CN107115323A - 一种八臂聚乙二醇‑齐墩果酸药物载体的纳米粒子及制备 - Google Patents

一种八臂聚乙二醇‑齐墩果酸药物载体的纳米粒子及制备 Download PDF

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Abstract

本文公布了一种八臂聚乙二醇‑齐墩果酸药物载体的纳米粒子的制备方法，包括：八臂聚乙二醇与齐墩果酸进行酯化反应，得到八臂聚乙二醇‑齐墩果酸的结合物；八臂聚乙二醇‑齐墩果酸通过自组装包裹10‑羟基喜树碱，得到纳米粒子。该纳米粒子具有双层结构，外层为亲水的聚乙二醇，内层为疏水的药物齐墩果酸和10‑羟基喜树碱。本发明的优点：采用聚乙二醇大大提高了载药量；增大了齐墩果酸的水溶性、稳定性和半衰期；可实现药物在肿瘤细胞内的pH敏感释放；减少对正常组织的毒副作用；制备工艺简单，易于操作。

Description

一种八臂聚乙二醇-齐墩果酸药物载体的纳米粒子及制备
技术领域
本发明涉及一种八臂聚乙二醇-齐墩果酸作为药物载体的纳米粒子的制备方法。
背景技术
癌症已成为危害人类健康的主要疾病，治疗癌症的重要手段之一是化学药物治疗，然而许多抗癌药物存在着难溶于水、稳定性差等缺陷。此外，抗癌药物的选择性差、不良反应大以及肿瘤存在抗药性等极大地影响了肿瘤治疗的疗效，严重的毒性反应甚至常常迫使治疗中断。因此，如何增溶难溶性抗癌药物、提高对癌细胞的选择性和降低药物的不良反应显得非常重要。
齐墩果酸是一种五环三萜类化合物，以游离或结合成苷的形式广泛分布存在于中草药中。齐墩果酸具有抗HIV、抗菌、抗癌、抗溃疡等广泛的药理作用和生物活性，能减轻肝细胞的变性、坏死，以及肝组织的炎症反应和纤维化进程，加速坏死组织的修复，还可纠正蛋白代谢障碍。然而，由于齐墩果酸抗炎和抗肿瘤的活性较弱，并存在着药代动力学指标未达到临床标准，水溶性差等缺陷，影响了其在临床上的应用。10-羟基喜树碱是抗肿瘤活性最高的喜树碱类似物，从我国特有的珙桐科植物喜树的果实中中分离得到了一种生物碱。1966 年美国的Wall 等从我国特有的珙桐科植物喜树中分离得到了一种内酯生物碱，该生物碱具有较强的细胞毒性，被命名为喜树碱。之后，人们又从喜树的果实中分离得到大约五万分之一的10-羟基喜树碱。
通过采用亲水性的聚乙二醇来修饰难溶性的药物能极大的提高药物的溶解性及稳定性。聚乙二醇(PEG)是一种分子量较低的水溶性聚醚，是迄今为止已知高分子中蛋白和细胞吸收水平最低的高分子，由于无毒及良好的生物相容性，PEG已被FDA批准为体内注射用高分子。药物的聚乙二醇修饰即聚乙二醇化，通常是将活化的聚乙二醇通过化学方法偶联到蛋白质、多肽、小分子药物和脂质体上。1977年Abuchowski等首次将甲氧基聚乙二醇共价连接到蛋白质上，获得疗效优于未修饰原型药物的mPEG-蛋白质结合物之后，PEG修饰技术逐渐受到重视，已成为目前药物化学修饰的研究热点。PEG修饰剂不但应用于蛋白和多肽类药物修饰，还使得脂质体和小分子药物的研究取得突破。例如聚乙二醇可用于修饰抗癌药物紫杉醇、喜树碱、阿糖胞苷、脂质体阿霉素等。除了应用较广的直链形PEG，还出现了枝形PEG，与链形PEG相比，枝形PEG有效半径更大，修饰后因其“伞状”结构而对酶解抵抗性更强。
本发明的目的是建立一种齐墩果酸纳米药物载体粒子的制备方法，首先通过八臂聚乙二醇与齐墩果酸通过酯键连接，增大了齐墩果酸的水溶性、稳定性及半衰期；进一步通过自组装包裹10-羟基喜树碱，共同递送齐墩果酸和10-羟基喜树碱，减少了毒副作用。
发明内容
本发明的目的是建立一种齐墩果酸纳米药物载体粒子的制备方法，该药物载体粒子具有以下优点：载药量高；稳定性好；可实现药物的缓释作用。
合成的八臂聚乙二醇-齐墩果酸结合物通过自组装包裹10-羟基喜树碱形成具有双层结构的纳米药物载体粒子，外层为亲水性的八臂聚乙二醇，内层为疏水性的药物齐墩果酸和10-羟基喜树碱。
所述的八臂聚乙二醇-齐墩果酸结合物为以下结构见图1。
本发明的技术方案：
1)八臂聚乙二醇修饰齐墩果酸，见图2；
2)自组装形成纳米粒子，见图3。
用沉淀法自组装制备纳米粒子。具体方法：将合成的八臂聚乙二醇-齐墩果酸结合物和10-羟基喜树碱溶于DMSO中，逐滴加入到轻微搅拌水溶液中，纯水透析；过滤后，冷冻干燥得到纳米药物粒子。
10-羟基喜树碱的结构式如图4。
本发明的优点：
1)通过聚乙二醇修饰齐墩果酸，提高了齐墩果酸的水溶性和稳定性，降低了毒性，并延长了齐墩果酸在生物体中的循环半衰期，同时具有多个官能团的八臂聚乙二醇有较大的载药量，保证了适当的药物浓度；
