JP2012526049A - 腫瘍治療のためのｓｎ−３８を含有するポリマーミセル - Google Patents

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Abstract

本発明は、封入されたＳＮ−３８を有するミセルを提供する。
【選択図】図１

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、２００９年５月４日に出願された米国仮出願番号６１／１７５，４０１の優先権を主張するものであり、この内容は全体を参照として引用する。
（発明の分野）
本発明は、ポリマー化学、より具体的にはポリマーミセル及びその用途に関する。
新しい治療薬の開発は、様々な疾患に苦しむ患者の生活の質と生存率を飛躍的に改善してきた。しかし、これらの治療の成功率を向上させるために薬物送達の革新的発明（ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ）が必要である。具体的には、治療薬の早すぎる排泄及び／または、代謝（ｐｒｅｍａｔｕｒｅ ｅｘｃｒｅｔｉｏｎ ａｎｄ／ｏｒ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）（を効果的に最小限に抑え、これら薬剤（ａｇｅｎｔｓ）を病巣細胞に特異的に送達してそれによって健常細胞への毒性を減少させる送達システムは依然として必要とされている。
合理的に設計された、ナノスケールの薬物キャリア（ｎａｎｏｓｃｏｐｉｃ ｄｒｕｇ ｃａｒｒｉｅｒｓ）、または「ナノベクター（ｎａｎｏｖｅｃｔｏｒｓ）」は、多くの生物学的障壁（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｂａｒｒｉｅｒ）を克服するための生来の能力に基づいて、これらの目的を達成する有望なアプローチを提供する。また、これらの多機能性は細胞−標的基（ｃｅｌｌ−ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐｓ）、診断薬（ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ）、及び単独送達システムにおける複数の薬物の導入を可能にする。機能的、両新媒性ブロックコポリマー（ａｍｐｈｉｐｈｉｌｉｃ ｂｌｏｃｋ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ）の分子配列によって形成される、ポリマーミセルは多機能性ナノベクターのうち１つの重要な形態を示す。
ポリマーミセルは、疎水性治療薬を送達する能力に基づき特に格好のものである。また、ポリマーミセルのナノスケールの大きさは、透過性・滞留性亢進（ＥＰＲ）効果によって、固形腫瘍などの罹患組織に受動的な貯留（ｐａｓｓｉｖｅ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ）を可能にする。適切な表面機能を用いて、ポリマーミセルは、細胞特異的な送達をもたらすことで、細胞侵入において病巣細胞を積極的に標的にできる、細胞−標的基及び透過促進剤でさらに修飾される（ｄｅｃｏｒａｔｅｄ）。
投与後の希釈に安定で、生物学的障壁（例えば、細網内皮型ＲＥＳ（ｒｅｔｉｃｕｌｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｓｙｓｔｅｍ）での取り込み）を避けることができ、固形腫瘍などの罹患組織でみられる生理学的環境に応じて、薬物を送達することのできる、薬物送達キャリアーが求められる。
（発明の実施形態の詳細な説明）
１．一般的な説明（Ｇｅｎｅｒａｌ Ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ）：
一実施形態によれば、本発明は、その中にＳＮ−３８（７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン）を封入した、マルチブロックコポリマーを含むミセルを提供する。
マルチブロックコポリマーは、生成するミセルが内核（ｉｎｎｅｒ ｃｏｒｅ）、カルボン酸含有の外核（ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｏｕｔｅｒ ｃｏｒｅ）、及び親水性の外殻（ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ ｓｈｅｌｌ）を有することを特徴とする、カルボン酸−含有ポリ（アミノ酸）ブロック、親水性ポリ（エチレングリコール）ブロック、疎水性Ｄ、Ｌ−混合ポリ（アミノ酸）ブロックを含む。親水性ポリ（エチレングリコール）ブロックは親水性外殻に対応し、安定化したカルボン酸−含有ポリ（アミノ酸）ブロックはカルボン酸−含有外核に対応し、疎水性Ｄ、Ｌ−混合ポリ（アミノ酸）ブロックは内核に対応することが確認できる。
２．定義（Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ）：
本発明の化合物には、上記の一般的に記載されたものなどが含まれ、さらに本明細書に開示されている実施形態、下位の態様、および種によってさらに説明される。他に言及しなければ、本明細書での使用では、以下の定義を適用するものとする。本発明において、化学元素は、ハンドブック化学と物理学（Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ）、第７５版、ＣＡＳバージョン、元素の周期律表に準拠して識別される。さらに、有機化学の一般的な原理は、１９９９年サウサリートのＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ社、トーマスソレルの「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、及び２００１年ニューヨークのＪｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ社、スミス，Ｍ．Ｂ．及び、マーチ，Ｊ．の「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版に記載されており、この内容は全体が参照として引用される。
本明細書に用いられた「マルチブロックコポリマー（ｍｕｌｔｉｂｌｏｃｋ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ）」とは、１つの合成ポリマー単位及び２つ以上のポリ（アミノ酸）単位を含むポリマーをいう。本マルチブロックコポリマーは、式Ｗ−Ｘ’−Ｘ”を有するものなどを含み、ここで、Ｗは合成ポリマー単位で、ＸとＸ’はポリ（アミノ酸）鎖（ｃｈａｉｎｓ）または「アミノ酸ブロック」である。ある実施形態において、本発明のマルチブロックコポリマーは、トリブロックコポリマー（ｔｒｉｂｌｏｃｋ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ）である。本明細書に記載のように、、一または複数のアミノ酸ブロックは、これらのブロックがアミノ酸モノマーの混合物を含有して本発明のマルチブロックコポリマーを生成できることを意味する「混合ブロック（ｍｉｘｅｄ ｂｌｏｃｋｓ）」であってもよい。幾つかの実施形態では、本発明のマルチブロックコポリマーは、混合アミノ酸ブロックを含み、テトラブロックコポリマー（ｔｅｔｒａｂｌｏｃｋ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ）である。
当業者であれば、モノマーの繰り返し単位が、モノマー単位の繰り返しを囲んで示される括弧で定義されていることを認識しているだろう。。括弧の右下の数値（、または、数字範囲を示す文字）はポリマー鎖に存在するモノマー単位の数を示す。単量体だけは、ブロック（例えば、ホモポリマー）を示す場合に、ブロックは単に括弧で示される。混合ブロックの場合には、複数のモノマーは単独の、連続のブロックを含む。括弧は、単位、または、ブロックを定義することが理解されるであろう。例えば、１つのブロックは、４個の各々のモノマー（それぞれが、存在する反復単位の括弧と数の特有の各々のセットによって定義された）で構成してもよい。。括弧の４個のセットの全ては、括弧のセットによって囲まれ（ｅｎｃｌｏｓｅｄ）、これは、これらのモノマー４個の全ては、これらのモノマーの4つすべてが、ランダムにまたはランダムに近く組み合わされ、混合ブロックを構成するために秩序だって表示する、角括弧のセットで囲まれるだろう。具体的には、［ＢＣＡＤＤＣＢＡＤＡＢＣＤＡＢＣ］のランダムに混合されたブロックは、［（Ａ）４（Ｂ）４（Ｃ）４（Ｄ）４］の略記によって示す。
本明細書において使用される「トリブロックコポリマー（ｔｒｉｂｌｏｃｋ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ）」の用語は、１つの合成ポリマー単位及び２つのポリ（アミノ酸）単位を含むポリマーをいう。
本明細書において使用される本発明のミセルに適用される「内核（ｉｎｎｅｒ ｃｏｒｅ）」とは、疎水性Ｄ、Ｌ−混合ポリ（アミノ酸）ブロックによって形成されるミセルの中心をいう。本発明によれば、内核は架橋（ｃｒｏｓｓｌｉｎｋｅｄ）されない。実施例として、上述したような式Ｗ−Ｘ’−Ｘ”のトリブロックポリマーにおいて、内核はＸ”ブロックに対応する。
本明細書において使用される本発明のミセルに適用される「外核（ｏｕｔｅｒ ｃｏｒｅ）」の用語は、第１のポリ（アミノ酸）ブロックによって形成される層をいう。外核は、内核と親水性外殻の間に置かれる。本発明によれば、外核は架橋結合可能か、または架橋結合してもよい。例として、上述のような、式Ｗ−Ｘ’−Ｘ”のトリブロックポリマーにおいて、外核はＸ’ブロックに対応する。Ｘ’ブロックは混合ブロックである点が熟慮される。
本明細書において使用される「薬物負荷（ｄｒｕｇ−ｌｏａｄｅｄ）」及び「封入（ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｅｄ）」及び「その誘導体」の用語は、同じ意味で用いられる。本発明によれば、「薬物負荷」ミセルとは、ミセルの核（Core）内部に位置する、薬物（ｄｒｕｇ）、または、治療薬（ｔｈｅｒａｐｅｕｃｔｉｃ ａｇｅｎｔ）を有するミセルをいう。ある種の例示として、薬物または治療薬は、核と親水性コロナの間の界面（ｉｎｔｅｒｆａｃｅ）に位置する。また、ミセルの内部に「封入」された、薬物、または治療薬とも言われる。
本明細書において使用される「親水性ポリマーブロック（ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ ｂｌｏｃｋ）」の用語は、ポリ（アミノ酸）ではなく、本質的に親水性のポリマーをいう。このような親水性ポリマーは、当技術分野において周知であり、ポリエチレンオキシド（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅｏｘｉｄｅ）（ポリエチレングリコールまたはＰＥＧともいう）及びその誘導体、ポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン）（ｐｏｌｙ（Ｎ−ｖｉｎｙｌ−２−ｐｙｒｏｌｉｄｏｎｅ））、及びその誘導体、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）（ｐｏｌｙ（Ｎ−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｃｒｙｌａｍｉｄｅ））、及びその誘導体、ポリ（ヒドロキシエチルアクリレート）（ｐｏｌｙ（ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ ａｃｒｙｌａｔｅ）、及びその誘導体、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）（ｐｏｌｙ（ｈｙｄｒｏｘｙｌｅｔｈｙｌ ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ））、及びその誘導体、及びＮ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド（Ｎ−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｏｙｌ）ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）（ＨＭＰＡ）及びその誘導体のポリマーを含む。
本明細書において使用される「ポリ（アミノ酸）（ｐｏｌｙ（ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ））」または「アミノ酸ブロック（ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ ｂｌｏｃｋ）」の用語は、それぞれのモノマーがアミノ酸単位である、共有結合したアミノ酸鎖（ｃｏｖａｌｅｎｔｌｙ ｌｉｎｋｅｄ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ ｃｈａｉｎ）をいう。このようなアミノ酸単位は、天然及び非天然アミノ酸を含む。ある実施形態において、随意に架橋結合可能かまたは、架橋結合されたポリ（アミノ酸ブロック）の各々のアミノ酸単位は、Ｌ−配置（Ｌ−ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ）である。このようなポリ（アミノ酸）は、適切に保護された官能基（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｇｒｏｕｐｓ）を有するものなどを含む。例えば、アミノ酸モノマーは、必要に応じて、適切なヒドロキシル保護基（ｈｙｄｒｏｘｙｌ ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）、または適切なアミン保護基（ａｍｉｎｅ ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）によって随意に保護される、ヒドロキシル基またはアミノ単位（ｍｏｉｅｔｉｅｓ）を有してもよい。このような適切なヒドロキシル保護基及び適切なアミン保護基については、下記にてより詳しく説明する。本明細書において使用されるアミノ酸ブロックは、1つまたは複数のモノマーまたは２つ以上のモノマーセットを含む。ある実施形態において、アミノ酸ブロックは全体的なブロックが親水性であるような、1つまたは複数ののモノマーを含む。他の実施形態において、本発明のアミノ酸ブロックは、ランダムなアミノ酸ブロック、例えばアミノ酸残基の混合物を含むブロックを含む。
本明細書において使用される「Ｄ、Ｌ−混合ポリ（アミノ酸）ブロック（Ｄ、Ｌ−ｍｉｘｅｄ ｐｏｌｙ（ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ）ｂｌｏｃｋ）」の用語は、ポリ（アミノ酸）ブロックをいい、前記ポリ（アミノ酸）は、Ｄ−及びＬ−配置の両方のアミノ酸混合物からなる。ある実施形態において、Ｄ、Ｌ−混合ポリ（アミノ酸）ブロックは、疎水性である。他の実施形態において、Ｄ、Ｌ−混合ポリ（アミノ酸）ブロックは、全体的なポリ（アミノ酸）ブロックが疎水性である、Ｄ−配置の疎水性アミノ酸及びＬ−配置親水性アミノ酸側鎖基（ｓｉｄｅ−ｃｈａｉｎｇｒｏｕｐ）の混合物からなる。
ポリ（アミノ酸）の例としては、ポリグルタミン酸ベンジル（ｐｏｌｙ（ｂｅｎｚｙｌｇｌｕｔａｍａｔｅ））、ポリアスパラギン酸ベンジル（ｐｏｌｙ（ｂｅｎｚｙｌ ａｓｐａｒｔａｔｅ））、ポリ（Ｌ−ロイシン−コ−チロシン）（ｐｏｌｙ（Ｌ−ｌｅｕｃｉｎｅ−ｃｏ−ｔｙｒｏｓｉｎｅ））、ポリ（Ｄ−ロイシン−コ−チロシン（ｐｏｌｙ（Ｄ−ｌｅｕｃｉｎｅ−ｃｏ−ｔｙｒｏｓｉｎｅ））、ポリ（Ｌ−フェニルアラニン−コ−チロシン）（ｐｏｌｙ（Ｌ−ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ−ｃｏ−ｔｙｒｏｓｉｎｅ））、ポリ（Ｄ−フェニルアラニン−コ−チロシン）（ｐｏｌｙ（Ｄ−ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ−ｃｏ−ｔｙｒｏｓｉｎｅ））、ポリ（Ｌ−ロイシン−コ−アスパラギン酸）（ｐｏｌｙ（Ｌ−ｌｅｕｃｉｎｅ−ｃｏ−ａｓｐａｒｔｉｃ ａｃｉｄ））、ポリ（Ｄ−ロイシン−コ−アスパラギン酸）（ｐｏｌｙ（Ｄ−ｌｅｕｃｉｎｅ−ｃｏ−ａｓｐａｒｔｉｃ ａｃｉｄ））、ポリ（Ｌ−フェニルアラニン−コ−アスパラギン酸）（ｐｏｌｙ（Ｌ−ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ−ｃｏ−ａｓｐａｒｔｉｃ ａｃｉｄ））、ポリ（Ｄ−フェニルアラニン−コ−アスパラギン酸）（ｐｏｌｙ（Ｄ−ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ−ｃｏ−ａｓｐａｒｔｉｃ ａｃｉｄ））を含む。
本明細書で使用される「天然アミノ酸側鎖基（ｎａｔｕｒａｌ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ ｓｉｄｅ−ｃｈａｉｎｇｒｏｕｐ）」の用語は、タンパク質で自然的に生じる２０種類のアミノ酸のうち任意の側鎖基をいう。このような天然アミノ酸は、非極性、または、疎水性アミノ酸、グリシン（ｇｌｙｃｉｎｅ）、アラニン（ａｌａｎｉｎｅ）、バリン（ｖａｌｉｎｅ）、ロイシン（ｌｅｕｃｉｎｅ）、イロソイシン（ｉｓｏｌｅｕｃｉｎｅ）、メチオニン（ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ）、フェニルアラニン（ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ）、トリプトファン（ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ）、及びプロリン（ｐｒｏｌｉｎｅ）を含む。システインは、場合によって非極性、または、疎水性に分類されるが、場合によっては極性に分類される。また、天然アミノ酸は、極性、または、親水性アミノ酸、例えばチロシン（ｔｙｒｏｓｉｎｅ）、セリン（ｓｅｒｉｎｅ）、スレオニン（ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ）、アスパラギン酸（電荷を帯びた（ｃｈａｒｇｅｄ）場合には、アスパラギン酸塩としても知らされている）、グルタミン酸（電荷を帯びた（ｃｈａｒｇｅｄ）場合に、グルタミン酸塩としても知られている）、アスパラギン（ａｓｐａｒａｇｉｎｅ）、及びグルタミン（ｇｌｕｔａｍｉｎｅ）を含む。このような極性、または、親水性アミノ酸は、電荷を帯びた側鎖を有する。このような電荷を帯びたアミノ酸は、リシン、アルギニン、及びヒスチジンを含む。当業者は、極性、または、親水性アミノ酸側鎖の保護は、その非極性アミノ酸を生じさせることができることを認識しているだろう。例えば、適切に保護されたチロシンヒドロキシル基は、ヒドロキシル基を保護することによって、非極性で疎水性のチロシンを生じさせることができる。
本明細書において使用される「非天然アミノ酸側鎖基（ｕｎｎａｔｕｒａｌ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ ｓｉｄｅ−ｃｈａｉｎｇｒｏｕｐ）」の用語は、上述したようにタンパク質のうち自然的に生じる２０種類のアミノ酸リストに含まれないアミノ酸をいう。このようなアミノ酸は、２０種類の天然に生じるアミノ酸のうちいずれかのＤ−異性体を含む。また、非天然アミノ酸は、ホモセリン（ｈｏｍｏｓｅｒｉｎｅ）、オルニチン（ｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）、及びチロキシン（ｔｈｙｒｏｘｉｎｅ）などを含む。他の非天然アミノ酸側鎖は、当業者に良く知られており、非天然脂肪族側鎖を含む。他の非天然アミノ酸は、Ｎ−アルキル化（Ｎ−ａｌｋｙｌａｔｅｄ）、環化（ｃｙｃｌｉｚｅｄ）、リン酸化（ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ）、アセチル化（ａｃｅｔｙｌａｔｅｄ）、アミド化（ａｍｉｄａｔｅｄ）、アジド化（ａｚｉｄｙｌａｔｅｄ）、標識化（ｌａｂｅｌｌｅｄ）等のものなどを含む、修飾されたアミノ酸を含む。
本明細書において使用される「立体規則性（ｔａｃｔｉｃｉｔｙ）」の用語は、ポリ（アミノ酸）疎水性ブロックの立体化学（ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）をいう。単一の立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒ）（例えば、すべてのＬ異性体）からなるポリ（アミノ酸）ブロックを「イソタクチック（ｉｓｏｔａｃｔｉｃ）」という。Ｄ及びＬアミノ酸モノマーのランダムな組み込みからなるポリ（アミノ酸）を「アタクチック（ａｔａｃｔｉｃ）」ポリマーという。交互に立体化学（例えば、．．．ＤＬＤＬＤＬ．．．）を有するポリ（アミノ酸）を「シンジオタクチック（ｓｙｎｄｉｏｔａｃｔｉｃ）ポリマー」という。ポリマー立体規則性は、１９９１年ニューヨークのＪｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ社、Ｇ．オディアンの「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ」、第３版に詳しく記載されており、この内容は全体が参照として引用される。
本明細書において使用される「脂肪族（ａｌｉｐｈａｔｉｃ）」、または、脂肪族基（ａｌｉｐｈａｔｉｃ ｇｒｏｕｐ）」は直鎖状（ｓｔｒａｉｇｈｔ−ｃｈａｉｎ）（すなわち、非分岐）、分岐状（ｂｒａｎｃｈｅｄ）、または、（縮合した（ｆｕｓｅｄ）、架橋した（ｂｒｉｄｇｉｎｇ）、及びスピロ縮合多環式（ｓｐｉｒｏ−ｆｕｓｅｄ ｐｏｌｙｃｙｃｌｉｃ）を含む）環状（ｃｙｃｌｉｃ）でもよく、炭化水素基が完全に飽和されていてもよく、または、炭化水素基が、一または複数のユニットが不飽和であってもよいが、芳香族ではない。特記のない限りば、脂肪族基は、１ないし２０個の炭素原子を含有する。いくつかの実施形態において、脂肪族基は１ないし１０個の炭素原子を含有する。他の実施形態において、脂肪族基は１ないし８個の炭素原子を含有する。また他の実施形態において、脂肪族基は１ないし６個の炭素原子を含有し、また他の実施形態において脂肪族基は１ないし４個の炭素原子を含有する。適切な脂肪族基としては、これらに限定されることはないが、直鎖（ｌｉｎｅａｒ）、または、分岐状（ｂｒａｎｃｈｅｄ）の、アルキル基、アルケニル基、及びアルキニル基、及びこれらのハイブリッド（ｈｙｂｒｉｄｓ）、例えば（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルを含む。
また、他に言及しなければ、本明細書中に説明した構造は前記構造の異性体（ｉｓｏｍｅｒ）（例えば、エナンチオマー（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ）、ジアステレオマー（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃ）、及び幾何学的（または立体配座の））すべての構造式をも含むように意図され；例えば、各々の不斉中心についてのＲ及びＳ配置、二重結合のＺ及びＥ異性体、及びＺ体及びＥ体の立体配座異性体を含む。したがって、本明細書の化合物の、鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何学的な（または立体配座の）混合物と同様に、単一の立体異性体も、本発明の範囲内である。他に言及しなければ、本発明の化合物の互変異性型の全てが、本発明の範囲内である。また、他に言及しなければ、本明細書中に説明される構造は1つまたは複数のの同位体濃度の高い原子（ｉｓｏｔｏｐｉｃａｌｌｙ ｅｎｒｉｃｈｅｄ ａｔｏｍ）の存在のみで、さまざまな化合物を含むことを意味する。例えば、重水素、または、三重水素による水素置換、または、１３Ｃ−または１４Ｃ−濃度の高い炭素による炭素の置換を除き、存在する構造を有する化合物は本発明の範囲内にある。このような化合物は、例えば中性子散乱実験（ｎｅｕｔｒｏｎ ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ）、生物学的アッセイの分析ツールまたはプローブ（ｐｒｏｂｅｓ）として有用である。
本明細書において使用される「検出可能な単位（ｄｅｔｅｃｔａｂｌｅ ｍｏｉｅｔｙ）」の用語は、「標識（ｌａｂｅｌ）」という用語と同義で用いられ、検出されうる（例えば、１次標識（ｐｒｉｍａｒｙ ｌａｂｅｌｓ）及び２次標識（ｓｅｃｏｎｄａｒｙ ｌａｂｅｌｓ））の任意の単位に関連する。「検出可能な単位」または「標識」は、検出可能な化合物のラジカルである。
「一次」標識は、放射性同位元素含有単位（例えば、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、または、１４Ｃを含有する単位）、質量分析タグ（ｍａｓｓ−ｔａｇ）、及び蛍光標識（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ ｌａｂｅｌ）を含み、さらに変更を加えることなく検出されることができるシグナル生成レポーターグループ（ｓｉｇｎａｌ−ｇｅｎｅｒａｔｉｎｇ ｒｅｐｏｒｔｅｒｇｒｏｕｐ）である。
他の一次標識は、放射性同位元素（例えば、１８Ｆ）含有の分子や、放射性金属（例えば、６２Ｃｕ）結合のリガンドを含有する分子を含む陽電子放射断層撮影法（ｐｏｓｉｔｒｏｎ ｅｍｉｓｓｉｏｎ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）に有用なものなどを含む。他の実施形態において、一次標識は磁気共鳴画像法（ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｉｍａｇｉｎｇ）の造影剤（ｃｏｎｔｒａｓｔ ａｇｅｎｔ）、例えばガドリニウム（ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ）、ガドリニウムキレート（ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ ｃｈｅｌａｔｅｓ）、または、酸化鉄（例えば、Ｆｅ３Ｏ４及びＦｅ２Ｏ３）粒子である。同じように、半導体ナノ粒子（例えば、セレン化カドミウム（ｃａｄｍｉｕｍ ｓｅｌｅｎｉｄｅ）、硫化カドミウム（ｃａｄｍｉｕｍ ｓｕｌｆｉｄｅ）、テルル化カドミウム（ｃａｄｍｉｕｍ ｔｅｌｌｕｒｉｄｅ））が蛍光標識として有用である。他の金属ナノ粒子（例えば、金コロイド（ｃｏｌｌｏｉｄａｌ ｇｏｌｄ））もまた、一次標識として機能する。
他に言及しなければ、放射性同位元素含有単位は少なくとも１つの放射性同位元素を含有する、随意に置換された炭化水素基である。他に言及しなければ、放射性同位元素単位は、１ないし４０個の炭素原子及び１つの放射性同位元素を含有する。ある実施形態において、放射性同位元素含有単位は１ないし２０個の炭素原子及び１つの放射性同位元素を含有する。
本明細書で使用される「蛍光標識（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ ｌａｂｅｌ）」、「蛍光基（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ ｇｒｏｕｐ）」、「蛍光化合物（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」、「蛍光色素（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ ｄｙｅ）」及び「蛍光体」（ｆｌｕｏｒｏｐｈｏｒｅ）」の用語は、定義された励起（ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ）波長で光エネルギを吸収し、他の波長で光エネルギを放つ化合物または単位をいう。蛍光化合物の例としては、これらに限定されることはないが、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ色素（Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ３５０、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ５３２、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ５４６、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ５６８、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ５９４、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６３３、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６６０、及びＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６８０）、ＡＭＣＡ、ＡＭＣＡ−Ｓ、ＢＯＤＩＰＹ色素（ＢＯＤＩＰＹ ＦＬ、ＢＯＤＩＰＹ Ｒ６Ｇ、ＢＯＤＩＰＹ ＴＭＲ、ＢＯＤＩＰＹ ＴＲ、ＢＯＤＩＰＹ ５３０／５５０、ＢＯＤＩＰＹ ５５８／５６８、ＢＯＤＩＰＹ ５６４／５７０、ＢＯＤＩＰＹ ５７６／５８９、ＢＯＤＩＰＹ ５８１／５９１、ＢＯＤＩＰＹ ６３０／６５０、ＢＯＤＩＰＹ ６５０／６６５）、カルボキシローダミン（Ｃａｒｂｏｘｙｒｈｏｄａｍｉｎｅ）６Ｇ、カルボキシ−Ｘ−ローダミン（ＲＯＸ）、Ｃａｓｃａｄｅ Ｂｌｕｅ、Ｃａｓｃａｄｅ Ｙｅｌｌｏｗ、クマリン３４３、シアニン色素（Ｃｙ３、Ｃｙ５、Ｃｙ３．５、Ｃｙ５．５）、ダンシル（Ｄａｎｓｙｌ）、ダポキシル（Ｄａｐｏｘｙｌ）、ジアルキルアミノクマリン（Ｄｉａｌｋｙｌａｍｉｎｏｃｏｕｍａｒｉｎ）、４’、５’−ジクロロ−２’、７’−ジメトキシ−フルオレセイン、ＤＭ−ＮＥＲＦ、エオシン（Ｅｏｓｉｎ）、エリスロシン（Ｅｒｙｔｈｒｏｓｉｎ）、フルオレセイン（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ）、ＦＡＭ、ヒドロキシクマリン（Ｈｙｄｒｏｘｙｃｏｕｍａｒｉｎ）、ＩＲＤｙｅｓ（ＩＲＤ４０、ＩＲＤ ７００、ＩＲＤ ８００）、ＪＯＥ、リサミンローダミンＢ、Ｍａｒｉｎａ Ｂｌｕｅ、メトキシクマリン（Ｍｅｔｈｏｘｙｃｏｕｍａｒｉｎ）、ナプトフルオレセイン（Ｎａｐｈｔｈｏｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ）、Ｏｒｅｇｏｎｇｒｅｅｎ４８８、Ｏｒｅｇｏｎｇｒｅｅｎ５００、Ｏｒｅｇｏｎｇｒｅｅｎ５１４、Ｐａｃｉｆｉｃ Ｂｌｕｅ、ＰｙＭＰＯ、ピレン（Ｐｙｒｅｎｅ）、ローダミンＢ、ローダミン６Ｇ、ローダミングリーン、ローダミンレッド、Ｒｈｏｄｏｌ ｇｒｅｅｎ、２’、４’、５’、７’−テトラ−ブロモスルホン−フルオレセイン、テトラメチル−ローダミン（ＴＭＲ）、カルボキシテトラメチルローダミン（ＴＡＭＲＡ）、テキサスレッド（Ｔｅｘａｓ Ｒｅｄ）、テキサスレッド−Ｘ（Ｔｅｘａｓ Ｒｅｄ−Ｘ）を含む。
実施例１１のポリマーについての代表的なＣＭＣ曲線を示す。 バス超音波処理器を用いて調製したＳＮ−３８負荷ミセルについての粒度分布を示す。 プローブ超音波処理器を用いて調製したＳＮ−３８負荷ミセルについての粒度分布を示す。 シルバーソン高せん断ミキサを用いて調製したＳＮ−３８負荷ミセルについての粒度分布を示す。 ＨＵＶＥＣ細胞へのＮ３−ＰＥＧ（１２Ｋ）−ｂ−Ｐ（Ａｓｐ１０−ｂ−Ｐ（Ｄ−Ｌｅｕ２０−ｃｏ−Ｔｙｒ２０）−Ａｃ（実施例１１）の細胞毒性効果を示す。 前立腺癌細胞株（ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ）におけるＩＴ−１４１の細胞毒性効果を示す。 骨肉腫細胞株（ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ）におけるＩＴ−１４１の細胞毒性効果を示す。 膵臓癌細胞株（ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ）ＢｘＰＣ−３におけるＩＴ−１４１の細胞毒性効果を示す。 乳癌細胞株（ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ）におけるＩＴ−１４１の細胞毒性効果を示す。 乳癌細胞株におけるＩＴ−１４１の細胞毒性効果を示す。 結腸癌細胞株（ｃｏｌｏｎ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ）Ｃｏｌｏ２０５におけるＩＴ−１４１の細胞毒性効果を示す。 結腸癌細胞株ＨＴ−２９におけるＩＴ−１４１の細胞毒性効果を示す。 結腸癌細胞株ＨＣＴ−１１６におけるＩＴ−１４１の細胞毒性効果を示す。 各種癌細胞株におけるＩＣ５０（ｎｍ）値を示す。 ＩＴ−１４１がＨＴ−２９及びＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞においてＳ期停止（Ｓ−Ｐｈａｓｅ ａｒｒｅｓｔ）を優先的に誘導することを示す。 ＩＴ−１４１−１％ＲＧＤがインテグリン（ｉｎｔｅｇｒｉｎｓ）を介して細胞に入ることを示す。 ＩＴ−１４１及びＩＴ−１４１−１％ＲＧＤのＭＴＤ試験中のマウスの重量（変化率）を示す。 担癌（ｔｕｍｏｒ−ｂｅａｒｉｎｇ）ヌードマウス及び健康なＣＤ−１マウスにおけるＩＴ−１４１のＭＴＤ試験中のマウスの重量（変化率）を示す。 ＩＴ−１４１処置により生じるＨＴ−２９の腫瘍体積の用量反応の減少（ｄｏｓｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）を示す。 動物の重量減少に基づく、ＩＴ−１４１の安全性プロファイルを示す。 ＨＴ−２９結腸癌異種移植片について、IT - １４１の標的製剤と非標的製剤と、ＣＰＴ−１１を比較した、抗腫瘍効果を示す。 ＣＰＴ−１１とポリマー単独に対して比較した、標的及び非標的ＩＴ−１４１製剤の安全性プロファイルを示す。 毒性試験から病理学的所見の概要を示す。 ＨＴ−２９結腸癌異種移植片について、１５ｍｇ／ｋｇのＩＴ−１４１の標的製剤と非標的製剤とを比較する抗腫瘍効果の試験の結果をを示す。 生理食塩水と比較した標的及び非標的ＩＴ−１４１製剤の安全性プロファイルを示す。 ＨＴ−２９結腸癌異種移植片について、７．５ｍｇ／ｋｇのＩＴ−１４１の標的と非標的製剤を比較する、抗腫瘍効果の試験の結果を示す。 １１％または４％のＳＮ−３８を封入している、等価のｍｇ／ｋｇ用量のＩＴ−１４１製剤を比較する抗腫瘍効果の試験の結果を示す。 ＩＴ−１４１処置をともなうＨＣＴ−１１６結腸腫瘍体積の減少についての用量反応を示す。 ＩＴ−１４１−１％ＲＧＤ処置を施したＨＴ−２９結腸腫瘍体積の減少についての用量反応を示す。 担癌マウスにおける、ＳＮ−３８を負荷した、ポリマーミセル（実施例１９）についての薬動学的データを示す。 バス超音波処理によるＩＴ−１４１の調製についての一般的な図式を示す。 プローブ超音波処理によるＩＴ−１４１の調製についての一般的な図式を示す。 高せん断混合によるＩＴ−１４１の調製についての一般的な図式を示す。 ＲＧＤ標的化ＩＴ−１４１の調製についての一般的な図式を示す。 ＨＥＲ２標的化ＩＴ−１４１の調製についての一般的な図式を示す。 ｕＰＡＲ標的化ＩＴ−１４１の調製についての一般的な図式を示す。 ＧＲＰ７８標的化ＩＴ−１４１の調製についての一般的な図式を示す。 空の（ｅｍｐｔｙ）ミセルＭＴＤ試験中のマウスの重量を示す。 実施例１９のＳＮ−３８の腫瘍集積性を示す。 実施例１９のＳＮ−３８の肝臓集積性を示す。 実施例４０からのミセル粒度分布を示す。 実施例４０からのＳＮ−３８の血漿集積性（ｐｌａｓｍａ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ）を示す。 実施例４０からのＳＮ−３８腫瘍集積性（ｔｕｍｏｒ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ）を示す。 実施例４０からのＳＮ−３８肝集積性（ｌｉｖｅｒ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ）を示す。
３．例示的な実施形態の説明：
Ａ．ＳＮ−３８を封入したマルチブロックコポリマーミセル
抗腫瘍性植物性アルカロイドカンプトテシン（ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ｐｌａｎｔ ａｌｋａｌｏｉｄ ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ）（ＣＰＴ）は、ＤＮＡトポイソメラーゼＩを標的にする広域スペクトル抗癌剤（ｂｒｏａｄ−ｓｐｅｃｔｒｕｍ ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ａｇｅｎｔ）である。ＣＰＴは、生体外及び生体内で有望な抗腫瘍活性を示すが、低い治療効果及び重篤な毒性のために臨床学的に使用されていない。ＣＰＴ類縁体のうち、塩酸イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（ＣＰＴ−１１）は、近年、結腸、肺及び卵巣の癌に対して活性であることが示されている。ＣＰＴ−１１自体は、プロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）であり、生体内でカルボキシルエステラーゼにより、ＣＰＴ−１１の生物学的に活性な代謝物の、７−エチル−１０−ヒドロキシ−ＣＰＴ（ＳＮ−３８とも知られるに転換され、次の化学構造を有するものである：：

