JP6358797B2 - 癌を処置するためのウミロリムスおよびその誘導体の使用 - Google Patents
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Description
ウミロリムスを、9種類のヒト癌に由来する培養細胞株に加えた。72時間のインビトロでの培養後、細胞増殖に対するウミロリムスの50%の阻害濃度(IC50)を、CellTiter−Glo発光細胞生存率アッセイを用いて測定した。
10種のヒト癌細胞株の増殖を抑制する3つの「リムス」薬剤のIC50を、実施例1で記載されたCellTiter−Glo発光細胞生存率アッセイを用いて測定した。テストした10種の代表的なヒト癌細胞株は、SK−MES−1(肺癌)、BxPC−3(膵臓癌)、AZ−521(胃癌)、SNU−16(胃癌)、SK−HEP−1(肝臓癌)、A2780(卵巣癌)、MDA−MB−231(乳癌)、DLD−1(結腸直腸癌)、DU−145(前立腺癌)および786−O(腎臓癌)であった。この結果が、図1に示されている。
ウミロリムス(0.1〜2mMのウミロリムス/100mM全脂質)、ペグ化ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン(mPEG−DSPE;ポリエチレングリコールモノマー鎖長が2,000)、水素化大豆ホスファチジルコリン(HSPC)およびコレステロール(DSPE/HSPC/コレステロール比:55〜65/2〜10/20〜40)を、エタノール(リポソームの総容積の10〜30%)に溶解させる。そして、この混合物を、常に撹拌しながら、10mLの蒸留水に注入する。このようにして作成したリポソーム溶液を、0.5μmポリカーボネートフィルタに10回押し通し、そして、0.22μmポリカーボネートフィルタに10回押し通し、粒径を100〜200nmに小さくする。
ウミロリムス、mPEG−DSPE(ポリエチレングリコールモノマー鎖長が2,000)およびHSPC(ウミロリムス/DSPE/HSPC比:10〜30/60〜80/10〜20)を、エタノール(リポソームの総容積の10〜30%)に溶解させる。そして、この混合物を、常に撹拌しながら、10mLの蒸留水に注入する。このようにして作成したリポソーム溶液を、0.5μmポリカーボネートフィルタに10回押し通し、そして、0.22μmポリカーボネートフィルタに10回押し通し、粒径を100〜200nmに小さくする。
まず、メチルPEG−OHを、4−(クロロメチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソランと反応させて、ケタール誘導体を形成させる。酸性溶液中でケタール基を除去後、得られるジオールをラクチド重合に用いて、PEG(PLA)2三腕ブロック共重合体を得る。
まず、標準Fmoc/t−ブチル保護アミノ酸およびO−7アザベンゾトリアゾ−ルテトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HATU))活性エステルに基づくカップリングを用い、自動ペプチドシンセサイザを用いた固相ペプチド合成(SPPS)によって、リンクアミドメチルベンズヒドリルアミン(MBHA)樹脂上に、長さが5〜40個のアミノ酸の疎水性ペプチドを合成する。合成したペプチドは、ポリTyr、ポリLeu、ポリPhe、ポリAla、ポリIle、ポリValまたはポリPheであり得る。
実施例5で上述したような固相ペプチド合成によって、長さが20〜50個のアミノ酸で末端がリジン残基の親水性ペプチドを合成する。合成したペプチドは、ポリAsp、ポリGln、ポリAsnまたはポリGluであり得る。末端リジン中の2つの活性アミン基を、実施例4で上述したようなポリラクチド(PLA)合成のために、それぞれ用いる。ポリカプロラクトン(PCL)も、ポリラクチドの代わりに、合成できる。
標準Fmoc/t−ブチル保護アミノ酸およびHATU活性エステルに基づくカップリングを用い、自動ペプチドシンセサイザを用いたSPPSによって、リンクアミドメチルベンズヒドリルアミン(MBHA)樹脂上に、疎水性アミノ酸を含む長さが5〜40残基のペプチドを合成する。疎水性ペプチドは、ポリAla、ポリIle、ポリValまたはポリTrpであり得る。左旋性アミノ酸とラセミアミノ酸の両方を、用いることができる。
疎水性ペプチドを、購入するかまたはN−カルボキシ無水物(NCA)重合によって合成して、高分子開始剤(macroinitiator)として用いる。そして、所望のアミノ酸−NCA結合体を含むジクロロメタンの溶液に高分子開始剤を添加することによって、親水性ペプチドをアセンブルする。この反応を、Ar雰囲気下で、40℃、24時間行う。反応混合物を冷メタノールに注入して、白色の固体生成物を沈殿させる。この生成物を、NMRおよびゲル透過クロマトグラフィによって同定する。アミノ酸側鎖保護基の除去を、この生成物を水中の95%TFAで処理することによって、行う。脱保護反応混合物を、冷ジエチルエーテルに注入して、白色の固体ポリマーを沈殿させる。得られる親水性−疎水性ペプチドブロックポリマーを真空乾燥し、そして、NMRで同定する。
