CN106750250A - 以氨基酸作为连接臂的聚乙二醇齐墩果酸衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
以氨基酸作为连接臂的聚乙二醇齐墩果酸衍生物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
以氨基酸作为连接臂的聚乙二醇齐墩果酸衍生物及其制备方法和应用,涉及一种衍生物及其制备方法和应用,其结构通式为:其中,X=Y=‑CH2或X=H,Y=0,R表示‑H,‑CH3,‑CH(CH3)2,‑CH2CH(CH3)2,‑CHCH3(CH2CH3),‑CH2C6H5,‑(CH2)2‑S‑CH3;本发明涉及将聚乙二醇通过氨基酸作为连接臂连接到齐墩果酸的C3位羟基,制备了一系列齐墩果酸衍生物,大大提高了齐墩果酸的水溶性。进一步药理活性研究表明此类化合物在抗肿瘤活性等方面大大优于齐墩果酸。本发明的齐墩果酸衍生物以及药物组合物有望开发出抗肿瘤新药。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物组生物及其制备方法和应用,特别是涉及一种以氨基酸作为连接臂的聚乙二醇齐墩果酸衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
近来有文献报道聚乙二醇(PEG)修饰的方法可以用于中药难溶性有效成分前药的合成。PEG作为一种无毒、生物相容性好、无感染和非抗原性的药物载体,常结合水不溶或水溶性低的分子发挥其增溶的作用。氨基酸具有良好的生物相容性和亲和性,且廉价易得,在医药领域发挥着举足轻重的作用,部分抗肿瘤药物经氨基酸修饰后增加了对肿瘤细胞的靶向性,抗肿瘤活性有明显提高,对机体正常细胞的毒性作用也有所降低。
齐墩果酸(Oleanolic Acid,OA,Fig1)作为五环三萜类化合物的典型代表,具有显著的抗肿瘤、抗炎、抗氧化、抗血小板聚集等药理活性。但齐墩果酸的水溶性非常差,限制了其临床应用。为增加其溶解性及生物利用度,将PEG修饰的方法引进齐墩果酸前药的合成中,使用了一系列不同相对分子质量的PEG通过不同氨基酸作为连接臂合成了齐墩果酸衍生物。通过对齐墩果酸的结构改造,提高水溶性和延长体内半衰期,提高其生物活性,有望开发具有良好应用前景的药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种,。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的:
一种以氨基酸作为连接臂的聚乙二醇齐墩果酸衍生物,其结构通式为:
其中,X=Y=-CH2或X=H,Y=0,R表示-H,-CH3,-CH(CH3)2,-CH2CH(CH3)2,-CHCH3(CH2CH3),-CH2C6H5,-(CH2)2-S-CH3;mPEG选用mPEG1000,mPEG2000,mPEG5000,mPEG6000,mPEG8000,mPEG10000,mPEG20000。
一种以氨基酸作为连接臂的聚乙二醇齐墩果酸衍生物制备方法,所述衍生物由以下步骤制备:
(1)将mPEG溶于无水丙酮中,室温搅拌下滴加三乙胺,将溶于无水丙酮中的对甲苯磺酰氯,滴加至上述溶液中,0-40℃下搅拌反应;反应结束后,抽滤除去三乙胺盐酸盐沉淀;滤液浓缩后逐滴加入至冷却无水乙醚中,析出固体,无水乙醇重结晶,得白色固体mPEG-OTs;
(2)将mPEG-OTs溶解于DMF中,加入氨基酸的钠盐或钾盐,于40-90℃下搅拌反应;反应结束后,过滤除去不溶物,搅拌下将滤液逐滴加入至冷却无水乙醚中,过滤收集沉淀,乙醚清洗,真空干燥。将固体溶于蒸馏水中,用盐酸调pH 至3,CH2Cl2萃取3次,合并萃取液,水洗,无水Na2SO4干燥过夜,过滤后溶液减压蒸至原体积的十分之一,滴加到冷却无水乙醚中,得白色沉淀,真空干燥,得白色固体mPEG-氨基酸衍生物;