ＳＮ−３８
ＳＮ−３８はＣＰＴ−１１より生体外で各種癌細胞に対し１，０００倍以上まで強力な細胞毒性活性を示す。ＣＰＴ−１１は肝及び腫瘍でＳＮ−３８に転換されるが、代謝転換率はＣＰＴ−１１の元の容積の１０％未満（＜１０％）である。また、ＣＰＴ−１１のＳＮ−３８への転換は、カルボキシルエステラーゼ活性（ｃａｒｂｏｘｙｌｅｓｔｅｒａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ）の先天的な差異に起因するため、患者間で異なる。したがって、ＳＮ−３８は、肝によってという点でカンプトテシン前駆体（ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ）より優れている。
ＳＮ−３８が抗悪性腫瘍剤としてＣＰＴ−１１よりもさらに効果的であるにもかかわらず、ＳＮ−３８は水溶液に非常に不溶性である。したがって、ＳＮ−３８を患者に投与するための製剤はまだ開発されていない。したがって、ＳＮ−３８が細胞増殖と関連する病気の治療に効果的に用いられるように、ＳＮ−３８の有効性を向上させる製剤が必要である。このような製剤は、適切な溶解性及び毒性特性をもたなければならず、癌などの特定の増殖性疾患の治療に有用であろう。
前記一般的に記載されたように、本発明は、その中に封入されたＳＮ−３８（７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン）を有するマルチブロックコポリマーを含むミセルを提供する。
マルチブロックコポリマーは、生成されるミセルが内核、カルボン酸含有の外核、及び親水性外殻を有することを特徴とする、親水性ポリ（エチレングリコール）ブロック、カルボン酸含有ポリ（アミノ酸）ブロック、及び疎水性Ｄ、Ｌ−混合ポリ（アミノ酸）ブロックを含む。親水性ポリ（エチレングリコール）ブロックは親水性外殻に対応し、安定化カルボン酸含有ポリ（アミノ酸）ブロックはカルボン酸含有外核に対応し、及び疎水性Ｄ、Ｌ−混合ポリ（アミノ酸）ブロックは内核に対応することが理解されるであろう。
本明細書に記載したように、両親媒性マルチブロックコポリマーは、水溶液で自己組織化（ｓｅｌｆ−ａｓｓｅｍｂｌｅ）して、ナノサイズとミクロンサイズの構造を形成してもよい。水中では、前記臨界ミセル濃度（ｃｒｉｔｉｃａｌ ｍｉｃｅｌｌｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）（ＣＭＣ）を超えた溶液中で存在する場合に、これらの両親媒性マルチブロックコポリマーは、多分子ミセル形成（ｍｕｌｔｉ−ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍｉｃｅｌｌｉｚａｔｉｏｎ）で集合する。特定の理論に束縛されることなく、親水性のＰＥＧブロックが、周囲のコロナを形成し、水溶性を示す（ｉｍｐａｒｔ）場合、疎水性のポリ（アミノ酸）部分またはコポリマーの「ブロック」は、ミセルの核（Core）を形成するために、崩壊すると考えられている。。ある実施形態において、本発明に係るマルチブロックコポリマーは、ミセルを形成する明らかな疎水性及び親水性のセグメント（ｓｅｇｍｅｎｔ）を有する。また、これらのマルチブロックポリマーは、架橋結合するために適した官能基を含有するポリ（アミノ酸）ブロックを選択的に含む。これらの官能基は、アミノ酸側鎖に見出されることが理解されるであろう。
ある実施形態において、本発明は、その中に封入されたＳＮ−３８を有するミセルを提供し、
前記ミセルは、親水性ポリ（エチレン）ブロック；
安定化カルボン酸−含有ポリ（アミノ酸）ブロック；及び
疎水性Ｄ、Ｌ−混合ポリ（アミノ酸）ブロックを含む、マルチブロックコポリマーを含む。
いくつかの実施形態において、安定化カルボン酸含有ポリ（アミノ酸）ブロックは、ポリ（グルタミン酸）ブロック（ｐｏｌｙ（ｇｌｕｔａｍｉｃ ａｃｉｄ）ｂｌｏｃｋ）、または、ポリ（アスパラギン酸）ブロック（ｐｏｌｙ（ａｓｐａｒｔｉｃ ａｃｉｄ）ｂｌｏｃｋ）である。他の実施形態において、ポリ（アミノ酸）ブロックを含有する安定化カルボン酸は、任意のポリ（グルタミン酸−コ−アスパラギン酸）ブロック（ｐｏｌｙ（ｇｌｕｔａｍｉｃ ａｃｉｄ−ｃｏ−ａｐａｒｔｉｃ ａｃｉｄ）ｂｌｏｃｋ）である。
上述の、「疎水性Ｄ、Ｌ−混合ポリ（アミノ酸）」ブロックは、疎水性単位の封入を容易にするためにＤ及びＬ鏡像異性体の混合物からなる。単一立体異性体からなるアミノ酸のホモポリマー及びコポリマーは、α−ヘリックス（α−ｈｅｌｉｘ）またはβ−シート（β−ｓｈｅｅｔ）のような２次構造をを示すであろうことが確立されている。１９８７年Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ社、Ｈ．Ｒ．Ｋｒｉｃｈｅｌｄｏｒｆのａ−Ａｍｉｎｏａｃｉｄ−Ｎ−Ｃａｒｏｂｏｘｙ−Ａｎｈｙｄｒｉｄｅｓ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓを参照する。例えば、ポリ（Ｌ−グルタミン酸ベンジル）は、一般的にα−らせん構造を示す；しかしこの２次構造は、溶媒または温度の変化によって崩壊されうる（１９６１年ニューヨークのＡｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ社、Ｐ．Ｕｒｎｅｓ及びＰ．ＤｏｔｙのＡｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＸＶＩを参照）。また、２次構造は、β−シート形成アミノ酸（例えば、プロリン（ｐｒｏｌｉｎｅ））のような構造的に他のアミノ酸の取り込み（ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）によって、または、さまざまな立体化学を有するアミノ酸（例えば、DおよびL体の立体異性体の混合物）中の取り込みを介してもまた、その結果、ランダムコイル立体配座を有するポリ（アミノ酸）が生じように、崩壊されうる。。１９６９年Ｓａｋａｉ、Ｒ．；Ｉｋｅｄａ；Ｓ．；Ｉｓｅｍｕｒａ、Ｔ．Ｂｕｌｌ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ、４２、１３３２−１３３６、１９７２年Ｐａｏｌｉｌｌｏ、Ｌ．；Ｔｅｍｕｓｓｉ、Ｐ．Ａ．；Ｂｒａｄｂｕｒｙ、Ｅ．Ｍ．；Ｃｒａｎｅ−Ｒｏｂｉｎｓｏｎ、Ｃ．Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ、１１、２０４３−２０５２、及び２００３年Ｃｈｏ、Ｉ．；Ｋｉｍ、Ｊ．Ｂ．；Ｊｕｎｇ、Ｈ．Ｊ．Ｐｏｌｙｍｅｒ、４４、５４９７−５５００を参照する。
ポリ（アミノ酸）の２次構造に影響を及ぼす方法がいくつか知られているが、ヘリックスセグメント（ｈｅｌｉｃａｌ ｓｅｇｍｅｎｔ）を有する同様のブロックコポリマーに比べて、ランダムコイル立体配座を有する、本発明のブロックコポリマーは、疎水性分子、特にＳＮ-３８の封入化のために特に有用であることが驚くべきことに発見されている。特定の理論に拘束されることを望まないが、ヘリックス−含有ブロックコポリマーのロッド−コイル（ｒｏｄ−ｃｏｉｌ）型の立体の要請が効果的な封入を低下させつ結果となる一方、コイル−コイル（ｃｏｉｌ−ｃｏｉｌ）型を有する提供されたブロックコポリマーは、ミセル核（Core）内に疎水性単位の効率的なパッキングと負荷を効果的に行うよう許可されていることが知られている。実際、それが提供されたコポリマーミセル内へのＳＮ−３８の封入は水中でＳＮ−３８の大幅な溶解性の増大を可能にすることが判明している。このような増大した溶解度により初めて、ＳＮ−３８の患者への投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）が可能になる。具体的に、本発明によれば、封入されたＳＮ−３８は、遊離したＳＮ−３８７と比較してＳＮ−３８の溶解性を２０００倍増加させる。本明細書で用いられた「遊離のＳＮ−３８（ｆｒｅｅ ＳＮ−３８）」の用語は、本発明による提供されたミセルによって封入されていないＳＮ−３８をいう。
驚くべきことに、ポリ（エチレングリコール）の親水性ブロック、ポリ（アスパラギン酸）の外殻および混合[Ｄ-ロイシン−コ−Ｌ-チロシン] の疎水性内核（［Ｄ−Ｌｅｕｃｉｎｅ−ｃｏ−Ｌ−Ｔｙｒｏｓｉｎｅ］ ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ ｉｎｎｅｒ ｃｏｒｅ）を含んでなるトリブロックコポリマーから成る提供される高分子ミセル内のＳＮ-３８の封入により、結果として生じるミセルが、水性溶媒（ａｑｕｅｏｕｓ ｍｅｄｉａ）と血漿（ｐｌａｓｍａ）の両方で希釈すると大幅に強化された安定性を示す。特定の理論に拘束されることを望まないが、このように生成された疎水性相互作用は、ミセルの内部及び／または外核にＳＮ−３８を封入するために均衡が保持されることが知られている。具体的には、ＳＮ−３８が正常に封入されていれば、ＳＮ−３８と内核の間のファンデルワールス（Ｖａｎ ｄｅｒ Ｗａａｌｓ）相互作用は、ミセルを共に結合して希釈時の安定性を増加させると知られている。このような安定性は、ＳＮ−３８以外の疎水性薬物（ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ ｄｒｕｇｓ）を封入した対応するミセルに比べて薬物動態プロファイル（ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｐｒｏｆｉｌｅ）の向上を可能にするものである。
ある実施形態において、ＰＥＧブロックは、約１０，０００Ｄａ（２２５回の繰り返し単位）の分子量を有する。他の実施形態において、ＰＥＧブロックは、約１２，０００Ｄａ（２７０回の繰り返し単位）の分子量を有する。また他の実施形態において、ＰＥＧブロックは、約８，０００Ｄａ（１８０回の繰り返し単位）の分子量を有する。ある実施形態において、ＰＥＧブロックは、約２０，０００Ｄａ（４５０回の繰り返し単位）の分子量を有する。理論に束縛されるものではないが、特定ＰＥＧ鎖（ｃｈａｉｎ）の長さが、ミセルに十分な水溶性（ｗａｔｅｒ−ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ）を付与し、生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）循環時間を比較的に長く提供できるということが知られている。
ある実施形態において、本発明は、式Ｉのマルチブロックコポリマーを含む、その中に封入されたＳＮ−３８を有するミセルを提供する：

式中：
Ｒ１は−ＯＣＨ３、−Ｎ３、または、
であり；
ｎは１１０ないし４５０であり；
ｍは１または２であり；
ｘは３ないし５０であり；
ｙは５ないし５０であり；また、
ｚは５ないし５０である。
ある実施形態において、本発明は、式Ｉのマルチブロックコポリマーを含む、その中に封入されたＳＮ−３８を有するミセルを提供する：

式中：
Ｒ１は−Ｎ３であり；
ｎは約２７０であり；
ｍは１であり；
ｘは約１０であり；
ｙは約２０であり；また、
ｚは約２０である。
ある実施形態において、本発明は、式Ｉのマルチブロックコポリマーを含む、その中に封入されたＳＮ−３８を有するミセルを提供する：

式中：
Ｒ１は−ＯＣＨ３であり；
ｎは約２７０であり；
ｍは１であり；
ｘは約１０であり；
ｙは約２０であり；また、
ｚは約２０である。
一般的に前記定義したように、式Ｉ中のｎ基は１１０ないし４５０である。ある実施形態において、本発明は、上述したように式Ｉの化合物を提供し、ここでｎは約２２５である。他の実施形態において、ｎは約２７０である。他の実施形態において、ｎは約３５０である。他の実施形態において、ｎは約１１０である。他の実施形態において、ｎは約４５０である。他の実施形態において、ｎは１１０±１０、１８０±１０、２２５±１０、２７５±１０、３１５±１０、または、４５０±１０から選択される。
前記一般的に定義したように、式Ｉ中のｍ基は１または２である。いくつかの実施形態において、ｍが１の場合、ポリ（アスパラギン酸）ブロックを形成する。いくつかの実施形態において、ｍが２であり、それによってポリ（グルタミン酸）ブロックを形成する。
ある実施形態において、式Ｉ中のｘ基は約３ないし約５０である。ある実施形態において、式Ｉ中のｘ基は約１０である。他の実施形態において、ｘは約２０である。また他の実施形態によれば、ｘは約１５である。他の実施形態において、ｘは約５である。他の実施形態において、ｘは５±３、１０±３、１０±５、１５±５、または、２０±５から選択される。
ある実施形態において、式Ｉ中のｙ基は約５ないし約５０である。ある実施形態において、式Ｉ中のｙ基は約１０である。他の実施形態において、ｙは約２０である。また他の実施形態によれば、ｙは約１５である。他の実施形態において、ｙは約３０である。他の実施形態において、ｙは１０±３、１５±３、１７±３、２０±５、３０±５、または、４０±５から選択される。
ある実施形態において、式Ｉ中のｚ基は約５ないし約５０である。ある実施形態において、式Ｉ中のｚ基は約１０である。他の実施形態において、ｚは約２０である。また他の実施形態によれば、ｚは約１５である。他の実施形態において、ｚは約３０である。他の実施形態において、ｚは１０±３、１５±３、１７±３、２０±５、３０±５、または、４０±５から選択される。
いくつかの実施形態において、式Ｉ中の化合物のＲ１基はクリック化学（Ｃｌｉｃｋ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）に適した−Ｎ３であり、それゆえにいくつかだけ、例えば（ｔｏ ｎａｍｅ ｂｕｔ ａ ｆｅｗ）、タンパク質、ウイルス、及び細胞などの生体系（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｙｓｔｅｍ）や高分子（ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ）に前記化合物を抱合（ｃｏｎｊｕｇａｔｉｎｇ）するのに有用である。クリック反応（Ｃｌｉｃｋ ｒｅａｃｔｉｏｎ）は、生理的条件下で迅速かつ選択的に進行すると知られている。対照的に、大部分の抱合反応は、タンパク質（例えば、リシン（ｌｙｓｉｎｅ）、または、タンパク質末端基（ｐｒｏｔｅｉｎ ｅｎｄ−ｇｒｏｕｐ）中の第一級アミン官能基（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ）を用いて行われる。大部分のタンパク質は複数のリシン及びアルギニン（ａｒｇｉｎｉｎｅｓ）を含有するため、このような抱合はタンパク質上の複数の部位でコントロールできないほど発生する。これは、リシンまたはアルギニンが酵素または他の生体分子（ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌｅ）の活性部位（ａｃｔｉｖｅ ｓｉｔｅ）の周辺に位置する場合に特に問題がある。したがって、本発明の他の実施形態は、クリック化学によって高分子に式Ｉ中の化合物のアジド末端基（ａｚｉｄｅ ｅｎｄｇｒｏｕｐ）を抱合する方法を提供する。本発明のまた他の実施形態はＲ１アジド基を介して式Ｉ中の化合物に抱合された高分子を提供する。
ある実施形態において、本発明は、式ＩＩ中のマルチブロックコポリマーを含む、その中に封入されたＳＮ−３８を有するミセルを提供する：

式中：
ｎは１１０ないし４５０であり；
ｘは３ないし５０であり；
ｙは５ないし５０であり；また、
ｚは５ないし５０である。
前記一般的に定義されるように、式ＩＩ中のｎ基は１１０ないし４５０である。ある実施形態において、本発明は、上述したように式ＩＩ中の化合物を提供し、ここでｎは約２２５である。他の実施形態において、ｎは約２７０である。他の実施形態において、ｎは約３５０である。他の実施形態において、ｎは約１１０である。他の実施形態において、ｎは約４５０である。他の実施形態において、ｎは１１０±１０、１８０±１０、２２５±１０、２７５±１０、３１５±１０、または、４５０±１０から選択される。
ある実施形態において、式ＩＩ中のｘ基は、約３ないし約５０である。ある実施形態において、式ＩＩ中のｘ基は約１０である。他の実施形態において、ｘは約２０である。また他の実施形態によれば、ｘは約１５である。他の実施形態において、ｘは約５である。他の実施形態において、ｘは５±３、１０±３、１０±５、１５±５、または、２０±５から選択される。
ある実施形態において、式ＩＩ中のｙ基は、約５ないし約５０である。ある実施形態において、式ＩＩ中のｙ基は約１０である。他の実施形態において、ｙは約２０である。また他の実施形態によれば、ｙは約１５である。他の実施形態において、ｙは約３０である。他の実施形態において、ｙは１０±３、１５±３、１７±３、２０±５、３０±５、または、４０±５から選択される。
ある実施形態において、式ＩＩ中のｚ基は約５ないし約５０である。ある実施形態において、式ＩＩ中のｚ基は約１０である。他の実施形態において、ｚは約２０である。また他の実施形態によれば、ｚは約１５である。他の実施形態において、ｚは約３０である。他の実施形態において、ｚは１０±３、１５±３、１７±３、２０±５、３０±５、または、４０±５から選択される。
いくつかの実施形態において、本発明は、式ＩＩのマルチブロックコポリマーを含む、その中に封入されたＳＮ−３８を有するミセルを提供し、ここでｎは約２７０であり、ｘは約１０であり、ｙは約２０であり、ｚは約２０である。
ある実施形態において、本発明は、式Ｉのマルチブロックコポリマー及び式ＩＩのマルチブロックコポリマーを含む、その中に封入されたＳＮ−３８を有するミセルを提供し、ここで式Ｉ及び式ＩＩの各々は上記にて定義され、本明細書に記載する通りである。
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｉのマルチブロックコポリマー及び式ＩＩのマルチブロックコポリマーを含む、その中に封入されたＳＮ−３８を有するミセルを提供し、ここで式Ｉ及び式ＩＩの各々は上記にて定義され、本明細書に記載する通りであり、式Ｉ対式ＩＩの比は約１０００：１ないし約１：１との間にある。他の実施形態において、前記比率は約１０００：１、約１００：１、約５０：１、約３３：１、約２５：１、約２０：１、約１０：１、約５：１、または、約４：１である。また他の実施形態において、前記比率は約１００：１ないし約２５：１の間にある。
ある実施形態において、本発明は、式ＩＩＩのマルチブロックコポリマーを含む、その中に封入されたＳＮ−３８を有するミセルを提供する：

式中：
ｎは１１０ないし４５０であり；
ｘは３ないし５０であり；
ｙは５ないし５０であり；また、
ｚは５ないし５０である。
前記一般的に定義されるように、式ＩＩＩ中のｎ基は１１０ないし４５０である。ある実施形態において、本発明は、上述したように式ＩＩＩの化合物を提供し、ここでｎは約２２５である。他の実施形態において、ｎは約２７０である。他の実施形態において、ｎは約３５０である。他の実施形態において、ｎは約１１０である。他の実施形態において、ｎは約４５０である。他の実施形態において、ｎは１１０±１０、１８０±１０、２２５±１０、２７５±１０、３１５±１０、または、４５０±１０から選択される。
ある実施形態において、式ＩＩＩ中のｘ基は約３ないし約５０である。ある実施形態において、式ＩＩＩ中のｘ基は約１０である。他の実施形態において、ｘは約２０である。また他の実施形態によれば、ｘは約１５である。他の実施形態において、ｘは約５である。他の実施形態において、ｘは５±３、１０±３、１０±５、１５±５、または、２０±５から選択される。
ある実施形態において、式ＩＩＩ中のｙ基は約５ないし約５０である。ある実施形態において、式ＩＩＩ中のｙ基は約１０である。他の実施形態において、ｙは約２０である。また他の実施形態によれば、ｙは約１５である。他の実施形態において、ｙは約３０である。他の実施形態において、ｙは１０±３、１５±３、１７±３、２０±５、３０±５、または、４０±５ないし選択される。
ある実施形態において、式ＩＩＩ中のｚ基は約５ないし約５０である。ある実施形態において、式ＩＩＩ中のｚ基は約１０である。他の実施形態において、ｚは約２０である。また他の実施形態によれば、ｚは約１５である。他の実施形態において、ｚは約３０である。他の実施形態において、ｚは１０±３、１５±３、１７±３、２０±５、３０±５、または、４０±５から選択される。
ある実施形態において、本発明は、式ＩＩＩのマルチブロックコポリマーを含む、その中に封入されたＳＮ−３８を有するミセルを提供し、ここでｎは約２７０であり、ｘは約１０であり、ｙは約２０であり、ｚは約２０である。
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｉのマルチブロックコポリマー及び式ＩＩＩのマルチブロックコポリマーを含む、その中に封入されたＳＮ−３８を有するミセルを提供し、ここで式Ｉ及び式ＩＩＩの各々は上記にて定義され、本明細書に記載する通りであり、式Ｉ対式ＩＩＩの比は、約１０００：１ないし約１：１である。他の実施形態において、前記比率は約１０００：１、約１００：１、約５０：１、約３３：１、約２５：１、約２０：１、約１０：１、約５：１、または、約４：１である。また他の実施形態において、前記比率は約１００：１ないし約２５：１の間にある。
ある実施形態において、本発明は、式ＩＶのマルチブロックコポリマーを含む、その中に封入されたＳＮ−３８を有するミセルを提供する：

式中：
ｎは１１０ないし４５０であり；
ｘは３ないし５０であり；
ｙは５ないし５０であり；また、
ｚは５ないし５０である。
前記一般的に定義されるように、式ＩＶ中のｎ基は１１０ないし４５０である。ある実施形態において、本発明は、上述したように式ＩＶの化合物を提供し、ここでｎは約２２５である。他の実施形態において、ｎは約２７０である。他の実施形態において、ｎは約３５０である。他の実施形態において、ｎは約１１０である。他の実施形態において、ｎは約４５０である。他の実施形態において、ｎは１１０±１０、１８０±１０、２２５±１０、２７５±１０、３１５±１０、または、４５０±１０から選択される。
ある実施形態において、式ＩＶ中のｘ基は約３ないし約５０である。ある実施形態において、式ＩＶ中のｘ基は約１０である。他の実施形態において、ｘは約２０である。また他の実施形態によれば、ｘは約１５である。他の実施形態において、ｘは約５である。他の実施形態において、ｘは５±３、１０±３、１０±５、１５±５、または、２０±５から選択される。
ある実施形態において、式ＩＶ中のｙ基は約５ないし約５０である。ある実施形態において、式ＩＶ中のｙ基は約１０である。他の実施形態において、ｙは約２０である。また他の実施形態によれば、ｙは約１５である。他の実施形態において、ｙは約３０である。他の実施形態において、ｙは１０±３、１５±３、１７±３、２０±５、３０±５、または、４０±５から選択される。
ある実施形態において、式ＩＶ中のｚ基は約５ないし約５０である。ある実施形態において、式ＩＶ中のｚ基は約１０である。他の実施形態において、ｚは約２０である。また他の実施形態によれば、ｚは約１５である。他の実施形態において、ｚは約３０である。他の実施形態において、ｚは１０±３、１５±３、１７±３、２０±５、３０±５、または、４０±５から選択される。
ある実施形態において、本発明は、式ＩＶのマルチブロックコポリマーを含む、その中に封入されたＳＮ−３８を有するミセルを提供し、ここでｎは約２７０であり、ｘは約１０であり、ｙは約２０であり、ｚは約２０である。
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｉのマルチブロックコポリマー及び式ＩＶのマルチブロックコポリマーを含む、その中に封入されたＳＮ−３８を有するミセルを提供し、ここで式Ｉ及び式ＩＶの各々は上記にて定義され、本明細書に記載する通りであり、式Ｉ対式ＩＶの比は約１０００：１ないし約１：１の間にある。他の実施形態において、前記比率は約１０００：１、約１００：１、約５０：１、約３３：１、約２５：１、約２０：１、約１０：１、約５：１、または、約４：１である。また他の実施形態において、前記比率は約１００：１ないし約２５：１の間にある。
ある実施形態において、本発明は、式Ｖのマルチブロックコポリマーを含む、その中に封入されたＳＮ−３８を有するミセルを提供する：

式中：
ｎは１１０ないし４５０であり；
ｘは３ないし５０であり；
ｙは５ないし５０であり；また、
ｚは５ないし５０である。
前記一般的に定義されるように、式Ｖ中のｎ基は１１０ないし４５０である。ある実施形態において、本発明は、上述したように式Ｖの化合物を提供し、ここでｎは約２２５である。他の実施形態において、ｎは約２７０である。他の実施形態において、ｎは約３５０である。他の実施形態において、ｎは約１１０である。他の実施形態において、ｎは約４５０である。他の実施形態において、ｎは１１０±１０、１８０±１０、２２５±１０、２７５±１０、３１５±１０、または、４５０±１０から選択される。
ある実施形態において、式Ｖ中のｘ基は約３ないし約５０である。ある実施形態において、式Ｖ中のｘ基は約１０である。他の実施形態において、ｘは約２０である。また他の実施形態によれば、ｘは約１５である。他の実施形態において、ｘは約５である。他の実施形態において、ｘは５±３、１０±３、１０±５、１５±５、または、２０±５から選択される。
ある実施形態において、式Ｖ中のｙ基は約５ないし約５０である。ある実施形態において、式Ｖ中のｙ基は約１０である。他の実施形態において、ｙは約２０である。また他の実施形態によれば、ｙは約１５である。他の実施形態において、ｙは約３０である。他の実施形態において、ｙは１０±３、１５±３、１７±３、２０±５、３０±５、または、４０±５から選択される。
ある実施形態において、式Ｖ中のｚ基は約５ないし約５０である。ある実施形態において、式Ｖ中のｚ基は約１０である。他の実施形態において、ｚは約２０である。また他の実施形態によれば、ｚは約１５である。他の実施形態において、ｚは約３０である。他の実施形態において、ｚは１０±３、１５±３、１７±３、２０±５、３０±５、または、４０±５から選択される。
ある実施形態において、本発明は、式Ｖのマルチブロックコポリマーを含む、その中に封入されたＳＮ−３８を有するミセルを提供し、ここでｎは約２７０であり、ｘは約１０であり、ｙは約２０であり、ｚは約２０である。
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｉのマルチブロックコポリマー及び式Ｖのマルチブロックコポリマーを含む、その中に封入されたＳＮ−３８を有するミセルを提供し、ここで式Ｉ及び式Ｖの各々は上記にて定義され、本明細書に記載する通りであり、式Ｉ対式Ｖの比は約１０００：１ないし約１：１である。他の実施形態において、前記比率は約１０００：１、約１００：１、約５０：１、約３３：１、約２５：１、約２０：１、約１０：１、約５：１、または、約４：１である。また他の実施形態において、前記比率は約１００：１ないし約２５：１の間にある。
ある実施形態において、本発明は、式ＶＩのマルチブロックコポリマーを含む、その中に封入されたＳＮ−３８を有するミセルを提供する：

