CN109044978A - 一种齐墩果酸纳米颗粒的制备方法及其应用 - Google Patents

一种齐墩果酸纳米颗粒的制备方法及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种通过聚乙二醇对齐墩果酸进行酯化修饰，并以自组装方式制备特殊形貌的齐墩果酸纳米级颗粒方法，首先将齐墩果酸、甲氧基聚乙二醇胺、二环己基碳二亚胺和4‑二甲氨基吡啶溶于二氯甲烷，并在室温条件下搅拌；然后将上述反应体系转移到透析袋中，用水透析；最后将透析后获得的产物进行冷冻干燥，得到齐墩果酸纳米颗粒OA‑PEG 2000。本发明制备的齐墩果酸纳米颗粒不仅能提高齐墩果酸水溶性，进而提高齐墩果酸的生物利用度，而且可广泛用于抑制肿瘤细胞增殖。

Description

一种齐墩果酸纳米颗粒的制备方法及其应用
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，更具体的说是涉及一种齐墩果酸纳米颗粒的制备方法及其应用。
背景技术
齐墩果酸(oleanolic acid，OA)又名庆四素，五环三萜类化合物，以游离或结合成苷的形式广泛存在多种植物中，如人参、甘草、丁香、女贞子、三七等。齐墩果酸具有抗HIV、抗菌、抗癌、抗溃疡、治疗骨质疏松症等广泛的药理作用和生物活性，由于齐墩果酸抗糖尿病、抗炎和抗肿瘤的活性较弱，并存在着药代动力学指标未达到临床标准，水溶性差等缺陷，影响了其在临床上的应用。因此，为了提高OA的活性、改善其药代动力学性质，以齐墩果酸为先导化合物进行结构修饰展开了大量的工作，目前在针对抗糖尿病、抗炎活性和抗肿瘤活性的结构修饰研究中，表明齐墩果酸是一个极具有前途的先导化合物，齐墩果酸衍生物除了降糖和抗炎作用外，齐墩果酸衍生物也具有较强的抗肿瘤活性，能抑制多种肿瘤细胞的增殖，如抑制人肺癌细胞增殖和侵袭、抑制人宫颈癌Hela细胞、人乳腺癌MCF细胞、肝癌细胞株HepG2等。
齐墩果酸的抗肿瘤研究成为近几年的研究热点，并获得了数个活性优良的化合物，其结构修饰主要是在C-3位、A环、C-28位的修饰。对C-3位的修饰主要是与酸反应成酯、与糖形成皂苷、与苯肼反应成苯腙。如将C-3羟基与N-乙酰氨基葡萄糖形成皂苷得到化合物对宫颈癌Hela细胞的抑制活性较OA显著提高。对A环的结构修饰主要是将A环开环形成4，24位双键，同时当C-3位为CN，COOH，NH2等时，活性显著提高。对C-28位的修饰主要是与含羟基类化合物成酯、与氨基酸形成酰胺C-28取代基适当的碳链长度有利于增强活性。将C-28位羧基与不同的氨基酸及氨基酸甲酯形成酰胺得到的衍生物对小鼠黑色素瘤B16细胞的抑制活性较OA提高了活性，C-28位羧基与氨基酸甲酯形成酰胺得到的衍生物活性更好，3-羰基齐墩果酸与氨基酸的偶合物C-28位酰胺侧链极性取代基的偶合物能改善化合物的水溶性和抗人口腔鳞癌活性，说明水溶性与OA活性可能具有一定的关系。在以上的抗炎、抗肿瘤活性的研究中得到的齐墩果酸衍生物大部分是化学修饰获得的一些活性优良的衍生物，得出了一定的构效关系，为设计出活性更佳的衍生物提供了指导，但是水溶性仍然较差，因而影响其生物利用度。
因此，提供一种提高齐墩果酸水溶性，从而提高齐墩果酸的生物利用度的齐墩果酸纳米颗粒及其制备方法，是本领域技术人员亟需解决的问题。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种齐墩果酸纳米颗粒及其制备方法，通过本发明制备的齐墩果酸纳米颗粒不仅能够提高齐墩果酸水溶性和分散性，而且能提高齐墩果酸的生物利用度，进而有效地抑制肿瘤细胞增殖。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种齐墩果酸纳米颗粒的制备方法，通过聚乙二醇对齐墩果酸进行酯化修饰，并以自组装的方式获得齐墩果酸纳米颗粒。
