CN102391351A - 一种具有抗肿瘤活性的积雪草酸修饰物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种具有抗肿瘤活性的积雪草酸修饰物及其制备方法，涉及一种天然产物积雪草酸的结构改造方法，本发明是将积雪草酸的C2,C3,C23位的羟基进行酰化保护，C11位成羰基后28位羧基与胺、氨基醇、卤代烷、酚等进行的缩合反应以达到对积雪草酸的结构改造，得到一系列积雪草酸修饰物（Ⅰ1-17，Ⅱ1-3，Ⅲ1-20）。并测定其对人体宫颈癌HeLa细胞、人卵巢癌SKOV3细胞、人肝癌HepG2细胞和胃癌BGC-823细胞具有一定的抑制作用。其中积雪草酸修饰物的结构如下所示：

Description

一种具有抗肿瘤活性的积雪草酸修饰物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种天然产物积雪草酸的结构改造方法，特别是涉及一种具有抗肿瘤活性的积雪草酸修饰物及其制备方法。
背景技术
积雪草酸(Asiatic acid, AA)，又名亚细亚酸，为五环三萜类化合物，具有乌苏烷型骨架，存在于龙脑香科植物龙脑香(Dry-obalanops aromatica Gaertn. f.)的树脂和挥发油中，也可由伞形科植物草[Centellaasiatica (L.) Urb. ]中的积雪草苷水解而得。它具有多种生物学效应，肝保护、抗抑郁、抗阿尔茨海默病、防治心脑血管疾病、治疗皮肤创伤和慢性溃疡等。积雪草酸的化学结构为：
Figure 15247DEST_PATH_IMAGE001
研究表明，积雪草酸能够诱导多种恶性肿瘤细胞如SK-MEL-2黑色素瘤和结肠癌细胞SW480凋亡；通过抑制肝胶原蛋白的合成进而抑制肝纤维化；还可以通过影响乳腺癌细胞株MCF-7和MDA-MB-231的S-G2/M周期抑制肿瘤细胞的生长，具有广谱的抗癌活性、良好的药用前景和开发价值。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有抗肿瘤活性的积雪草酸修饰物及其制备方法。具有多种生物活性的积雪草酸作为先导化合物，设计出一系列具有抗肿瘤活性的积雪草酸衍生物。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
一种具有抗肿瘤活性的积雪草酸修饰物，其所述的积雪草酸化学修饰物包括：
一类结构式如下的积雪草酸衍生物：
Figure 419815DEST_PATH_IMAGE002
其中：R1、R2、R3为烷酰氧基或羟基；R4为羰基或氢；R5为醇胺基、芳胺基，脂肪胺基，取代芳胺基，芳氧基、苯肼基、酯胺基、卤代烷胺基、N-(2-氧-乙基)-吗啉、N-(2-氧-乙基)-咪唑、N-(2-氧-乙基)-哌啶、N-(2-氧-乙基)-N’-甲基-哌嗪；
积雪草酸修饰物，其中：
R1，R2，R3为乙酰氧基，R4为氢时，为化合物?:
Figure 488003DEST_PATH_IMAGE003
其中，R5表示-NHCH2CH2OH, -NHCH2CH2CH2OH , -NH(CH2)5CH3，-N(C4H9)2，-N(C2H5)2，-NHC4H9，-NHC6H5，-NHCH2C6H5，-NHC6H4(p-CH3)，-NHC6H3(m-F)(p-Cl)，-NHC6H3(m-Cl)(p-Cl)，-NHC6H4(p-OCH3)，-NHC6H4(p-COC6H5)，-NHNHC6H5，-NHC6H4(m-Cl)， -OC6H4(p-CH(CH3)3)， -OC6H4(p-NO2) ；
R1，R2，R3为羟基，R4为氢时，为化合物Ⅱ:
Figure 280510DEST_PATH_IMAGE004
其中，R5表示-NHCH2CH2OH , -NHC6H11，-NHCH2CH2CH2CH3；
R1，R2，R3为乙酰氧基，R4为氧时，为化合物Ⅲ:
Figure 428289DEST_PATH_IMAGE005