(3)将mPEG-氨基酸和齐墩果酸溶于干燥的二氯甲烷中,冰水浴中搅拌,加入4-二甲氨基吡啶(DMAP)和N,N-二环己基碳二亚胺(DCC),室温反应;反应完毕后过滤,水洗有机相,无水Na2SO4干燥,过滤,浓缩并用无水乙醚沉淀,抽滤,真空干燥,得到目标化合物。
以氨基酸作为连接臂的聚乙二醇齐墩果酸衍生物的应用,所述齐墩果酸衍生物的药物组合物具有抗肿瘤活性,用于治疗肿瘤疾病。
本发明的优点与效果是:
本发明提供的mPEG-AA-OA复合物的水溶性与原药齐墩果酸对比,至少提高了1000倍,可见PEG化具有明显的增溶效果。
本发明提供的mPEG-AA-OA复合物通过体外抑制超氧阴离子和1,1-二苯基-2-间三硝基苯肼(DPPH)的活性测试。结果表明,此类化合物具有良好的抗氧化活性。
本发明提供的mPEG-AA-OA复合物采用MTT法进行初步的体外抗肿瘤活性测试。研究结果表明,所合成的部分化合物对多种肿瘤细胞株具有明显的抑制作用,结果优于齐墩果酸。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行详细说明。
实施例1:mPEG5000-OTs的制备
将5. 0 g mPEG5000溶于50mL无水丙酮中,室温搅拌下滴加三乙胺2mL( 14. 4mmol) ,将溶于5 mL无水丙酮中的对甲苯磺酰氯2g ( 6. 4mmol)滴加至上述溶液中,室温反应过夜。反应结束后过滤除去三乙胺盐酸盐沉淀。将滤液浓缩至原溶液的十分之一后逐滴加入至冷却无水乙醚200 mL中,析出固体,过滤收集沉淀,真空干燥,无水乙醇重结晶,得白色固体mPEG5000-OTs ( 4. 24 g,85%) 。
同法可制得其他分子量mPEG5000-OTs化合物。
实施例2:mPEG5000-Pro的制备
取mPEG5000-OTs 2. 0 g 溶解于DMF 20 mL 中,加入脯氨酸的钾盐0. 38 g(2mmol),回流反应12 h。反应结束后过滤除去不溶物,搅拌下将滤液逐滴加入至冷却无水乙醚200 mL中,过滤收集沉淀,乙醚清洗3 次,真空干燥,再溶于蒸馏水50 mL 中,5mol /L盐酸调pH 至3,CH2Cl2萃取(10mL×3),合并萃取液,水洗,再用无水Na2SO4干燥过夜,过滤后溶液减压蒸至原溶液的十分之一后,滴加到冷却无水乙醚100 mL 中,得白色沉淀,真空干燥,得白色固体(1. 15 g,58. 0%);mp:56. 5~60. 5℃;IR(KBr,ν): 3450,2890,1734,1465,1285,1118,850cm-1。
同法可制得不同的mPEG-氨基酸复合物。
实施例3:mPEG5000-Pro-OA的制备
将mPEG5000-Pro 0. 4 g和齐墩果酸0. 053 g(0. 117 mmol)溶于干燥的二氯甲烷20mL中,冰水浴中搅拌,加入4-二甲氨基吡啶(DMAP)20 mg 和N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)30mg,室温反应24 h。反应完毕后过滤,水洗有机相两次,无水Na2SO4干燥,过滤,浓缩并用无水乙醚沉淀,收集后真空干燥,得到白色固体物mPEG-Pro-OA(0. 38 g,75%)。mp:56. 5~59.6℃;IR(KBr,ν):3384,1732,1640,1400,1106 cm-1。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ(ppm):5.39 (1H,t, J = 3.4 Hz, H-12), 4.48 (1H,dd, J = 10.0, 5.9 Hz, H-3), 2.56 (1H,dd, J = 12.8, 3.3 Hz, H-18), 2.05 (3H,s,3-COCH3), 1.16(3H,s,-CH3), 0.93(3H,s,-CH3), 0.91(6H,s,2CH3), 0.87(3H,s,-CH3), 0.85(3H,s,-CH3), 0.78(3H,s,-CH3), 3. 64(446H,m,-OCH2CH2-,mPEG-backbone), 6.95( 1H,d,NH).