采用上述技术方案的有益效果为：聚乙二醇(Polyethylene glycol，PEG)是由n个氧乙烯重复单元聚合生成的链状或枝型结构高分子聚合物，末端均为羟基，相对分子质量分布广，主要分布在200-20000，随着相对分子质量的加大，聚乙二醇的性状逐渐由无色无臭的粘稠液体变为蜡状固体；利用聚乙二醇对齐墩果酸进行酯化修饰，能够提高齐墩果酸水溶性，同时以自组装的方式获得特殊形貌的齐墩果酸纳米颗粒，能够进一步提高齐墩果酸的水分散性，从而提高齐墩果酸的生物利用率。
进一步，一种齐墩果酸纳米颗粒的制备方法，具体步骤如下：
(1)将1-5mmol齐墩果酸、0.5-10mmol甲氧基聚乙二醇胺、0.5-5mmol二环己基碳二亚胺和0.05-0.25mmol4-二甲氨基吡啶溶于10-100mL二氯甲烷，并在室温条件下以100～500rpm/min搅拌24-48h；
(2)将步骤(1)的反应体系转移到透析袋中，每隔12h换一次水，透析24-72h；
(3)将步骤(2)透析后的产物冷冻干燥，获得齐墩果酸纳米颗粒OA-PEG 2000白色固体，命名为OAP2000。
优选的，步骤(1)中所述的二氯甲烷为二氯甲烷分析纯试剂。
优选的，步骤(3)利用冻干机在-10～-50℃的条件下冷冻干燥24～72h，获得齐墩果酸纳米颗粒OA-PEG 2000。
进一步，一种齐墩果酸纳米颗粒的制备方法，具体步骤如下：
(1)将1mmol齐墩果酸、0.5mmol甲氧基聚乙二醇胺、1.6mmol二环己基碳二亚胺和0.17mmol4-二甲氨基吡啶溶于100mL二氯甲烷中，在室温条件下以300rpm/min搅拌24h；
(2)将步骤(1)的反应体系转移到透析袋中，每隔12h换一次水，透析24h；
(3)将步骤(2)透析后的产物冷冻干燥，获得齐墩果酸纳米颗粒OA-PEG 2000，命名为OAP2000。
优选的，步骤(3)利用冻干机在-50℃的条件下冷冻干燥24h，获得齐墩果酸纳米颗粒OA-PEG 2000。
进一步，齐墩果酸纳米颗粒在制备治疗肿瘤药物中的应用。
采用上述技术方案的有益效果为，利用齐墩果酸纳米颗粒在肿瘤细胞增殖中的抑制作用，实现齐墩果酸纳米颗粒在制备治疗肿瘤药物中的应用。
经由上述的技术方案可知，与现有技术相比，本发明公开提供了一种齐墩果酸纳米颗粒及其制备方法，利用亲水聚合物聚乙二醇对齐墩果酸进行酯键修饰，进而改善齐墩果酸的亲疏水关系提高其水溶性，并且利用自组装的方法使其形成特殊形貌的纳米级别的组装体，提高其分散性，同时降低了齐墩果酸抑制肿瘤细胞增殖的有效浓度，达到更好的肿瘤抑制作用。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。
图1附图为本发明OA标准品的高压液相鉴定结果；
图2附图为本发明OA(南京)高压液相鉴定结果；
图3附图为本发明OA-PEG 2000放大倍率为100000x的电镜照片；
图4附图为本发明OA-PEG 2000放大倍率为300000x的电镜照片；
图5附图为本发明的标准曲线；
图6附图为本发明OAP2000 zeta电势结果图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
(1)OA标准品与OA(南京)高压液相鉴定比较
OA(南京狄尔格医药科技有限公司，508-02-1)；标准品OA(中国食品药品检定研究院，110709)。
实验材料：HPLC-20AT(岛津)，ZORBOX SB C18(4.6×150mm)分析柱
实验方法：色谱条件：流动相：甲醇-水(85∶15)，检测波长：207nm，柱温：25℃，流速：1mL/min，进样量：20μL。
OA标准品高压液相鉴定结果如图1所示；OA(南京)高压液相鉴定结果如图2所示。
结果可见，两种齐墩果酸峰宽基本一致，可认为两种来源的齐墩果酸为同一物质。本发明以OA(南京狄尔格医药科技有限公司，508-02-1)作为实验原材料可靠。
实施例2
一种齐墩果酸纳米颗粒的制备方法，具体步骤如下：
(1)将1mmol齐墩果酸、0.5mmol甲氧基聚乙二醇胺、1.6mmol二环己基碳二亚胺和0.17mmol4-二甲氨基吡啶溶于100mL二氯甲烷中，在室温条件下以300rpm/min搅拌24h；