其中，R5表示NHCH2CH2CH2CH3，-NHNHC6H5，-NHC6H4(p-COC6H5)， -NHCH2CH2CH2OH，-NHCH(CH3)CH2OH，-NHC6H4(o-CH2OH)，-NHCH2CH2OH，-NHCH2CH2CH2OCOCH3， -NHCH(CH3)CH2OCOCH3，-NHC6H4(o-CH2OCOCH3)，-NHCH2CH2OCOCH3，-NHC6H11，-N(C2H5)2，-NHCH2CH2CH2Cl，-OCH2CH2N(C2H5)2，- OCH2CH2OH，
Figure 885815DEST_PATH_IMAGE006
，
Figure 575553DEST_PATH_IMAGE007
，
Figure 771917DEST_PATH_IMAGE008
，。
一种具有抗肿瘤活性的积雪草酸修饰物的制备方法，其所述的制备方法包括以下步骤：
(1)    积雪草酸和乙酸酐反应得2α, 3β, 23-三乙酰氧基-乌苏烷型-12-烯-28-羧酸;
(2)    2α, 3β, 23-三乙酰氧基-乌苏烷型-12-烯-28-羧酸与草酰氯反应，再与相应的胺类反应，得到N-[2α, 3β, 23-三乙酰氧基-乌苏烷型-12-烯-28-酰]-胺类化合物? 1~15 ;
(3)    2α, 3β, 23-三乙酰氧基-乌苏烷型-12-烯-28-羧酸与相应醇反应，得到2α, 3β, 23-三乙酰氧基-乌苏烷型-12-烯-28-羧酸酯类化合物? 16~17 ;
(4)    N-[2α, 3β, 23-三乙酰氧基-乌苏烷型-12-烯-28-酰]-胺类化合物经水解反应得到N-[2α, 3β, 23-三羟基-乌苏烷型-12-烯-28-酰]-胺类化合物Ⅱ 1~3 ;
(5)    2α, 3β, 23-三乙酰氧基-乌苏烷型-12-烯-28-羧酸与重铬酸钾在乙酸中回流，反应得到2α, 3β, 23-三乙酰氧基-乌苏烷型-11-羰基-12-烯-28-羧酸;
(6)    2α, 3β, 23-三乙酰氧基-乌苏烷型-11-羰基-12-烯-28-羧酸与草酰氯反应，再与相应的胺类反应，得到N-[2α, 3β, 23-三乙酰氧基-乌苏烷型-11-羰基-12-烯-28-酰]-胺类化合物Ⅲ 1~14 ;
(7)    2α, 3β, 23-三乙酰氧基-乌苏烷型-11-羰基-12-烯-28-羧酸与1, 2-二溴乙烷反应，得到2α, 3β, 23-三乙酰氧基-11-羰基-乌苏烷型-12-烯-28-酸(2-溴代)乙酯;
(8)    2α, 3β, 23-三乙酰氧基-11-羰基-乌苏烷型-12-烯-28-酸(2-溴代)乙酯与相应胺类反应得到2α, 3β, 23-三乙酰氧基-11-羰基-乌苏烷型-12-烯-28-酸-(2-胺类)乙酯的制备Ⅲ 15~20 。
具体实施方式
下面对本发明做进一步详细说明。
1.积雪草酸与乙酸酐反应得到化合物2α, 3β, 23-三乙酰氧基-乌苏烷型-12-烯-28-羧酸，产物与草酰氯在室温下反应后，进一步于碱性条件下与胺类化合物反应，得化合物Ⅰ 1~15 ；若2α, 3β, 23-三乙酰氧基-乌苏烷型-12-烯-28-羧酸经草酰氯活化后醇类化合物反应，得化合物? 16~17 :
Figure 424801DEST_PATH_IMAGE010
其中，R1，R2，R3均为乙酰氧基，R4为氢，R5为-NHCH2CH2OH, -NHCH2CH2CH2OH ,-NH(CH2)5CH3，-N(C4H9)2，-N(C2H5)2，-NHC4H9，-NHC6H5，-NHCH2C6H5，-NHC6H4(p-CH3)，-NHC6H3(m-F)(p-Cl)，-NHC6H3(m-Cl)(p-Cl)，-NHC6H4(p-OCH3)，-NHC6H4(p-COC6H5)，-NHNHC6H5，-NHC6H4(m-Cl)， -OC6H4(p-CH(CH3)3)， -OC6H4(p-NO2)。
2.N-[2α, 3β, 23-三乙酰氧基-乌苏烷型-12-烯-28-酰]-胺类化合物与氢氧化钠在室温下反应，使R1、R2、R3的乙酰氧基水解，得到化合物Ⅱ 1~3 :
Figure 969046DEST_PATH_IMAGE011