同法可制得不同分子量聚乙二醇及多种氨基酸作为连接臂的mPEG-AA-OA化合物。
实施例4:对本发明制备的mPEG-AA-OA化合物进行溶解度测试。
分别将过量的齐墩果酸,mPEG-AA-OA化合物加入到10mL的水中,将这些混悬液置于25oC恒温振荡器内振摇24h,停止振摇后放置2h,达到平衡后,取上清液用0.45μm微孔滤膜过滤,取滤液,适当稀释后用高效液相色谱法测定浓度并计算它们在水中的溶解度。齐墩果酸和部分mPEG-AA-OA结合物的溶解度列于表1中。如表1所示mPEG-AA-OA结合物可以显著提高齐墩果酸在水中的溶解度,溶解度随着mPEG分子量的增大而减少,但均高于齐墩果酸。
实施例5:对本发明制备的mPEG-AA-OA化合物分别进行了抗肿瘤活性测试。
采用MTT法对齐墩果酸及所合成衍生物进行初步的体外抗肿瘤活性测试。部分mPEG-AA-OA衍生物对HepG2细胞体外细胞毒试验结果如表1所示。研究结果表明,所合成的部分化合物对HepG2肿瘤细胞株具有明显的抑制作用,结果优于齐墩果酸。
表1 mPEG-AA-OA化合物溶解性及HepG2细胞毒活性
a化合物浓度在10-5mol/L时测得的抑制率。
Claims (4)
1.一种以氨基酸作为连接臂的聚乙二醇齐墩果酸衍生物,其特征在于,其结构通式为:
其中,X=Y=-CH2或X=H,Y=0,R表示-H,-CH3,-CH(CH3)2,-CH2CH(CH3)2,-CHCH3(CH2CH3),-CH2C6H5,-(CH2)2-S-CH3;mPEG选用mPEG1000,mPEG2000,mPEG5000,mPEG6000,mPEG8000,mPEG10000,mPEG20000。
2.一种以氨基酸作为连接臂的聚乙二醇齐墩果酸衍生物制备方法,其特征在于,所述衍生物由以下步骤制备:
将mPEG溶于无水丙酮中,室温搅拌下滴加三乙胺,将溶于无水丙酮中的对甲苯磺酰氯,滴加至上述溶液中,0-40℃下搅拌反应;反应结束后,抽滤除去三乙胺盐酸盐沉淀;滤液浓缩后逐滴加入至冷却无水乙醚中,析出固体,无水乙醇重结晶,得白色固体mPEG-OTs;
将mPEG-OTs溶解于DMF中,加入氨基酸的钠盐或钾盐,于40-90℃下搅拌反应;反应结束后,过滤除去不溶物,搅拌下将滤液逐滴加入至冷却无水乙醚中,过滤收集沉淀,乙醚清洗,真空干燥。
3.将固体溶于蒸馏水中,用盐酸调pH 至3,CH2Cl2萃取3次,合并萃取液,水洗,无水Na2SO4干燥过夜,过滤后溶液减压蒸至原体积的十分之一,滴加到冷却无水乙醚中,得白色沉淀,真空干燥,得白色固体mPEG-氨基酸衍生物;
将mPEG-氨基酸和齐墩果酸溶于干燥的二氯甲烷中,冰水浴中搅拌,加入4-二甲氨基吡啶(DMAP)和N,N-二环己基碳二亚胺(DCC),室温反应;反应完毕后过滤,水洗有机相,无水Na2SO4干燥,过滤,浓缩并用无水乙醚沉淀,抽滤,真空干燥,得到目标化合物。
4.以氨基酸作为连接臂的聚乙二醇齐墩果酸衍生物的应用,其特征在于,所述齐墩果酸衍生物的药物组合物具有抗肿瘤活性,用于治疗肿瘤疾病。
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