CN108558797B - 双醚化呋喃酮含氟衍生物及其制备方法与在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents

双醚化呋喃酮含氟衍生物及其制备方法与在制备抗肿瘤药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了双醚化呋喃酮含氟衍生物及其制备方法与在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明双醚化呋喃酮含氟衍生物通过3,4‑二卤‑5‑醚键取代‑2(5H)‑呋喃酮与含氟醇类化合物的有机碱催化醚化反应合成。本发明的双醚化呋喃酮含氟衍生物对肝癌、乳腺癌、脑胶质瘤、肺癌、食管癌及鼻咽癌等肿瘤细胞有抑制作用，对肝癌、乳腺癌、食管癌等肿瘤细胞较明显，尤其对乳腺癌细胞MCF‑7有很强的抑制活性，IC50值可达19.67 ±0.37 μM。本发明的双醚化呋喃酮含氟衍生物可用于制备有效的抗肿瘤药物。

Description

双醚化呋喃酮含氟衍生物及其制备方法与在制备抗肿瘤药物 中的应用
技术领域
本发明涉及含氟的2(5H)-呋喃酮结构单元的抗肿瘤活性药物制备技术领域，具体涉及一类双醚化呋喃酮含氟衍生物及其制备方法与在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
许多含氟化合物具有抗菌、抗癌等生物活性，使含氟结构单元在药物分子的设计与合成中最近越来越受到重视。与此同时，2(5H)-呋喃酮结构单元在天然产物中广泛存在，这些天然产物大多具有抗肿瘤、抗菌等生物活性。因此，基于简单2(5H)-呋喃酮类中间体利用简洁的反应合成新的具有抗肿瘤活性化合物，寻找和开发高效低毒的抗肿瘤药物，一直是药物化学家们的努力目标。
但是，目前仅有极少的文献报道将2(5H)-呋喃酮结构与含氟单元结构同时构建于潜在生物活性分子中的研究[Xue F-L,Li J-X,Wang Z-Y,Xiong J-F,Li D.Res ChemIntermed,2013,39(3),1153；Yamamoto Y,Kurohara T,Shibuya M.Chem Commun,2015,51(91),16357；Yamamoto Y,Takamizu Y,Kurohara T,Shibuya M.Heterocycles,2017,95(1):525]。然而，关于它们的生物活性的报道却很少，特别是针对抗肿瘤活性的报道几乎没有。
鉴于此，本申请以3,4-二卤-5-醚键取代-2(5H)-呋喃酮与含氟醇类化合物为原料，通过简单的4位有机碱催化醚化反应，首次合成了系列具有一定抗肿瘤活性的双醚化呋喃酮含氟衍生物，这类新化合物的抗肿瘤活性未见报道。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术存在的上述不足，提供双醚化呋喃酮含氟衍生物及其制备方法与在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明双醚化呋喃酮含氟衍生物，具有如下结构式：
Figure BDA0001675897730000021
式Ⅰ中，X为卤素Br或Cl，Y为F或H，R1为C1-C3烷基、环己基、苯基。
所述双醚化呋喃酮含氟衍生物的制备方法是，通过3,4-二卤-5-醚键取代-2(5H)-呋喃酮与含氟醇类化合物的有机碱催化醚化反应合成，反应式如下：
Figure BDA0001675897730000022
进一步地，所述式II中反应温度为15～35℃，反应时间为5～15小时，有机碱为1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)。
所述的双醚化呋喃酮含氟衍生物应用于制备抗肿瘤药物。
进一步地，所述的肿瘤包括肝癌、乳腺癌、脑胶质瘤、肺癌、食管癌及鼻咽癌。
进一步地，所述抗肿瘤药物由所述的双醚化呋喃酮含氟衍生物以及药学上可接受的辅助剂组成。
进一步地，所述抗肿瘤药物为片剂、丸剂、胶囊剂、悬浮剂、乳剂或注射剂。
进一步地，所述抗肿瘤药物的给药途径包括口服、静脉、肌肉或皮肤给药。
与现有技术相比，本发明具有如下优点和有益效果：
本发明的双醚化呋喃酮含氟衍生物对肝癌、乳腺癌、脑胶质瘤、肺癌、食管癌及鼻咽癌等肿瘤细胞有抑制作用，对肝癌、乳腺癌、食管癌等肿瘤细胞较明显，特别是对乳腺癌细胞MCF-7有很强的抑制活性，IC50值可达19.67±0.37μM。
具体实施方式