其中，R1，R2，R3均为羟基，R4为氢，R5为-NHCH2CH2OH , -NHC6H11，-NHCH2CH2CH2CH3。
3.2α, 3β, 23-三乙酰氧基-乌苏烷型-12-烯-28-羧酸与重铬酸钾在醋酸中回流反应得到化合物2α, 3β, 23-三乙酰氧基-乌苏烷型-11-羰基-12-烯-28-羧酸，再与草酰氯在室温下反应，进一步于碱性条件下与胺类化合物反应得化合物Ⅲ 1~14 ；若α, 3β, 23-三乙酰氧基-乌苏烷型-11-羰基-12-烯-28-羧酸与1, 2-二溴乙烷在0℃下反应得到化合物2α, 3β, 23-三乙酰氧基-11-羰基-乌苏烷型-12-烯-28-酸（2-溴代）乙酯，产物于碱性条件下与叔胺或醇作用，得到化合物Ⅲ 15~20 :
Figure 24727DEST_PATH_IMAGE012
其中，R1，R2，R3均为乙酰氧基，R4为氧，R5为NHCH2CH2CH2CH3，-NHNHC6H5，-NHC6H4(p-COC6H5)， -NHCH2CH2CH2OH，-NHCH(CH3)CH2OH，-NHC6H4(o-CH2OH)，-NHCH2CH2OH，-NHCH2CH2CH2OCOCH3， -NHCH(CH3)CH2OCOCH3，-NHC6H4(o-CH2OCOCH3)，-NHCH2CH2OCOCH3，-NHC6H11，-N(C2H5)2，-NHCH2CH2CH2Cl，-OCH2CH2N(C2H5)2，- OCH2CH2OH，
Figure 152958DEST_PATH_IMAGE006
，
Figure 765336DEST_PATH_IMAGE007
，
Figure 606165DEST_PATH_IMAGE008
，
Figure 911375DEST_PATH_IMAGE009
。
以依托泊苷为阳性对照物，采用MTT法对积雪草酸酸及所合成合成的化合物进行初步的体外抗肿瘤活性测试。研究表明所合成的部分化合物对人体宫颈癌Hela细胞、卵巢癌SKOV3细胞、人肝癌细胞HepG2和人胃癌BGC-823细胞株具有明显的抑制作用，化合物结构及体外试验结果如表1～表4所示。
表1 目标化合物对Hela细胞的体外抗肿瘤活性
Figure 526902DEST_PATH_IMAGE013
Figure 739709DEST_PATH_IMAGE014
a化合物浓度在10-5mol/L时测得的抑制率
b IC50表示半数有效抑制浓度
表2 目标化合物对SKOV3细胞的体外抗肿瘤活性
Figure 757081DEST_PATH_IMAGE015
 
Figure 967614DEST_PATH_IMAGE016
a化合物浓度在10-5mol/L时测得的抑制率
b IC50表示半数有效抑制浓度
表3 目标化合物对HepG2细胞的体外抗肿瘤活性
Figure 70437DEST_PATH_IMAGE015
 
Figure 24617DEST_PATH_IMAGE017
a化合物浓度在10-5mol/L时测得的抑制率
b IC50表示半数有效抑制浓度
表4 目标化合物对BGC-823细胞的体外抗肿瘤活性
 
a化合物浓度在10-5mol/L时测得的抑制率
b IC50表示半数有效抑制浓度
下面用实例进一步说明本发明的实施。
实施例1
2α, 3β, 23-三乙酰氧基-乌苏烷型-12-烯-28-羧酸的制备
AA(100mg, 0.20mmol)和少量DMAP加入到5mL THF中，搅拌使其完全溶解，缓慢滴加乙酸酐(612.6mg, 6mmol)，室温反应。TLC跟踪检测反应终点。反应结束后，蒸干溶剂，充分水洗，抽滤，滤饼洗至中性，自然晾干。采用湿法上柱进行分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯=3/1(V/V)，减压蒸干洗脱剂得到白色晶体105mg，收率：85.50%; m.p.150.4-152.0℃; IR(KBr): 2951, 2923cm-1, 1747cm-1, 1697cm-1, 1457cm-1, 1370cm-1, 1235cm-1, 1045cm-1; ESI-MS: 632.5[M+H2O]+。