式中：
ｎは１０ないし２５００であり；
ｘは０ないし１０００であり；
ｐは２ないし１０００であり；
Ｒｘは架橋結合できる、天然、または、非天然アミノ酸側鎖基であり；
Ｒｙは疎水性Ｄ、Ｌ−混合ポリ（アミノ酸）ブロックを形成して；
Ｑは原子価結合、または、２価（ｂｉｖａｌｅｎｔ）の、飽和、または、不飽和、直鎖状、または、分岐鎖状Ｃ１−１２炭化水素であり、ここでＱの０ないし６個のメチレン単位は各々−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられ、ここで：−Ｃｙ−は、窒素、酸素、若しくは、硫黄から独立して選択されるヘテロ原子（ｈｅｔｅｒｏａｔｏｍ）を０ないし４個有する、随意に置換された５ないし８員の２価（ｍｅｍｂｅｒｅｄ ｂｉｖａｌｅｎｔ）、飽和、部分不飽和環、若しくは、アリール環、または、窒素、酸素、若しくは、硫黄から独立的して選択されるヘテロ原子を０ないし５個有する、随意に置換された８ないし１０員の２価、飽和、部分不飽和ニ環系、または、ニ環式アリール環（ａｒｙｌ ｂｉｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ）であり；
Ｒ２ａは、モノ保護アミン（ｍｏｎｏ−ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ ａｍｉｎｅ）、ジ保護アミン（ｄｉ−ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ ａｍｉｎｅ）、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、または−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４であり；
各々のＲ４は、独立して水素、または、窒素、酸素、若しくは、硫黄から独立して選択されたヘテロ原子０ないし４個を有する、脂環、５ないし８員の飽和（ｍｅｍｂｅｒｅｄ ｓａｔｕｒａｔｅｄ）、部分不飽和環、若しくは、アリール環、または、窒素、酸素、若しくは、硫黄から独立的して選択されるヘテロ原子を０ないし５個有する、８ないし１０員の飽和（ｍｅｍｂｅｒｅｄ ｓａｔｕｒａｔｅｄ）、部分不飽和ニ環系、ニ環式アリール、または、検出可能な単位(ｄｅｔｅｃｔｉｖｅ ｍｏｉｅｔｙ) から選択される、随意に置換される基であり、または；
同一の窒素原子上に２つのＲ４は、窒素原子で一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される、１ないし４個のヘテロ原子を有する、随意に置換される、４ないし７員の飽和、若しくは、部分不飽和環、またはアリール環を形成し、また、
Ｔは標的基単位（ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐ ｍｏｉｅｔｙ）である。
ある実施形態において、式ＶＩ中のｐ基は約５ないし約５００である。ある実施形態において、式ＶＩ中のｐ基は約１０ないし約２５０である。他の実施形態において、ｐは約１０ないし約５０である。また他の実施形態によれば、ｐは約１５ないし約４０である。他の実施形態において、ｐは約２０ないし約４０である。また他の実施形態において、ｐは約５０ないし約７５である。他の実施形態によって、ｘ及びｐは独立して約１０ないし約１００である。
いくつかの実施形態において、ｘは０である。ある実施形態において、ｘは５ないし５０である。他の実施形態において、ｘは５ないし２５である。ある実施形態において、ｐは５ないし５０である。他の実施形態において、ｐは５ないし１０である。他の実施形態において、ｐは１０ないし２０である。ある実施形態において、ｘ及びｐは約３０ないし約６０まで増す。また他の実施形態において、ｘは１ないし２０の反復単位であり、ｐは１０ないし５０の反復単位である。ある実施形態において、式ＶＩ中のｘ基は約３ないし約５０である。ある実施形態において、式ＶＩ中のｘ基は約１０である。他の実施形態において、ｘは約２０である。また他の実施形態によれば、ｘは約１５である。他の実施形態において、ｘは約５である。他の実施形態において、ｘは５±３、１０±３、１０±５、１５±５、または、２０±５から選択される。
前記一般的に定義されるように、式ＶＩ中のＱ基は原子価結合、または、２価、飽和、または、不飽和、直鎖状、または、分岐鎖状Ｃ１−１２炭化水素であり、ここでＱの０ないし６個のメチレン単位は独立して−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられ、ここで：−Ｃｙ−は、窒素、酸素、若しくは、硫黄から独立して選択されるヘテロ原子（ｈｅｔｅｒｏａｔｏｍ）を０ないし４個有する、随意に置換された５ないし８員の２価（ｍｅｍｂｅｒｅｄ ｂｉｖａｌｅｎｔ）、飽和、部分不飽和環、若しくは、アリール環、または、窒素、酸素、若しくは、硫黄から独立的して選択されるヘテロ原子を０ないし５個有する、随意に置換された８ないし１０員の２価、飽和、部分不飽和ニ環系、または、ニ環式アリール（ａｒｙｌ ｂｉｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ）である。ある実施形態において、Ｑは原子価結合である。他の実施形態において、Ｑは２価、飽和Ｃ１−１２アルキレン鎖であり、ここでＱの０ないし６個のメチレン単位は、独立して−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−Ｃ（Ｏ）−によって置き換えられ、ここで：−Ｃｙ−は、窒素、酸素、若しくは、硫黄から独立して選択されるヘテロ原子（ｈｅｔｅｒｏａｔｏｍ）を０ないし４個有する、随意に置換された５ないし８員の２価（ｍｅｍｂｅｒｅｄ ｂｉｖａｌｅｎｔ）、飽和、部分不飽和環、若しくは、アリール環、または、窒素、酸素、若しくは、硫黄から独立的して選択されるヘテロ原子を０ないし５個有する、随意に置換された８ないし１０員の２価、飽和、部分不飽和ニ環系、または、ニ環式アリール（ａｒｙｌ ｂｉｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ）である。
ある実施形態において、式ＶＩ中のＱ基は−Ｃｙ−（すなわち、Ｃ１アルキレン鎖であり、ここでメチレン単位は−Ｃｙ−により置換された）であり、ここで−Ｃｙ−は窒素、酸素、若しくは、硫黄から独立して選択されるヘテロ原子（ｈｅｔｅｒｏａｔｏｍ）を０ないし４個有する、随意に置換された５ないし８員の２価（ｍｅｍｂｅｒｅｄ ｂｉｖａｌｅｎｔ）、飽和、部分不飽和環、若しくは、アリール環である。本発明の一実施形態によれば、−Ｃｙ−は随意に置換された２価アリール基である。本発明の他の実施形態によって、−Ｃｙ−は随意に置換された２価フェニル基である。他の実施形態において、−Ｃｙ−は随意に置換された５ないし８員の２価（ｍｅｍｂｅｒｅｄ ｂｉｖａｌｅｎｔ）、飽和炭素環である。他の実施形態において、−Ｃｙ−は、窒素、酸素、若しくは、硫黄から独立して選択されるヘテロ原子（ｈｅｔｅｒｏａｔｏｍ）を１ないし２個有する、随意に置換された５ないし８員の２価（ｍｅｍｂｅｒｅｄ ｂｉｖａｌｅｎｔ）の二価の、飽和複素環である。−Ｃｙ−基の例としては、フェニル、ピリジル、ピリミジニル（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌ）、シクロヘキシル、シクロペンチル、または、シクロプロピルから選択された２価の環式を含む。
ある実施形態において、式ＶＩ中のＲｘ基は架橋結合が可能なアミノ酸側鎖基である。このような架橋結合が可能なアミノ酸側鎖基は、チロシン、セリン、システイン、スレオニン、アスパラギン酸（電荷を帯びた（ｃｈａｒｇｅｄ）場合、アスパラギン酸塩も知られている）、グルタミン酸（電荷を帯びた（ｃｈａｒｇｅｄ）場合、グルタミン酸塩も知られている）、アスパラギン、ヒスチジン、リシン、アルギニン、グルタミン、または、ベンゾイミダゾール官能基を有するアミノ酸を含む。
前記定義される、式ＶＩ中のＲｘ基は、架橋結合を形成できる、天然、または、非天然アミノ酸側鎖基である。様々なアミノ酸側鎖官能基は、ルボキシレート、ヒドロキシル、チオール、及びアミノ基、（これらに限定されることはないが）を含む、そのような架橋結合を形成できるものであることが、理解されるであろう。架橋結合を形成できる、官能基を有するＲｘ単位の例としては、グルタミン酸側鎖、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、アスパラギン酸側鎖、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、システイン側鎖、−ＣＨ２ＳＨ、セリン側鎖、−ＣＨ２ＯＨ、アルデヒド含有側鎖、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｈ、リシン側鎖、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、アルギニン側鎖、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ヒスチジン側鎖、−ＣＨ２−イミダゾール−４−イルを含む。いくつかの実施形態において、Ｒｘはグルタミン酸側鎖である。他の実施形態において、Ｒｘはアスパラギン酸側鎖である。さらに他の実施形態において、Ｒｘはヒスチジン側鎖である。
前記定義される、式ＶＩ中のＲｙ基は、疎水性Ｄ、Ｌ−混合アミノ酸ブロックを形成する。このような疎水性アミノ酸側鎖基は、適切に保護されたチロシン側鎖、適切に保護されたセリン側鎖、適切に保護されたスレオニン側鎖、フェニルアラニン、アラニン、バリン、ロイシン、トリプトファン、プロリン、グルタミン酸ベンジル及びグルタミン酸アルキル、または、アスパラギン酸ベンジル及びアスパラギン酸アルキル、または、これらの化合物を含む。当業者は、極性または親水性アミノ酸側鎖の保護により、そのアミノ酸を非極性化することができるということを、認識するだろう。例えば、適切に保護されたチロシンヒドロキシル基は、ヒドロキシル基の保護により、そのチロシンを非極性で疎水性にすることができる。ＲｘとＲ yの、ヒドロキシル基、アミノ基、及びチオール基、及びカルボキシル基への、適した保護基は、本明細書に記載される。
他の実施形態では、式ＶＩ中のＲｙ基は、Ｒ yを含んで構成されるポリ（アミノ酸）ブロック全体が、疎水性で、Ｄ−とＬ−配置のアミノ酸側鎖基の混合物で構成される、Ｄ−疎水性とＬ−親水性のアミノ酸の混合物で構成される。アミノ酸側鎖基のこのような混合物には、Ｌ−チロシンとＤ−ロイシン、Ｌ−チロシンとＤ−フェニルアラニン、Ｌ−セリンとＤ−フェニルアラニン、Ｌ−アスパラギン酸とＤ−フェニルアラニン、Ｌ−グルタミン酸とＤ−フェニルアラニン、Ｌ−チロシンとＤ−グルタミン酸ベンジル、Ｌ−チロシンとＤ−アスパラギン酸ベンジル、Ｌ−セリンとＤ−グルタミン酸ベンジル、Ｌ−セリンとＤ−アスパラギン酸ベンジル、Ｌ−アスパラギン酸とＤ−グルタミン酸ベンジル、Ｌ−アスパラギン酸とＤ−アスパラギン酸ベンジル、Ｌ−グルタミン酸とＤ−グルタミン酸ベンジル、Ｌ−グルタミン酸とＤ−アスパラギン酸ベンジル、Ｌ−アスパラギン酸とＤ−ロイシン、また、Ｌ−グルタミン酸とＤ−ロイシンが含まれる。このようなアミノ酸の組み合わせの比率（Ｌ−親水性に対するＤ−疎水性の比率）は、５ないし９５モル％の範囲であってもよい。
ある実施形態において、式ＶＩ中のＲｙ基は、Ｄ−疎水性とＬ−親水性のアミノ酸の混合物からなる。このような混合物には、Ｄ−グルタミン酸ベンジルとＬ−グルタミン酸ベンジル、Ｄ−アスパラギン酸ベンジルとＬ−アスパラギン酸ベンジル、Ｄ−アスパラギン酸ベンジルとＬ−グルタミン酸ベンジル、またはＤ−グルタミン酸ベンジルとＬ−アスパラギン酸ベンジルが含まれる。
一般的に上記で定義される、式ＶＩ中のＲ２ａ基は、モノ保護アミン（ｍｏｎｏ−ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ ａｍｉｎｅ）、ジ保護アミン（ｄｉ−ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ ａｍｉｎｅ）、−ＮＨＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＨＳＯ２Ｒ４、または−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４であり、各々のＲ４は、窒素、酸素、若しくは、硫黄から独立して選択されるヘテロ原子（ｈｅｔｅｒｏａｔｏｍ）を０ないし４個有する、脂環、または、５ないし８員の飽和、または、部分不飽和環、またはアリール環、または、窒素、酸素、または硫黄または、検出可能な原子（ｄｅｔｅｃｔｉｖｅ ｍｏｉｅｔｙ）から独立して選択される、０ないし５個のヘテロ原子を有する、８ないし１０員の飽和の、または、部分不飽和の、または二環式アリール環（ａｒｙｌ ｂｉｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ）から選択される、随意に置換された基であり、または、同一の窒素原子上で２つのＲ４は、当該窒素原子で一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択されるヘテロ原子（ｈｅｔｅｒｏａｔｏｍ）を０ないし４個有する、随意に置換された、４ないし７員の飽和、または、部分不飽和環、またはアリール環を形成する。
ある実施形態において、式ＶＩ中のＲ２ａ基は−ＮＨＲ４または−Ｎ（Ｒ４）２である、ここで、各々のＲ４は、随意に置換された脂肪族基である。例示的なＲ４基は、５−ノルボルネン−２−イル−メチル（５−ｎｏｒｂｏｒｎｅｎ−２−ｙｌ−ｍｅｔｈｙｌ）である。本発明のさらに別の実施形態によれば、式Ｉ中のＲ２ａ基は−ＮＨＲ４であり、ここで各々のＲ４はＮ３で置換されたＣ１−６脂肪族基である。例えば、−ＣＨ２Ｎ３を含む。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、随意に置換されたＣ１−６アルキル基である。例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル）（２−（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎ−２−ｙｌｏｘｙ）ｅｔｈｙｌ）、ピリジン−２−インジスルファニルメチル（ｐｙｒｉｄｉｎ−２−ｙｌｄｉｓｕｌｆａｎｙｌｍｅｔｈｙｌ）、メチルジスルファニルメチル（ｍｅｔｈｙｌｄｉｓｕｌｆａｎｙｌｍｅｔｈｙｌ）、（４−アセチルエニルフェニル）メチル（（４−ａｃｅｔｙｌｅｎｙｌｐｈｅｎｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）、３−（メトキシカルボニル）−プロプ−２−イニル（３−（ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）−ｐｒｏｐ−２−ｙｎｙｌ）、メトキシカルボニルメチル（ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｍｅｔｈｙｌ）、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−アセチルエニルフェニル）カルボニルアミノ）−エチル（２−（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−Ｎ−（４−ａｃｅｔｙｌｅｎｙｌｐｈｅｎｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌａｍｉｎｏ）−ｅｔｈｙｌ）、２−フタルイミドエチル（２−ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏｅｔｈｙｌ）、４−ブロモベンジル（４−ｂｒｏｍｏｂｅｎｚｙｌ）、４−クロロベンジル（４−ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）、４−フルオロベンジル（４−ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）、４−ヨードベンジル（４−ｉｏｄｏｂｅｎｚｙｌ）、４−プロパルギルオキシベンジル（４−ｐｒｏｐａｒｇｙｌｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）、２−ニトロベンジル（２−ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｙｌ）、４−（ビス−４−アセチレンベンジル）アミノメチル−ベンジル（４−（ｂｉｓ−４−ａｃｅｔｙｌｅｎｙｌｂｅｎｚｙｌ）ａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ−ｂｅｎｚｙｌ）、４−プロパルギルオキシ−ベンジル（４−ｐｒｏｐａｒｇｙｌｏｘｙ−ｂｅｎｚｙｌ）、４−ジプロパルギルアミン−ベンジル（４−ｄｉｐｒｏｐａｒｇｙｌａｍｉｎｏ−ｂｅｎｚｙｌ）、４−（２−プロパルギルオキシ−アミノメチル）ベンジル（４−（２−ｐｒｏｐａｒｇｙｌｏｘｙ−ｅｔｈｙｌｄｉｓｕｌｆａｎｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）、２−プロパルギルオキシ−エチル（２−ｐｒｏｐａｒｇｙｌｏｘｙ−ｅｔｈｙｌ）、２−プロパルギルジスルファニル−エチル（２−ｐｒｏｐａｒｇｙｌｄｉｓｕｌｆａｎｙｌ−ｅｔｈｙｌ）、４−プロパルギルオキシ−ブチル（４−ｐｒｏｐａｒｇｙｌｏｘｙ−ｂｕｔｙｌ）、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロパルギルアミン）エチル）（２−（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−Ｎ−ｐｒｏｐａｒｇｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）、及び２−（２−ジプロパルギルアミンエトクシ）エチル（２−（２−ｄｉｐｒｏｐａｒｇｙｌａｍｉｎｏｅｔｈｏｘｙ）−ｅｔｈｙｌ）を含む。他の実施形態において、Ｒ４は、随意に置換されたＣ２−６アルケニル基である。例えば、ビニル（ｖｉｎｙｌ）、アリル（ａｌｌｙｌ）、クロチル（ｃｒｏｔｙｌ）、２−プロペニル、及びブト−３−エニル（ｂｕｔ−３−ｅｎｙｌ）を含む。Ｒ４が置換された脂肪族基の場合、Ｒ４上に適切な置換基は、Ｎ３、ＣＮ、及びハロゲンを含む。ある実施形態において、Ｒ４は−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ３）２、４−（ビスベンジルオキシメチル）フェニルメチルなどである。
本発明の他の実施形態によれば、式ＶＩ中のＲ２ａ基は−ＮＨＲ４であり、ここでＲ４は、随意に置換されたＣ２−６アルキニル基である。例えば、−ＣＣ＝ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ＝ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ＝ＣＣＨ３、及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ＝ＣＨを含む。
ある実施形態において、式ＶＩ中のＲ２ａ基は−ＮＨＲ４であり、ここでＲ４は、随意に置換された５ないし８員アリール環である。ある実施形態において、Ｒ４は、随意に置換されたフェニル、または、随意に置換されたピリジルである。例えば、フェニル、４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル、４−アジドメチルフェニル、４−プロパルギルオキシフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、及び４−ピリジルを含む。ある実施形態において、Ｒ２ａは４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニルアミノ、４−アジドメチルフェンアミノ、または、４−プロパルギルオキシフェニルアミノである。
ある実施形態において、式ＶＩ中のＲ２ａ基は−ＮＨＲ４であり、ここでＲ４は随意に置換されたフェニル環である。Ｒ４フェニル環上の適切な置換基としては、ハロゲン；−（ＣＨ２）０−４Ｒ°；−（ＣＨ２）０−４ＯＲ°；−（ＣＨ２）０−４ＣＨ（ＯＲ°）２；−（ＣＨ２）０−４ＳＲ°；Ｒ°で置換され得る−（ＣＨ２）０−４Ｐｈ；Ｒ°で置換され得る−（ＣＨ２）０−４Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ；Ｒ°で置換され得る−ＣＨ＝ＣＨＰｈ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ３；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ°）２；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ°Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｓ）Ｒ°；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＳＲ°；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°３；−（ＣＨ２）０−４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°；−（ＣＨ２）０−４ＳＣ（Ｏ）Ｒ°；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；−（ＣＨ２）０−４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°；−（ＣＨ２）０−４ＳＳＲ°；−（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；−（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ°；−（ＣＨ２）０−４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ°；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；−（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；−Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；−Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒ°２；−Ｐ（Ｏ）Ｒ°２；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ°２；ＳｉＲ°３を含み；ここで各々独立して出現するＲ°は、本明細書における定義として、スプラ（ｓｕｐｒａ）である。他の実施形態において、式Ｉ中のＲ２ａ基は−ＮＨＲ４であり、ここでＲ４は１つまたは複数のの随意に置換されたＣ１−６脂肪族基で置換されたフェニルである。また他の実施形態において、Ｒ４はビニル、アリル、アセチレニル、−ＣＨ２Ｎ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ３、−ＣＨ２Ｃ＝ＣＣＨ３、または−ＣＨ２Ｃ＝ＣＨで置換されたフェニルである。
ある実施形態において、式ＶＩ中のＲ２ａ基は−ＮＨＲ４であり、ここでＲ４はＮ３、Ｎ（Ｒ°）２、ＣＯ２Ｒ°、またはＣ（Ｏ）Ｒ°で置換されたフェニルであり、ここで各々独立して出現するＲ°は本明細書における定義として、スプラ（ｓｕｐｒａ）である。
ある実施形態において、式ＶＩ中のＲ２ａ基は−Ｎ（Ｒ４）２であり、各々のＲ４は、独立して、窒素、酸素、または、硫黄から独立して選択される、ヘテロ原子を１ないし４個有する、脂環、フェニル、ナフチル、５ないし６員のアリール環、または、窒素、酸素、硫黄または、検出可能な原子（ｄｅｔｅｃｔｉｖｅ ｍｏｉｅｔｙ）から独立して選択される、ヘテロ原子を１ないし５個有する、８ないし１０員の二環式アリール環、から選択される置換基である。
他の実施形態において、式ＶＩ中のＲ２ａ基は−Ｎ（Ｒ４）２であり、二つのＲ４基が当該窒素で一緒になって、窒素、酸素、または、硫黄から独立して選択される、ヘテロ原子を１ないし４個有する、随意に置換される４ないし７員の飽和、または部分不飽和環、またはアリール環を形成する。他の実施形態によれば、二つのＲ４基が当該窒素で一緒になって、一つの窒素を有する、５ないし６員の飽和、または、部分不飽和環（当該環は、1個または２個のオキソ基（ｏｘｏ ｇｒｏｕｐ）で置換されている）を形成する。このようなＲ２ａ基には、フタルイミド（ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｅ）、マレイミド（ｍａｌｅｉｍｉｄｅ）及びスクシンイミド（ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ）が含まれるが、これらに限定されない。
ある実施形態において、式ＶＩ中のＲ２ａ基は、モノ保護、または、ジ保護アミノ基である。ある実施形態において、Ｒ２ａはモノ保護アミン（ｍｏｎｏ−ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ ａｍｉｎｅ）である。ある実施形態において、Ｒ２ａはアラルキルアミン（ａｒａｌｋｙｌａｍｉｎｅｓ）、カルバメート（ｃａｒｂａｍａｔｅｓ）、アリルアミン（ａｌｌｙｌ ａｍｉｎｅｓ）、または、アミド（ａｍｉｄｅｓ）から選択されたモノ保護アミンである。モノ保護アミノ単位の例としては、ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ（ｔ−ｂｕｔｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌａｍｉｎｏ）、エチルオキシカルボニルアミノ（ｅｔｈｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌａｍｉｎｏ）、メチルオキシカルボニルアミノ（ｍｅｔｈｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌａｍｉｎｏ）、トリクロロエチルオキシ−カルボニルアミノ（ｔｒｉｃｈｌｏｒｏｅｔｈｙｌｏｘｙ−ｃａｒｂｏｎｙｌａｍｉｎｏ）、アリルオキシカルボニルアミノ（ａｌｌｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌａｍｉｎｏ）、ベンジルオキシカルボニルアミノ（ｂｅｎｚｙｌｏｘｏｃａｒｂｏｎｙｌａｍｉｎｏ）、アリルアミノ（ａｌｌｙｌａｍｉｎｏ）、ベンジルアミノ（ｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｏ）、フルオレニルメチルカルボニル（ｆｌｕｏｒｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ）、ホルムアミド（ｆｏｒｍａｍｉｄｏ）、アセトアミド（ａｃｅｔａｍｉｄｏ）、クロロアセトアミド（ｃｈｌｏｒｏａｃｅｔａｍｉｄｏ）、ジクロロアセトアミド（ｄｉｃｈｌｏｒｏａｃｅｔａｍｉｄｏ）、トリクロロアセトアミド（ｔｒｉｃｈｌｏｒｏａｃｅｔａｍｉｄｏ）、フェニルアセトアミド（ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔａｍｉｄｏ）、トリフルオロアセトアミド（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔａｍｉｄｏ）、ベンズアミド（ｂｅｎｚａｍｉｄｏ）、及びｔ−ブチルジフェニルシリルアミノ（ｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｐｈｅｎｙｌｓｉｌｙｌａｍｉｎｏ）を含む。他の実施形態において、Ｒ２ａはジ保護アミンである。ジ保護アミノ単位の例としては、ジ−ベンジルアミノ（ｄｉ−ｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｏ）、ジ−アリルアミノ（ｄｉ−ａｌｌｙｌａｍｉｎｏ）、フタルイミド（ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｅ）、マレイミド（ｍａｌｅｉｍｉｄｏ）、スクシンイミド（ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｏ）、ピロロ（ｐｙｒｒｏｌｏ）、２，２，５，５−テトラメチル−［１、２、５］スクシンイミド（ａｚａｄｉｓｉｌｏｌｉｄｉｎｏ）、及びアジド（ａｚｉｄｏ）が含まれる。ある実施形態において、Ｒ２ａ単位はフタルイミド（ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ）である。他の実施形態において、Ｒ２ａ単位はモノ−、または、ジ−ベンジルアミノ、または、モノ−、または、ジ−アリルアミノである。
上記で一般的に定義される、式ＶＩ中のＴ基は標的基単位（ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐ ｍｏｉｅｔｙ）である。標的基（Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）は公知技術として良く知られており、２００８年１１月６日に出願された国際出願ＷＯ２００８／１３４７６１に記載されたものなどを含み、この内容は全体が参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態において、Ｔ標的基は、葉酸（ｆｏｌａｔｅ）、Ｈｅｒ−２結合ペプチド、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体（ｕｒｏｋｉｎａｓｅ−ｔｙｐｅ ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）（ｕＰＡＲ）、アンタゴニスト（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）、ＣＸＣＲ４ケモカイン受容体アンタゴニスト（ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）、ＧＲＰ７８ペプチド拮抗薬、ＲＧＤペプチド、ＲＧＤ環状ペプチド、黄体形成ホルモン−放出ホルモン（ｌｕｔｅｉｎｉｚｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ）（ＬＨＲＨ）アンタゴニストペプチド、アミノペプチダーゼ標的ペプチド（ａｍｉｎｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、脳ホーミングペプチド（ｂｒａｉｎ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、腎臓ホーミングペプチド（ｋｉｄｎｅｙ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、心臓ホーミングペプチド（ｈｅａｒｔ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、内臓ホーミングペプチド（ｇｕｔ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、インテグリンホーミングペプチド（ｉｎｔｅｇｒｉｎ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、血管新生腫瘍内皮ホーミングペプチド（ａｎｇｉｏｇｅｎｃｉｄ ｔｕｍｏｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、卵巣ホーミングペプチド（ｏｖａｒｙ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、子宮ホーミングペプチド（ｕｔｅｒｕｓ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、精子ホーミングペプチド（ｓｐｅｒｍ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、ミクログリアホーミングペプチド（ｍｉｃｒｏｇｌｉａ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、滑膜ホーミングペプチド（ｓｙｎｏｖｉｕｍ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、尿路上皮ホーミングペプチド（ｕｒｏｔｈｅｌｉｕｍ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、前立腺ホーミングペプチド（ｐｒｏｓｔａｔｅ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、肺ホーミングペプチド（ｌｕｎｇ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、皮膚ホーミングペプチド（ｓｋｉｎ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、網膜ホーミングペプチド（ｒｅｔｉｎａ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、膵臓ホーミングペプチド（ｐａｎｃｒｅａｓ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、肝ホーミングペプチド（ｌｉｖｅｒ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、リンパ節ホーミングペプチド（ｌｙｍｐｈ ｎｏｄｅ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、副腎ホーミングペプチド（ａｄｒｅｎａｌｇｌａｎｄ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、甲状腺ホーミングペプチド（ｔｈｙｒｏｉｄ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、膀胱ホーミングペプチド（ｂｌａｄｄｅｒ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、乳房ホーミングペプチド（ｂｒｅａｓｔ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、神経芽細胞腫ホーミングペプチド（ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、リンパ種ホーミングペプチド（ｌｙｍｐｈｏｎａ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、筋肉ホーミングペプチド（ｍｕｓｃｌｅ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、創傷脈管構造ホーミングペプチド（ｗｏｕｎｄ ｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、脂肪組織ホーミングペプチド（ａｄｉｐｏｓｅ ｔｉｓｓｕｅ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、ウイルス結合ペプチド（ｖｉｒｕｓ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、または、融合性ペプチド（ｆｕｓｏｇｅｎｉｃｐｅｐｔｉｄｅ）から選択された単位である。このような標的基は公知技術として良く知られており、ＷＯ２００８／１３４７６１に詳細に記載されている。
いくつかの実施形態において、Ｔ標的基は腫瘍ホーミング（ｔｕｍｏｒ ｈｏｍｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）ホーミングペプチド（ｐｒｏｓｔａｔｅ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｍｅｍｂｒａｎｅ ａｎｔｉｇｅｎ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、アミノペプチダーゼＮホーミングペプチド（ａｍｉｎｏｐｅｐｔｉｄａｔｅ Ｎ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、Ｈｅｒ−２−ホーミングペプチド、結腸癌ホーミングペプチド（ｃｏｌｏｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、ＶＥＧＦＲ１ホーミングペプチド（ＶＥＧＦＲ１ ｈｏｍｉｎｔ ｐｅｐｔｉｄｅ）、またはＣＸＣＲ４ホーミングペプチドから選択された単位である。
ある実施形態において、上記にて定義され、本明細書に記載したように、式ＶＩのマルチブロックコポリマーを含み、その中に封入されたＳＮ−３８を有するミセルを提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｉのマルチブロックコポリマー及び式ＶＩのマルチブロックコポリマーを含み、その中に封入されたＳＮ−３８を有するミセルを提供し、式Ｉ及び式ＶＩの各々は、上記で一般的に定義され本明細書で記載され、式I対式ＶＩの比率は約１０００：１ないし約１：１である。他の実施形態において、前記比率は約１０００：１、約１００：１、約５０：１、約３３：１、約２５：１、約２０：１、約１０：１、約５：１、または、約４：１である。また他の実施形態において、前記比率は約１００：１ないし約２５：１の間にである。
ある実施形態において、本発明は、式ＶＩＩのマルチブロックコポリマーを含む、その中に封入されたＳＮ−３８を有するミセルを提供する：

式中：
Ｔは標的基単位（ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐ ｍｏｉｅｔｙ）であり；
ｎは１１０ないし４５０であり；
ｍは１または２であり；
ｘは３ないし５０であり；
ｙは５ないし５０であり；また、
ｚは５ないし５０である。
前記一般的に定義される、式ＶＩＩ中のｎ基は１１０ないし４５０である。
ある実施形態において、本発明は、上述したように式ＶＩＩの化合物を提供し、ここでｎは約２２５である。他の実施形態において、ｎは約２７０である。他の実施形態において、ｎは約３５０である。他の実施形態において、ｎは約１１０である。他の実施形態において、ｎは４５０である。他の実施形態において、ｎは１１０±１０、１８０±１０、２２５±１０、２７５±１０、３１５±１０、または、４５０±１０から選択される。
前記一般的に記載したように、式ＶＩＩ中のｍ基は１または２である。いくつかの実施形態において、ｍは１であるためポリ（アスパラギン酸）ブロックを形成する。いくつかの実施形態において、ｍは２であり、それによってポリ（グルタミン酸）ブロックを形成する。
ある実施形態において、式ＶＩＩ中のｘ基は約３ないし約５０である。ある実施形態において、式ＶＩＩ中のｘ基は約１０である。他の実施形態において、ｘは約２０である。また他の実施形態によれば、ｘは約１５である。他の実施形態において、ｘは約５である。他の実施形態において、ｘは５±３、１０±３、１０±５、１５±５、または、２０±５から選択される。
ある実施形態において、式ＶＩＩ中のｙ基は約５ないし約５０である。ある実施形態において、式ＶＩＩ中のｙ基は約１０である。他の実施形態において、ｙは約２０である。また他の実施形態によれば、ｙは約１５である。他の実施形態において、ｙは約３０である。他の実施形態において、ｙは１０±３、１５±３、１７±３、２０±５、３０±５、または、４０±５から選択される。
ある実施形態において、式ＶＩＩ中のｚ基は約５ないし約５０である。ある実施形態において、式ＶＩＩ中のｚ基は約１０である。他の実施形態において、ｚは約２０である。また他の実施形態によれば、ｚは約１５である。他の実施形態において、ｚは約３０である。他の実施形態において、ｚは１０±３、１５±３、１７±３、２０±５、３０±５、または、４０±５から選択される。
ある実施形態において、本発明は、式ＶＩＩのマルチブロックコポリマーを提供し、ここでｎは約２７０であり、ｘは約１０であり、ｙは約２０であり、及びｚは約２０である。
いくつかの実施形態において、式ＶＩＩ中のＴ標的基単位は、葉酸（ｆｏｌａｔｅ）、Ｈｅｒ−２結合ペプチド、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体（ｕｒｏｋｉｎａｓｅ−ｔｙｐｅ ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）（ｕＰＡＲ）アンタゴニスト（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）、ＣＸＣＲ４ケモカイン受容体アンタゴニスト（ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）、ＧＲＰ７８ペプチドアンタゴニスト、ＲＧＤペプチド、ＲＧＤ環状ペプチド、黄体形成ホルモン−放出ホルモン（ｌｕｔｅｉｎｉｚｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ）（ＬＨＲＨ）アンタゴニストペプチド、アミノペプチダーゼターゲティングペプチド（ａｍｉｎｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、脳ホーミングペプチド（ｂｒａｉｎ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、腎臓ホーミングペプチド（ｋｉｄｎｅｙ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、心臓ホーミングペプチド（ｈｅａｒｔ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、内臓ホーミングペプチド（ｇｕｔ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、インテグリンホーミングペプチド（ｉｎｔｅｇｒｉｎ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、血管新生腫瘍内皮ホーミングペプチド（ａｎｇｉｏｇｅｎｃｉｄ ｔｕｍｏｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、卵巣ホーミングペプチド（ｏｖａｒｙ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、子宮ホーミングペプチド（ｕｔｅｒｕｓ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、精子ホーミングペプチド（ｓｐｅｒｍ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、ミクログリアホーミングペプチド（ｍｉｃｒｏｇｌｉａ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、滑膜ホーミングペプチド（ｓｙｎｏｖｉｕｍ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、尿路上皮ホーミングペプチド（ｕｒｏｔｈｅｌｉｕｍ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、前立腺ホーミングペプチド（ｐｒｏｓｔａｔｅ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、肺ホーミングペプチド（ｌｕｎｇ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、皮膚ホーミングペプチド（ｓｋｉｎ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、網膜ホーミングペプチド（ｒｅｔｉｎａ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、膵臓ホーミングペプチド（ｐａｎｃｒｅａｓ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、肝ホーミングペプチド（ｌｉｖｅｒ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、リンパ節ホーミングペプチド（ｌｙｍｐｈ ｎｏｄｅ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、副腎ホーミングペプチド（ａｄｒｅｎａｌｇｌａｎｄ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、甲状腺ホーミングペプチド（ｔｈｙｒｏｉｄ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、膀胱ホーミングペプチド（ｂｌａｄｄｅｒ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、乳房ホーミングペプチド（ｂｒｅａｓｔ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、神経芽細胞腫ホーミングペプチド（ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、リンパ種ホーミングペプチド（ｌｙｍｐｈｏｎａ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、筋肉ホーミングペプチド（ｍｕｓｃｌｅ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、創傷脈管構造ホーミングペプチド（ｗｏｕｎｄ ｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、脂肪組織ホーミングペプチド（ａｄｉｐｏｓｅ ｔｉｓｓｕｅ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、ウイルス結合ペプチド（ｖｉｒｕｓ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、または融合性ペプチド（ｆｕｓｏｇｅｎｉｃ ｐｅｐｔｉｄｅ）から選択された単位である。このような標的基は公知技術として良く知られており、ＷＯ２００８／１３４７６１に詳細に記載されている。
いくつかの実施形態において、Ｔ標的基は腫瘍ホーミング（ｔｕｍｏｒ ｈｏｍｉｎｇｇｒｏｕｐ）、前立腺特異的膜抗原ホーミングペプチド（ｐｒｏｓｔａｔｅ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｍｅｍｂｒａｎｅ ａｎｔｉｇｅｎ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、アミノペプチダーゼＮホーミングペプチド（ａｍｉｎｏｐｅｐｔｉｄａｔｅ Ｎ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、Ｈｅｒ−２−ホーミングペプチド、結腸癌ホーミングペプチド（ｃｏｌｏｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、ＶＥＧＦＲ１ホーミングペプチド（ＶＥＧＦＲ１ ｈｏｍｉｎｔ ｐｅｐｔｉｄｅ）、またはＣＸＣＲ４ホーミングペプチドから選択された単位である。
ある実施形態において、本発明は、上記にて定義され、本明細書に記載したように、式ＶＩＩのマルチブロックコポリマーを含む、その中に封入されたＳＮ−３８を有するミセルを提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｉのマルチブロックコポリマー及び式ＶＩＩのマルチブロックコポリマーを含む、その中に封入されたＳＮ−３８を有するミセルを提供し、式Ｉ及び式ＶＩＩの各々は上記にて定義され、ここに記載する通りであり、式Ｉ対式ＶＩＩの比は約１０００：１ないし約１：１である。他の実施形態において、前記比率は約１０００：１、約１００：１、約５０：１、約３３：１、約２５：１、約２０：１、約１０：１、約５：１、または、約４：１である。また他の実施形態において、前記比率は約１００：１ないし約２５：１の間にある。
他の実施形態において、本発明は、式Ｉのマルチブロックコポリマー、及び式ＩＩ、式ＩＩＩ、式Ｖ、式ＶＩ、または、式ＶＩＩのうちいずれか１つから選択された２つ以上のマルチブロックコポリマーを含む、その中に封入されたＳＮ−３８を有するミセルを提供する。
ある実施形態において、本発明は、式ＶＩＩＩのマルチブロックコポリマーを含む、その中に封入されたＳＮ−３８を有するミセルを提供する：

