonalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en Ci.8-alquilo, heterociclilo, halógeno, -ORd, -C(0)ORd, -NReRf, -NReC(0)Rd, -NHS02Re, -S02Rd, -CF3, y -OCF3, en donde el Ci-8-alquilo es opcíonalmente substituido con uno o más -ORd, en donde R4 es hidrógeno o C1. e-alquilo, y en donde Rd, Re, y Rf son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-8-alquilo, y C3-8-cícloalquilo.
27. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R1a, R1 , y R1c son hidrógeno, X es N, Y es heteroarilo, en donde el heteroarilo es opcíonalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en Ci-e-alquilo, heterociclilo, halógeno, -ORd, -C(0)ORd, -NReRf, -NReC(0)Rd, -NHS02Re, -S02Rd, -CF3, y -OCF3, en donde el C1-8-alquilo es opcíonalmente substituido con uno o más -ORd, en donde R4 es hidrógeno o Ci.8-alquilo, y en donde Rd, Re, y Rf son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-8-alquilo, y C3.8-cicloalquilo.
28. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque es 2-(ciclohexilamino)-6-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4(3H)-ona; 2-(bencilamino)-6-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4(3H)-ona; 2-anilino-6-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4(3H)-ona; 2-[(trans-4-aminociclohexil)amino]-6-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4(3H)-ona; 2-[(3,5-difluorobencil)amino]-6-(1 H-pirrol[2,3-b]pindin-3-il)pirimidin-4(3H)-ona; 2-(piperidin-4-ilamino)-6-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4(3H)-ona; 2-(4-hidroxipiperidin-1 -il)-6-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4(3H)-ona; 2-{[(1 S)-1-feniletil]amino}-6-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4(3 H)-ona; 6-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirimidin-4(3H)-ona; 6-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]pirinriidin-4(3H)-ona; 2-[ciclohexil(metil)amino]-6-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4(3H)-ona; 2-{[(1 R)-1-feniletil]amino}-6-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4(3H)-ona; 2-[(2-aminociclohexil)amino]-6-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4(3H)-ona; 2-(cicloheptilamino)-6-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4(3H)-ona; 6-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-2-(tiomorfolin-4-il)pirimidin-4(3H)-ona; 2-{[2-(metilamino)etil]amino}-6-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4(3H)-ona; 2-[bis(2-metoxietil)amino]-6-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4(3H)-ona; 2-[(2-metoxietil)amino]-6-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4(3H)-ona; 2-[(2-hidroxietil)amino]-6-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4(3H)-ona; 6-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-M)-2-{[2-(trifluorometil)bencil]amino}pirimidin-4(3H)-ona; 2-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]-6-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4(3H)-ona; 2-{[3-(morfolin-4-il)propil]amino}-6-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4(3H)-ona; 2-[(3-hidroxibencil)amino]-6-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4(3H)-ona; 2-(morfolin-4-il)-6-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4(3H)-ona; Ácido 1-[6-oxo-4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-1 ,6-dihidropirimidin-2-il]piperidina-4-carboxilico; 2-(ciclopentilamino)-6-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- il)pir¡m¡din-4(3H)-ona; 2-(4-metoxipiperidin-1-il)-6-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4(3H)-ona; 2-[(2-hidroxiciclohexil)amino]-6-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4(3H)-ona; 2-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-6-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3 ¡I )pirimidin-4(3H )-ona; 2-{[3-(1 H-imidazol-1 -M)propil]amino}-6-( 1 H -pirro I [2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4(3H)-ona; 2-({2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil}amino)-6-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4(3H)-ona; 2-fenil-6-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4(3H)-ona; 2-(2-metilfenil)-6-(1 H-pirrol[2,3-b]pindin-3-M)pinmidin-4(3H)-ona; 6-fenil-4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)piridin-2(1 H)-ona; 4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-6-[3-(trifluorometoxi)fenil]piridin-2(1H)-ona; 4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-M)-6-[3-(trifluorometil)fenil]piridin-2(1 H)-ona; 6-(2,3-dimetilfenil)-4-(1 H-pi rrol [2 , 3-b] p¡ rid ¡ ?-3-i I )pi rid i n-2(1 H)-ona; 6-(2-metilfenil)-4-(1 H -pi rrol [2, 3-b]pi rid in-3-i I )pi rid i n -2 ( 1 H) ona; 6-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)piridin-2(1 H)-ona; 4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-6-(3-tienil)piridin-2(1 H)-ona; 6-(2-naftil)-4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)piridin-2( 1 H)-ona; 6-(3-clorofenil)-4-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)piridin-2(1H)-ona; 6-(2,3-dimetoxifenil)-4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)piridin-2(1 H)-ona; 6-(2-fluoro-3-metoxifenil)-4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)piridin-2(1 H)-ona; 6-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-(1 H-pirrol[2,3-b]pindin-3-il)piridin-2(1 H)-ona; 6-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-M)piridin-2(1H)-ona; 2'-metoxi-4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-2,3'-bipiridin-6(1 H)-ona; 6-(3-cloro-2-metilfenil)-4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)piridin-2(1 H)-ona; 3'-cloro-2'-metoxi-4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-2,4'-bipiridin-6(1 H)-ona; 6-[3-(morfolin-4-il)fenil]-4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)piridin-2(1 H)-ona; 6-[3-(metilsulfonil)fenil]-4-(1 H-pirrol[2 ,3-b]p¡r¡d¡n-3-il)p¡r¡d¡n-2(1 H)-ona; 6-(1 H-pirazol-4-il)-4-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)piridin-2(1 H)-ona; 2'-metil-4-(1 H- pi rrol [2 , 3-b] pi rid i ?-3-il )-2 , 3'-bi pi rid i n-6 ( 1 H)- ona; 6-[(3-metoxifenil)amino]-4-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-¡l)piridin-2(1 H)-ona; 6-anilino-4-(1 H-pirrol[2,3-b]p¡ridin-3-il)pir¡d¡n-2(1 H)-ona; 6-[(trans-4-aminociclohexil)amino]-4-( 1 H-p¡rrol[2,3-b]pirid¡n-3-il)p¡ridin-2(1H)-ona; N-(trans-4-{[6-oxo-4-(1 H -pi rrol [2 , 3-b] pirid in-3-il )- 1 ,6-dihidropiridin-2-il]amino}ciclohexil)ciclopropanosulfonamida; N-(trans-4-{[6-oxo-4-(1 H -pi rrol[2 , 3-b] p iri d in -3- il )- 1 ,6-dihidropiridin-2-il]amino}ciclohexil)ciclopropanocarboxamida; 1 -(4-fluorobencil)-N-(trans-4-{[6-oxo-4-(1 H-pi rrol [2,3-b]piridin-3-il)-1,6-dihidropiridin-2-¡l]amino}ciclohexil)azet¡dina-3-carboxamida; 2-(4-metilfenil)-6-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4(3H)-ona; 2-(3-metilfenil)-6-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4(3H)-ona; 2-(2,3-d¡met¡lfenil)-6-(1H-p¡rrol[2,3-b]p¡ridin-3-¡l)pir¡mid¡n-4(3H)-ona; o 2-{[3-(3-aminopropoxi)bencil]amino}-6-(1H-p¡rrol[2,3-b]p¡r¡d¡n-3-il)pir¡midin-4(3H)-ona.
29. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable tal como se describe en la reivindicación 1, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
30. Un método para tratar cáncer en un mamífero, en donde el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable tal como se describe en la reivindicación 1.
31. Un método para disminuir el volumen de un tumor en un mamífero, en donde el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable tal como se describe en la reivindicación 1.
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