以下结合实例对本发明的具体实施作进一步说明，但本发明的实施和保护范围不限于此。
本发明实施例中所述双醚化呋喃酮含氟衍生物通过3,4-二卤-5-醚键取代-2(5H)-呋喃酮与含氟醇类化合物的有机碱催化醚化反应合成，反应式如下：
Figure BDA0001675897730000031
实施例1
化合物1的合成
如反应式Ⅱ，将0.30mmol 5-甲氧基-3,4-二溴-2(5H)-呋喃酮和3mL的三氟乙醇，再加入1.2当量(0.36mmol)的1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)作为碱，25℃下反应9小时；反应完毕，用饱和食盐水和二氯甲烷处理，得到的有机层用蒸馏水洗涤、干燥后，减压旋干溶剂，残余物经柱层析分离，得到目标化合物1，其结构式与表征如下：
Figure BDA0001675897730000032
无色油状物,89.7％；1H NMR(400MHz,CDCl3),δ,ppm:3.57(s,3H,OCH3-6),4.83-4.91(m,2H,CH2-7),5.72(s,1H,CH-5)；13C NMR(100MHz,CDCl3),δ,ppm:56.2(C-6),67.1(q,J＝37.0Hz,C-7),87.0(C-3),98.8(C-5),121.9(q,J＝277.0Hz,C-8),165.2(C-2),166.3(C-4)；19F NMR(376MHz,CDCl3),δ,ppm:-74.45(t,J＝7.52Hz,CF3)；IR(film),ν,cm-1:2924,2851(饱和C-H伸缩振动),1783(C＝O伸缩振动),1667(C＝C伸缩振动),1264(C-F伸缩振动),1175,1073(C-O-C伸缩振动),984(C-O-C弯曲振动),596(C-Br伸缩振动)；MS(EI,70eV),m/z:289.91(M+),260.90,230.91,151.07,120.00,83.08；Anal.Calcd forC7H6BrF3O4:C 28.89,H 2.08,Found:C 28.86,H 2.18。
实施例2
化合物2的合成
如反应式Ⅱ，将0.3mmol 5-甲氧基-3,4-二氯-2(5H)-呋喃酮和3mL的三氟乙醇，再加入1.2当量的碱DABCO，15℃下反应15小时；反应完毕，用饱和食盐水和二氯甲烷处理，得到的有机层用蒸馏水洗涤、干燥后，减压旋干溶剂，残余物经柱层析分离，得到目标化合物2，其结构式与表征如下：
Figure BDA0001675897730000041
无色油状物,71.2％；1H NMR(400MHz,CDCl3),δ,ppm:3.58(s,3H,OCH3-6),4.82-4.92(m,2H,CH2-7),5.70(s,1H,CH-5)；13C NMR(100MHz,CDCl3),δ,ppm:56.4(C-6),67.1(q,J＝38.0Hz,C-7),96.6(C-3),98.0(C-5),121.9(q,J＝276.0Hz,C-8),162.7(C-2),164.9(C-4)；19F NMR(376MHz,CDCl3),δ,ppm:-74.53(t,J＝7.52Hz,CF3)；IR(film),ν,cm-1:2922,2851(饱和C-H伸缩振动),1783(C＝O伸缩振动),1674(C＝C伸缩振动),1264(C-F伸缩振动),1167,1024(C-O-C伸缩振动),964(C-O-C弯曲振动),748(C-Cl伸缩振动)；MS(EI,70eV),m/z:245.95(M+),216.94,186.99,119.05,103.02,76.06；Anal.Calcd forC7H6ClF3O4:C 34.10,H 2.45,Found:C 34.07,H 2.56。
实施例3
化合物3的合成
如反应式Ⅱ，将0.3mmol 5-甲氧基-3,4-二溴-2(5H)-呋喃酮和3mL乙醇，再加入1.2当量的碱DABCO，35℃下反应6小时；反应完毕，用饱和食盐水和二氯甲烷处理，得到的有机层用蒸馏水洗涤、干燥后，减压旋干溶剂，残余物经柱层析分离，得到目标化合物3，其结构式与表征如下：
Figure BDA0001675897730000042