实施例2
N-[2α, 3β, 23-三乙酰氧基-乌苏烷型-12-烯-28-酰基]-2-氨基乙醇(化合物Ⅰ 1 )的制备
2α, 3β, 23-三乙酰氧基-乌苏烷型-12-烯-28-羧酸(0.100g, 0.1627 mmol)用3mL二氯甲烷溶解后，滴加草酰氯(0.7mL, 8.22mmol)，室温搅拌24h，蒸除反应溶剂和未反应的草酰氯，残余物用环己烷(3mL×3次)洗涤，减压蒸除环己烷，加入3mL二氯甲烷使溶解，加三乙胺调pH为9～10，搅拌5mins后加入乙醇胺(0.6g, 1.0mmol)，室温下反应，TLC检测反应终点。反应完毕，反应液中加入3mL水，以0.1mol/L盐酸调pH至3，析出白色固体，抽滤，水洗滤饼至中性，室温干燥，粗品经硅胶柱色谱分离纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯=5/1(V/V), 得白色粉末状固体0.062g，产率55.89%; m.p. 149~151℃; 1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ6.36 (br, 1H, NH), 5.35 (br, 1H, H-12), 5.18~5.07 (m, 2H, H-2/3), 3.84 (d, 1H, H-23a), 3.69 (t, 2H, CH2O), 3.59 (d, 1H, H-23b), 3.45 (m, 1H, NCHa), 3.25 (m, 1H, NCHb), 2.10, 2.04, 2.00(s, 9H, CH3CO×3), 1.50, 1.12, 0.97, 0.90(s, 12H, CH3×3), 0.88(d, 3H, CH3), 0.87(d, 3H, CH3). ESI-MS: m/z 658.59[M+H]+。
实施例3
N-[2α, 3β, 23-三羟基-乌苏烷型-12-烯-28-酰基]-2-氨基-1-乙醇(化合物Ⅱ 1 )的制备
化合物Ⅰ 1 (0.030g, 0.046mmol)溶于甲醇/四氢呋喃(2mL/2mL)溶液中，加入氢氧化钠溶液(0.1mol/L, 1 mL)，40℃下搅拌，TLC检测反应终点。反应结束，减压蒸出溶剂，加入水分散固体，过滤，滤饼水洗至中性，室温干燥，粗品经硅胶柱色谱分离纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯=1/2(V/V), 产物为白色粉末状固体0.009g，产率37.11%; m.p. 212~214℃; 1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ6.35 (br, 1H, NH), 5.36 (s 1H, H-12), 3.78 (br, 1H, H-23a), 3.71~3.62 (m, 3H, H-23b, CH2O), 3.45 (t, 2H, NCH2), 2.58 (s, 3H, CH3), 1.27(s,3H, CH3), 1.09(d, 3H, CH3), 0.98, 0.93(s, 6H, CH3×2), 0.88(d, 3H, CH3), 0.83(s, 3H, CH3)．ESI-MS: m/z532.5[M+H]+。
实施例4
2α, 3β, 23-三乙酰氧基-乌苏烷型-11-羰基-12-烯-28-羧酸的制备
将2α, 3β, 23-三乙酰氧基-乌苏烷型-12-烯-28-羧酸(50.0mg, 0.08mmol)与K2Cr2O7(75mg, 0.25mmol)加入到5mlAcOH中搅拌回流。TLC跟踪检测反应终点。反应结束后，冷却至室温，加入适量H2O稀释，CH2Cl2萃取2~3次，合并有机相，用饱和NaHCO3溶液洗涤至体系呈弱碱性，分出有机相，再用饱和NaCl溶液洗涤有机相2次，合并有机相，无水MgSO4干燥过夜。抽滤干燥剂，减压蒸除溶剂，得到粗品为淡绿色晶体。粗品经硅胶柱色谱分离纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯=3/1(V/V)，减压蒸干洗脱剂得到白色晶体41.6mg，收率：81.09%，m.p. 288.4-289.6℃。