mPEG−PLA−COOH共重合体を、開環重合によって、合成する。手短に言えば、ラクチドおよび2モル%α−メチル−ω−プロピオン酸−PEO(PEO−OCH2CH2−COOH)を、窒素下、160℃で溶解させる。0.2%錫含有2−ヘキサノン酸エチルを添加し、そして、反応を140℃の温度で90分間、真空下で行った。そして、このように形成した共重合体を、ジクロロメタンに溶解させて、冷エーテル中に沈殿させる。
3.5mLの乾燥ジメチルホルムアミド中の100mgのポリグルタミン酸(MW>50,000)と、50mgのウミロリムスと、20μLのDIPEAとの混合物を、0℃まで冷却した。30mgのジシクロヘキシルカルボジイミドを添加し、そして、この反応を、室温で一晩、インキュベートした。混合物をクロロホルムに注入して、反応を止めて、ウミロリムス/ペプチド結合体を沈殿させた。得られた沈殿物を、さらにクロロホルムで数回洗浄し、白色粉体を得た。
23.42mgのPEG−PLAブロック共重合体の混合物を、2.23mgのウミロリムスと共に0.5mLのジクロロメタンに溶解させた。ジクロロメタンを、室温で、層流フード内で蒸発させた。このように形成したポリマーフィルムを、2.2mLのHPLCグレードのH20中で再水和した。得られた溶液を、0.22μmの孔径を有するポリテトラフルオロエチレン(PTFE)膜に通して濾過した。
33.24mgのPEG−PCLブロック共重合体の混合物を、3.17mgのウミロリムスと共に0.5mLのジクロロメタンに溶解させた。ジクロロメタンを、室温で、層流フード内で蒸発させた。このように形成したポリマーフィルムを、4.0mLのHPLCグレードのH20中で再水和した。得られた溶液を、0.22μmの孔径を有するPTFE膜に通して濾過した。
溶解度
H2Oへのウミロリムスの溶解度を測定し、それぞれ、実施例12および実施例13で上述したPEG−PLAおよびPEG−PCL中にカプセル化されたウミロリムスのH2Oへ溶解度と比較した。HPLCを、薬剤またはカプセル化薬剤を溶解させた後のウミロリムス濃度を測定するために用いた。この結果が、下記の表2に示されている。純ウミロリムスは、水に対して0.11μg/mLの溶解度を有した。ウミロリムスの溶解度は、文献において報告されたシロリムスの溶解度(2.6μg/mL)より低かった。PEG−PCLおよびPEG−PLA中にカプセル化されたウミロリムスは、それぞれ、55.6g/mLおよび739.1g/mLの溶解度を有した。
ウミロリムスの安定性を、実施例12にて上述したようなPEG−PLAブロック共重合体ミセル中にカプセル化されたウミロリムスの安定性と比較した。90%PBS、10%MeOH中のウミロリムス(50μg/mL)およびカプセル化ウミロリムス(157.4μg/mL)の溶液を37℃の水浴に入れた。ウミロリムスの安定性を、様々なインキュベーション時間での薬剤含有量を測定することによって、測定した。この結果が、図2Aに示されている。PEG−PLAブロック共重合体ミセル中にカプセル化されたウミロリムスは、カプセル化されていない薬剤よりかなり安定していた。
半減期=(t*ln(2))/(LN(Ct/Ct0))
式中、tは終了時点であり、Ctは終了時点での濃度であり、Ct0は初期濃度である。この結果は、ウミロリムスの半減期が21hであり、一方、PEG−PLAブロック共重合体ミセル中にカプセル化されたウミロリムスの半減期は148hであり、7倍の増加を表すことを示した。
PEG−PLAブロック共重合体ミセル中にカプセル化されたウミロリムスの累積的な薬剤放出特性を、測定した。ポリマーミセル(380μg)を、5mLの90%PBS/10%メタノール溶液中に懸濁させた。懸濁液を、37℃の水浴中でインキュベートした。各時点で、0.2mLの懸濁液を、微量遠心分離機管へ移した。この管内のポリマーミセルを、5℃、15分間、15,000×gでの遠心分離によって集めた。上澄みを除去した後、得られたペレットを、0.2mLの未使用のメタノール中で超音波処理することによって、再懸濁した。得られた溶液を、HPLCによって分析して、ポリマーミセル中に残存するウミロリムスの量を測定した。この結果が、図2Bに示されている。ウミロリムスのほぼ80%は、8日間のインキュベーションのうちに放出される。
BALB/cヌードマウスのSNU−16ヒト胃癌異種移植モデルを、カプセル化ウミロリムスの抑制有効性を評価するために使用した。
本明細書に開示される特徴の全ては、いかなる組合せにも組み込まれることができる。本明細書に開示される各々の特徴は、同一、等価または類似の目的を果たす代わりの特徴と置き換えることができる。よって、特に明記しない限り、開示される各々の特徴は、一般的な一連の等価または類似の特徴の一例に過ぎない。
Claims (3)
- ポリマーミセル中にカプセル化されたウミロリムス、薬学的に受容可能な賦形剤、キャリアまたは希釈剤を含み、前記ポリマーミセルが、ポリエチレングリコール−ポリラクチド(PEG−PLA)により形成され、かつ、10〜200nmの粒径を有し、前記ウミロリムスが前記ポリマーミセルの5〜40重量%で存在する、薬学的製剤。
- 前記製剤が癌を処置するための製剤である、請求項1に記載の製剤。
- 前記癌は、胃癌、膵臓癌、骨髄腫、肺癌、卵巣癌、肝臓癌、慢性骨髄性白血病、結腸直腸癌および乳癌からなる群より選択される、請求項2に記載の製剤。
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