黄色油状物,82.5％；1H NMR(400MHz,CDCl3),δ,ppm:1.46(t,J＝8.0Hz,3H,CH3-8),3.55(s,3H,OCH3-6),4.58-4.70(m,2H,CH2-7),5.63(s,1H,CH-5)；13C NMR(100MHz,CDCl3),δ,ppm:15.3(C-8),55.8(C-6),68.4(C-7),82.9(C-3),99.1(C-5),166.7(C-2),168.2(C-4)；IR(film),ν,cm-1:2986,2920,2849(饱和C-H伸缩振动),1776(C＝O伸缩振动),1650(C＝C伸缩振动),1201,1127,1045(C-O-C伸缩振动),963(C-O-C弯曲振动),592(C-Br伸缩振动)；MS(EI,70eV),m/z:236.00(M+),179.00,146.97,121.01,97.11,67.09；Anal.Calcd for C7H9BrO4:C 35.47,H 3.83,Found:C 35.49,H 3.86。
实施例4
化合物4的合成
如反应式Ⅱ，将0.3mmol 5-甲氧基-3,4-二氯-2(5H)-呋喃酮和3mL乙醇，再加入1.2当量的碱DABCO，室温下反应9小时；反应完毕，用饱和食盐水和二氯甲烷处理，得到的有机层用蒸馏水洗涤、干燥后，减压旋干溶剂，残余物经柱层析分离，得到目标化合物4，其结构式与表征如下：
Figure BDA0001675897730000051
淡黄色油状物,62.0％；1H NMR(400MHz,CDCl3),δ,ppm:1.46(t,J＝8.0Hz,3H,CH3-8),3.55(s,3H,OCH3-6),4.59-4.69(m,2H,CH2-7),5.60(s,1H,CH-5)；13C NMR(100MHz,CDCl3),δ,ppm:15.3(C-8),56.0(C-6),68.5(C-7),96.0(C-5),98.1(C-3),164.7(C-2),166.4(C-4)；IR(film),ν,cm-1:2920,2853(饱和C-H伸缩振动),1781(C＝O伸缩振动),1651(C＝C伸缩振动),1296,1131,1022(C-O-C伸缩振动),970(C-O-C弯曲振动),748(C-Cl伸缩振动)；MS(EI,70eV),m/z:192.01(M+),164.07,135.06,103.04,77.07,67.09；Anal.Calcdfor C7H9BrO4:C 43.65,H 4.71,Found:C 43.76,H 4.64。
实施例5
如反应式Ⅱ，将0.3mmol 5-乙氧基-3,4-二溴-2(5H)-呋喃酮和3mL的三氟乙醇，再加入1.2当量的碱DABCO，室温下反应9小时；反应完毕，用饱和食盐水和二氯甲烷处理，得到的有机层用蒸馏水洗涤、干燥后，减压旋干溶剂，残余物经柱层析分离，得到目标化合物5，其结构式与表征如下：
Figure BDA0001675897730000061
无色油状物，收率75.9％；1H NMR(400MHz,CDCl3),δ,ppm:1.28(t,J＝8.0Hz,3H,CH3-7),3.72-3.92(m,2H,CH2-6),4.78-4.93(m,2H,CH2-8),5.77(s,1H,CH-5)；13C NMR(100MHz,CDCl3),δ,ppm:14.9(C-7),65.9(C-6),67.0(q,J＝37.0Hz,C-8),86.9(C-3),98.1(C-5),121.9(q,J＝276.0Hz,C-9),165.4(C-2),166.6(C-4)；19F NMR(376MHz,CDCl3),δ,ppm:-74.50(t,J＝7.52Hz,CF3)；IR(film),ν,cm-1:2915,2850(饱和C-H伸缩振动),1783(C＝O伸缩振动),1670(C＝C伸缩振动),1264(C-F伸缩振动),1169,1072(C-O-C伸缩振动),964(C-O-C弯曲振动),562(C-Br伸缩振动)；MS(EI,70eV),m/z:303.90(M+),274.90,260.87,230.89,151.07,120.00,83.08,69.06；Anal.Calcd for C8H8BrF3O4:C 31.50,H2.64,Found:C 31.55,H 2.56。
实施例6
化合物6的合成
如反应式Ⅱ，将0.3mmol 5-乙氧基-3,4-二氯-2(5H)-呋喃酮和3mL的三氟乙醇，再加入1.2当量的碱DABCO，室温下反应9小时；反应完毕，用饱和食盐水和二氯甲烷处理，得到的有机层用蒸馏水洗涤、干燥后，减压旋干溶剂，残余物经柱层析分离，得到目标化合物6，其结构式与表征如下：
Figure BDA0001675897730000062