式中：
Ｔは標的基単位であり；
ｎは１１０ないし４５０であり；
ｘは３ないし５０であり；
ｙは５ないし５０であり；
ｚは５ないし５０である。
前記一般的に定義されるように、式ＶＩＩＩ中のｎ基は１１０ないし４５０である。ある実施形態において、本発明は、上述したように式ＶＩＩＩの化合物を提供し、ここでｎは約２２５である。他の実施形態において、ｎは約２７０である。他の実施形態において、ｎは約３５０である。他の実施形態において、ｎは約１１０である。他の実施形態において、ｎは約４５０である。他の実施形態において、ｎは１１０±１０、１８０±１０、２２５±１０、２７５±１０、３１５±１０、または、４５０±１０から選択される。
ある実施形態において、式ＶＩＩＩ中のｘ基は約３ないし約５０である。ある実施形態において、式ＶＩＩＩ中のｘ基は約１０である。他の実施形態において、ｘは約２０である。また他の実施形態によれば、ｘは約１５である。他の実施形態において、ｘは約５である。他の実施形態において、ｘは５±３、１０±３、１０±５、１５±５、または、２０±５から選択される。
ある実施形態において、式ＶＩＩＩ中のｙ基は約５ないし約５０である。ある実施形態において、式ＶＩＩＩ中のｙ基は約１０である。他の実施形態において、ｙは約２０である。また他の実施形態によれば、ｙは約１５である。他の実施形態において、ｙは約３０である。他の実施形態において、ｙは１０±３、１５±３、１７±３、２０±５、３０±５、または、４０±５から選択される。
ある実施形態において、式ＶＩＩＩ中のｚ基は約５ないし約５０である。ある実施形態において、式ＶＩＩＩ中のｚ基は約１０である。他の実施形態において、ｚは約２０である。また他の実施形態によれば、ｚは約１５である。他の実施形態において、ｚは約３０である。他の実施形態において、ｚは１０±３、１５±３、１７±３、２０±５、３０±５、または、４０±５から選択される。
いくつかの実施形態において、式ＶＩＩＩ中のＴ標的基単位は、葉酸（ｆｏｌａｔｅ）、Ｈｅｒ−２結合ペプチド、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体（ｕｒｏｋｉｎａｓｅ−ｔｙｐｅ ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）（ｕＰＡＲ）アンタゴニスト（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）、ＣＸＣＲ４ケモカイン受容体アンタゴニスト（ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）、ＧＲＰ７８ペプチドアンタゴニスト、ＲＧＤペプチド、ＲＧＤ環状ペプチド、黄体形成ホルモン−放出ホルモン（ｌｕｔｅｉｎｉｚｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ）（ＬＨＲＨ）アンタゴニストペプチド、アミノペプチダーゼ標的ペプチド（ａｍｉｎｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、脳ホーミングペプチド（ｂｒａｉｎ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、腎臓ホーミングペプチド（ｋｉｄｎｅｙ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、心臓ホーミングペプチド（ｈｅａｒｔ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、内臓ホーミングペプチド（ｇｕｔ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、インテグリンホーミングペプチド（ｉｎｔｅｇｒｉｎ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、血管新生腫瘍内皮ホーミングペプチド（ａｎｇｉｏｇｅｎｃｉｄ ｔｕｍｏｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、卵巣ホーミングペプチド（ｏｖａｒｙ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、子宮ホーミングペプチド（ｕｔｅｒｕｓ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、精子ホーミングペプチド（ｓｐｅｒｍ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、ミクログリアホーミングペプチド（ｍｉｃｒｏｇｌｉａ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、滑膜ホーミングペプチド（ｓｙｎｏｖｉｕｍ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、尿路上皮ホーミングペプチド（ｕｒｏｔｈｅｌｉｕｍ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、前立腺ホーミングペプチド（ｐｒｏｓｔａｔｅ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、肺ホーミングペプチド（ｌｕｎｇ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、皮膚ホーミングペプチド（ｓｋｉｎ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、網膜ホーミングペプチド（ｒｅｔｉｎａ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、膵臓ホーミングペプチド（ｐａｎｃｒｅａｓ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、肝ホーミングペプチド（ｌｉｖｅｒ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、リンパ節ホーミングペプチド（ｌｙｍｐｈ ｎｏｄｅ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、副腎ホーミングペプチド（ａｄｒｅｎａｌｇｌａｎｄ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、甲状腺ホーミングペプチド（ｔｈｙｒｏｉｄ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、膀胱ホーミングペプチド（ｂｌａｄｄｅｒ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、乳房ホーミングペプチド（ｂｒｅａｓｔ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、神経芽細胞腫ホーミングペプチド（ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、リンパ種ホーミングペプチド（ｌｙｍｐｈｏｎａ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、筋肉ホーミングペプチド（ｍｕｓｃｌｅ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、創傷脈管構造ホーミングペプチド（ｗｏｕｎｄ ｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、脂肪組織ホーミングペプチド（ａｄｉｐｏｓｅ ｔｉｓｓｕｅ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、ウイルス結合ペプチド（ｖｉｒｕｓ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、または融合性ペプチド（ｆｕｓｏｇｅｎｉｃ ｐｅｐｔｉｄｅ）から選択された単位である。このような標的基は公知技術として良く知られており、ＷＯ２００８／１３４７６１に詳細に記載されている。
いくつかの実施形態において、Ｔ標的基は腫瘍ホーミング（ｔｕｍｏｒ ｈｏｍｉｎｇｇｒｏｕｐ）、前立腺特異的膜抗原ホーミングペプチド（ｐｒｏｓｔａｔｅ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｍｅｍｂｒａｎｅ ａｎｔｉｇｅｎ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、アミノペプチダーゼＮホーミングペプチド（ａｍｉｎｏｐｅｐｔｉｄａｔｅ Ｎ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、Ｈｅｒ−２−ホーミングペプチド、結腸癌ホーミングペプチド（ｃｏｌｏｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、ＶＥＧＦＲ１ホーミングペプチド（ＶＥＧＦＲ１ ｈｏｍｉｎｔ ｐｅｐｔｉｄｅ）、またはＣＸＣＲ４ホーミングペプチドから選択された単位である。
ある実施形態において、本発明は、上記にて定義され、本明細書に記載したように、式ＶＩＩＩのマルチブロックコポリマーを含む、その中に封入されたＳＮ−３８を有するミセルを提供する。
ある実施形態において、本発明は、式ＩＸのマルチブロックコポリマーを含む、その中に封入されたＳＮ−３８を有するミセルを提供する：

式中：
Ｔは標的基単位（ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐ ｍｏｉｅｔｙ）であり；
ｎは１１０ないし４５０であり；
ｘは３ないし５０であり；
ｙは５ないし５０であり；
ｚは５ないし５０である。
前記一般的に定義されるように、式ＩＸ中のｎ基は１１０ないし４５０である。ある実施形態において、本発明は、上述したように式ＩＸの化合物を提供し、ここでｎは約２２５である。他の実施形態において、ｎは約２７０である。他の実施形態において、ｎは約３５０である。他の実施形態において、ｎは約１１０である。他の実施形態において、ｎは約４５０である。他の実施形態において、ｎは１１０±１０、１８０±１０、２２５±１０、２７５±１０、３１５±１０、または、４５０±１０から選択される。
ある実施形態において、式ＩＸ中のｘ基は約３ないし約５０である。ある実施形態において、式ＩＸ中のｘ基は約１０である。他の実施形態において、ｘは約２０である。また他の実施形態によれば、ｘは約１５である。他の実施形態において、ｘは約５である。他の実施形態において、ｘは５±３、１０±３、１０±５、１５±５、または、２０±５から選択される。
ある実施形態において、式ＩＸ中のｙ基は約５ないし約５０である。ある実施形態において、式ＩＸ中のｙ基は約１０である。他の実施形態において、ｙは約２０である。また他の実施形態によれば、ｙは約１５である。他の実施形態において、ｙは約３０である。他の実施形態において、ｙは１０±３、１５±３、１７±３、２０±５、３０±５、または、４０±５から選択される。
ある実施形態において、式ＩＸ中のｚ基は約５ないし約５０である。ある実施形態において、式ＩＸ中のｚ基は約１０である。他の実施形態において、ｚは約２０である。また他の実施形態によれば、ｚは約１５である。他の実施形態において、ｚは約３０である。他の実施形態において、ｚは１０±３、１５±３、１７±３、２０±５、３０±５、または、４０±５から選択される。
いくつかの実施形態において、式ＩＸ中のＴ標的基単位は、葉酸（ｆｏｌａｔｅ）、Ｈｅｒ−２結合ペプチド、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体（ｕｒｏｋｉｎａｓｅ−ｔｙｐｅ ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）（ｕＰＡＲ）アンタゴニスト（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）、ＣＸＣＲ４ケモカイン受容体アンタゴニスト（ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）、ＧＲＰ７８ペプチドアンタゴニスト、ＲＧＤペプチド、ＲＧＤ環状ペプチド、黄体形成ホルモン−放出ホルモン（ｌｕｔｅｉｎｉｚｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ）（ＬＨＲＨ）アンタゴニストペプチド、アミノペプチダーゼ標的ペプチド（ａｍｉｎｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、脳ホーミングペプチド（ｂｒａｉｎ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、腎臓ホーミングペプチド（ｋｉｄｎｅｙ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、心臓ホーミングペプチド（ｈｅａｒｔ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、内臓ホーミングペプチド（ｇｕｔ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、インテグリンホーミングペプチド（ｉｎｔｅｇｒｉｎ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、血管新生腫瘍内皮ホーミングペプチド（ａｎｇｉｏｇｅｎｃｉｄ ｔｕｍｏｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、卵巣ホーミングペプチド（ｏｖａｒｙ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、子宮ホーミングペプチド（ｕｔｅｒｕｓ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、精子ホーミングペプチド（ｓｐｅｒｍ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、ミクログリアホーミングペプチド（ｍｉｃｒｏｇｌｉａ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、滑膜ホーミングペプチド（ｓｙｎｏｖｉｕｍ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、尿路上皮ホーミングペプチド（ｕｒｏｔｈｅｌｉｕｍ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、前立腺ホーミングペプチド（ｐｒｏｓｔａｔｅ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、肺ホーミングペプチド（ｌｕｎｇ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、皮膚ホーミングペプチド（ｓｋｉｎ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、網膜ホーミングペプチド（ｒｅｔｉｎａ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、膵臓ホーミングペプチド（ｐａｎｃｒｅａｓ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、肝ホーミングペプチド（ｌｉｖｅｒ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、リンパ節ホーミングペプチド（ｌｙｍｐｈ ｎｏｄｅ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、副腎ホーミングペプチド（ａｄｒｅｎａｌｇｌａｎｄ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、甲状腺ホーミングペプチド（ｔｈｙｒｏｉｄ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、膀胱ホーミングペプチド（ｂｌａｄｄｅｒ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、乳房ホーミングペプチド（ｂｒｅａｓｔ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、神経芽細胞腫ホーミングペプチド（ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、リンパ種ホーミングペプチド（ｌｙｍｐｈｏｎａ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、筋肉ホーミングペプチド（ｍｕｓｃｌｅ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、創傷脈管構造ホーミングペプチド（ｗｏｕｎｄ ｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、脂肪組織ホーミングペプチド（ａｄｉｐｏｓｅ ｔｉｓｓｕｅ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、ウイルス結合ペプチド（ｖｉｒｕｓ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、または融合性ペプチド（ｆｕｓｏｇｅｎｉｃ ｐｅｐｔｉｄｅ）から選択された単位である。このような標的基は公知技術として良く知られており、ＷＯ２００８／１３４７６１に詳細に記載されている。
いくつかの実施形態において、Ｔ標的基は、腫瘍ホーミング（ｔｕｍｏｒ ｈｏｍｉｎｇｇｒｏｕｐ）、前立腺特異的膜抗原ホーミングペプチド（ｐｒｏｓｔａｔｅ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｍｅｍｂｒａｎｅ ａｎｔｉｇｅｎ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、アミノペプチダーゼＮホーミングペプチド（ａｍｉｎｏｐｅｐｔｉｄａｔｅ Ｎ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、Ｈｅｒ−２−ホーミングペプチド、結腸癌ホーミングペプチド（ｃｏｌｏｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、ＶＥＧＦＲ１ホーミングペプチド（ＶＥＧＦＲ１ ｈｏｍｉｎｔ ｐｅｐｔｉｄｅ）、またはＣＸＣＲ４ホーミングペプチドから選択された単位である。
ある実施形態において、本発明は、上記にて定義され、本明細書に記載の、式ＩＸのマルチブロックコポリマーを含む、その中に封入されたＳＮ−３８を有するミセルを提供する。
ある実施形態において、本発明は、式Ｘのマルチブロックコポリマーを含む、その中に封入されたＳＮ−３８を有するミセルを提供する：
式中：
Ｒ１は−ＯＣＨ３、−Ｎ３、または、
であり；
ｍは１または２であり；
ｎは１１０ないし４５０であり；
ｘは３ないし５０であり；
ｙは５ないし５０であり；
ｚは５ないし５０である。
前記一般的に定義されるように、式Ｘ中のｎ基は１１０ないし４５０である。ある実施形態において、本発明は、上述したように式Ｘの化合物を提供し、ここでｎは約２２５である。他の実施形態において、ｎは約２７０である。他の実施形態において、ｎは約３５０である。他の実施形態において、ｎは約１１０である。他の実施形態において、ｎは約４５０である。他の実施形態において、ｎは１１０±１０、１８０±１０、２２５±１０、２７５±１０、３１５±１０、または、４５０±１０から選択される。
ある実施形態において、式Ｘ中のｘ基は約３ないし約５０である。ある実施形態において、式Ｘ中のｘ基は約１０である。他の実施形態において、ｘは約２０である。また他の実施形態によれば、ｘは約１５である。他の実施形態において、ｘは約５である。他の実施形態において、ｘは５±３、１０±３、１０±５、１５±５、または、２０±５から選択される。
ある実施形態において、式Ｘ中のｙ基は約５ないし約５０である。ある実施形態において、式Ｘ中のｙ基は約１０である。他の実施形態において、ｙは約２０である。また他の実施形態によれば、ｙは約１５である。他の実施形態において、ｙは約３０である。他の実施形態において、ｙは１０±３、１５±３、１７±３、２０±５、３０±５、または、４０±５から選択される。
ある実施形態において、式Ｘ中のｚ基は約５ないし約５０である。ある実施形態において、式Ｘ中のｚ基は約１０である。他の実施形態において、ｚは約２０である。また他の実施形態によれば、ｚは約１５である。他の実施形態において、ｚは約３０である。他の実施形態において、ｚは１０±３、１５±３、１７±３、２０±５、３０±５、または、４０±５から選択される。
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｘのマルチブロックコポリマー及び式ＩＸのマルチブロックコポリマーを含み、その中に封入されたアントラサイクリン（ａｎｔｈｒａｃｙｃｌｉｎｅ）を有するミセルを提供し、式Ｘと式ＩＸの各々は上記にて定義され、本明細書に記載する通りであり、式Ｘ対式ＩＸの比は約１０００：１ないし約１：１である。他の実施形態において、前記比率は約１０００：１、約１００：１、約５０：１、約３３：１、約２５：１、約２０：１、約１０：１、約５：１、または、約４：１である。また他の実施形態において、前記比率は約１００：１ないし約２５：１の間にある。
Ｂ．架橋されたＳＮ−３８負荷ミセル（Ｃｒｏｓｓｌｉｎｋｅｄ ＳＮ−３８ Ｌｏａｄｅｄ Ｍｉｃｅｌｌｅｓ）
薬物送達のために設計された架橋反応は、生体内投与に安全で有用なものとみなされる、ある必要条件のセット（ｃｅｒｔａｉｎ ｓｅｔ ｏｆ ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ）を満たすことが好ましい。例えば、他の実施形態において、架橋反応は、非細胞毒性薬剤（ｎｏｎ−ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ ｒｅａｇｅｎｔ）を用いて、水に対して敏感で（ｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｔｏ ｗａｔｅｒ）、送達する薬物を変化させず、癌治療の場合には、腫瘍組織（ｐＨ〜６．８）、または、癌細胞の酸性オルガネラ（ｐＨ〜５．０−６．０）で一般的に遭遇するｐＨレベルで可逆的であろう。
ある実施形態において、架橋化学は、亜鉛を介したカルボン酸のカップリング（ｚｉｎｃ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｃｏｕｐｌｉｎｇ）、水中で行われる選択性の高い、pＨ感受性の反応（ｈｉｇｈｌｙ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｎｄ ｐＨ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｒｅａｃｔｉｏｎ）を用いる。咳止めドロップ投与（ｃｏｕｇｈ ｌｏｚｅｎｇｅ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）において広く用いられる、この反応は塩基性ｐＨで、カルボン酸と亜鉛イオンの会合を起こす。１９９９年、Ｂａｋａｒ、Ｎ．Ｋ．Ａ．；Ｔａｙｌｏｒ、Ｄ．Ｍ．；Ｗｉｌｌｉａｍｓ、Ｄ．Ｒ．のＣｈｅｍ．Ｓｐｅｃ．Ｂｉｏａｖａｉｌ．、１１、９５−１０１；及び１９９７年、Ｅｂｙ、Ｇ．Ａ．のＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ｃｈｅｍｏ．、４０、４８３−４９３を参照する。これらの亜鉛−カルボキシレート結合（ｚｉｎｃ−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ ｂｏｎｄ）は、酸の存在下で容易に遊離する。
前記図式１は、２当量（ｔｗｏ ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔｓ）の適切なジカルボン酸と水溶性亜鉛イオン（例えば、塩化亜鉛由来）との反応で、亜鉛ジカルボキシレート（ｚｉｎｃ ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）を形成する反応を示す。この反応は弱塩基性のpＨ環境で速やかにかつ不可逆的（ｉｒｒｅｖｅｒｓｉｂｌｙ）生じるが、酸性化によって、ｐＨ４．０ないし６．８の調製可能な（ｔｕｎａｂｌｅ ｒａｎｇｅ）内で可逆的にＺｎＸ２[Ｘは、共役塩基（ｃｏｎｊｕｇａｔｅ ｂａｓｅ）である]を再形成する、可逆反応である。当業者であれば、様々な天然及び非天然アミノ酸側鎖が亜鉛、または、他の適切な金属で架橋できるカルボン酸単位を有することを認識するだろう。
前記図式２は、２当量の適切なイミダゾール（例えば、ヒスチジン（ｈｉｓｔｉｄｉｎｅ））と水溶性亜鉛（ＩＩ）イオン（例えば、塩化亜鉛（ｚｉｎｃ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、または、酢酸亜鉛（ｚｉｎｃ ａｃｅｔａｔｅ）由来）の反応により亜鉛−ヒスチジン錯体（ｚｉｎｃ−ｈｉｓｔｉｄｉｎｅ ｃｏｍｐｌｅｘ）を形成する反応を示す。この反応は、弱塩基のｐＨ環境で急速に発生し、ｐＨ６以下の酸性化で可逆的である（Ｔｅｚｃａｎ、ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００７、１２９、１３３４７−１３３７５．）。
ある実施形態において、Ｒｘは亜鉛と架橋されたヒスチジン側鎖である。いかなる特定の理論に束縛されるものではないが、亜鉛−ヒスチジン架橋は、血液のコンパートメント（ｂｌｏｏｄ ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ）（ｐＨ７．４）で安定で、受動的及び／または、活性的標的メカニズムによって固形腫瘍内での治療用負荷ミセル（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｌｏａｄｅｄ ｍｉｃｅｌｌｅｓ）を効果的な滞留を可能にすることが知られている。固形腫瘍に一般的に表れる乳酸濃度（ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ）、または、癌細胞の酸性オルガネラ（ａｃｉｄｉｃ ｏｒｇａｎｅｌｌｅｓ）内での塩酸（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃ ａｃｉｄ）集積した存在下で、金属架橋の急速な劣化（ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ）が、ミセル遊離と、腫瘍部位でのＳＮ−３８を放出（ｒｅｌｅａｓｅ）をする。
架橋金属として亜鉛の選択は、効果的なミセル架橋に有用である。塩化亜鉛及び乳酸亜鉛の副生成物は一般的に非毒性であると知られており、他の安全性の問題は予想されていない。乳酸亜鉛（ｚｉｎｃ ｌａｃｔａｔｅ）が、歯磨き粉及び薬物製剤（ｄｒｕｇ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）の添加剤として用いられる一方、製薬等級の塩化亜鉛（ｚｉｎｃ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）は、一般的に口内洗浄液及び野菜でクロロフィルの安定化剤（ｃｈｌｏｒｏｐｈｙｌｌ ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒ）として用いられる。亜鉛がミセル架橋のための例示的な金属として選択されたが、谷も多くの金属でイミダゾール誘導体と酸感受性カップリング（ａｃｉｄ ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｃｏｕｐｌｉｎｇ）がおきることを留意すべきである。これらの金属には、カルシウム、鉄、銅、ニッケル及び他の遷移金属が含まれる。これらの金属のうちの１つ以上が、亜鉛に代替することができる。
金属媒介の架橋結合（ｍｅｔａｌ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｃｒｏｓｓｌｉｎｋｉｎｇ）のの究極の目標は、血液（pＨ７．４）で希釈された際、ミセルが安定で、その後続いて、腫瘍の環境（ｔｕｍｏｒ ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔｓ）で、または、細胞内コンパートメント（ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔｓ）で見られるような、限りある（ｆｉｎｉｔｅ）pＨ変化に反応して、急速に溶解し、ポリヌクレオチドの放出（ｒｅｌｅａｓｅ）をすることを確保するためである。従前の報告では、亜鉛-ヒスチジン結合が、亜鉛イオンとヒスチジンとの遊離の発生を呈する、閾値のpＨ以上では、安定性があることを示唆している（Ｔｅｚｃａｎ、ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００７、１２９、１３３４７−１３３７５．）。
ある実施形態において、Ｒｘは、ニッケルと架橋するイミダゾール含有側鎖基（ｉｍｉｄａｚｏｌｅ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｓｉｄｅ−ｃｈａｉｎｇｒｏｕｐ ｃｒｏｓｓｌｉｎｋｅｄ ｗｉｔｈ ｎｉｃｋｅｌ）である。特定の理論に拘束されることを望まないがが、ニッケルはｐＨ依存的にイミダゾール単位と相互作用することが知られている。
ある実施形態において、本発明のＳＮ−３８負荷ミセルは、式ＸＩの架橋されたマルチブロックコポリマーを含む：

式中：
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは独立して−ＯＣＨ３、−Ｎ３、
または
から選択され；
Ｔは標的基単位（ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐ ｍｏｉｅｔｙ）であり；
Ｍは適切な金属イオンであり；
ｎは１１０ないし４５０であり；
ｗは３ないし５０であり；
ｘは０ないし５０であり；但し、ｗとｘの合計は５０以下であり；
ｙは５ないし５０であり；
ｚは５ないし５０である。
前記一般的に定義されるように、式ＸＩ中のｎ基は１１０ないし４５０である。ある実施形態において、本発明は、上述したように式ＸＩの化合物を提供し、ここでｎは約２２５である。他の実施形態において、ｎは約２７０である。他の実施形態において、ｎは約３５０である。他の実施形態において、ｎは約１１０である。他の実施形態において、ｎは約４５０である。他の実施形態において、ｎは１１０±１０、１８０±１０、２２５±１０、２７５±１０、３１５±１０、または、４５０±１０から選択される。
ある実施形態において、式ＸＩ中のｗ基は約３ないし約５０である。ある実施形態において、式ＸＩ中のｗ基は１０である。他の実施形態において、ｗは約５ないし１０である。また他の実施形態によれば、ｗは約１ないし１０である。他の実施形態において、ｗは約５である。他の実施形態において、ｗは５±３、１０±３、１０±５、１５±５、または、２０±５から選択される。
ある実施形態において、式ＸＩ中のｘ基は約０ないし約５０である。ある実施形態において、式ＸＩ中のｘ基は０である。他の実施形態において、ｘは約０ないし５である。また他の実施形態によれば、ｘは約１０である。他の実施形態において、ｘは約５である。他の実施形態において、ｘは３±３、５±３、１０±５、１５±５、または、２０±５から選択される。
ある実施形態において、式ＸＩ中のｙ基は約５ないし約５０である。ある実施形態において、式ＸＩ中のｙ基は約１０である。他の実施形態において、ｙは約２０である。また他の実施形態によれば、ｙは約１５である。他の実施形態において、ｙは約３０である。他の実施形態において、ｙは１０±３、１５±３、１７±３、２０±５、３０±５、または、４０±５から選択される。
ある実施形態において、式ＸＩ中のｚ基は約５ないし約５０である。ある実施形態において、式ＸＩ中のｚ基は約１０である。他の実施形態において、ｚは約２０である。また他の実施形態によれば、ｚは約１５である。他の実施形態において、ｚは約３０である。他の実施形態において、ｚは１０±３、１５±３、１７±３、２０±５、３０±５、または、４０±５から選択される。
いくつかの実施形態において、式ＸＩ中のＴ標的基単位は、葉酸（ｆｏｌａｔｅ）、Ｈｅｒ−２結合ペプチド、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体（ｕｒｏｋｉｎａｓｅ−ｔｙｐｅ ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）（ｕＰＡＲ）アンタゴニスト（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）、ＣＸＣＲ４ケモカイン受容体アンタゴニスト（ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）、ＧＲＰ７８ペプチドアンタゴニスト、ＲＧＤペプチド、ＲＧＤ環状ペプチド、黄体形成ホルモン−放出ホルモン（ｌｕｔｅｉｎｉｚｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ）（ＬＨＲＨ）アンタゴニストペプチド、アミノペプチダーゼ標的ペプチド（ａｍｉｎｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、脳ホーミングペプチド（ｂｒａｉｎ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、腎臓ホーミングペプチド（ｋｉｄｎｅｙ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、心臓ホーミングペプチド（ｈｅａｒｔ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、内臓ホーミングペプチド（ｇｕｔ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、インテグリンホーミングペプチド（ｉｎｔｅｇｒｉｎ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、血管新生腫瘍内皮ホーミングペプチド（ａｎｇｉｏｇｅｎｃｉｄ ｔｕｍｏｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、卵巣ホーミングペプチド（ｏｖａｒｙ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、子宮ホーミングペプチド（ｕｔｅｒｕｓ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、精子ホーミングペプチド（ｓｐｅｒｍ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、ミクログリアホーミングペプチド（ｍｉｃｒｏｇｌｉａ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、滑膜ホーミングペプチド（ｓｙｎｏｖｉｕｍ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、尿路上皮ホーミングペプチド（ｕｒｏｔｈｅｌｉｕｍ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、前立腺ホーミングペプチド（ｐｒｏｓｔａｔｅ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、肺ホーミングペプチド（ｌｕｎｇ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、皮膚ホーミングペプチド（ｓｋｉｎ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、網膜ホーミングペプチド（ｒｅｔｉｎａ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、膵臓ホーミングペプチド（ｐａｎｃｒｅａｓ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、肝ホーミングペプチド（ｌｉｖｅｒ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、リンパ節ホーミングペプチド（ｌｙｍｐｈ ｎｏｄｅ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、副腎ホーミングペプチド（ａｄｒｅｎａｌｇｌａｎｄ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、甲状腺ホーミングペプチド（ｔｈｙｒｏｉｄ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、膀胱ホーミングペプチド（ｂｌａｄｄｅｒ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、乳房ホーミングペプチド（ｂｒｅａｓｔ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、神経芽細胞腫ホーミングペプチド（ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、リンパ種ホーミングペプチド（ｌｙｍｐｈｏｎａ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、筋肉ホーミングペプチド（ｍｕｓｃｌｅ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、創傷脈管構造ホーミングペプチド（ｗｏｕｎｄ ｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、脂肪組織ホーミングペプチド（ａｄｉｐｏｓｅ ｔｉｓｓｕｅ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、ウイルス結合ペプチド（ｖｉｒｕｓ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、または融合性ペプチド（ｆｕｓｏｇｅｎｉｃ ｐｅｐｔｉｄｅ）から選択された単位である。このような標的基は公知技術として良く知られており、ＷＯ２００８／１３４７６１に詳細に記載されている。
いくつかの実施形態において、Ｔ標的基は、腫瘍ホーミング（ｔｕｍｏｒ ｈｏｍｉｎｇｇｒｏｕｐ）、前立腺特異的膜抗原ホーミングペプチド（ｐｒｏｓｔａｔｅ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｍｅｍｂｒａｎｅ ａｎｔｉｇｅｎ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、アミノペプチダーゼＮホーミングペプチド（ａｍｉｎｏｐｅｐｔｉｄａｔｅ Ｎ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、Ｈｅｒ−２−ホーミングペプチド、結腸癌ホーミングペプチド（ｃｏｌｏｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、ＶＥＧＦＲ１ホーミングペプチド（ＶＥＧＦＲ１ ｈｏｍｉｎｔ ｐｅｐｔｉｄｅ）、またはＣＸＣＲ４ホーミングペプチドから選択された単位である。
ある実施形態において、式ＸＩ中の−Ｍ−単位は亜鉛である。他の実施形態において、Ｍは、Ａｇ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｎｉ、またはＣｏから選択される。当業者は、式ＸのＳＮ−３８負荷ミセルが、式Ｉの混合物と式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、または、Ｖから選択された１つまたは複数ののポリマーとの混合により調製できるという点を認識するであろう。
ある実施形態において、本発明のＳＮ−３８負荷ミセルは、式ＸＩＩの架橋されたマルチブロックコポリマーを含む：