实施例5
2α, 3β, 23-三乙酰氧基-11-羰基-乌苏烷型-12-烯-28-酸(2-溴代)乙酯的制备
2α, 3β, 23-三乙酰氧基-乌苏烷型-11-羰基-12-烯-28-羧酸(0.100g, 0.16mmol)溶于4 mL DMF中，加入无水K2CO3(0.045 g, 0.32 mmol)，接着在冰水浴中加入1,2-二溴乙烷(0.060g, 0.32 mmol)，0℃下搅拌2～3h，TLC检测反应至原料消失。抽滤，滤饼以乙酸乙酯(少量)洗涤多次，滤液以15mL水稀释后，用乙酸乙酯提取(4х4mL)，合并乙酸乙酯层，依次以1N稀盐酸，饱和NaHCO3，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压蒸馏得白色固体，粗品经柱层析分离纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯=4/1(V/V)，得白色粉末81mg，收率68.94%，m.p. 234.7-236.9℃. IR (KBr): 2932, 2873cm-1 (C-H), 1740cm-1(C=O), 1659cm-1 (O-C=O), 1045cm-1(C-O), 563cm-1 (C-Br)；ESI-MS m/z: 814.3[M+2K]+。
实施例6
2α, 3β, 23-三乙酰氧基-11-羰基-乌苏烷型-12-烯-28-酸-(2-羟基-)乙酯(化合物Ⅲ 16 )的制备
将2α, 3β, 23-三乙酰氧基-11-羰基-乌苏烷型-12-烯-28-酸(2-溴代)乙酯(0.100g, 0.14 mmol)溶解在95%乙醇水溶液(10Ml)中回流，TLC跟踪检测反应终点。冷却至室温，减压蒸除乙醇，残余物用乙酸乙酯溶解后，依次以水、饱和NaHCO3、饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压蒸馏得白色固体。粗品经柱层析分离纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯=4/1(V/V)，得白色粉末47mg，收率49.89%; m.p.129.7-132.6℃;  1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ5.64(s, 1H, H-12), δ5.03~δ5.34(m, 2H, H-2/3), δ4.18(d, 1H, H-23a), δ4.16(d, 1H, H-23b), δ4.16~4.12(t, 2H, -COOCH2aCH2-), δ3.86~3.80 (t, 2H, -COOCH2CH2b), δ2.09, δ2.02, δ1.96 (s, 9H, CH3CO×3), .δ0.99, .δ0.97, δ0.94(s, 9H, CH3×3), δ0.91(d, 3H, CH3), δ3.61(br, 1H, OH); IR (KBr): 3556cm-1, 2949, 2875cm-1, 1741cm-1, 1718cm-1, 1648cm-1, 1035cm-1, 901cm-1, 799cm-1, 745cm-1; ESI-MS m/z: 673.5[M+1]+。

Claims (2)

1.一种具有抗肿瘤活性的积雪草酸修饰物，其特征在于，所述的积雪草酸化学修饰物包括：
一类结构式如下的积雪草酸衍生物：
Figure 136054DEST_PATH_IMAGE001
其中：R1、R2、R3为烷酰氧基或羟基；R4为羰基或氢；R5为醇胺基、芳胺基，脂肪胺基，取代芳胺基，芳氧基、苯肼基、酯胺基、卤代烷胺基、N-(2-氧-乙基)-吗啉、N-(2-氧-乙基)-咪唑、N-(2-氧-乙基)-哌啶、N-(2-氧-乙基)-N’-甲基-哌嗪；