2)制备的纳米药物载体粒子具有缓释药物的功能，可有效的减少药物对正常组织细胞的毒副作用；
3)制备工艺简单，易于操作。
附图说明
图1为八臂聚乙二醇-齐墩果酸结合物的结构式。
图2为八臂聚乙二醇修饰齐墩果酸的流程图。
图3为八臂聚乙二醇-齐墩果酸和10-羟基喜树碱自组装形成纳米粒子流程图。
图4为10-羟基喜树碱的结构式。
图5为实施例1制备的纳米药物载体的透射电镜图。
本发明的优点：
1)通过聚乙二醇修饰齐墩果酸，提高了齐墩果酸的水溶性和稳定性，降低了毒性，并延长了齐墩果酸在生物体中的循环半衰期，同时具有多个官能团的八臂聚乙二醇有较大的载药量，保证了适当的药物浓度；
2)制备的纳米药物载体粒子具有缓释药物的功能，可有效的减少药物对正常组织细胞的毒副作用；
3)制备工艺简单，易于操作。
具体实施方式
下面给出的实例对本发明进行具体描述，但不限制本发明，本发明的范围由权利要求限定。
实施例1：
八臂聚乙二醇(10 KDa)-齐墩果酸结合物的合成：向干燥的三口瓶中持续通入N2；将0.5 g齐墩果酸，1.25 g八臂羧基聚乙二醇(Mw 10,000)溶于20 mL二氯甲烷中，再添加0.1g EDC，0.13 g DMAP，0 °C下搅拌溶解，搅拌反应1小时，然后室温搅拌反应24 h；待反应结束后，旋蒸除去溶剂，用冰乙醚沉淀，过滤后得到八臂聚乙二醇-齐墩果酸结合物粗品；用DMF/IPA (1:4 (v/v))重结晶，滤去不溶物，产物用乙醚沉淀，过滤，产物真空干燥，得到纯度95 %以上的八臂聚乙二醇-齐墩果酸结合物；
纳米粒子的制备：用沉淀法来制备纳米粒子；将八臂聚乙二醇-齐墩果酸结合物和10-羟基喜树碱溶解于少量的DMSO中，逐滴加入到搅拌的水溶液中；然后将溶液移至透析袋中透析，冷冻干燥得到纳米药物载体粒子。
实施例2：
八臂聚乙二醇(20 KDa)-齐墩果酸结合物的合成：向干燥的三口瓶中持续通入N2；将0.25 g齐墩果酸，1.25 g八臂羧基聚乙二醇(Mw 20,000)溶于20 mL二氯甲烷中，再添加0.05 g EDC，0.06 g DMAP，0 °C下搅拌溶解，搅拌反应1小时，然后室温搅拌反应24 h ; 待反应结束后，旋蒸除去溶剂，冰乙醚沉淀，过滤后得到八臂聚乙二醇-齐墩果酸结合物粗品；用DMF/IPA (1:4 (v/v))重结晶，滤去不溶物，产物用乙醚沉淀，过滤，产物真空干燥，得到纯度95 %以上的八臂聚乙二醇-齐墩果酸结合物；
纳米粒子的制备：用沉淀法来制备纳米粒子；将八臂聚乙二醇-齐墩果酸结合物和10-羟基喜树碱溶解于少量的DMSO中，逐滴加入到搅拌的水溶液中；然后将溶液移至透析袋中透析，冷冻干燥得到纳米药物载体粒子。
实施例3：
八臂聚乙二醇(40 KDa)-齐墩果酸结合物的合成：向干燥的三口瓶中持续通入N2；将0.12 g齐墩果酸，1.25 g八臂羧基聚乙二醇(Mw 20,000)溶于20 mL二氯甲烷中，再添加0.03 g EDC，0.03 g DMAP，0 °C下搅拌溶解，搅拌反应1小时，然后室温搅拌反应24 h ; 待反应结束后，旋蒸除去溶剂，冰乙醚沉淀，过滤后得到八臂聚乙二醇-齐墩果酸结合物粗品；用DMF/IPA (1:4 (v/v))重结晶，滤去不溶物，产物用乙醚沉淀，过滤，产物真空干燥，得到纯度95 %以上的八臂聚乙二醇-齐墩果酸结合物；
纳米粒子的制备：用沉淀法来制备纳米粒子；将八臂聚乙二醇-齐墩果酸结合物和10-羟基喜树碱溶解于少量DMSO中，逐滴加入到搅拌的水溶液中；然后将溶液移至透析袋中透析，冷冻干燥得到纳米药物载体粒子。
实施例4：
八臂聚乙二醇(10 KDa)-齐墩果酸结合物的合成：向干燥的三口瓶中持续通入N2；将0.5 g齐墩果酸，1.25 g八臂羧基聚乙二醇(Mw 10,000)溶于20 mL四氢呋喃中，再添加0.1g EDC，0.13 g DMAP，0 °C下搅拌溶解，搅拌反应1小时，然后室温搅拌反应24 h ; 待反应结束后，旋蒸除去溶剂，冰乙醚沉淀，过滤后得到八臂聚乙二醇-齐墩果酸结合物粗品；用DMF/IPA (1:4 (v/v))重结晶，滤去不溶物，产物用乙醚沉淀，过滤，产物真空干燥，得到纯度95 %以上的八臂聚乙二醇-齐墩果酸结合物；
纳米粒子的制备：用沉淀法来制备纳米粒子；将八臂聚乙二醇-齐墩果酸结合物和10-羟基喜树碱溶解于少量DMSO中，逐滴加入到搅拌的水溶液中；然后将溶液移至透析袋中透析，冷冻干燥得到纳米药物载体粒子。