式中：
各々のｎは独立して１１０ないし４５０であり；
各々のｍは独立して１または２であり；
各々のｗは独立して０ないし２０であり；
各々のｘは独立して１ないし２０であり；
各々のｙは独立して５ないし５０であり；
各々のｚは独立して５ないし５０であり；
ＭはＺｎ、Ｆｅ、Ｃｏ、またはＮｉであり；また、
各々のＲ１は独立して−Ｎ３、−ＯＣＨ３、または、
である。ここでＴは標的基単位である。
前記一般的に定義されるように、式ＸＩＩ中のｎ基は１１０ないし４５０である。ある実施形態において、本発明は、上述したように式ＸＩＩ中の化合物を提供し、ここでｎは約２２５である。他の実施形態において、ｎは約２７０である。他の実施形態において、ｎは約３５０である。他の実施形態において、ｎは約１１０である。他の実施形態において、ｎは約４５０である。他の実施形態において、ｎは１１０±１０、１８０±１０、２２５±１０、２７５±１０、３１５±１０、または、４５０±１０から選択される。
ある実施形態において、式ＸＩＩ中のｘ基は約１ないし約３０である。ある実施形態において、式Ｘ中のｘ基は約１０である。他の実施形態において、ｘは約２０である。また他の実施形態によれば、ｘは約１５である。他の実施形態において、ｘは約５である。他の実施形態において、ｘは３±２、５±３、１０±３、１０±５、１５±５、または、２０±５から選択される。
ある実施形態において、式ＸＩＩ中のｙ基は約５ないし約５０である。ある実施形態において、式ＸＩＩ中のｙ基は約１０である。他の実施形態において、ｙは約２０である。また他の実施形態によれば、ｙは約１５である。他の実施形態において、ｙは約３０である。他の実施形態において、ｙは１０±３、１５±３、１７±３、２０±５、３０±５、または、４０±５から選択される。
ある実施形態において、式ＸＩＩ中のｚ基は約５ないし約５０である。ある実施形態において、式ＸＩＩ中のｚ基は約１０である。他の実施形態において、ｚは約２０である。また他の実施形態によれば、ｚは約１５である。他の実施形態において、ｚは約３０である。他の実施形態において、ｚは１０±３、１５±３、１７±３、２０±５、３０±５、または、４０±５から選択される。
いくつかの実施形態において、式ＸＩＩ中のＴ標的基単位は、葉酸（ｆｏｌａｔｅ）、Ｈｅｒ−２結合ペプチド、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体（ｕｒｏｋｉｎａｓｅ−ｔｙｐｅ ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）（ｕＰＡＲ）アンタゴニスト（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）、ＣＸＣＲ４ケモカイン受容体アンタゴニスト（ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）、ＧＲＰ７８ペプチドアンタゴニスト、ＲＧＤペプチド、ＲＧＤ環状ペプチド、黄体形成ホルモン−放出ホルモン（ｌｕｔｅｉｎｉｚｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ）（ＬＨＲＨ）アンタゴニストペプチド、アミノペプチダーゼ標的ペプチド（ａｍｉｎｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、脳ホーミングペプチド（ｂｒａｉｎ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、腎臓ホーミングペプチド（ｋｉｄｎｅｙ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、心臓ホーミングペプチド（ｈｅａｒｔ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、内臓ホーミングペプチド（ｇｕｔ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、インテグリンホーミングペプチド（ｉｎｔｅｇｒｉｎ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、血管新生腫瘍内皮ホーミングペプチド（ａｎｇｉｏｇｅｎｃｉｄ ｔｕｍｏｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、卵巣ホーミングペプチド（ｏｖａｒｙ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、子宮ホーミングペプチド（ｕｔｅｒｕｓ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、精子ホーミングペプチド（ｓｐｅｒｍ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、ミクログリアホーミングペプチド（ｍｉｃｒｏｇｌｉａ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、滑膜ホーミングペプチド（ｓｙｎｏｖｉｕｍ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、尿路上皮ホーミングペプチド（ｕｒｏｔｈｅｌｉｕｍ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、前立腺ホーミングペプチド（ｐｒｏｓｔａｔｅ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、肺ホーミングペプチド（ｌｕｎｇ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、皮膚ホーミングペプチド（ｓｋｉｎ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、網膜ホーミングペプチド（ｒｅｔｉｎａ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、膵臓ホーミングペプチド（ｐａｎｃｒｅａｓ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、肝ホーミングペプチド（ｌｉｖｅｒ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、リンパ節ホーミングペプチド（ｌｙｍｐｈ ｎｏｄｅ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、副腎ホーミングペプチド（ａｄｒｅｎａｌｇｌａｎｄ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、甲状腺ホーミングペプチド（ｔｈｙｒｏｉｄ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、膀胱ホーミングペプチド（ｂｌａｄｄｅｒ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、乳房ホーミングペプチド（ｂｒｅａｓｔ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、神経芽細胞腫ホーミングペプチド（ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、リンパ種ホーミングペプチド（ｌｙｍｐｈｏｎａ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、筋肉ホーミングペプチド（ｍｕｓｃｌｅ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、創傷脈管構造ホーミングペプチド（ｗｏｕｎｄ ｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、脂肪組織ホーミングペプチド（ａｄｉｐｏｓｅ ｔｉｓｓｕｅ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、ウイルス結合ペプチド（ｖｉｒｕｓ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、または融合性ペプチド（ｆｕｓｏｇｅｎｉｃ ｐｅｐｔｉｄｅ）から選択された単位である。このような標的基は公知技術として良く知られており、ＷＯ２００８／１３４７６１に詳細に記載されている。
いくつかの実施形態において、Ｔ標的基は、腫瘍ホーミング（ｔｕｍｏｒ ｈｏｍｉｎｇｇｒｏｕｐ）、前立腺特異的膜抗原ホーミングペプチド（ｐｒｏｓｔａｔｅ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｍｅｍｂｒａｎｅ ａｎｔｉｇｅｎ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、アミノペプチダーゼＮホーミングペプチド（ａｍｉｎｏｐｅｐｔｉｄａｔｅ Ｎ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、Ｈｅｒ−２−ホーミングペプチド、乳癌ホーミングペプチド（ｃｏｌｏｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｈｏｍｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）、ＶＥＧＦＲ１ホーミングペプチド（ＶＥＧＦＲ１ ｈｏｍｉｎｔ ｐｅｐｔｉｄｅ）、またはＣＸＣＲ４ホーミングペプチドから選択された単位である。
４．本発明の化合物を提供する一般的な方法：
二官能性ＰＥＧは、米国特許出願番号２００６／０２４００９２、２００６／０１７２９１４、２００６／０１４２５０６、及び２００８／００３５２４３、及びＰＣＴ出願ＷＯ０７／１２７４７３、ＷＯ０７／１２７４４０、及びＷＯ０６／８６３２５によって調製され、各々のすべてが参照により本明細書に組み込まれる。
本発明のマルチブロックコポリマーは、当業者に周知の方法により、また、２００６年１月４日に出願された米国出願シリアルナンバー１１／３２５、０２０及び２００６年８月３日のＵＳ２００６０１７２９１４に詳細に記載されたものによって調製され、この内容は全体が本明細書に参照として引用された。一般に、このようなマルチブロックコポリマーは、末端アミン塩（ｔｅｒｍｉｎａｌ ａｍｉｎｅ ｓａｌｔ）を有する親水性ポリマー上に、一つ以上の環状アミノ酸（ｃｙｃｌｉｃ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ）モノマーを順次に重合（該重合は、前記アミン塩により開始される）により、調製される。ある実施形態において、前記重合は環状アミノ酸モノマーの開環重合（ｒｉｎｇ−ｏｐｅｎｉｎｇ ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ）によって発生する。他の実施形態において、環状アミノ酸モノマーはアミノ酸ＮＣＡ、ラクタム（ｌａｃｔａｍ）、または、イミド（ｉｍｉｄｅ）である。本発明の実例となるマルチブロックコポリマーの調製の詳細は実施例（Ｅｘａｍｐｌｉｃｉｃａｔｉｏｎ, ｉｎｆｒａ）で説明する。
ミセルの調製方法は、当業者に知られている。ミセルは多くのさまざまな溶解法によって調製することができる。直接溶解法（ｄｉｒｅｃｔ ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ）において、ブロックコポリマーは、加熱の有無にかかわらず、水性溶媒に直接加えられ、ミセルが、溶解によりにより自発的に生じる。透析法（ｄｉａｌｙｓｉｓ ｍｅｔｈｏｄ）は、ミセルが水難溶性コポリマーから形成される場合にしばしば用いられる。コポリマーは、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルホルムアミド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）、ジメチルスルホキシド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）、テトラヒドロフラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）、または、ジメチルアセトアミド（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｃｅｔａｍｉｄｅ）のような水混和性有機溶媒（ｗａｔｅｒ ｍｉｓｃｉｂｌｅ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｏｌｖｅｎｔ）で溶解し、そして、この溶液を、水、または、他の水性溶媒に対して透析される。透析中に、ミセル形成が誘導され、前記有機溶媒は除去される。また、ブロックコポリマーは、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、または、ジメチルアセトアミドのような水混和性有機溶媒に溶解することができ、水、または、他の水性溶媒に滴下（ａｄｄｅｄ ｄｒｏｐｗｉｓｅ）することができる。ミセルは、その後、濾過、または、凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｉｏｎ）によって単離することができる。
乳化法（Ｅｍｕｌｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ）はまた、ミセル形成のために用いることができる。例えば、ブロックコポリマーは、水不混和性（ｗａｔｅｒ−ｉｍｍｉｓｃｉｂｌｅ）の、揮発性の溶媒（例えば、ジクロロメタン）に溶解して、激しく撹拌しながら水に添加される。前記溶媒を蒸発にて除去しすることで、ミセルが、自発的に生じた。調製されたミセルは、その後、濾過し、凍結乾燥により単離することができる。
ミセルは、多くのさまざまな溶解法によって調製することができる。直接溶解法（ｄｉｒｅｃｔ ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ）において、ブロックコポリマーは加熱したり加熱せずに水性溶媒に直接加えられ、ミセルは溶解時に自然に形成される。透析法（ｄｉａｌｙｓｉｓ ｍｅｔｈｏｄ）は、ミセルが水難溶性コポリマーから形成される場合に用いられる。コポリマーはＮ−メチルピロリジノン、ジメチルホルムアミド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）、ジメチルスルホキシド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）、テトラヒドロフラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）、または、ジメチルアセトアミド（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｃｅｔａｍｉｄｅ）のような水混和性有機溶媒（ｗａｔｅｒ ｍｉｓｃｉｂｌｅ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｏｌｖｅｎｔ）で溶解して、この溶液は水、または、他の水性溶媒に対して透析される。透析時、ミセル形成が誘導され、前記有機溶媒は除去される。また、ブロックコポリマーは、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、または、ジメチルアセトアミドのような水混和性有機溶媒に溶解することができ、水、または、他の水性溶媒に滴下される（ａｄｄｅｄ ｄｒｏｐｗｉｓｅ）。ミセルは濾過、または、凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｉｏｎ）により単離することができる。
多くの伝統的な封入方法は、ＳＮ−３８を効果的封入することに失敗した。私達は、高せん断環境（ｈｉｇｈ ｓｈｅａｒ ｅｎｖｉｒｏｍｅｎｔｓ）、制御した溶媒の蒸発、及び適切なポリマーの選択により、ＳＮ−３８封入に成功する結果になることを発見した。高せん断環境の例としては、高せん断ミキサ（ｈｉｇｈ ｓｈｅａｒ ｍｉｘｅｒｓ）（例えば、Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ Ｍｉｘｅｒｓ）、超音波処理（ｓｏｎｉｃａｔｉｏｎ）、微細流動法（ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚａｔｉｏｎ）、及び高圧（約５，０００ｐｓｉないし約３０，０００ｐｓｉ）を含む。このような方法は実施例に詳細に記載される。
１つの実施形態では、塩酸の副生成物（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃ ａｃｉｄ ｂｙ−ｐｒｏｄｕｃｔ）を中和するための少量の水酸化ナトリウムとともに、ミセル溶液に塩化亜鉛（ｚｉｎｃ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）を添加することにより、外殻にカルボン酸官能基（ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ）を有する薬物負荷ミセルが、架橋される。塩基性ｐＨ環境において、塩化亜鉛とポリ（アスパラギン酸）架橋ブロックの反応は、迅速かつ不可逆的だろう。
他の実施形態において、二官能性（ｂｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ）、多官能性（ｍｕｌｔｉ−ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ）アルデヒド−含有分子の添加によって、外核にアミン官能基（ａｍｉｎｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ）を有する薬物負荷ミセルが架橋（ｐＨ−可逆性イミン架橋を形成）される。他の実施形態において、二官能性（ｂｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ）、多官能性（ｍｕｌｔｉ−ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ）アミン−含有分子の添加によって、外核にアルデヒド官能基（ａｌｄｅｈｙｄｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ）を有する薬物負荷ミセルが架橋（ｐＨ−可逆性イミン架橋結合を形成）される。
他の実施形態において、、二官能性（ｂｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ）、多官能性（ｍｕｌｔｉ−ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ）カルボン酸−含有分子の添加によって、外核にアルコール、または、アミン官能基を有する薬物負荷ミセルが架橋（アミド、または、エステル架橋を形成）される。さらに他の実施形態において、二官能性（ｂｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ）、多官能性（ｍｕｌｔｉ−ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ）アミン、または、アルコール−含有分子とカップリング剤の添加によって、外核にカルボン酸官能基（ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ）を有する薬物負荷ミセルが架橋（アミド、または、エステル架橋を形成）される。このようなカップリング剤には、カルボジイミド（ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅｓ）（例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌ ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ）（ＤＩＣ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ｄｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ）（ＤＣＣ））、アミニウム（ａｍｉｎｉｕｍ）、または、ホスホニウム誘導体（ｐｈｏｓｐｈｏｎｉｕｍ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）（例えば、ＰｙＢＯＰ、ＰｙＡＯＰ、ＴＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ）、または、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）とアミニウム（ａｍｉｎｉｕｍ）、または、ホスホニウム誘導体の組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
他の実施形態において、二官能性（ｂｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ）、または、多官能性（ｍｕｌｔｉ−ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ）ヒドラジン（ｈｙｄｒａｚｉｎｅ）、または、ヒドラジド−含有分子（ｈｙｄｒａｚｉｄｅ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｍｏｌｅｃｕｌｅ）の添加によって、外核にアルデヒド、または、ケトン官能基（ａｌｄｅｈｙｄｅ ｏｒ ｋｅｔｏｎｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ）を有する薬物負荷ミセルが架橋（ｐＨ−可逆性ヒドラゾン架橋を形成）される。また他の実施形態において、二能性（ｂｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ）、または、多官能性（ｍｕｌｔｉ−ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ）アルデヒド、または、ケトン−含有分子（ｋｅｔｏｎｅ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｍｏｌｅｃｕｌｅ）の添加によって、外核にヒドラジン、または、ヒドラジド−官能基（ｈｙｄｒａｚｉｎｅ ｏｒ ｈｙｄｒａｚｉｄｅ−ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ）を有する薬物負荷ミセルが架橋（ｐＨ−可逆性ヒドラゾン架橋を形成）される。
他の実施形態において、、酸化剤（ｏｘｉｄｉｚｉｎｇ ａｇｅｎｔ）（例えば、金属酸化物、ハロゲン、酸素、過酸化物（ｐｅｒｏｘｉｄｅｓ）、オゾン、ペルオキシ酸（ｐｅｒｏｘｙａｃｉｄ）、など）の添加によって、外核にチオール官能性（ｔｈｉｏｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ）を有する薬物負荷されたミセルが架橋（ジスルフィド（ｄｉｓｕｌｆｉｄｅ）架橋を形成）される。ジスルフィド架橋は、適切な還元剤（ｒｅｄｕｃｉｎｇ ａｇｅｎｔ）（例えば、グルタチオン（ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ）、ジチオスレイトール（ｄｉｔｈｉｏｔｈｒｅｉｔｏｌ）（ＤＴＴ）、など）の存在下で可逆的であることが理解されるであろう。
また他の実施形態において、外核にカルボン酸とチオール官能基を全て有する薬物負荷ミセルは、酸化剤（例えば、金属酸化物、ハロゲン、酸素、過酸化物、オゾン、ペルオキシ酸、など）の添加によって、ジスルフィド架橋を形成し、それに続いて、塩酸副生成物を中和させるための少量の重炭酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ）とともにミセル溶液に塩化亜鉛（ｚｉｎｃ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）を添加することで、二重架橋（ｄｕａｌ ｃｒｏｓｓｌｉｎｋｅｄ）ができる。このような二重架橋ミセルは酸及び還元剤（例えば、グルタチオン、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）、など）の存在下においてのみ可逆的であることが理解されるであろう。
５．用途、方法、及び組成物（Ｕｓｅｓ、Ｍｅｔｈｏｄｓ、ａｎｄ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ）：
（組成物（Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ））
本明細書に記載したように、その中に封入されたＳＮ−３８を有する本発明のミセルは、癌を治療するのに有用である。一実施形態によれば、本発明は、結腸癌の治療に関する。他の実施形態において、本発明は、膵臓癌の治療に関する。他の実施形態によって、本発明は、乳癌治療方法に関する。他の実施形態において、本発明は、前立腺癌の治療に関する。他の実施形態によって、本発明は、その中に封入されたＳＮ−３８を有する本発明に係るミセルを投与する段階を含む、卵巣癌、子宮頸（ｃｅｒｖｉｘ）癌、睾丸（ｔｅｓｔｉｓ）癌、尿生殖路（ｇｅｎｉｔｏｕｒｉｎａｒｙ ｔｒａｃｔ）癌、食道（ｅｓｏｐｈａｇｕｓ）癌、喉頭（ｌａｒｙｎｘ）癌、神経膠芽腫（ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ）、神経芽細胞腫（ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ）、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）癌、皮膚癌、角化棘細胞腫（ｋｅｒａｔｏａｃａｎｔｈｏｍａ）、肺癌、類表皮癌（ｅｐｉｄｅｒｍｏｉｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、大細胞癌（ｌａｒｇｅ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、肺腺癌（ｌｕｎｇ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、骨肉腫、結腸、腺腫（ａｄｅｎｏｍａ）、腺癌（ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、甲状腺（ｔｈｙｒｏｉｄ）癌、濾胞腺癌（ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、未分化癌（ｕｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、乳頭癌（ｐａｐｉｌｌａｒｙ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、精上皮腫（ｓｅｍｉｎｏｍａ）、黒色種（ｍｅｌａｎｏｍａ）、肉種（ｓａｒｃｏｍａ）、膀胱癌（ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、肝癌（ｌｉｖｅｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）及び胆道（ｂｉｌｉａｒｙ ｐａｓｓａｇｅｓ）癌、腎臓癌（ｋｉｄｎｅｙ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、骨髄疾患（ｍｙｅｌｏｉｄ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、リンパ系疾患（ｌｙｍｐｈｏｉｄ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、ホジキン病（Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ）、有毛細胞白血病（ｈａｉｒｙ ｃｅｌｌ）、口腔癌（ｂｕｃｃａｌ ｃａｖｉｔｙ）及び咽頭癌（ｐｈａｒｙｎｘ）（口唇癌）、口腔癌、舌癌、口腔癌、咽頭癌、小腸癌（ｓｍａｌｌ ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ）、大腸癌（ｌａｒｇｅ ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ）、直腸癌（ｒｅｃｔｕｍ）、脳腫瘍及び中枢神経系腫瘍及び白血病から選択された癌を治療する方法に関する。
Ｐ−糖タンパク質（Ｐｇｐ、多剤耐性タンパク質（ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｐｒｏｔｅｉｎ）ともいう）は、高等真核生物（ｈｉｇｈｅｒ ｅｕｋａｒｙｏｔｅｓ）の細胞膜（ｐｌａｓｍａ ｍｅｍｂｒａｎｅ）でみられ、これは疎水性分子のＡＴＰ加水分解促進の輸送（ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ−ｄｒｉｖｅｎ ｅｘｐｏｒｔ）をになう。動物において、Ｐｇｐは、環境的毒素の排泄及び保護の重要な役割を果たし；癌細胞の細胞膜で発現する場合に、疎水性の化学療法薬物（ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｄｒｕｇｓ）が細胞内部に標的が到達すことを妨げることによって化学療法が失敗につながることがある。確かに、Ｐｇｐは、腫瘍細胞以外に疎水性化学療法薬物を送達すると知られている。一実施形態によれば、本発明は、ＳＮ−３８負荷の本発明のマルチブロックコポリマーを含む薬物負荷されたミセルを投与する段階を含む、この化学療法薬物のＰｇｐ排泄をを防ぎ、または軽減する一方で、癌細胞にＳＮ−３８を送達する方法を提供する。
（組成物）
他の実施形態によれば、本発明は、本発明のミセル、または、薬剤学的に許容されるこれらの誘導体及び薬剤学的に許容されるキャリアー（ｃａｒｒｉｅｒ）、アジュバント（ａｄｊｕｖａｎｔ）、または、ビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）を含む組成物を提供する。ある実施形態において、本発明の組成物は、このような組成を必要とする患者への投与用に製剤化（ｆｏｒｍｕｌａｔｅｄ）される。他の実施形態において、本発明の組成物は、患者に経口投与（ｏｒａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）するために製剤化される。
本明細書でいう「患者（ｐａｔｉｅｎｔ）」とは、動物、望ましくは哺乳類、最も望ましくは人間を意味する。
「薬剤学的に許容されるキャリアー、アジュバント、または、ビヒクル（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ｃａｒｒｉｅｒ、ａｄｊｕｖａｎｔ、ｏｒ ｖｅｈｉｃｌｅ）」とは、製剤化される化合物の薬理学的活性を破壊しない、無毒性キャリアー、アジュバント、または、ビヒクルをいう。本発明の組成物に用いることができる薬剤学的に許容されるキャリアー、アジュバント、または、ビヒクルは、イオン交換体（ｉｏｎ ｅｘｃｈａｎｇｅｒｓ）、アルミナ（ａｌｕｍｉｎａ）、ステアリン酸アルミニウム（ａｌｕｍｉｎｕｍ ｓｔｅａｒａｔｅ）、レシチン（ｌｅｃｉｔｈｉｎ）、血清タンパク質（ｓｅｒｕｍ ｐｒｏｔｅｉｎｓ）（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩（ｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ））、、グリシン（ｇｌｙｃｉｎｅ）、ソルビン酸（ｓｏｒｂｉｃ ａｃｉｄ）、ソルビン酸カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｓｏｒｂａｔｅ）、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物（ｐａｒｔｉａｌ ｇｌｙｃｅｒｉｄｅ ｍｉｘｔｕｒｅｓ ｏｆ ｓａｔｕｒａｔｅｄ ｖｅｇｅｔａｂｌｅ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄｓ）、水、塩、または、電解質（ｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅｓ）（例えば硫酸プロタミン（ｐｒｏｔａｍｉｎｅ ｓｕｌｆａｔｅ）、リン酸水素二ナトリウム（ｄｉｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、リン酸水素カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、塩化ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、亜鉛塩（ｚｉｎｃ ｓａｌｔｓ））、コロイド状シリカ（ｃｏｌｌｏｉｄａｌ ｓｉｌｉｃａ）、三ケイ酸マグネシウム（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ｔｒｉｓｉｌｉｃａｔｅ）、ポリビニルピロリドン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）、セルロース系物質（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ｂａｓｅｄ ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ）、ポリエチレングリコール（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ポリアクリル酸塩（ｐｏｌｙａｃｒｙｌａｔｅｓ）、ワックス（ｗａｘｅｓ）、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックコポリマー（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ−ｐｏｌｙｏｘｙｐｒｏｐｙｌｅｎｅ−ｂｌｏｃｋ ｐｏｌｙｍｅｒｓ）、ポリエチレングリコール（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ）及び羊毛脂（ｗｏｏｌ ｆａｔ）を含むがこれらに限定されるものではない。
本発明の化合物の薬剤学的に許容される塩には、薬剤学的に許容される無機塩基や有機酸塩基との塩が含まれる。好適な酸付加塩（ａｃｉｄ ｓａｌｔ）の例としては、酢酸塩（ａｃｅｔａｔｅ）、アジピン酸塩（ａｄｉｐａｔｅ）、アルギン酸塩（ａｌｇｉｎａｔｅ）、アスパラギン酸塩（ａｓｐａｒｔａｔｅ）、安息香酸塩（ｂｅｎｚｏａｔｅ）、ベンゼンスルホン酸塩（ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、硫酸水素塩（ｂｉｓｕｌｆａｔｅ）、酪酸塩（ｂｕｔｙｒａｔｅ）、クエン酸塩（ｃｉｔｒａｔｅ）、ショウノウ酸塩（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、カンファースルホン酸塩（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、シクロペンタンプロピオン酸塩（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｎｅｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、ジグルコン酸（ｄｉｇｌｕｃｏｎａｔｅ）、ドデシル硫酸塩（ｄｏｄｅｃｙｌｓｕｌｆａｔｅ）、エタンスルホン酸（ｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、ギ酸塩（ｆｏｒｍａｔｅ）、フマル酸塩（ｆｕｍａｒａｔｅ）、グルコヘプタン酸塩（ｇｌｕｃｏｈｅｐｔａｎｏａｔｅ）、グリセロリン酸塩（ｇｌｙｃｅｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、グリコール酸塩（ｇｌｙｃｏｌａｔｅ）、ヘミ硫酸塩（ｈｅｍｉｓｕｌｆａｔｅ）、ヘプタン酸塩（ｈｅｐｔａｎｏａｔｅ）、ヘキサン酸塩（ｈｅｘａｎｏａｔｅ）、塩酸塩（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、臭化水素酸塩（ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｄｅ）、ヨウ化水素酸塩（ｈｙｄｒｏｉｏｄｉｄｅ）、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸塩、リンゴ塩酸、マロン酸塩（ｍａｌｏｎａｔｅ）、メタンスルホン酸（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、２−ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸塩（ｎｉｃｏｔｉｎａｔｅ）、硝酸塩（ｎｉｔｒａｔｅ）、シュウ酸塩（ｏｘａｌａｔｅ）、パルモエイト（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩（ｐｅｒｓｕｌｆａｔｅ）、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩（ｐｉｃｒａｔｅ）、ピバル酸（ｐｉｖａｌａｔｅ）、プロピオン酸塩（ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、サリチル酸塩（ｓａｌｉｃｙｌａｔｅ）、コハク酸塩（ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）、硫酸塩（ｓｕｌｆａｔｅ）、酒石酸塩（ｔａｒｔｒａｔｅ）、チオシアン酸塩（ｔｈｉｏｃｙａｎａｔｅ）、トシル酸塩（ｔｏｓｙｌａｔｅ）及びウンデカン酸塩（ｕｎｄｅｃａｎｏａｔｅ）が含まれる。それ自体では薬剤学的に許容されない他の酸、例えば、シュウ酸（ｏｘａｌｉｃ）は、本発明の化合物及び薬剤学的に許容される酸付加塩を得ることにおいて中間体（ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ）として有用な塩の調製において使用されうる。
適切な塩基から得られる塩としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム及びカリウム）塩、アルカリ土金属（例えば、マグネシウム）塩、アンモニウム塩及びＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩を含む。また、本発明は、本明細書に記載された化合物の任意の塩基性窒素−含有基の四級化（ｑｕａｔｅｒｎｉｚａｔｉｏｎ）を想定する。水もしくは油溶性もしくは分散性の生成物（ｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅ ｐｒｏｄｕｃｔ）は、このような四級化（ｑｕａｔｅｒｎｉｚａｔｉｏｎ）によって得ることができる。
本発明の組成物は、経口投与され得るか、非経口（ｐａｒｅｎｔｅｒａｌｌｙ）投与され得るか、吸入スプレー（ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ ｓｐｒａｙ）によって投与され得るか、局所的に投与され得るか、直腸（ｒｅｃｔａｌｌｙ）投与され得るか、経鼻的（ｎａｓａｌｌｙ）に投与され得るか、口内（ｂｕｃｃａｌｌｙ）に投与され得るか、膣投与され得るか、または埋め込み型リザーバーを介して投与され得る。本明細書で使用される「非経口（ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ）」の用語は、皮下（ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ）、静脈内（ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ）、筋肉内（ｉｎｔｒａｍｕｓｃｕｌａｒ）、関節内（ｉｎｔｒａ−ａｒｔｉｃｕｌａｒ）、滑液嚢内（ｉｎｔｒａ−ｓｙｎｏｖｉａｌ）、胸骨内（ｉｎｔｒａｓｔｅｒｎａｌ）、髄腔内（ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ）、肝内（ｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃ）、病巣内（ｉｎｔｒａｌｅｓｉｏｎａｌ）及び頭蓋内の注射（ｉｎｔｒａｃｒａｎｉａｌ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）もしくは注入技術を含む。望ましくは、組成物は経口、腹腔内や静脈内に投与される。本発明の組成物の無菌注射用剤型は、水性懸濁物であってもよいし、油性懸濁物（ｏｌｅａｇｉｎｏｕｓ ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ）であってもよい。これらの懸濁物は、適切な分散剤（ｄｉｓｐｅｒｓｉｎｇ）もしくは湿潤剤（ｗｅｔｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）及び懸濁剤（ｓｕｓｐｅｎｄｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を用いて、公知技術として周知の技術に従って処方され得る。上記無菌注射剤の製剤用調製物はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の滅菌注射用溶液もしくは懸濁物（例えば、１，３−ブタンジオールの溶液として）であり得る。使用され得る許容されるビヒクル及び溶媒の中でも、水、リンゲル溶液（Ｒｉｎｇｅｒ‘ｓ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）、および等張性食塩水溶液（ｉｓｏｔｏｎｉｃ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）が使用され得る。さらに、無菌、固定油は、溶媒もしくは、懸濁化剤（ｓｕｓｐｅｎｄｉｎｇ ｍｅｄｉｕｍ）として従来から使用されている。
このような目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、いずれの銘柄の固定油も使用可能である。オレイン酸などの脂肪酸およびそのグリセリド誘導体も、オリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に許容される油状物、特にそれらのポリオキシエチル化型と同様、注射剤の製造に有用である注射剤の製造に有用である。また、これらの油状溶液、または、懸濁液はまた、エマルションおよび懸濁液を含む薬学的に許容される投与剤型の製剤に汎用されるカルボキシメチルセルロースまたは類似の分散剤などの長鎖アルコール希釈剤（ｌｏｎｇ−ｃｈａｉｎ ａｌｃｏｈｏｌ ｄｉｌｕｅｎｔ）または分散剤（ｄｉｓｐｅｒｓａｎｔ）も含み得る。また、Ｔｗｅｅｎ系、Ｓｐａｎ系およびその他の乳化剤などの汎用される他の界面活性剤、または薬学的に許容される固体、液体もしくは他の投与剤型の製造に汎用される生物学的利用能を高めるエンハンサーもまた、製剤に使用可能である。
本発明の薬剤学的に許容される組成物は、カプセル、タブレット（ｔａｂｌｅｔｓ）、水性懸濁液、または、溶液を含むが、これらに限定されない、任意の経口的に許容され投与剤型で経口投与されることができる。経口使用のための錠剤の場合において、一般的に用いられるキャリアーとしては、ラクトース及びコーンスターチが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑剤もまた一般的に添加される。カプセル状で経口投与では、有用な希釈剤として、ラクトース及び乾燥されたコーンスターチが含まれる。経口使用のために水性懸濁液が必要とされる場合には、有効成分を乳化剤および懸濁化剤と合わせる。所望により、特定の甘味料、香味剤、または、着色剤もまた添加してもよい。ある実施形態において、本発明の薬剤学的に許容される組成物は、経腸的ににコーティングされている（ｅｎｔｅｒｉｃａｌｌｙ ｃｏａｔｅｄ）。
また、本発明の薬剤学的に許容される組成物は、直腸投与用の坐薬（ｓｕｐｐｏｓｉｔｏｒｉｅｓ）の形態で投与してもよい。これらは、室温では固体であるが、直腸温度では液体であり、従って、直腸で融解して薬剤を放出する、適切な非刺激性賦形剤（ｎｏｎ−ｉｒｒｉｔａｔｉｎｇ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）と該薬剤を混合することにより製造することができる。このような物質は、カカオバター、蜜ろう（ｂｅｅｓｗａｘ）及びポリエチレングリコールを含む。
本発明の薬剤学的に許容される組成物はまた、、特に治療標的が眼、皮膚または下方腸管（ｌｏｗｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｔｒａｃｔ）の疾患を含む、局所適用（ｔｏｐｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ）により、容易に接近可能な領域、または、臓器を含む場合に、投与することができる。適切な局所製剤は、これらの部位、または、臓器に対して容易に調製される。
下部腸管についての局所適用は、直腸坐薬製剤（前記参照）または適切な浣腸（ｅｎｅｍａ）製剤に効果的であり得る。局所的経皮パッチ（Ｔｏｐｉｃａｌｌｙ−ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ ｐａｔｃｈｅｓ）も使用可能である。
局所適用では、薬剤学的に許容される組成物は、１つまたは複数のキャリアーに懸濁または溶解させた有効成分を含有する適切な軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）として製剤することができる。本発明の化合物の局所投与のためのキャリアーとしては、鉱油（ｍｉｎｅｒａｌ ｏｉｌ）、液体ワセリン（ｌｉｑｕｉｄ ｐｅｔｒｏｌａｔｕｍ）、白色ワセリン（ｗｈｉｔｅ ｐｅｔｒｏｌａｔｕｍ）、プロピレングリコール（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ）、ポリオキシエチレン（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ）、ポリオキシプロピレン化合物（ｐｏｌｙｏｘｙｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）、乳化ワックス（ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ ｗａｘ）及び水を含むが、これらに限定されることはない。また、薬剤学的に許容される組成物は、１つまたは複数の薬剤学的に許容されるキャリアーに懸濁または溶解された有効成分を含有する適切なローション、または、クリームとして製剤化できる。適切なキャリアーとしては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｍｏｎｏｓｔｅａｒａｔｅ）、ポリソルベート（ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ）６０、セチルエステルワックス（ｃｅｔｙｌ ｅｓｔｅｒｓ ｗａｘ）、 セテアリルアルコール（ｃｅｔｅａｒｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）、２−オクチルドデカノール（ｏｃｔｙｌｄｏｄｅｃａｎｏｌ）、ベンジルアルコール及び水を含むが、これらに限定されることはない。
眼科用としては、薬剤学的に許容される組成物は、等張（ｉｓｏｔｏｎｉｃ）のｐＨ調整滅菌生理食塩水中の微粉化懸濁液（ｍｉｃｒｏｎｉｚｅｄ ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ）として、または、望ましくは塩化ベンジルアルコニウム（ｂｅｎｚｙｌａｌｋｏｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）などの防腐剤を含む、もしくは含まない、等張ｐＨ調整滅菌生理食塩水中の溶液として製剤することができる。あるいは、眼科用としては、薬剤学的に許容される組成物は、ペトロラタム（ｐｅｔｒｏｌａｔｕｍ）などの軟膏として製剤化できる。
また、本発明の薬剤学的に許容される組成物は、鼻腔エアゾール、または、吸入によって投与することができる。このような組成物は、薬剤学的製剤の公知技術として周知の技術によって製造され、ベンジルアルコール、または、他の適切な防腐剤、生物学的利用能を高めるための吸収促進剤（ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｐｒｏｍｏｔｅｒ）、フッ化炭素（ｆｌｕｏｒｏｃａｒｂｏｎ）、及び／または、他の通常の可溶化剤、または、分散剤を用いて生理食塩水中の溶液として製造することができる。
ある実施形態において、本発明の薬剤学的に許容される組成物は、経口投与用に製剤化される。
単回投与剤型における組成物を製造するためにキャリアー材料と組合わせることができる、本発明の化合物の量は、処置される宿主、特定の投与様式によって異なる。好ましくは、薬物の０．０１ないし１００ｍｇ／／ｋｇ体重／日の間の投与量がこれらの組成物を受用する患者に投与されるように組成物は製剤すべきである。
封入された薬物に一般的に採用される服用量は、本発明によって検討されることが理解されよう。ある実施形態において、薬剤の投与量が、その薬のために一般的に投与されているものと同量で、患者は本発明の薬物負荷ミセルを投与される。他の実施形態において、薬剤の投与量は一般的にその薬のために投与されるより低い用量で、患者は本発明の薬物負荷ミセルを投与される。
また、任意の特定患者についての特定服用量及び治療療法は、用いる特定化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食習慣、投与時間、排泄率、薬剤の組合せ、及び治療する医師の判断及び治療する特定疾患の重篤度を含む各種要素によって異なると理解すべきである。組成物中の本発明の化合物の量は、組成物における特定化合物によって異なり得る。
本明細書に記載された本発明をより完全に理解できるようにするために、以下の実施例を説明する。これらの実施例は、単に例示のみを目的としており、いかなる方法によっても本発明を限定するものとして解釈されるべきではないことが理解されよう。
（本発明の二官能性（Ｂｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ）ＰＥＧｓ及びマルチブロックコポリマーの調製方法）
一般的に、上記のように、本発明のマルチブロックコポリマーは、本願に記載された異種二官能性ＰＥＧｓ（ｈｅｔｅｒｏｂｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ＰＥＧｓ）を用いて調製し、２００５年１０月２４日に出願された米国特許出願シリアル番号１１／２５６，７３５、２００６年０５月０４日に発行されたＷＯ２００６／０４７４１９、及び２００６年０６月２９日に発行されたＵＳ２００６０１４２５０６は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。本発明によるマルチブロックコポリマーの製造は、２００６年０１月０４日に出願された米国特許出願シリアル番号第１１／３２５，０２０号、２００６年０７月１３日に発行されたＷＯ２００６／７４２０２、及び２００６年０８月０３日に発行されたＵＳ２００６０１７２９１４で詳細に記載されたものを含み、これのらの全てが本願の参考文献として組み込まれて、当該分野で公知の方法によって達成される。
以下、各々の実施例であり、アミノ酸、または、これに対応するＮＣＡが「Ｄ」を指定する場合、そのときは、アミノ酸、または、これに対応するＮＣＡはＤ−立体配置である。このような指定がないとき、そのアミノ酸、または、これに対応するＮＣＡはＬ−立体配置である。
ＳＮ−３８の負荷（ｌｏａｄｉｎｇ）は、約１０ないし２０ｍｇの薬物負荷ミセル（ｄｒｕｇ ｌｏａｄｅｄ ｍｉｃｅｌｌｅ）を、１０ｍＬの容量フラスコに入れて重量を測定し、２ｍＬのＤＭＳＯ及び８ｍＬのアセトニトリルで満たした。１０μＬの該溶液を、５０％の２５ｍＭのリン酸二水素ナトリウム緩衝溶液（ｍｏｎｏｂａｓｉｃ ｓｏｄｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｂｕｆｆｅｒ）（ｐＨ〜３．１）及び５０％のアセトニトリルを１ｍＬ／分で溶出させるＥＳ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ Ｃｈｒｏｍｅｇａｂｏｎｄアルキル−フェニルカラム（Ａｌｋｙｌ−Ｐｈｅｎｙｌ ｃｏｌｕｍｎ）（３００ｍｍ）及び９９６フォトダイオードアレイ検出器（ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ ａｒｒａｙ ｄｅｔｅｃｔｏｒ）を備えたＷａｔｅｒｓ ２６９５ ＨＰＬＣ内に注入し、該条件下で４分間、ＳＮ−３８を溶出させた。２６５ｎｍのクロマトグラム抽出される既知濃度のＳＮ−３８標準注入液（ＳＮ−３８ ｓｔａｎｄａｒｄ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ）からの較正曲線（ｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎ ｃｕｒｖｅ）から定量を行った。曲線（ＡＵＣ）の下の領域は下記の方程式で濃度を換算することができる。