积雪草酸修饰物，其中：
R1，R2，R3为乙酰氧基，R4为氢时，为化合物?:
Figure 20834DEST_PATH_IMAGE002
其中，R5表示-NHCH2CH2OH, -NHCH2CH2CH2OH , -NH(CH2)5CH3，-N(C4H9)2，-N(C2H5)2，-NHC4H9，-NHC6H5，-NHCH2C6H5，-NHC6H4(p-CH3)，-NHC6H3(m-F)(p-Cl)，-NHC6H3(m-Cl)(p-Cl)，-NHC6H4(p-OCH3)，-NHC6H4(p-COC6H5)，-NHNHC6H5，-NHC6H4(m-Cl)， -OC6H4(p-CH(CH3)3)， -OC6H4(p-NO2)；
R1，R2，R3为羟基，R4为氢时，为化合物Ⅱ:
Figure 412501DEST_PATH_IMAGE003
其中，R5表示-NHCH2CH2OH , -NHC6H11，-NHCH2CH2CH2CH3；
R1，R2，R3为乙酰氧基，R4为氧时，为化合物Ⅲ:
其中，R5表示NHCH2CH2CH2CH3，-NHNHC6H5，-NHC6H4(p-COC6H5)， -NHCH2CH2CH2OH，-NHCH(CH3)CH2OH，-NHC6H4(o-CH2OH)，-NHCH2CH2OH，-NHCH2CH2CH2OCOCH3， -NHCH(CH3)CH2OCOCH3，-NHC6H4(o-CH2OCOCH3)，-NHCH2CH2OCOCH3，-NHC6H11，-N(C2H5)2，-NHCH2CH2CH2Cl，-OCH2CH2N(C2H5)2，- OCH2CH2OH，
Figure 529547DEST_PATH_IMAGE005
，
Figure 647545DEST_PATH_IMAGE006
，
Figure 588825DEST_PATH_IMAGE007
，
Figure 388154DEST_PATH_IMAGE008
。
2.一种具有抗肿瘤活性的积雪草酸修饰物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括以下步骤：
（1）积雪草酸和乙酸酐反应得2α, 3β, 23-三乙酰氧基-乌苏烷型-12-烯-28-羧酸;
（2）2α, 3β, 23-三乙酰氧基-乌苏烷型-12-烯-28-羧酸与草酰氯反应，再与相应的胺类反应，得到N-[2α, 3β, 23-三乙酰氧基-乌苏烷型-12-烯-28-酰]-胺类化合物? 1~15 ;
（3）2α, 3β, 23-三乙酰氧基-乌苏烷型-12-烯-28-羧酸与相应醇反应，得到2α, 3β, 23-三乙酰氧基-乌苏烷型-12-烯-28-羧酸酯类化合物? 16~17 ;
（4）N-[2α, 3β, 23-三乙酰氧基-乌苏烷型-12-烯-28-酰]-胺类化合物经水解反应得到N-[2α, 3β, 23-三羟基-乌苏烷型-12-烯-28-酰]-胺类化合物Ⅱ 1~3 ;
（5）2α, 3β, 23-三乙酰氧基-乌苏烷型-12-烯-28-羧酸与重铬酸钾在乙酸中回流，反应得到2α, 3β, 23-三乙酰氧基-乌苏烷型-11-羰基-12-烯-28-羧酸;
（6）2α, 3β, 23-三乙酰氧基-乌苏烷型-11-羰基-12-烯-28-羧酸与草酰氯反应，再与相应的胺类反应，得到N-[2α, 3β, 23-三乙酰氧基-乌苏烷型-11-羰基-12-烯-28-酰]-胺类化合物Ⅲ 1~14 ;
（7）2α, 3β, 23-三乙酰氧基-乌苏烷型-11-羰基-12-烯-28-羧酸与1, 2-二溴乙烷反应，得到2α, 3β, 23-三乙酰氧基-11-羰基-乌苏烷型-12-烯-28-酸(2-溴代)乙酯;
（8）2α, 3β, 23-三乙酰氧基-11-羰基-乌苏烷型-12-烯-28-酸(2-溴代)乙酯与相应胺类反应得到2α, 3β, 23-三乙酰氧基-11-羰基-乌苏烷型-12-烯-28-酸-(2-胺类)乙酯的制备Ⅲ 15~20 。
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