(2)将步骤(1)的反应体系转移到透析袋中，每隔12h换一次水，透析24h；
(3)将透析后的产物利用冻干机在-50℃的条件下冷冻干燥24h，获得齐墩果酸纳米颗粒OA-PEG 2000；
(4)利用显微镜H-7650测定OAP2000的粒径，加速电压为100kV；结果如图3和图4所示；
粒径测定药物分子的大小，结果显示，OAP2000为80纳米左右，显微镜观察OAP2000自组装成特殊的形貌，为特殊形貌介孔纳米粒子-mesoporous nanoparticle。
(5)利用动态光散射仪测定表面zeta电势，图3为标准曲线，图4为本发明的实施方案测定的Zeta电势结果。
横坐标为表面Zeta电势，纵坐标为测定粒子数目，Zeta电势是纳米材料的胶态分散的稳定性重要表征参数，结果显示，本发明所得纳米药物OAP2000均一，具有稳定分散性。
实施例3
一种齐墩果酸纳米颗粒的制备方法，具体步骤如下：
(1)将3mmol齐墩果酸、5mmol甲氧基聚乙二醇胺、0.5mmol二环己基碳二亚胺和0.05mmol4-二甲氨基吡啶溶于50mL二氯甲烷中，在室温条件下以100rpm/min搅拌36h；
(2)将步骤(1)的反应体系转移到透析袋中，每隔12h换一次水，透析48h；
(3)将透析后的产物利用冻干机在-10℃的条件下冷冻干燥72h，获得齐墩果酸纳米颗粒OA-PEG 2000；
(4)利用显微镜H-7650测定OAP2000的粒径，加速电压为100kV；
(5)利用动态光散射仪测定表面zeta电势。
实施例3的测定结果与实施例2基本一致，此处不再一一赘述。
实施例4
一种齐墩果酸纳米颗粒的制备方法，具体步骤如下：
(1)将5mmol齐墩果酸、10mmol甲氧基聚乙二醇胺、5mmol二环己基碳二亚胺和0.25mmol4-二甲氨基吡啶溶于10mL二氯甲烷中，在室温条件下以500rpm/min搅拌48h；
(2)将步骤(1)的反应体系转移到透析袋中，每隔12h换一次水，透析72h；
(3)将透析后的产物利用冻干机在-30℃的条件下冷冻干燥48h，获得齐墩果酸纳米颗粒OA-PEG 2000；
(4)利用显微镜H-7650测定OAP2000的粒径，加速电压为100kV；
(5)利用动态光散射仪测定表面zeta电势。
实施例4的测定结果与实施例2基本一致，此处不再一一赘述。
实施例5
CCK-8法检测OA及OAP2000对K562、HL-60、SH-SY5Y、A549细胞增殖的抑制作用
细胞接种量：K562-5000个/孔，HL-60-8000个/孔，SH-SY5Y-5000个/孔，A549-5000个/孔。接种100μl细胞悬液，除空白对照外，每孔加入100μl工作液给药，给药组配制成(2×)相应终浓度工作液，200μl/孔体系。
采用96孔板接种细胞后，悬浮细胞立即给药，待细胞贴壁后给药(接种后24h)，给药处理72h，每孔加入10μlCCK-8试剂，37℃恒温孵育2h。在450nm波长下，酶标仪检测OD值。(HL-60细胞需20μl/孔CCK-8试剂，孵育4h)
表1 OA及OAP2000对K562/HL-60/SH-SY5Y/A549细胞的抑制作用
由表1可知，OA及其纳米衍生物OAP2000抑制肿瘤细胞增殖，但OA对四种细胞IC50值较高，大于100μM。OAP2000对K562(慢性粒细胞白血病细胞)、HL-60(急性粒细胞白血病细胞)和A549(人肺腺癌)三种细胞IC50值分别为8.8μM，1.6μM，9.2μM，而OAP2000对SH-SY5Y细胞IC50值达到27μM，表明OAP2000对该细胞抑制增殖效果最弱。
实施例6
OAP2000增强伊马替尼(IMA)抑制K562细胞增殖
采用OAP2000(2μM，5μM)分别与IMA(50nM，100nM，200nM，400nM，800nM)合用作用于K562细胞72h后，计算各组细胞CDI值，结果如表1所示。
表2