粒度分布（Ｐａｒｔｉｃｌｅ ｓｉｚｅ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）を動的光散乱（ｄｙｎａｍｉｃ ｌｉｇｈｔ ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ）によって測定した。ｐＨ７．４のリン酸緩衝生理食塩水（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｓａｌｉｎｅ）に凍結乾燥した（Ｌｙｏｐｈｏｌｙｚｅｄ）ポリマーを５ｍｇ／ｍＬで溶解し、一晩平衡化させた（ｅｑｕｉｌｉｂｒａｔｅ）。各々のサンプルを、９０程度の角度（ｄｅｇｒｅｅ ａｎｇｌｅ）で６９０ｎｍレーザでＰＳＳ ＮＩＣＯＭＰ ３８０または６５８ｎｍレーザでＷｙａｔｔ Ｄｙｎａｐｒｏで分析した。ＤＬＳサイズデータ（ＤＬＳ ｓｉｚｉｎｇ ｄａｔａ）を、ボリューム−ウエイテッド ガウス分布（Ｇａｕｓｓｉａｎ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）（Ｎｉｃｏｍｐ）、または、正規化適合性（Ｒｅｇｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ ｆｉｔ）（ＤｙｎａＰｒｏ）から記録した。
（実施例１）
（ジベンジルアミノエタノール）
塩化ベンジル（２７８．５ｇ、２．２ｍｏｌ）、エタノールアミン（６０ｍＬ、１ｍｏｌ）、炭酸カリウム（２８３．１ｇ、２．０５ｍｏｌ）及びエタノール（２Ｌ）を、撹拌器（ｏｖｅｒｈｅａｄ ｓｔｉｒｒｅｒ）、濃縮機（ｃｏｎｄｅｎｓｅｒ）及びガラス製プラグ（ｇｌａｓｓ ｐｌｕｇ）を備えた３Ｌの３口フラスコ（３−ｎｅｃｋ ｆｌａｓｋ）に入れて混合した。不溶性の固形物を中粒のフリット（ｍｅｄｉｕｍ ｆｒｉｔ）を通して濾過させた後に、装置（ａｐｐａｒａｔｕｓ）を３６時間還流のために加熱した。濾過水液を回収してエタノールを回転蒸発（ｒｏｔｏａｒｙ ｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ）で除去した。粘性液体（ｖｉｓｃｏｕｓ ｌｉｑｕｉｄ）をエーテルに再溶解させ、固形懸濁液を濾過により除去して、水に対して二回抽出した。エーテル溶液をとどめて、水液層（ａｑｕｅｏｕｓ ｌａｙｅｒ）をジクロロメタンで二回（４００ｍＬで２回）抽出した。画分（ｆｒａｃｔｉｏｎ）を再度一緒にして、ＭｇＳＯ４で乾燥させて１５分間カーボンブラック（ｃａｒｂｏｎ ｂｌａｃｋ）で撹拌させ、セライトパッド（ｃｅｌｉｔｅ ｐａｄ）に通して濾過した。ジクロロメタンを除去して固形物を（最初のエーテル画分３００ｍＬと容量と３００ｍＬを一緒にして）最小量のエーテルに再び溶解させた。ヘキサン（１７００ｍＬ）を加えて溶液を生成物が完全に溶解するまで徐々に加熱した。次いで、冷蔵庫（＋４ｏＣ）に一晩置いて溶液を徐々に冷却し、白色の結晶（ｃｒｙｓｔａｌｓ）を回収した。再結晶を二度行った。１６６．６３ｇ、６９％収率。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．３９−７．２４（１０Ｈ）、４．４２（１Ｈ）、３．６０（４Ｈ）、３．５２（２Ｈ）、２．５２（２Ｈ）。
（実施例２）