Claims (7)

1.一种八臂聚乙二醇-齐墩果酸药物载体的纳米粒子及制备，其结构特征在于：由粒径为100～200 nm的纳米粒子组成，由八臂聚乙二醇-齐墩果酸结合物和10-羟基喜树碱通过自组装形成，所述的纳米药物载体粒子的制备步骤如下：(1)八臂聚乙二醇-齐墩果酸结合物的制备：以齐墩果酸为原料，在N2保护下，将齐墩果酸、八臂聚乙二醇溶于有机溶剂中，0°C下加入有机碱作为催化剂反应1小时，然后移至室温下反应24 h；待反应结束后，旋蒸除去溶剂，冰乙醚沉淀，过滤后得到八臂聚乙二醇-齐墩果酸结合物粗品；二甲基甲酰胺(DMF)–异丙醇(IPA)重结晶、过滤，冰乙醚沉淀过滤后真空干燥，然后得到纯度95%以上的八臂聚乙二醇-齐墩果酸结合物；
(2)采用沉淀法制备纳米粒子，将八臂聚乙二醇-齐墩果酸结合物和10-羟基喜树碱溶解于二甲基亚砜(DMSO)中，逐滴加入到轻微搅拌的水溶液中；然后将八臂聚乙二醇-齐墩果酸结合物溶液移至透析袋中纯水透析3 h，滤膜过滤后，冷冻干燥得到纳米药物粒子。
2.根据权利要求1所述纳米药物载体粒子及其制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、1，3-二氧六环、1，4-二氧六环中的一种。
3.根据权利要求1所述纳米药物载体粒子及其制备方法，其特征在于，所述的八臂聚乙二醇为八臂羧基聚乙二醇，分子量为10000~40000道尔顿。
4.根据权利要求1所述纳米药物载体粒子及其制备方法，其特征在于，所述的有机碱为可溶于水的碳二亚胺(EDC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)。
5.根据权利要求1所述纳米药物载体粒子及其制备方法，其特征在于，所述的有机碱EDC和DMAP与齐墩果酸的摩尔比都为1:1。
6.根据权利要求1所述纳米药物载体粒子及其制备方法，其特征在于，所述的的DMF与IPA的比例为1:4。
7.根据权利要求1所述纳米药物载体粒子及其制备方法，其特征还在于，所述的纳米粒子具有双层结构，外层为亲水性的八臂聚乙二醇，内层为疏水的小分子药物齐墩果酸和10-羟基喜树碱。
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