根据结果可见，经计算IMA单药对K562细胞IC50值约220nM。采用联合用药指数(CDI)来评价量和用药作用程度。CDI＝(Sa+b)/(Sa×Sb),Sa+b表示药物联合作用细胞后细胞的细胞存活部分与阴性对照的百分比，Sa和Sb分别代表A和B两个药物的存活部分与阴性对照的百分比。CDI<1、CDI>1、CDI＝1分别表示协同、相加和拮抗作用。采用OAP2000(2μM，5μM)分别与IMA(50nM，100nM，200nM，400nM，800nM)合用作用于K562细胞72h后，各组细胞CDI值均小于1，均有显著增效作用。其中OAP2000 2μM与IMA 200nM联合作用于K562细胞72h组可见CDI值最低，协同作用最显著。
实施例7
OAP2000增强索拉非尼(SOR)抑制K562细胞增殖
采用OAP2000 5μM分别与SOR(0.2μM，0.5μM，1μM，2μM，4μM)合用作用于K562细胞72h后，计算各组细胞CDI值，结果如表2所示。
表3
根据结果可见，经计算SOR单药对K562细胞IC50值约2.3μM。我们采用联合用药指数(CDI)来评价量和用药作用程度。CDI＝(Sa+b)/(Sa×Sb),Sa+b表示药物联合作用细胞后细胞的细胞存活部分与阴性对照的百分比，Sa和Sb分别代表A和B两个药物的存活部分与阴性对照的百分比。CDI<1、CDI>1、CDI＝1分别表示协同、相加和拮抗作用。采用OAP2000 5μM分别与SOR(0.2μM，0.5μM，1μM，2μM，4μM)合用作用于K562细胞72h后，各组细胞CDI值均小于1，均有显著增效作用。其中OAP2000 5μM与SOR 4μM联合作用于K562细胞72h组可见CDI值最低，协同作用最显著。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (6)

1.一种齐墩果酸纳米颗粒的制备方法，其特征在于，通过聚乙二醇对齐墩果酸进行酯化修饰，并以自组装的方式获得齐墩果酸纳米颗粒。
2.根据权利要求1所述的一种齐墩果酸纳米颗粒的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
(1)将1-5mmol齐墩果酸、0.5-10mmol甲氧基聚乙二醇胺、0.5-5mmol二环己基碳二亚胺和0.05-0.25mmol 4-二甲氨基吡啶溶于10-100mL二氯甲烷，并在室温条件下以100～500rpm/min搅拌24-48h；
(2)将步骤(1)的反应体系转移到透析袋中，每隔12h换一次水，透析24-72h；
(3)将步骤(2)透析后的产物冷冻干燥，获得齐墩果酸纳米颗粒OA-PEG 2000，命名为OAP2000。
3.根据权利要求2所述的一种齐墩果酸纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)利用冻干机在-10～-50℃的条件下冷冻干燥24～72h，获得齐墩果酸纳米颗粒OA-PEG2000。
4.根据权利要求1所述的一种齐墩果酸纳米颗粒的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
(1)将1mmol齐墩果酸、0.5mmol甲氧基聚乙二醇胺、1.6mmol二环己基碳二亚胺和0.17mmol 4-二甲氨基吡啶溶于100mL二氯甲烷中，在室温条件下以300rpm/min搅拌24h；
(2)将步骤(1)的反应体系转移到透析袋中，每隔12h换一次水，透析24h；
(3)将步骤(2)透析后的产物冷冻干燥，获得齐墩果酸纳米颗粒OA-PEG 2000，命名为OAP2000。
5.根据权利要求4所述的一种齐墩果酸纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)利用冻干机在-50℃的条件下冷冻干燥24h，获得齐墩果酸纳米颗粒OA-PEG 2000。
6.根据权利要求1-5任一项所述的齐墩果酸纳米颗粒在制备治疗肿瘤药物中的应用。
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