无色油状物,69.6％；1H NMR(400MHz,CDCl3),δ,ppm:1.30(t,J＝8.0Hz,3H,CH3-7),3.75-3.94(m,2H,CH2-6),4.78-4.95(m,2H,CH2-8),5.74(s,1H,CH-5)；13C NMR(100MHz,CDCl3),δ,ppm:14.9(C-7),66.0(C-6),67.1(q,J＝37.0Hz,C-8),97.3(C-3),99.4(C-5),121.9(q,J＝277.0Hz,C-9),162.9(C-2),165.1(C-4)；19F NMR(376MHz,CDCl3),δ,ppm:-74.55(t,J＝7.52Hz,CF3)；IR(film),ν,cm-1:2985,2928(饱和C-H伸缩振动),1782(C＝O伸缩振动),1673(C＝C伸缩振动),1267(C-F伸缩振动),1128,1034(C-O-C伸缩振动),964(C-O-C弯曲振动),747(C-Cl伸缩振动)；MS(EI,70eV),m/z:259.95(M+),230.97,214.93,186.94,102.95,76.01；Anal.Calcd for C8H8ClF3O4:C 36.87,H 3.09,Found:C 36.93,H3.10。
实施例7
抗肿瘤活性的测试
应用MTT法测试化合物1～4及阳性对照药物顺铂的半数抑制率(IC50)，测试结果如表1所示。
表1化合物1～4及顺铂的抗肿瘤活性
Figure BDA0001675897730000071
由表1可知，化合物1～4对几种肿瘤细胞显示出抑制活性，对肝癌、乳腺癌、食管癌等肿瘤细胞较明显，尤其是对乳腺癌细胞MCF-7具有良好的抑制活性。其中，化合物2对乳腺癌细胞MCF-7的抑制活性优于阳性对照药物顺铂，是阳性对照药物顺铂的4倍左右；化合物1、化合物2对肝癌细胞HepG2的抑制活性，也优于阳性对照药物顺铂。
就X基团的结构而言，含Cl的化合物2、化合物4在大多数情况下对肿瘤细胞的抑制活性略优于对应的含Br的化合物1和化合物3。当X和R1基团都相同时，含有-CF3的化合物1和化合物2对肿瘤细胞的抑制活性明显优于烷氧基取代的化合物3和化合物4。
因此，以上结果表明，双醚化呋喃酮含氟衍生物对肿瘤细胞，特别是乳腺癌细胞MCF-2具有良好的抑制活性，可用于抗癌药物的进一步开发和应用。

Claims (6)

1.双醚化呋喃酮含氟衍生物，其特征在于，具有如下结构式：
Figure FDA0002366954220000011
该结构式选自：
Figure FDA0002366954220000012
2.制备权利要求1所述的双醚化呋喃酮含氟衍生物的方法，其特征在于，所述双醚化呋喃酮含氟衍生物通过3,4-二卤-5-醚键取代-2(5H)-呋喃酮与含氟醇类化合物的有机碱催化醚化反应合成，反应式如下：
Figure FDA0002366954220000013
3.根据权利要求2所述的制备双醚化呋喃酮含氟衍生物的方法，其特征在于，所述式II中反应温度为15～35℃，反应时间为5～15小时，有机碱为1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)。
4.权利要求1所述的双醚化呋喃酮含氟衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用；所述的肿瘤为肝癌、乳腺癌、脑胶质瘤或食管癌；所述抗肿瘤药物由所述的双醚化呋喃酮含氟衍生物以及药学上可接受的辅助剂组成。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述抗肿瘤药物为片剂、丸剂、胶囊剂、悬浮剂、乳剂或注射剂。
6.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述抗肿瘤药物的给药途径包括口服、静脉、肌肉或皮肤给药。
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CA2607927C (en) * 2005-05-24 2014-12-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Preparation of (s)-4-fluoromethyl-dihydro-furan-2-one
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