（（ジベンジル）−Ｎ−ポリ（エチレンオキシド）２７０−ＯＨ）
すべての酸化物を除去するたの乾燥ヘキサンの存在下でカリウムを新たに切った。カリウム（３．１３ｇ、８０ｍｍｏｌ）を乾燥ヘキサンが入っている風袋計量されたバイアル（ｔａｒｅｄ ｖｉａｌ）にいれて測定した後に、ピンセット（ｔｗｅｅｚｅｒ）でアルゴン パージ（Ａｒｇｏｎ ｐｕｒｇｅ）充填したシュレンク管（Ｓｃｈｌｅｎｋ ｆｌａｓｋ）に移動させた。シュレンク管をからにした後にすべての残渣のヘキサンを蒸発させて，次いでシュレンク管をアルゴンで逆充填した。別に、再結晶させ昇華させたナフタレン（１２．３０ｇ、１００ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬの丸底フラスコに加えた。フラスコ及びこれらの内容物を１５分の間真空下で乾燥させた後にアルゴンで逆充填した。次いで、乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）をカリウムが入っているシュレンク管に加え、乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）をナフタレンが入っているフラスコに加えた。ナフタレンをＴＨＦに完全に溶解させて直ぐに全体溶液をシュレンク管に移動させた。ナフタレン溶液を加えて１分以内に緑色が現れ始めた。溶液を一晩撹拌して完全に反応するようにし、〜４００ｍＬの０．２Ｍカリウムナフタレニド溶液（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｎａｐｈｔａｌｅｎｉｄｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を回収した。溶液を、調製して４８時間内に用いた。使わなかった溶液を、イソプロピルアルコールを加えて急冷（ｑｕｅｎｃｈ）した。
温気が保持される間にガラス製品（ｇｌａｓｓｗａｒｅ）を組立てた。その後、前記組立てに真空（Ｖａｃｕｕｍ）になるようにしてエチレン酸化物を約１０ｍＴｏｒｒまで満たした。該セットアップをアルゴンで逆充填した。アルゴン超過気圧下で被覆フラスコ（ｊａｃｋｅｔｅｄ ｆｌａｓｋ）の枝部（ｓｉｄｅａｒｍ）を通って、実施例１から回収した２−ジベンジルアミノエタノール（３．７４１ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）を入れた。二回の真空／アルゴン逆充填サイクルを全体のセットアップ（ｗｈｏｌｅ ｓｅｔｕｐ）に適用した。ＴＨＦラインを１４／２０の枝部（ｓｉｄｅ−ａｒｍ）に接続して真空を全体のセットアップに適用した。このような段階において、付加漏斗（ａｄｄｉｔｉｏｎ ｆｕｎｎｅｌ）を閉じ込め（ｃｌｏｓｅｄ）真空下に置いた。アルゴン超過気圧下で丸底フラスコの枝部を通ってＴＨＦ（４Ｌ）を入れた。反応槽（ｒｅａｃｔｉｏｎ ｖｅｓｓｅｌ）に加えたＴＨＦのアリコート（ａｌｉｑｕｏｔ）を回収し、ＴＨＦの水−含量が６ｐｐｍ以下であることを確実にするために、Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｈｅｒ比色滴定（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｈｅｒ ｃｏｌｏｒｏｍｅｔｒｉｃ ｔｉｔｒａｔｉｏｎ）で分析した。その次に、２−ジベンジルアミノエタノールを、カリウムナフタレニド（２００ｍＬ）の添加によって２−ジベンジルアミノエトキシドカリウム（２−ｄｉｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｏ ｅｔｈｏｘｉｄｅ）に置き換えた。アルコキシド溶液を１０℃で冷却する間、エチレン酸化物（５００ｍｌ、１０．４４ｍｏｌ）をジャケット付加漏斗内で−３０℃の真空下で濃縮させた。適切な量のエチレン酸化物を濃縮して直ぐに、エチレン酸化物の流出を止め、液体エチレン酸化物を冷却したアルコキシド溶液に直接加えた。エチレン酸化物を全て加えた後に、ジャケット付加漏斗を締めて反応フラスコをアルゴンで逆充填した。撹拌中、反応に適用するように温度ランプ（ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ ｒａｍｐ）を下記に適用した：２０℃で１２時間、２０℃ないし４０℃までで１時間、及び４０℃で３日。反応物（ｒｅａｃｔｉｏｎ）の淡緑色色調（ｌｉｇｈｔ ｇｒｅｅｎ ｔｉｎｔ）が黄金色に変わった。過量のメタノールで中止（ｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ）して直ぐに、溶液の色が淡緑色に変わった。溶液をエーテルで沈殿させ（ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｅ）、濾過により単離した。真空乾燥機（ｖａｃｕｕｍ ｏｖｅｎ）で一晩乾燥させた後に４５９ｇ、９９％の収率で回収した。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．４−７．２（１０Ｈ）、４．５５（１Ｈ）、３．８３−３．２１（９１０Ｈ）ｐｐｍ。
（実施例３）
（ＮＨ２−ポリ（エチレンオキシド）２７０−ＯＨ）
実施例２からの（ジベンジル）−Ｎ−ポリ（エチレンオキシド）２７０−ＯＨ（４５５ｇ、３９．５６ｍｍｏｌ）を同量に２つに分けて、これを２つの２Ｌフラスコに入れた。（ジベンジル）−Ｎ−ポリ（エチレンオキシド）２７０−ＯＨ（２７３ｇ、２３．７４ｍｍｏｌ）の単離したバッチ（ｂａｔｃｈ）を３つ目の２Ｌフラスコに入れた。次の段階を各々のフラスコで繰り返した。次の段階を各々のフラスコで繰り返した。（ジベンジル）−Ｎ−ポリ（エチレンオキシド）２７０−ＯＨ（〜２２５ｇ）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３２ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）、ギ酸塩アンモニウム（８０ｇ、１．２７ｍｏｌ）及びエタノール（１．２Ｌ）を２Ｌフラスコで一緒にして混合した。反応物を２４時間撹拌の間、８０℃で加熱した。反応物を室温で冷却して３層セライト／ＭｇＳＯ４／セライトパッド（ｔｒｉｐｌｅ ｌａｙｅｒ Ｃｅｌｉｔｅ／ＭｇＳＯ４／Ｃｅｌｉｔｅ ｐａｄ）を通して濾過させた。ＭｇＳＯ４粉末は、パッドを通して非常に少ないＰｄ（ＯＨ）２／Ｃが浸透するほど十分に微細である（ｆｉｎｅ）。セライトは、ＭｇＳＯ４層の亀裂（ｃｒａｃｋｉｎｇ）の予防を助ける。このような段階において、三種類濾過物を結合させて３０Ｌのエーテル内に沈殿させて、中質ガラス製フリット（ｍｅｄｉｕｍ ｇｌａｓｓ ｆｒｉｔ）を通して濾過した。その後、湿潤なポリマーを４Ｌの水に溶解させて１Ｌの食塩水（ｂｒｉｎｅ）及び４００ｍＬの飽和されたＫ２ＣＯ３溶液に溶解させた。ｐＨがｐＨペーパーに〜１１になるようにチェックした。水溶液（ａｑｕｅｏｕｓ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を１２Ｌ抽出漏斗内に入れて４Ｌのエーテルで一度洗浄し（ｒｉｎｓｅ）、ジクロロメタン（６Ｌ、６Ｌ、６Ｌ、２Ｌ）で４回抽出した。ジクロロメタン画分を再度一緒にしてさせてＭｇＳＯ４（３ｋｇ）上で乾燥させて、濾過し、回転蒸発で〜３Ｌまで濃縮させてジエチルエーテル（３０Ｌ）中で沈殿させた。濾過して真空乾燥機で乾燥させて、蒸発した後に表題化合物（ｔｉｔｌｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）５５５ｇ、７５％収率で回収した。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）４．５５（１Ｈ）、３．８３−３．２１（９１０Ｈ）、２．９６（２Ｈ）ｐｐｍ。
（実施例４）
（Ｂｏｃ−ＮＨ−ポリ（エチレンオキシド）２７０−ＯＨ）
実施例３からのＮＨ２−ポリ（エチレンオキシド）２７０−ＯＨ（５５５ｇ、４８．２６ｍｍｏｌ）を４ＬのＤＩ水で溶解させた。飽和溶液のＫ２ＣＯ３（１２０ｍＬ）を加え、ｐＨ塩基性（ｐＨペーパーでｐＨ〜１１）を保ち続けた。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネイト（１０５ｇ、０．４８ｍｏｌ）をＮＨ２−ポリ（エチレンオキシド）２７０−ＯＨの水溶液に添加して室温で一晩撹拌した。このような段階において、反応物の５ｍＬアリコートを１０ｍＬのジクロロメタンで抽出してジクロロメタン抽出物をエーテル中で沈殿させた。反応が完全に行われることを確保するために１Ｈ ＮＭＲを作動させた。その後に、水溶液を１２Ｌ抽出漏斗内に入れてエーテル（４Ｌ）で一度洗浄してジクロロメタン（６Ｌ、６Ｌ及び６Ｌ）で３度抽出した。有機画分（ｏｒｇａｎｉｃ ｆｒａｃｔｉｏｎｓ）を再度一緒にしＭｇＳＯ４（３ｋｇ）で乾燥し、濾過して〜４Ｌまで濃縮して３０Ｌのエーテル中で沈殿させた。白色の粉末を濾過し、真空乾燥機で一晩乾燥させて５３９ｇの表題化合物を９７％の収率で回収した。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ６．７５（１Ｈ）、４．５５（１Ｈ）、３．８３−３．２１（９１０Ｈ）、３．０６（２Ｈ）、１．３７（９Ｈ）ｐｐｍ。
（実施例５）
（Ｂｏｃ−ＮＨ−ポリ（エチレンオキシド）２７０−Ｎ３）
実施例４からのＢｏｃ−ＮＨ−ポリ（エチレンオキシド）２７０−ＯＨ（５３９ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）を６Ｌの被覆フラスコ内に置き、トルエン（３Ｌ）で共沸蒸留（ａｚｅｏｔｒｏｐｉｃ ｄｉｓｔｉｌｌａｔｉｏｎ）して乾燥させた。その後、不活性雰囲気（ｉｎｅｒｔ ａｔｍｏｓｐｈｅｒｅ）下で３Ｌの乾燥ジクロロメタン中にこれを溶解させた。溶液を０℃で冷却して塩化メタンスルホニル（ｍｅｔｈａｎｅ ｓｕｌｆｏｎｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（１０．９ｍＬ、１４０．８ｍｍｏｌ）を加えた後にトリエチルアミン（１３．１ｍＬ、９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で暖め不活性雰囲気下で一晩行った。溶液を回転蒸発で乾燥させて蒸発させ、次の段階で用いた。
ＮａＮ３（３０．５ｇ、４７０ｍｍｏｌ）及び３Ｌのエタノールをポリマーのはいったフラスコに加えた。溶液を８０℃まで加熱して一晩反応させた。次いで、これを回転蒸発（湯浴温度５５℃）で乾燥させ蒸発させ、２Ｌのジクロロメタンに溶解させた。後者の溶液を、大部分の塩を除去するためにワットマン紙＃１（Ｗｈａｔｍａｎ ｐａｐｅｒ ＃１）を備えたブフナー漏斗（Ｂｕｃｈｎｅｒ ｆｕｎｎｅｌ）を通して濾過した。溶液を回転蒸発で〜１Ｌ以下まで濃縮させた。生成物を、粗フリット（ｃｏａｒｓｅ ｆｒｉｔ）を有する８ｉｎ直径のカラムを用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｓｉｌｉｃａｇｅｌ ｆｌａｓｈ ｃｏｌｕｍｎ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で濾過させた。約７Ｌの乾燥シリカゲルを用いた。カラムを１：９９ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で充填し（ｐａｃｋ）、生成物をカラムの底から真空状態で引いて（ｐｕｌｌｉｎｇ）ロードし溶出させた。溶出液プロファイルは、下記の通りである：ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２：１カラム体積（ＣＶ）（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ ｆｏｒ １ ｃｏｌｕｍｎ ｖｏｌｕｍｅ（ＣＶ））が１：９９、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２：２ＣＶ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ ｆｏｒ ２ ＣＶ）が３：９７及びＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２：６ＣＶ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ ｆｏｒ ６ ＣＶ）が１０：９０。様々なポリマー−含有画分を再度一緒にして（〜４０Ｌのジクロロメタン）、回転蒸発で濃縮して１０倍過量のジエチルエーテル中で沈殿させた。表題化合物を濾過し白色の粉末として回収し、真空下で一晩乾燥させて８２％の収率で４４６．４ｇを回収した。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ６．７５（１Ｈ）、３．８３−３．２１（９１０Ｈ）、３．０６（２Ｈ）、１．３７（９Ｈ）ｐｐｍ．Ｍｎ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）＝１１、５５４ｇ／ｍｏｌ．ＰＤＩ（ＤＭＦｇＰＣ）＝１．０４
（実施例６）
（ＤＦＡ＋ −ＮＨ３−ポリ（エチレンオキシド）２７０−Ｎ３）
実施例５からのＢｏｃ−ＮＨ−ポリ（エチレンオキシド）２７０−Ｎ３（３１３ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）を２Ｌのビーカー内で計量し、６００ｍＬのＤＦＡ及び６００ｍＬのジクロロメタンを加えた。溶液を３２時間の間室温で撹拌してポリマーをエーテル（２ｘ３０Ｌ）で２回続けた沈殿によって再び回収した。白色の粉末を真空乾燥機で一晩乾燥させて表題化合物を回収した（３０６ｇ、９８％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．６７（３Ｈ）、６．１３（１Ｈ）、３．８２−３．００（１０６０Ｈ）、２．９９（２Ｈ）。
（実施例７）
（Ｄ−ロイシンＮＣＡ）
Ｈ−Ｄ−Ｌｅｕ−ＯＨ（１００ｇ、０．７６ｍｏｌ）を１Ｌの無水ＴＨＦで懸濁し、強く撹拌している間、５０℃まで加熱した。ホスゲン（Ｐｈｏｓｇｅｎｅ）（トルエン中２０％）（５００ｍＬ、１ｍｏｌ）をアミノ酸懸濁液に加えた。１時間２０分後に、アミノ酸を溶解して透明な溶液（ｃｌｅａｒ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）が形成された。溶液を回転蒸発（ｒｏｔｏｖａｐ）で濃縮し、ビーカーに移して、ヘキサンを加えて生成物を沈殿させた。白色の固形物を濾過にて単離し、少量のＴＨＦ（〜６０ｍＬ）とともにトルエン（〜７００ｍＬ）に溶解させた。溶液を、不溶性物質を除去するためにセライトベッド（ｂｅｄ ｏｆ Ｃｅｌｉｔｅ）上で濾過した。過量のヘキサン（〜４Ｌ）を、生成物を濾過液に加え、沈殿させた。ＮＣＡを濾過により単離し、真空下で乾燥させた（９１ｇ、７９％収率）。Ｄ−Ｌｅｕ ＮＣＡを白色の結晶性固形物（ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ ｓｏｌｉｄ）で単離した。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．１３（１Ｈ）、４．４４（１Ｈ）、１．７４（１Ｈ）、１．５５（２Ｈ）、０．９０（６Ｈ）ｐｐｍ。
（実施例８）
（ｔｅｒｔ−ブチルアスパラギン酸ＮＣＡ）
Ｈ−Ａｓｐ（ＯＢｕ）−ＯＨ（１２０ｇ、０．６３ｍｏｌ）を１．２Ｌの無水ＴＨＦに懸濁し、強く撹拌させながら５０℃で加熱した。ホスゲン（Ｐｈｏｓｇｅｎｅ）（トルエン中２０％）（５００ｍＬ、１ｍｏｌ）をアミノ酸懸濁液に加えた。１時間３０分後に、アミノ酸を溶解させて透明な溶液（ｃｌｅａｒ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）が生じた。溶液を回転蒸発で濃縮させ、ビーカーに移して、ヘキサンを加えて生成物を沈殿させた。白色の固形物を濾過により単離し、無水ＴＨＦに溶解させた。不溶性物質を除去するために、溶液をセライトベッド（ｂｅｄ ｏｆ Ｃｅｌｉｔｅ）上で濾過した。過量のヘキサンを加え、生成物を沈殿させた。ＮＣＡを濾過して単離して真空下で乾燥した。９３ｇ（６８％）のＡｓｐ（ＯＢｕ）ＮＣＡを白色の結晶固形物（ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ ｓｏｌｉｄ）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．９９（１Ｈ）、４．６１（１Ｈ）、２．９３（１Ｈ）、２．６９（１Ｈ）、１．３８（９Ｈ）ｐｐｍ。
（実施例９）
（ベンジルチロシンＮＣＡ）
Ｈ−Ｔｙｒ（ＯＢｚｌ）−ＯＨ（１４０ｇ、０．５２ｍｏｌ）を１．５Ｌの無水ＴＨＦに懸濁し、強く撹拌の間５０℃で加熱した。ホスゲン（トルエン中２０％）（５００ｍＬ、１ｍｏｌ）を挿管（ｃａｎｎｕｌａｔｉｏｎ）を介してアミノ酸懸濁液に加えた。アミノ酸を約１時間３０分にわたって溶解させて淡黄色の溶液（ｐａｌｅ ｙｅｌｌｏｗ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）が生じた。懸濁液に依然として存在する粒子を除去するために、ワットマン紙＃１を備えたブフナー（Ｂｕｃｈｎｅｒ）を通して溶液を最初に濾過した。その後、溶液を回転蒸発で濃縮してビーカーに移し、ヘキサンを加え生成物を沈殿させた。オフホワイト（ｏｆｆ−ｗｈｉｔｅ）の固形物を濾過して単離し、無水ＴＨＦ（〜６００ｍＬ）に溶解させた。不溶性物質を除去するためにセライトベッドで溶液を濾過した。生成物を沈殿させるために、過量のヘキサン（〜６Ｌ）を濾過液に加えた。ＮＣＡを濾過で単離して真空上で乾燥させた。１１４．０５ｇ、７４．３％のＴｙｒ（ＯＢｚｌ）ＮＣＡをオフホワイト粉末として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．０７（１Ｈ）、７．４９−７．２９（５Ｈ）、７．１２−７．０７（２Ｈ）、６．９８−６．９４（２Ｈ）、５．０６（２Ｈ）、４．７４（１Ｈ）、３．０５−２．８８（２Ｈ）ｐｐｍ。
（実施例１０）
（Ｎ３−ポリ（エチレンオキシド）２７０−ｂ−ポリ（Ａｓｐ（ＯＢｕ）１０）−ｂ−ポリ（ｄＬｅｕ２０−ｃｏ−Ｔｙｒ（ＯＢｚｌ）２０）−Ａｃ（Ｎ３−ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ ｏｘｉｄｅ）２７０−ｂ−ｐｏｌｙ（Ａｓｐ（ＯＢｕ）１０）−ｂ−ｐｏｌｙ（ｄＬｅｕ２０−ｃｏ−Ｔｙｒ（ＯＢｚｌ）２０）−Ａｃ））
段階Ａ：実施例６からのＤＦＡ−＋ＮＨ３−ポリ（エチレンオキシド）２７０−Ｎ３（２９４ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を炉乾燥された６Ｌの被覆丸底フラスコに入れて計量し、トルエン（２Ｌ）に溶解させ、共沸蒸留して乾燥させた。蒸留した後に、ＮＣＡを添加する前に真空下に一晩ポリマーを置いた。実施例８からのＡｓｐ（ＯＢｕ）ＮＣＡ（５５ｇ、２５６ｍｍｏｌ）をフラスコに入れて、換算圧力（ｒｅｄｕｃｅｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ）下で吸引し、その後に窒素ガスで逆充填した。乾燥Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）（１．８Ｌ）をカニューレ（ｃａｎｎｕｌａ）で入れて、溶液を６０℃で加熱した。反応混合物を窒素ガス下６０℃で４８時間撹拌した。
段階Ｂ：Ｄ−Ｌｅｕ ＮＣＡ（８２ｇ、０．５２２ｍｏｌ）（実施例７）及びＴｙｒ（ＯＢｚｌ）ＮＣＡ（１５５ｇ、０．５２２ｍｏｌ）（実施例９）を、炉乾燥した丸底フラスコ内で窒素ガス下で３６０ｍｌのＮＭＰに溶解させ、その次に混合物をシリンジ（ｓｙｒｉｎｇｅ）を介した重合反応へのカニューレ挿入をした。その後の３日及び１２時間（これは（ＨＰＬＣで）反応が完全に終わる時点である）、６０℃で溶液を撹拌した。溶液を室温で冷却して２５ｍＬを１Ｌのエーテルで沈殿させた。
段階Ｃ：ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（５０ｍＬ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（５ｇ）及び無水酢酸（５０ｍＬ）を残渣溶液に加えた。室温で一晩撹拌し続けた。ポリマーをジエチルエーテル（５０Ｌ）内に沈殿して濾過して単離した。表題化合物を濾過して単離し、真空上で乾燥させてオフホワイト粉末としてのブロックコポリマーを回収した（４２６ｇ、収率＝７３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．４３−７．６２（５０Ｈ）、７．３５（１００Ｈ）、７．１（４０Ｈ）、６．８２（４０Ｈ）、４．９６（４０Ｈ）、４．６３−３．９９（５０Ｈ）、３．７４−３．２（１５００Ｈ）、３．０６−２．６（６０Ｈ）、１．３６（９０Ｈ）、１．２７−０．４７（１８０）。
（実施例１１）
（Ｎ３−ポリ（エチレンオキシド）２７０−ｂ−ポリ（Ａｓｐ１０）−ｂ−ポリ（ｄＬｅｕ２０−ｃｏ−Ｔｙｒ２０）−Ａｃ （Ｎ３−ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ ｏｘｉｄｅ）２７０−ｂ−ｐｏｌｙ（Ａｓｐ１０）−ｂ−ｐｏｌｙ（ｄＬｅｕ２０−ｃｏ−Ｔｙｒ２０）−Ａｃ ））
実施例１０からのＮ３−ポリ（エチレンオキシド）２７０−ｂ−ポリ（Ａｓｐ（ＯＢｕ）１０）−ｂ−ポリ（ｄＬｅｕ２０−ｃｏ−Ｔｙｒ（ＯＢｚｌ）２０）−Ａｃ（４２０ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）に溶解させたペンタメチルベンゼンの３Ｌの溶液（ＰＭＢ、０．５Ｍ）に溶解させた。反応を室温で５時間の間撹拌して行った。溶液をジエチルエーテル（５０Ｌ）で沈殿させ、固形物を２Ｌ中粒のフリットを通して濾過して回収した。ポリマーを４Ｌのジクロロメタンに再溶解させてジエチルエーテル（〜５０Ｌ）に沈殿させた。ポリマーを５０：５０のジクロロメタン：イソプロパノール混合物でもう一度再溶解させ、ジエチルエーテルを溶液上へ注いだ（〜５０Ｌ）。生成物を真空上で一晩乾燥させた後にオフホワイトポリマーとしての表題化合物を回収した（３０９．３ｇ、８３％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．２（２Ｈ）、９．１（１３Ｈ）、８．５１−７．７１（４９Ｈ）、６．９６（２９Ｈ）、６．５９（２６Ｈ）、４．６９−３．９６（５９Ｈ）、３．８１−３．２５（１０４０Ｈ）、３．０６−２．６５（４５Ｈ）、１．０−０．４３（１３９）。１３Ｃ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１７１．９、１７１、１７０．５、１７０．３、１５５．９、１３０．６、１２９．６、１２７．９、１１５．３、１１４．３、７０．７、６９．８、５４．５、５１．５、５０、４９．８、４９．４、３６．９、３６、２４．３、２３．３、２２．３、２１．２。ＩＲ（ＡＴＲ）３２９０、２８８２、１７３３、１６５８、１３４２、１１０２、９６２ｃｍ−１。Ｍｎ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）＝１７、３００ｇ／ｍｏｌ．ＰＤＩ（ＤＭＦｇＰＣ）＝１．１
（実施例１２）
（二環式ＲＧＤ−ポリ（エチレンオキシド）２７０−ｂ−ポリ（Ａｓｐ１０）−ｂ−ポリ（ｄＬｅｕ２０−ｃｏ−Ｔｙｒ２０）−Ａｃ （ＲＧＤ−ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ ｏｘｉｄｅ）２７０−ｂ−ｐｏｌｙ（Ａｓｐ１０）−ｂ−ｐｏｌｙ（ｄＬｅｕ２０−ｃｏ−Ｔｙｒ２０）−Ａｃ））
実施例１１からのＮ３−ポリ（エチレンオキシド）２７０−ｂ−ポリ（Ａｓｐ１０）−ｂ−ポリ（ｄＬｅｕ２０−ｃｏ−Ｔｙｒ２０）−Ａｃ（５１２．１ｍｇ、２７．６μｍｏｌ）、二環式ＲＧＤ−アルキン（３７．１ｍｇ、３３．８ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（１４５．７ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、（ＢｉｍＣ４Ａ）３（Ｆｉｎｎ、Ｍ．Ｇ．などの．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００７、１２９、１２６９６−１２７０４）（４３．１ｍｇ、６０．８μｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４．５Ｈ２Ｏ（６．７７ｍｇ、２７．１μｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を２０ｍＬのバイアル瓶（ｖｉａｌ）内で加え、蓋をして４８時間、５０℃で撹拌した。淡褐色溶液を、ＥＤＴＡ（１５ｇ／Ｌ）を含む脱イオン水に対して３度及び脱イオン水に対して２度透析した（３５００ＭＷＣＯ ｂａｇ）。溶液を凍結乾燥させて（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｉｅｄ）、表題化合物をオフホワイト粉末として回収した。（４４８．１ｍｇ、８２％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ８．１６（１Ｈ）、７．８７（１Ｈ）、７．４４−６．７２（１０Ｈ）、４．３５（４Ｈ）、４．０６−３．４１（１０４０Ｈ）、３．２７−２．７３（１４Ｈ）。
（実施例１３）
（ＵＰＡＲ−ポリ（エチレンオキシド）２７０−ｂ−ポリ（Ａｓｐ１０）−ｂ−ポリ（ｄＬｅｕ２０−ｃｏ−Ｔｙｒ２０）−Ａｃ（ＵＰＡＲ−ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ ｏｘｉｄｅ）２７０−ｂ−ｐｏｌｙ（Ａｓｐ１０）−ｂ−ｐｏｌｙ（ｄＬｅｕ２０−ｃｏ−Ｔｙｒ２０）−Ａｃ） ）
実施例１１からのＮ３−ポリ（エチレンオキシド）２７０−ｂ−ポリ（Ａｓｐ１０）−ｂ−ポリ（ｄＬｅｕ２０−ｃｏ−Ｔｙｒ２０）−Ａｃ（３０６．２ｍｇ、１６．４μｍｏｌ）、アルキニル−ＵＰＡＲ（２５．０ｍｇ、２１．１μｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（８６．９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、（ＢｉｍＣ４Ａ）３（２３．４ｍｇ、３３．１μｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４。５Ｈ２Ｏ（５．４４ｍｇ、２１．８μｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（６ｍＬ）と水（６ｍＬ）を２０ｍＬのバイアル瓶内で加えて蓋をして４８時間の間５０℃で撹拌した。淡褐色溶液を、ＥＤＴＡ（１５ｇ／Ｌ）を含む脱イオン水に対して３度及び脱イオン水に対して２度透析した（３５００ＭＷＣＯ ｂａｇ）。溶液を凍結乾燥させて表題化合物をオフホワイト粉末で回収した。（２７２．２ｍｇ、８５％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ８．１６（１Ｈ）、７．８４（１Ｈ）、７．４４−６．７２（４Ｈ）、４．６０−４．２６（１８Ｈ）、４．０６−３．４１（１０４０Ｈ）、２．９９（６Ｈ）、２．７３（１Ｈ）、２．５８−１．６９（３４Ｈ）。
（実施例１４）
（ＧＲＰ７８−ポリ（エチレンオキシド）２７０−ｂ−ポリ（Ａｓｐ１０）−ｂ−ポリ（ｄＬｅｕ２０−ｃｏ−Ｔｙｒ２０）−Ａｃ（ＧＲＰ７８−ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ ｏｘｉｄｅ）２７０−ｂ−ｐｏｌｙ（Ａｓｐ１０）−ｂ−ｐｏｌｙ（ｄＬｅｕ２０−ｃｏ−Ｔｙｒ２０）−Ａｃ） ）
実施例１１からのＮ３−ポリ（エチレンオキシド）２７０−ｂ−ポリ（Ａｓｐ１０）−ｂ−ポリ（ｄＬｅｕ２０−ｃｏ−Ｔｙｒ２０）−Ａｃ（２９６．６ｍｇ、１５．９μｍｏｌ）、アルキニル−ＧＲＰ７８（３２．５ｍｇ、２０．７μｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（８０．５５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、（ＢｉｍＣ４Ａ）３（２４．８ｍｇ、３５μｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４。５Ｈ２Ｏ（５．３０ｍｇ、２１．２μｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（６ｍＬ）及び水（６ｍＬ）を２０ｍＬのバイアル瓶内で加えて蓋をして４８時間、５０℃で撹拌した。淡褐色溶液を、ＥＤＴＡ（１５ｇ／Ｌ）を含む脱イオン水に対して３度及び脱イオン水に対して２度透析した（３５００ＭＷＣＯ ｂａｇ）。溶液を凍結乾燥させてオフホワイト粉末を回収した。（２４４．３ｍｇ、９２％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ８．１６（１Ｈ）、７．４４−６．７２（８Ｈ）、４．３５（３Ｈ）、４．０６−３．４１（１０４０Ｈ）、２．９７−２．６２（１２Ｈ）。
（実施例１５）
（ＨＥＲ２−ポリ（エチレンオキシド）２７０−ｂ−ポリ（Ａｓｐ１０）−ｂ−ポリ（ｄＬｅｕ２０−ｃｏ−Ｔｙｒ２０）−Ａｃ（ＨＥＲ２−ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ ｏｘｉｄｅ）２７０−ｂ−ｐｏｌｙ（Ａｓｐ１０）−ｂ−ｐｏｌｙ（ｄＬｅｕ２０−ｃｏ−Ｔｙｒ２０）−Ａｃ） ）
実施例１１からのＮ３−ポリ（エチレンオキシド）２７０−ｂ−ポリ（Ａｓｐ１０）−ｂ−ポリ（ｄＬｅｕ２０−ｃｏ−Ｔｙｒ２０）−Ａｃ（２９９．３ｍｇ、１６μｍｏｌ）、アルキニル−ＨＥＲ ２（２６．２ｍｇ、３２．９μｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（７９．８ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）、（ＢｉｍＣ４Ａ）３（２３．１３ｍｇ、３２．６μｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４．５Ｈ２Ｏ（３．９４ｍｇ、１５．８μｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（６ｍＬ）及び水（６ｍＬ）を２０ｍＬのバイアル瓶内で加えて蓋をして４８時間の間５０℃で撹拌した。淡褐色溶液を、ＥＤＴＡ（１５ｇ／Ｌ）を含む脱イオン水に対して３度及び脱イオン水に対して２度透析した（３５００ＭＷＣＯ ｂａｇ）。溶液を凍結乾燥させてオフホワイト粉末を回収した。（３００ｍｇ、９６％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ８．１６、７．０９、６．８２、４．３５、４．０６−３．４１（１０４０Ｈ）、３．２７−２．７３（１４Ｈ）。
（実施例１６）
（ＣＭＣの決定（Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ））
上記のように、ブロックコポリマーから調製したＣＭＣミセル（ｍｉｃｅｌｌｅｓ）をＥｉｓｎｂｅｒｇに記載された方法を用いて測定した（Ａｓｔａｆｉｅｖａ、Ｉ．；Ｚｈｏｎｇ、Ｘ．Ｆ．；Ｅｉｓｅｎｂｅｒｇ、Ａ。「Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｍｉｃｅｌｌｉｚａｔｉｏｎ Ｐｈｅｎｏｍｅｎａ ｉｎ Ｂｌｏｃｋ Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ Ｐｏｌｙｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」 Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ １９９３年、２６、７３３９−７３５２．）。このような実験を実施するために、一定の濃度（ｃｏｎｓｔａｎｔ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）のピレン（ｐｙｒｅｎｅ）（５×１０−７Ｍ）と、リン酸緩衝生理食塩水に溶解させた種々な濃度のブロックコポリマー（約２×１０２−１×１０−４ｍｇ／ｍＬ）とを、室温で１６時間、平衡を保った。本明細書にスペクトル（Ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ ｓｐｅｃｔｒａ）［３２８ｎｍと３４２ｎｍとの間の励起（ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ）、３９０ｎｍの蛍光（ｅｍｉｓｓｉｏｎ）、２．５ｎｍスリット幅（ｓｌｉｔ ｗｉｄｔｈ）、１５ｎｍ／分のスキャンの速度（ｓｃａｎ ｓｐｅｅｄ）のＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＬＳ−５５分光光度計で記録］を各々のポリマー濃度に対して記録し、蛍光強度（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｉｎｔｅｎｓｉｔｉｅｓ）を３３３及び３３８ｎｍで記録した。ピレンの振動微細構造（ｖｉｂｒａｔｉｏｎａｌ ｆｉｎｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）が、この環境の極性（ｐｏｌａｒｉｔｙ）に非常に敏感であることをＥｉｓｅｎｂｅｒｇは示した。具体的には、ピレンの励起帯（ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ ｂａｎｄ）（０,０）は、水性環境（ａｑｕｅｏｕｓ ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ）での３３３ｎｍから、疎水性環境での３３８．５ｎｍへとシフトするであろう。ピーク強度の比率（Ｉ３３８／Ｉ３３３）は、ピレンを囲む疎水性環境を示す。〜０．３５の値が、水性環境に該当する一方、〜２．０の値は、ポリスチレン、または、ポリグルタミン酸ベンジルなどの疎水性環境に該当する。この比率をブロックコポリマーの濃度の対数（ｌｏｇ）に対してプロッティング（Ｐｌｏｔｔｉｎｇ）により、ＣＭＣ値の図示的説明（ｇｒａｐｈｉｃａｌ ｉｎｔｅｒｐｒｅｔａｔｉｏｎ）が可能になる。それ以上の定量的な値は、２つ（〜２と〜０．３５で）のプラトー（ｐｌａｔｅａｕｓ）間のデータポイント（ｄａｔａ ｐｏｉｎｔｓ）に対して対数関数（ｙ＝ａｌｎ（ｘ）＋ｂ）の減少（ｌｏｇａｒｉｔｈｍｉｃ ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ）とつき合わせることで得られる。ｙ＝０．３５とつき合わせｘ（ｍｇ／ｍＬの濃度）として解き、ＣＭＣを見つけることができる。図１は、ＣＭＣと実施例１１で調製したコポリマーについてのＣＭＣ曲線の結果が０．２ｍｇ／ｍＬであることを示した。
（実施例１７）
（ＩＴ−１４１の調製：超音波ウォーターバス（Ｂａｔｈ Ｓｏｎｉｃａｔｉｏｎ）を用いてのＳＮ−３８の封入（Ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ））
（ＩＴ−１４１）
実施例１１からのＮ３−ポリ（エチレンオキシド）２７０−ｂ−ポリ（Ａｓｐ１０）−ｂ−ポリ（ｄＬｅｕ２０−ｃｏ−Ｔｙｒ２０）−Ａｃ（５００ｍｇ）及びＳＮ−３８（２５ｍｇ）を１２５ｍＬの三角フラスコに入れて重量を計測し、トルエン（３５ｍＬ）とメタノール（１５ｍＬ）に溶解させた後に撹拌し、超音波処理して（ｓｏｎｉｃａｔｅ）均一に（ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ）なるまで加熱した。別に、水（１００ｍＬ）を５００ｍＬビーカーに加えた後に、ビーカーを超音波処理したウォーターバス（ｓｏｎｉｃａｔｉｎｇ ｗａｔｅｒ ｂａｔｈ）に入れた（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）。撹拌器（ｏｖｅｒｈｅａｄ ｓｔｉｒｒｅｒ）をビーカー内に入れ、９００ＲＰＭで撹拌した後に、超音波処理器（ｓｏｎｉｃａｔｏｒ）をつけた。有機相溶液（ｏｒｇａｎｉｃ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）をビーカーに点滴して（ｄｒｏｐ−ｗｉｓｅ）加え、ミルク類似エマルション（ｍｉｌｋ−ｌｉｋｅ ｅｍｕｌｓｉｏｎ）が結果として生じた。溶液を撹拌して透明になるまで４時間、超音波処理し、１０分間２４００ｒｐｍで遠心分離し、０．４５ｍｍフィルタを通して濾過した後に凍結乾燥した。凍結乾燥した後に黄色粉末（４００ｍｇ、７２％収率）を回収した。ＨＰＬＣでは、黄色粉末が４２％の負荷効率（ｌｏａｄｉｎｇ ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ）について重さで２％ＳＮ−３８を含有することを示した。図３１を参照のこと。超音波ウォーターバスによって調製されたＩＴ−１４１の粒度分布を図２に示した。
（実施例１８）
（ＩＴ−１４１の調製：プローブ超音波処理（Ｐｒｏｂｅ Ｓｏｎｉｃａｔｉｏｎ）を用いたＳＮ−３８の封入）
（ＩＴ−１４１）
実施例１１からのＮ３−ポリ（エチレンオキシド）２７０−ｂ−ポリ（Ａｓｐ１０）−ｂ−ポリ（ｄＬｅｕ２０−ｃｏ−Ｔｙｒ２０）−Ａｃ（２５０ｍｇ）及びＳＮ−３８（３７．５ｍｇ）を１００ｍｌの三角フラスコに入れて重量を計測し、トルエン（１２ｍＬ）とメタノール（６ｍＬ）に溶解した後に撹拌し、超音波処理し、均一に（ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ）になるまで加熱した。別に、１６℃での冷却液循環（ｃｏｏｌｉｎｇ ｆｌｕｉｄ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ）させながら、撹拌棒（ｓｔｉｒ ｂａｒ）を持つ被覆反応フラスコに水（２００ｍＬ）を加えた。Ｍｉｓｏｎｉｘ４０００発電機（Ｍｉｓｏｎｉｘ ４０００ｇｅｎｅｒａｔｏｒ）に接続されたＡ１「チタン超音波処理ホーン（ｔｉｔａｎｉｕｍ ｓｏｎｉｃａｔｉｏｎ ｈｏｒｎ）を１．５の深さ（ｄｅｐｔｈ）」で水に入れた。超音波処理器を１００％の振幅（ａｍｐｌｉｔｕｄｅ）にして溶液を撹拌した。有機相溶液を点滴して反応フラスコに加えてミルク類似エマルションが結果として生じる。溶液を撹拌して１時間、超音波処理した後に、別のビーカーに注いだ。結果として生じる溶液を、ヒュームフード（ｆｕｍｅ ｈｏｏｄ）で溶液がオパール色（ｏｐａｌｅｓｃｅｎｔ）になるときまで室温で３６時間の間撹拌した。このような溶液を１０分間、２４００ｒｐｍで遠心分離し、０．４５ｍｍフィルタを通して濾過させた後に凍結乾燥した。凍結乾燥後に黄色粉末（２２０ｍｇ、７７％収率）を回収した。ＨＰＬＣでは、黄色粉末が９３％の負荷効率について重さで１３％ＳＮ−３８を含有することを示した。図３２を参照のこと。プローブ超音波処理によって調製されたＩＴ−１４１の粒度分布を図３に示した。
（実施例１９）
（ＩＴ−１４１の調製：シルバーソンせん断ミキサ（Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ Ｓｈｅａｒ Ｍｉｘｅｒ）でのＳＮ−３８の封入）
（ＩＴ−１４１）
実施例１１からのＮ３−ポリ（エチレンオキシド）２７０−ｂ−ポリ（Ａｓｐ１０）−ｂ−ポリ（ｄＬｅｕ２０−ｃｏ−Ｔｙｒ２０）−Ａｃ（５００ｍｇ）及びＳＮ−３８（７０ｍｇ）を１００ｍｌの三角フラスコに入れて重量を計測し、トルエン（１６ｍＬ）とメタノール（８ｍＬ）に溶解した後に撹拌して超音波処理して均一にされるときまで加熱した。別に、５℃で冷却液循環（ｃｏｏｌｉｎｇ ｆｌｕｉｄ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ）させながら、被覆反応フラスコに水（４００ｍＬ）を加えた。微細エマルションスクリーン（ｆｉｎｅ ｅｍｕｌｓｉｏｎ ｓｃｒｅｅｎ）を備えたシルバーソン高せん断ミキサ（Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ ｈｉｇｈ ｓｈｅａｒ ｍｉｘｅｒ）を水中内の反応ビーカーの底から１インチ離して入れた。混合物を１０，０００ｒｐｍで回転させ溶液を撹拌した。有機相溶液を反応フラスコに点滴して添加し、ミルク類似エマルションが生じた。溶液を１時間、混合した後に別のビーカーに入れた。結果として生じる溶液を、ヒュームフード（ｆｕｍｅ ｈｏｏｄ）で溶液がオパール色（ｏｐａｌｅｓｃｅｎｔ）になるまで、室温で３６時間、撹拌した。このような溶液を１０分間２４００ｒｐｍで遠心分離し、０．４５ｍｍフィルタを通して濾過した後に凍結乾燥した。凍結乾燥後に、黄色粉末（４００ｍｇ、７１％収率）を回収した。ＨＰＬＣでは、黄色粉末が９３％効率で負荷効率について重さで１１．３％ＳＮ−３８を含有することを示した。図３３を参照のこと。シルバーソンせん断ミキサで調製されたＩＴ−１４１の粒度分布を図４に示した。結果として生じるミセル直径は、標準偏差１４ｎｍで１３８ｎｍである。
（実施例２０）
（ＳＮ−３８負荷（Ｌｏａｄｅｄ）の、ＲＧＤ標的ミセル（ＲＧＤ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｍｉｃｅｌｌｅｓ））
実施例１２に従って調製された二環式（ｄｏｕｂｌｅ ｃｙｃｌｉｃ）ＲＧＤ−ポリ（エチレンオキシド）２７０−ｂ−ポリ（Ａｓｐ１０）−ｂ−ポリ（ｄＬｅｕ２０−ｃｏ−Ｔｙｒ２０）−Ａｃ（ＲＧＤ−ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ ｏｘｉｄｅ）２７０−ｂ−ｐｏｌｙ（Ａｓｐ１０）−ｂ−ｐｏｌｙ（ｄＬｅｕ２０−ｃｏ−Ｔｙｒ２０）−Ａｃ）と実施例１９の方法に従って調製されたＳＮ−３８が、図３４に示したミセルを形成することによって、ＲＧＤ−標的ＩＴ−１４１を調製した。
（実施例２１）
（ＳＮ−３８負荷の、ＨＥＲ２標的ミセル）
実施例１５に従って調製されたＨＥＲ２−ポリ（エチレンオキシド）２７０−ｂ−ポリ（Ａｓｐ１０）−ｂ−ポリ（ｄＬｅｕ２０−ｃｏ−Ｔｙｒ２０）−Ａｃ（ＨＥＲ２−ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ ｏｘｉｄｅ）２７０−ｂ−ｐｏｌｙ（Ａｓｐ１０）−ｂ−ｐｏｌｙ（ｄＬｅｕ２０−ｃｏ−Ｔｙｒ２０）−Ａｃ）と実施例１９の方法に従って調製されたＳＮ−３８が、図３５に示したミセルを形成することによって、ＨＥＲ２−標的ＩＴ−１４１を調製した。
（実施例２２）
（ＳＮ−３８負荷ｕＰＡＲ標的ミセル）
実施例１４に従って調製されたＵＰＡＲ−ポリ（エチレンオキシド）２７０−ｂ−ポリ（Ａｓｐ１０）−ｂ−ポリ（ｄＬｅｕ２０−ｃｏ−Ｔｙｒ２０）−Ａｃと実施例１９の方法に従って調製されたＳＮ−３８が、図３６に示したミセルを形成することによって、ｕＰＡＲ−標的ＩＴ−１４１を調製した。
（実施例２３）
（ＳＮ−３８負荷ＧＲＰ７８標的ミセル）
実施例１４に従って調製されたＧＲＰ７８−ポリ（エチレンオキシド）２７０−ｂ−ポリ（Ａｓｐ１０）−ｂ−ポリ（ｄＬｅｕ２０−ｃｏ−Ｔｙｒ２０）−Ａｃと実施例１９の方法に従って調製されたＳＮ−３８が、図３７に示したミセルを形成することによって、ＧＲＰ７８−標的ＩＴ−１４１を調製した。
（実施例２４）
（ポリマーミセルの細胞毒性（Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ））
ＭＣＦ−７、ＢＴ４７４、ＬＮＣａＰ及びＭＧ−６３細胞を、１０％のＦＢＳ、２ｍＭのＬ−グルタミン、１００ ＩＵのペニシリン／ｍＬ及び１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン／ｍＬを補給したＲＰＭＩ１６４０培地中で成長させた。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１とＳａｏｓ２細胞を、１０％のＦＢＳ、２ｍＭのＬ−グルタミン、１００ＩＵペニシリン／ｍＬ及び１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン／ｍＬを補給したＤＭＥＭ中で成長させた。５％のＦＢＳ、２ｍＭのＬ−グルタミン、１０ｎｇ／ｍＬのＥＧＦ、５００ｎｇ／ｍＬのヒドロコルチゾン（ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ）、０．０１ｍｇ／ｍＬのインスリン、１００ＩＵペニシリン／ｍＬと１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン／ｍＬとを補給した、ＤＭＥＭ及びＨａｍ’ｓ Ｆ１２の５０：５０混合物中で、ＭＣＦ１０Ａ細胞を成長させた。細胞を５％のＣＯ２で摂氏３７度で成長させ、毎週継代培養（ｓｕｂｃｕｌｔｕｒｅ）した。その他すべての細胞株（ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ）をＡＴＣＣガイドラインに従って培養した。
１．２×１０４のＨＵＶＥＣ細胞を、９６−ウェルプレートに蒔いた（ｐｌａｔｅ）。２４時間後に、増殖培地中で０、１００、２５０、５００、７５０、１０００、２５００または５０００μｇ／ｍＬの最終濃度の実施例１１からのポリ（エチレンオキシド）２７０−ｂ−ポリ（Ａｓｐ１０）−ｂ−ポリ（ｄＬｅｕ２０−ｃｏ−Ｔｙｒ２０）−Ａｃに希釈した実験用ミセルへと、培地を置き換えた（同一のポリマーの２つに分けたバッチ（ｂａｔｃｈ）を用いた）。７２時間後に、細胞生存性を製造者（ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅｒ）のプロトコル（米国、ウィスコンシン州、マディソンのプロメガ(Ｐｒｏｍｅｇａ)から入手（Ｐｒｏｍｅｇａ， Ｍａｄｉｓｏｎ ，ＷＩ））に従って、Ｃｅｌｌ−ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬を用いて測定した。データをルミネセンス検出（ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ）を備えたプレートリーダー（ｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ）（米国、ノースカロライナ州ダーラムのＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈから入手（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ， Ｄｕｒｈａｍ， ＮＣ））を用いて収集した。実験を３回実施した。図５に示すように、細胞の生存性は最も高い濃度の投与されたポリマーについて８５％以上であった。
（実施例２５）
（ＳＮ−３８負荷ミセルの細胞毒性）
実施例２４に記載された方法を用いて、所望の細胞株のおよそ１．２×１０４細胞を９６−ウェルプレートに蒔いた。２４時間後に、ＤＭＳＯ中に遊離ＳＮ−３８として投与されたＳＮ−３８の、または、ポリ（エチレンオキシド）２７０−ｂ−ポリ（Ａｓｐ１０）−ｂ−ポリ（ｄＬｅｕ２０−ｃｏ−Ｔｙｒ２０）−ＡｃとＳＮ−３８を含むポリマーミセル（実施例１９由来で、ＩＴ−１４１とも呼ばれる）中に封入されたＳＮ−３８の、増殖培地中で最終濃度０、１００、２５０、５００、７５０、１０００、２５００または５０００ｎＭに希釈したミセルへと、培地を置き換えた。
７２時間後に、製造者のプロトコル（米国、ウィスコンシン州、マディソンのプロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ）から入手）によってＣｅｌｌ−ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬を用いて細胞生存性を測定した。データをルミネッセンス検出を備えたプレートリーダー（米国、ノースカロライナ州ダーラムのＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈから入手）を用いて収集した。実験を３回実施した。前立腺癌細胞株（ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ）について図６に、骨肉腫細胞株について図７に、膵臓癌細胞株について図８に、乳癌細胞株について図９及び図１０に、結腸癌細胞株について図１１、１２及び１３に結果を示した。このような処理結果についてのＩＣ５０値を図１４に表形式でまとめた。
（実施例２６）
（Ｓ期停止実験（Ｓ−ｐｈａｓｅ Ａｒｒｅｓｔ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ））
細胞を６０ｍｍの組織培養皿に蒔き、２４時間の間、実施例１９に従って調製された１０μＭのＩＴ−１４１とともに、または、ＩＴ−１４１を伴わずに処理した。細胞を採取し、ボルテキシング（ｖｏｒｔｅｘｉｎｇ）しながら、冷却された７０％エタノールに固定した。細胞をＰＢＳで洗浄して、細胞を２０分間、１００μｇ／ｍＬのＲＮＡｓｅ Ａをともなう４０μｇ／ｍＬのヨウ化プロピジウム（ｐｒｏｐｉｄｉｕｍ ｉｏｄｉｄｅ）に懸濁した。単一細胞をフローサイトメトリー（ｆｌｏｗ ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ）を用いてＤＮＡ含有量を分析した。データを図１５に示し、ＩＴ−１４１（実施例１９）による処理後のＳ期における細胞のパーセントでの増加を示した。
（実施例２７）
（ブロック実験（Ｂｌｏｃｋｉｎｇ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ））
ＩＴ−１４１−５％ＲＧＤによる処理後のＳＮ−３８の細胞内蛍光（ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）についてのフローサイトメトリーによって、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５細胞を分析した。細胞を、６０μＭのＩＴ−１４１（実施例１９）若しくは、６０μＭのＩＴ−１４１−５％ＲＧＤで処理、または、６０μＭのＩＴ−１４１−５％ＲＧＤ処理前に７５０μｇ／ｍＬの遊離ｃＲＧＤペプチドで前処理して当該処理をした。ミセル処理の後の９０分後に、細胞を採取し、ＬＳＲIIフローサイトメトリーを用いてＳＮ３８蛍光についての分析をした。ＳＮ３８をバイオレットレーザ（ｖｉｏｌｅｔ ｌａｓｅｒ）を用いて励起し（ｅｘｃｉｔｅ）、蛍光（ｅｍｉｓｓｉｏｎ）を５７５／２６帯域フィルタ（ｂａｎｄｐａｓｓ ｆｉｌｔｅｒ）で測定した。ｃＲＧＤペプチドが、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５ｓ細胞中のＩＴ−１４１−５％ＲＧＤの取り込み（ｅｎｔｒｙ）を部分的に阻害したことを図１６に示した。
（実施例２８）
（担癌マウス（ｔｕｍｏｒ−ｂｅａｒｉｎｇ ｎｕｄｅ ｍｉｃｅ）におけるＩＴ−１４１とＩＴ−１４１−１％ＲＧＤとを比較したＭＴＤ試験）
ＨＴ−２９細胞をヌードマウスの皮下に注射し、１００ｍｍ３まで育てた。マウスをグループに分けて、多様な投与量（６０ないし１５０ｍｇ／ｋｇ）のＩＴ−１４１（実施例１９）または、ＩＴ−１４１−１％ＲＧＤ（実施例２０）を静脈注射で注射した。マウスを４日間、体重を測定した。図１３において、０日から平均体重のパーセント変化として、図１７に結果を示した。２／４マウスに１５０ｍｇ／ｋｇ、４／６マウスに１２０ｍｇ／ｋｇ、５／６マウスに９０ｍｇ／ｋｇ、及び０／６マウスに６０ｍｇ／ｋｇのＩＴ−１４１を注射した後、７日後に死亡した。
（実施例２９）
（担癌マウス及び健康なＣＤ−１マウスでＩＴ−１４１のＭＴＤを比較した研究）
ＨＴ−２９細胞をヌードマウスに皮下注射し、１００ｍｍ３まで育てた。ＣＤ−１マウス及び担癌マウスをグループに分けて多様な投与量（６０ないし９０ｍｇ／ｋｇ）のＩＴ−１４１を静脈注射した。３日間マウスの体重を測定した。図１８に示した結果では、図１４における０日から平均体重のパーセント変化を示した。９０ｍｇ／ｋｇの６／６ＣＤ−１マウス、８０ｍｇ／ｋｇの５／６ＣＤ−１マウス、７０ｍｇ／ｋｇの４／６ＣＤ−１マウス、及び６０ｍｇ／ｋｇの１／３ＣＤ−１マウスにＩＴ−１４１を注射した７日後に死亡した。比較として、９０ｍｇ／ｋｇの５／６ヌードマウス、８０ｍｇ／ｋｇの３／６ヌードマウス、及び７０ｍｇ／ｋｇの３／６ヌードマウスが死亡した。
（実施例３０）
（ＩＴ−１４１の抗腫瘍効果（Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ Ｅｆｆｉｃａｃｙ））
ＨＴ−２９結腸癌細胞をＡＴＣＣガイドラインに従って培養し、トリプシンインキュベーション（ｔｒｙｐｓｉｎ ｉｎｃｕｂａｔｉｏｎ）で採取し、生理食塩水（ｓａｌｉｎｅ）に０．１ｍＬ当たり２百万細胞の濃度で注射用として再懸濁した（ｒｅｓｕｓｐｅｎｄｅｄ）。マウスの右側わき腹内の皮下に０．１ｍＬ（すなわち、２百万細胞）を注射してマウスに接種した。
腫瘍がおよそ１００ｍｍ３になったとき、投与群内でマウスを無作為に抽出した。マウスを尾静脈内にＩＶ急速静注（ＩＶ ｂｏｌｕｓ）によって投与した；注射量は０．２ｍＬである。腫瘍をデジタルカリパス（ｄｉｇｉｔａｌ ｃａｌｉｐｅｒ）で測定し、体積は公式Ｖ＝（Ｗ２×Ｌ）／２を用いて算出し、この式で（Ｗ）は最も大きい直径を測定したものであり、長さ（Ｌ）は幅に対する垂直的な（ｐｅｒｐｅｎｄｉｃｕｌａｒ）直径を測定したのである。投与スケジュールは、８日以上、総３回の注射で４日毎に一回ずつ投与した。ポリマー輸送についてのビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）は、等張食塩水液（ｉｓｏｔｏｎｉｃ ｓａｌｉｎｅ）である。
実験中の臨床的な観察は、マウスの体重、シックマウス症候群（ｓｉｃｋ ｍｏｕｓｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）の形態学上の観察［脱水症、脊椎湾曲及び目、生殖器、または、皮膚発疹の日和見感染症（ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｓｔｉｃ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ）］及び実験の末期時の解剖検査によって観察された全体的な病理学的な変化（ｇｒｏｓｓ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈａｎｇｅｓ）を含む。
腫瘍測定を週末を含まずに隔日スケジュール（ｅｖｅｒｙ−ｏｔｈｅｒ−ｄａｙ ｓｃｈｅｄｕｌｅ）によって測定した。統計的有意性は、スチューデントのt検定（Ｓｔｕｄｅｎｔ‘ｓ ｔ−ｔｅｓｔ）を用いて決め、統計的外れ値（ｏｕｔｌｉｅｒ）はＧｒｕｂｂｓの外れ値検定によって決定した。今回の研究では、外れ値がないと検出された。
ＨＴ−２９結腸腫瘍異種移植片をもつヌードマウスをＩＴ−１４１（実施例１９）で処置し、投与量に係る方式についての抗腫瘍効果を測定した。データを図１９に示し、表１にまとめた。１または５ｍｇ／ｋｇのＩＴ−１４１を用いた処置では、対照群と比較して腫瘍増殖を統計的有意性のある阻害のある結果を示さなかった。１０ｍｇ／ｋｇ及び１５ｍｇ／ｋｇを用いた処置では、対照群と比較して、２０日に各々４７％及び６１％の腫瘍の増殖阻害を示した（ｐ＝０．０３２及び０．０１４）。対照群と比較して、３０ｍｇ／ｋｇを用いた処置では、２０日に１０８％の腫瘍の増殖阻害を示し（ｐ＝０．００４）、４５ｍｇ／ｋｇを用いた処置では、１１１％の腫瘍の増殖阻害を示した（ｐ＝０．００４）。３回の注射の後に、腫瘍は８８％の退縮を示し、６０％の腫瘍は完全な退縮を示した。
試験中、各々の動物の重さを毒性のあらゆる臨床兆候と共に記録した。いかなる処置群においても処置と関連する死、または、観察できる全体的な毒性は表れなかった。動物の体重は、図２０に示すように試験中安定していた。
（実施例３１）
（ＩＴ−１４１の抗腫瘍効果（ａｎｔｉｔｕｍｏｒ Ｅｆｆｉｃａｃｙ））
３０ｍｇ／ｋｇで投与したＩＴ−１４１（実施例１９）は、独ポリマー単と比較したとき、１８日にわたって、３２％の増殖率をともなう１００％の腫瘍縮小効果（奏効率）、及び９６％の腫瘍の増殖阻害を結果として示した（ｐ＝０．００５６）。データを図２１に示し、表２にまとめた。６０ｍｇ／ｋｇで投与されたＩＴ−１４１はすべての動物において有毒であり、それゆえに、抗腫瘍効果データについての報告はない。ＩＴ−１４１−５％ＲＧＤ（５％二環式ＲＧＤ標的基、実施例２０）で投与したとき、８３％の腫瘍反応を結果として示した一方、腫瘍退縮は１８日間単独ポリマーであるとき、−１５％増殖率及び１０２％阻害を示した（ｐ＝０．００３９）。６０ｍｇ／ｋｇまでの投与量増加は、単独ポリマーであるときと比較して、−５３％の増殖率と１０７％の阻害をともなう１００％の腫瘍反応を結果として示した（ｐ＝０．００４０）。ＣＰＴ−１１は、ポリマー単独であるときと比較して、腫瘍増殖を顕著に阻害できなかった。試験中に、各々の動物の体重は毒性についてのすべての臨床兆候（ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｉｇｎ）と共に記録した。６０ｍｇ／ｋｇでのＩＴ−１４１は、１１日にすべての動物に有毒であった。ＩＴ−１４１の３０ｍｇ／ｋｇおよびＩＴ−１４１−５％ＲＧＤの３０ｍｇ／ｋｇと６０ｍｇ／ｋｇグループで各々一匹の死亡が発生した。図２２に示すように、本来の体重より１０％以上の体重減少が、ＩＴ−１４１−５％ＲＧＤの６０ｍｇ／ｋｇグループに表れたが、最終的な処置をした１週以内に再度戻った。
生命の維持に必要不可欠な重要な器官と腫瘍組織を、Ｈ＆Ｅ染色（Ｈ＆Ｅ ｓｔａｉｎｉｎｇ）による組織学的経過についての試験の１８日目に収集した。このような結果のまとめを図２３に示した。病理学的分析は、脾臓における髄外造血（ｅｘｔｒａｍｅｄｕｌｌａｒｙ ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｓｉｓ）の存在によって決定される、好中球減少（ｎｅｕｔｒｏｐｅｎｉａ）が惹起される、処置の主要な毒性を示した。いくつかの投与群に、若干の肝毒性が表れ、肝サンプルで軽度の小葉炎症（ｍｉｌｄ ｌｏｂｕｌａｒ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）及び卵形前駆細胞増殖（ｏｖａｌ ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ）が明らかに表れた。毒性と関連するいかなる処置も腎臓、心臓、肺、または、脳サンプルで観察されていない。
（実施例３２）
（ｄｃＲＧＤ標的ＩＴ−１４１ミセルの抗腫瘍効果）
多様なパーセント範囲のＲＧＤ標的基を持つＩＴ−１４１製剤を、ＩＴ−１４１輸送についての最適のＲＧＤ範囲を測定するため、ＨＴ−２９腫瘍異種移植片をもつマウスに１５ｍｇ／ｋｇで投与した。データを図２４に示し、表３にまとめた。１％、２．５％及びと７．５％のＲＧＤを有する製剤の全てが、生理食塩水グループと比較して、およそ７５％（各々７４．６％、７４．２％及び７３．０％）で腫瘍増殖を阻害した。０％及び５％ＲＧＤを有する製剤は、各々４３．２％及び４２．４％で腫瘍増殖を阻害した。試験中、各々の動物の体重は毒性についてのすべての臨床兆候と共に記録された。いかなる投与群でも、処置と関連する死、または、観察できる全体的な毒性（ｇｒｏｓｓ ｔｏｘｉｃｉｔｙ）は、表れなかった。図２５に示すように、動物体重は実験の間、安定していた。
（実施例３３）
（ｄｃＲＧＤ標的ＩＴ−１４１ミセルの抗腫瘍効果）
多様なパーセント範囲のＲＧＤ標的基を持つＩＴ−１４１製剤（実施例２０）を、ＩＴ−１４１輸送についての最適のＲＧＤ範囲を測定するため、ＨＴ−２９腫瘍異種移植片をもつマウスに７．５ｍｇ／ｋｇを投与した。データを図２６に示し、表４にまとめた。ＩＴ−１４１−１．２％ＲＧＤは、非標的の製剤及び、より高い％の製剤と比較して、７．５ｍｇ／ｋｇでより良好な効果を顕著に示した。ＩＴ−１４１−１．２％ＲＧＤ処置は、食塩水の対照群と比較して、７３％の腫瘍増殖阻害を示した（ｐ値＝０．００２）。このような実験により、１％ＲＧＤ標的は、７．５ｍｇ／ｋｇで投与したとき、最も大きい抗腫瘍効果があることを示す。
（実施例３４）
（ＩＴ−１４１の抗腫瘍効果）
ミセルの薬物負荷（ｍｉｃｅｌｌｅ ｄｒｕｇ ｌｏａｄｉｎｇ）が、生体内（ｉｎ−ｖｉｖｏ）で抗腫瘍効果を有するか否かを判定するために、５ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ及び３０ｍｇ／ｋｇに等価のｍｇ／ｋｇ投与量で、１１％及び４％のＳＮ−３８を有するＩＴ−１４１（実施例１９）製剤をＨＴ−２９結腸腫瘍異種移植片をもつヌードマウスに投薬した。データを図２７に示し、表５にまとめた。等価（ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）のＳＮ−３８投与量の処置において、いかなる統計的な有意差もなかった。５ｍｇ／ｋｇグループは、生理食塩水対照群と比較して腫瘍増殖を阻害しなかった。１５ｍｇ／ｋｇ処置は、ＩＴ−１４１−１１％及びＩＴ−１４１−４％について、各々９３％の及び８４％の腫瘍増殖を阻害した（ｐ値＝０．０１５及び０．０２３）。３０ｍｇ／ｋｇのグループは、ＩＴ−１４１−１１％及びＩＴ−１４１−４％について、各々１１２％及び１１０％の腫瘍増殖を阻害した（ｐ値＝０．０１４及び０．００６）。本試験中に処置と関連した死亡、または、動物についての全体的な毒性（ｇｒｏｓｓ ｔｏｘｉｃｉｔｙ）が発生しなかったので、すべての処置は十分な忍容性を有していた（ｔｏｌｅｒａｔｅ）。ＩＴ−１４１のＳＮ−３８の重量パーセントは、担癌マウスの抗腫瘍効果で観察できる、いかなる効果も示さないことを本実験によって知ることができる。
（実施例３５）
（ＩＴ−１４１の抗腫瘍効果）
抗腫瘍効果の投与量依存性（ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｉｎ ａｄｏｓｅ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｍａｎｎｅｒ）を測定するために、ＨＣＴ−１１６結腸腫瘍異種移植片をもつヌードマウスをＩＴ−１４１（実施例１９）で処置した。データを図２８に示し、表６にまとめた。ポリマーのみでは、食塩水対照群と比較して腫瘍増殖を阻害できなかった。５ｍｇ／ｋｇ ＩＴ−１４１の処置は、ポリマーのみで処置したときと比較して腫瘍増殖を５９％阻害する結果を示した（ｐ値＝０．００８）。１５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ及び４５ｍｇ／ｋｇの処置は、ポリマーのみで処置したときと比較して各々１０４％、１０７％及び１０８％の阻害の結果が得られているので、これらの処置は全て腫瘍縮退の効果を示した（ｐ値＝０．００００４、０．００００３及び０．０００１）。３回注射した後、７３％の腫瘍退縮が３０ｍｇ／ｋｇの用量群で観察された。これは実施例３４と共に、多重異種移植片モデル（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｘｅｎｏｇｒａｆｔ ｍｏｄｅｌｓ）の全体に渡ってＩＴ−１４１の効果を示した。
（実施例３６）
（ｄｃＲＧＤ標的ＩＴ−１４１の抗腫瘍効果）
ＨＴ−２９結腸腫瘍異種移植片をもつヌードマウスを、投与量に依存する抗腫瘍効果を測定するためにＩＴ−１４１−１％ＲＧＤ（実施例２０）で処置した。データを図２９に示し、表７にまとめた。ポリマーのみでは食塩水対照群と比較して腫瘍増殖を阻害できなかった。５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、及び１５ｍｇ／ｋｇのＩＴ−１４１−１％ＲＧＤでの処置は、各々４１％、５９％及び８１％の阻害を示した（ｐ値＝０．０７、０．０３、及び０．００２）。２０ｍｇ／ｋｇの処置は、腫瘍停滞（ｔｕｍｏｒ ｓｔａｓｉｓ）を惹起しており、９８％の腫瘍増殖を阻害する結果を示した（ｐ値＝０．０００４）。３０ｍｇ／ｋｇでの処置は、腫瘍退縮を惹起しており、ポリマーのみによる処置と比較して１０８％の腫瘍増殖を阻害する結果を示した（ｐ値＝０．０００２）。本研究で示すように、ＩＴ−１４１−１％の抗腫瘍効果は投与量依存的（ｄｏｓｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ）である。
（実施例３７）
（ＩＴ−１４１の薬物動態学（Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ））
薬物動態学及び生体内分布（ｂｉｏｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）データをＨＴ−２９異種移植片をもつマウスから取得した。ＩＴ−１４１（実施例１９）を尾静脈内に急速ＩＶボーラス（ｂｏｌｕｓ）で投与し、プラズマ及び臓器を各々の時点に利用した３匹のマウスを有し５分、１５分、１時間、４時間、１２時間、２４時間、４８時間、及び７２時間に心穿刺（ｃａｒｄｉａｃ ｐｕｎｃｔｕｒｅ）で収集した。
次の方式によって、ＨＰＬＣ−ＦＬＤによる定量のために血漿サンプル（Ｐｌａｓｍａ ｓａｍｐｌｅｓ）を調製した：５０μＬの血漿を１５０μＬの抽出溶液（ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）［内部標準（ｉｎｔｅｒｎａｌ ｓｔａｎｄａｒｄ）で〜１．２μｇ／ｍＬのカンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ）を有するメタノールに溶解した１％の過塩素酸］に１０分間ボルテックスした（ｖｏｒｔｅｘ）。ボルテックスした後に、サンプルを１０分間４℃で１３．２Ｋ ＲＰＭで遠心分離した。１５０μＬの上層液を分析のためにＨＰＬＣバイアル瓶（ｖｉａｌ）に移した。７個の較正基準（ｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎ ｓｔａｎｄａｒｄｓ）及び６個の対照群は、水における既知濃度の５μＬのＩＴ−１４１と４５μＬブランク血漿（ｂｌａｎｋ ｐｌａｓｍａ）とを混合し、１０分の間ボルテックスすることによって調製した。１５０μＬの抽出溶液を添加した後にさらに１０分の間ボルテックスした。これらのサンプルを４℃にて１３．２Ｋ ＲＰＭで１０分間の遠心分離を行った。１５０μＬの上層液を分析のためにＨＰＬＣバイアル瓶（ＨＰＬＣ ｖｉａｌ）に移した。２０μＬのサンプル注射液をＧｒａｃｅ ＬｉＣｈｒｏｓｐｈｅｒｅ ＲＰ Ｓｅｌｅｃｔ Ｂ ５μｍ、４．６×２５０ｍｍ ＨＰＬＣカラム内で調製し、ＳＮ−３８を蛍光検出（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ）（３５５ｎｍ ｅｘ；５１５ｎｍ ｅｍ）によって測定した。移動相（ｍｏｂｉｌｅ ｐｈａｓｅ）は、１８分の実行時間（ｒｕｎ ｔｉｍｅ）で０．８ｍＬ／ｍｉｎの流速の７０％緩衝溶液及び３０％のアセトニトリルである（緩衝溶液＝ｐＨ３．５で調整した０．１％トリエチルアミンを有する１０ｍＭのリン酸ナトリウム）。較正曲線（ｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎ ｃｕｒｖｅ）は、７個の較正基準のそれぞれの曲線下面積から構成され、既知でないサンプルの各々のＳＮ−３８は曲線から決定された。すべての対照群注射液は、既知の値から１０％以下の偏差を示した。
肝臓サンプルを下記の方法によってＨＰＬＣ−ＦＬＤによる定量のために調製した：肝臓を秤量してｐＨ３．５にて２０ｍＭの酢酸アンモニウムを用いて５：１（ｍＬの緩衝溶液対ｇの肝）で希釈した。５０μＬのホモジネート（ｈｏｍｏｇｅｎａｔｅ）を１５０μＬの抽出溶液［内部標準（ｉｎｔｅｒｎａｌ ｓｔａｎｄａｒｄ）で〜１．２μｇ／ｍＬのカンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ）を有するメタノールに溶解させた１％の過塩素酸］を用いて１０分の間ボルテックスした。ボルテックス後に、前記のサンプルを１０分間、４℃にて１３．２Ｋ ＲＰＭで遠心分離した。１５０μＬの上層液を分析のためにＨＰＬＣバイアル瓶に移した。７個の較正基準（ｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎ ｓｔａｎｄａｒｄｓ）及び６個の対照群は、４５μＬブランクホモジネート（ｂｌａｎｋ ｈｏｍｏｇｅｎｅｔｅ）と水における既知濃度の５μＬのＩＴ−１４１とを混合して、１０分間ボルテックスすることによって調製した。１５０μＬの抽出溶液を添加した後にさらに１０分間ボルテックスした。サンプルを１０分間４℃にて１３．２Ｋ ＲＰＭで遠心分離した。１５０μＬの上層液を分析のためにＨＰＬＣバイアル瓶に移した。肝臓サンプルと同一の方式で、腫瘍をホモジネートして調製した。ＨＰＬＣ条件は前記の血漿で用いた条件と同一である。
図３０は、７２時間の間、ＨＴ−２９担癌マウスから収集した血漿中のＳＮ−３８濃度を示す。血漿濃度対時間曲線の分析は、下記の薬物動態学的パラメータの結果をもたらした：５分のＴＭａｘにおける１０２μｇ／ｍＬのＣＭａｘ、１２．４時間＊μｇ ＳＮ−３８／ｍＬの曲線下面積及び８．７時間の全体的な半減期。
図３９は、７２時間にわたる、ＨＴ−２９担癌マウスから収集した腫瘍におけるＳＮ−３８濃度を示す。腫瘍濃度対時間曲線の分析は、下記の薬物動態学的パラメータの結果をもたらした：５分のＴＭａｘにおける２．５μｇ／ｍＬのＣＭａｘ、７．５時間＊μｇ ＳＮ−３８／ｍＬの曲線下面積及び５．９時間の全体的な半減期。
図４０は、７２時間にわたる、ＨＴ−２９担癌マウスから収集した肝臓におけるＳＮ−３８濃度を示す。肝臓濃度対時間曲線の分析は、下記の薬物動態学的パラメータで結果をもたらした：５分のＴＭａｘにおける３６６．８μｇ／ｍＬのＣＭａｘ、１４６７５．９時間＊μｇ ＳＮ−３８／ｍＬの曲線下面積及び５０．１時間の全体的な半減期。
（実施例３８）
（ＣＤ−１マウスにおける空のミセル（Ｅｍｐｔｙ Ｍｉｃｅｌｌｅｓ）のＭＴＤ試験）
ＣＤ−１マウスは、各々の６匹のマウスを４グループに分け、０、３００、９００または１，８００ｍｇ／ｋｇの投与量で処方Ι（Ｆｏｒｍｕｌａ Ｉ）（ＳＮ−３８ないこと）のみを含むミセルを投与した。服用スケジュールは、３日おきに３回注射した。体重を１０日間一日おきに記録して図３８に示した。すべてのマウスは、今回の試験中健康な状態であり、最大として容認された投与量は１，８００ｍｇ／ｋｇを越えることが見出された。
（実施例３９）
アルキン官能基の標的基（Ａｌｋｙｎｅ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚｅｄ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐｓ）の固相合成（Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）
実施例１２、１３、１４及び１５に利用されたアルキン基の標的基は、ＡＢＩペプチドシンセサイザー（ＡＢＩ ｐｅｐｔｉｄｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ）を用いて調製した。メリフィールド樹脂（Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ ｒｅｓｉｎ）から標準ＦＭｏｃ化学を用いて、ペプチドをＮ末端（Ｎ−ｔｅｒｍｉｎｕｓ）から伸長し、５−ペンチン酸で覆い、次いで、前記の樹脂から切り離した後、脱保護した（ｄｅｐｒｏｔｅｃｔ）。各々のペプチドは、ＨＰＬＣ前処理（ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ）で精製し、質量分析法で評価した。実施例１２の場合、〜１ｍＭの濃度でペプチドを水に溶解し、３時間攪拌することによって、ジスルフィド結合（ｄｉｓｕｌｆｉｄｅ ｌｉｎｋａｇｅｓ）を調製した。環化された（ｃｙｃｌｉｚｅｄ）ペプチドは、凍結乾燥によって単離した。
（実施例４０）
（ＩＴ−１４１の調製：マイクロフルダイザ（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ）を有するＳＮ−３８の封入）
実施例１１からのＮ３−ポリ（エチレンオキシド）２７０−ｂ−ポリ（Ａｓｐ１０）−ｂ−ポリ（ｄＬｅｕ２０−ｃｏ−Ｔｙｒ２０）−Ａｃ（１．５ｇ）及びスクロース（２ｇ）を水（２００ｍＬ）に溶解させた。ＳＮ−３８（１１３ｍｇ）を２０ｍＬバイアル瓶に入れて重量を計量し、次いでＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解させた。均一に（ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ）すると直ぐに、ＤＭＳＯ溶液をトルエン（８ｍＬ）で希釈した。水性（ａｑｕｅｏｕｓ）ポリマー溶液を微細なエマルションスクリーン（ｆｉｎｅ ｅｍｕｌｓｉｏｎ ｓｃｒｅｅｎ）が備えられたシルバーソン高せん断ミキサー（Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ ｈｉｇｈ ｓｈｅａｒ ｍｉｘｅｒ）で撹拌した。ミキサーを１０，０００ｒｐｍで回転して溶液を撹拌した。有機相溶液を反応フラスコに点滴して添加し、結果的にミルク類似エマルションが生成された。溶液を１分の間混合してマイクロフルイダイザ（ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ）に移した。マイクロフルダイザ［補助相互作用チェンバー（ａｕｘｉｌｌａｒｙ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｃｈａｍｂｅｒ）なしで、Ｙ相互作用チェンバーを備えたマイクロフルイディスクＭ−１１０Ｙ（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ Ｍ−１１０Ｙ）］。１２０ｐｓｉで３パス（ｔｈｒｅｅ ｐａｓｓｅｓ）のマイクロフルイダイザを通して溶液を処理した。結果として生じる溶液をヒュームフードで１２時間間室温で撹拌した。溶液を透析袋（３５００ＭＷＣＯ）に移して１％の水性スクロース溶液（２Ｌ）に対して透析した（ｄｉａｌａｚｙｌｅｄ）。１６時間後に、溶液を０．２２μｍ ＰＥＳメンブレインを通して濾過した。黄色粉末（２．８ｇ、７７％収率）を凍結乾燥した（ｌｙｐｈｏｌｙｚａｔｉｏｎ）後に回収した。ＨＰＬＣでは、黄色粉末が９０％の負荷効率について重量で２．７２％ＳＮ−３８を含有することを示した。結果として生じるミセルの直径はＤＬＳ［ガウスフィート（Ｇａｕｓｓｉａｎ ｆｉｔ）］で１０５ｎｍであった。ＤＬＳヒストグラムは図４１に示した。
（実施例４１）
（ＩＴ−１４１の薬物動態学及び生体内分布）
薬物動態学及び生体内分布データをＨＴ−２９異種移植片をもつマウスから取得した。ＩＴ−１４１（実施例４０）を尾静脈内に早いＩＶ急速静注で投与し、プラズマ及び臓器（肝、腫瘍及び脾臓）を、５分、１５分、１時間、４時間、１２時間、２４時間、４８時間及び７２時間の各々の時点のために８匹のマウスを用いて心穿刺により収集した。
下記の方法によって、ＨＰＬＣ−ＦＬＤによる定量をするために血漿サンプルを調製した：５０μＬの血漿を、１５０μＬの抽出溶液［内部標準としての〜１．２μｇ／ｍＬのカンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ）とともにメタノールに溶解させた１％の過塩素酸］で１０分の間ボルテックスした。ボルテックスした後に、サンプルを１０分の間４℃で１３．２Ｋ ＲＰＭで遠心分離した。１５０μＬの上層液を分析のためにＨＰＬＣバイアル瓶（ｖｉａｌ）に移した。７つの較正基準及び６つの対照群を４５μＬブランクプラズマを有する水に５μＬの既知濃度のＩＴ−１４１と混合して調製し、１０分の間ボルテックスした。１５０μＬの抽出溶液を添加した後にさらに１０分の間ボルテックスした。サンプルを１０分の間４℃で１３．２Ｋ ＲＰＭで遠心分離した。１５０μＬの上層液を分析のためにＨＰＬＣバイアル瓶に移した。２０μＬのサンプル注射液をＧｒａｃｅ ＬｉＣｈｒｏｓｐｈｅｒｅ ＲＰ Ｓｅｌｅｃｔ Ｂ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ ＨＰＬＣカラムで調製し、ＳＮ−３８を蛍光検出（３５５ｎｍ ｅｘ；５１５ｎｍ ｅｍ）によって測定した。移動相は１８分の実行時間（ｒｕｎ ｔｉｍｅ）で０．８ｍＬ／ｍｉｎの流速で７０％緩衝溶液及び３０％のアセトニトリル（緩衝溶液＝ｐＨ３．５で調整した０．１％トリエチルアミンを有する１０ｍＭのリン酸ナトリウム）とした。較正曲線（ｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎ ｃｕｒｖｅ）は、各々の７つの標準の曲線の下の領域から構成され、未知のサンプルの各々のＳＮ−３８は、曲線から決定された。すべての対照群注射液は、既知値から１０％以下の偏差を示した。
肝臓サンプルを下記の方法によってＨＰＬＣ−ＦＬＤによる定量をするために調製した：肝臓の重さを測定し、ｐＨ３．５で２０ｍＭの酢酸アンモニウムで５：１（ｍＬの緩衝溶液−対−肝臓のｇ）で薄めた。５０μＬのホモジネート（ｈｏｍｏｇｅｎａｔｅ）を１５０μＬの抽出溶液（内部標準で〜１．２μｇ／ｍＬのカンプトテシンを含むメタノールに溶解させた１％の過塩素酸）と共に１０分間ボルテックスした。ボルテックス後に、サンプルを１０分の間４℃で１３．２Ｋ ＲＰＭで遠心分離した。１５０μＬの上層液を分析のためにＨＰＬＣバイアル瓶に移した。７つの較正基準（ｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎ ｓｔａｎｄａｒｄｓ）及び６つの対照群を４５μＬブランクホモジネートを有する水に５μＬの既知濃度のＩＴ−１４１を混合して、１０分間ボルテックスして調製した。次いで１５０μＬの抽出溶液を添加し、１０分間ボルテックスした。サンプルを１０分間４℃で１３．２Ｋ ＲＰＭで遠心分離した。１５０μＬの上層液を分析のためにＨＰＬＣバイアル瓶に移した。腫瘍をホモジネートし、肝臓サンプルと同一の方式で調製した。ＨＰＬＣ条件は前記のプラズマで用いた条件と同一である。
図４２は、７２時間にわたるＨＴ−２９担癌マウスから収集したプラズマ（血漿）中のＳＮ−３８濃度を示す。プラズマ（血漿）濃度対時間曲線の分析は、下記の薬物動態学的パラメータで結果を示した：５分のＴＭａｘで２０９．５μｇ／ｍＬのＣＭａｘ、３４．６時間＊μｇ ＳＮ−３８／ｍＬの曲線下面積及び８．５時間の全体的な半減期。
図４３は、７２時間にわたるＨＴ−２９担癌マウスから収集した腫瘍中のＳＮ−３８濃度を示す。腫瘍中の濃度対時間曲線の分析は、下記の薬物動態学的パラメータで結果を示した：５分のＴＭａｘで９．４μｇ／ｍＬのＣＭａｘ、１６．４時間＊μｇ ＳＮ−３８／ｍＬの曲線下面積及び３．９時間の全体的な半減期。
図４４は、７２時間にわたるＨＴ−２９担癌マウスから収集した肝臓中のＳＮ−３８濃度を示す。肝臓中の濃度対時間曲線の分析は下記の薬物動態学的パラメータで結果を示した：５分のＴＭａｘで３２１．７μｇ／ｍＬのＣＭａｘ、７４９８．３時間＊μｇ ＳＮ−３８／ｍＬの曲線下面積及び２４．１時間の全体的な半減期。
（実施例４２）
（カニューレを挿入したラット（Ｃａｎｎｕｌａｔｅｄ Ｒａｔｓ）におけるＩＴ−１４１の薬物動態学）
カニューレを挿入したラットからの薬物動態学的なデータを取得した。ＩＴ−１４１（実施例４０）、または、５ｍｇ／ｋｇのイリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）［ＳＮ−３８等価質量（ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ ｍａｓｓ）］を、カテーテルが挿入された頚静脈（ｃａｔｈｅｒｉｚｅｄ ｊｕｇｕｌａｒ ｖｅｉｎ）内にＩＶ急速静注で投与し、プラズマ（血漿）を１分、５分、１５分、３０分、６０分及び２４０分の時点で頚静脈カテーテル（ｃａｔｈｅｔｅｒ）を用いて収集し、カリウム−ＥＤＴＡバイアル瓶に置き、ドライアイスで急速に冷凍した（ｓｎａｐ ｆｒｏｚｅｎ）。各々のグループは３匹のラット（ｒａｔ）で構成した。
次の方式でＨＰＬＣ−ＦＬＤによる定量をするために、プラズマサンプル（Ｐｌａｓｍａ ｓａｍｐｌｅｓ）を調製した：５０μＬのプラズマを１５０μＬの抽出溶液（内部標準で〜１．２μｇ／ｍＬのカンプトテシンを含むメタノールに溶解させた１％の過塩素酸）に１０分間ボルテックスした。ボルテックスした後に、サンプルを１０分間４℃で１３．２Ｋ ＲＰＭで遠心分離した。１５０μＬの上層液を分析のためにＨＰＬＣバイアル瓶（ｖｉａｌ）に移した。７つの較正基準（ｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎ ｓｔａｎｄａｒｄｓ）及び６つの対照群を４５μＬブランクプラズマ（ｂｌａｎｋ ｐｌａｓｍａ）を有する水に５μＬの既知濃度のＩＴ−１４１と混合して調製し、１０分間ボルテックスした。次いで、１５０μＬの抽出溶液を添加し、１０分間ボルテックスした。サンプルを１０分間４℃で１３．２Ｋ ＲＰＭで遠心分離した。１５０μＬの上層液を分析のためにＨＰＬＣバイアル瓶に移した。２０μＬのサンプル注射液をＧｒａｃｅ ＬｉＣｈｒｏｓｐｈｅｒｅ ＲＰ Ｓｅｌｅｃｔ Ｂ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ ＨＰＬＣカラム内で調製し、ＳＮ−３８を蛍光検出（３５５ｎｍ ｅｘ；５１５ｎｍ ｅｍ）によって測定した。移動相（ｍｏｂｉｌｅ ｐｈａｓｅ）は、１８分の実行時間（ｒｕｎ ｔｉｍｅ）を有し０．８ｍＬ／ｍｉｎの流速で７０％緩衝溶液及び３０％のアセトニトリルである（緩衝溶液＝ｐＨ３．５で調整した０．１％トリエチルアミンを有する１０ｍＭのリン酸ナトリウム）とした。較正曲線（ｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎ ｃｕｒｖｅ）は、各々の７つの標準の曲線下面積から構成され、未知のサンプルの各々のＳＮ−３８は曲線から決定された。注射対照群すべてが、既知値から１０％以下の偏差を示した。
表８は、ラットＰＫ実験から取得したデータのまとめを示す。参考に、Ｃｍａｘは、ＩＴ−１４１が４１．２μｇ／ｍＬであるのに対してイリノテカンが０．３５μｇ／ｍＬである。ＡＵＣは、ＩＴ−１４１が３．２８時間＊μｇ ＳＮ−３８／ｍＬであるのに対してイリノカテンが０．２６時間＊μｇ ＳＮ−３８／ｍＬである。
本願には、本発明の複数の実施例によって記載したが、本発明の基本的な実施例は、本発明の化合物及び方法を用いる他の実施形態を提供するために改造され得ることは明らかである。したがって、本発明の範囲は、実施例によって示した特定の実施形態によりもむしろ、添付の特許請求の範囲によって明確にされることが理解されよう。。

Claims (15)

  1. 化学式Ｉのマルチブロックコポリマーを含み、その中に封入されたＳＮ−３８を有するミセル（ｍｉｃｅｌｌｅ）：

    ［式中、Ｒ１は−ＯＣＨ３、−Ｎ３、または、
    である；
    ｎは１１０ないし４５０であり；
    ｍは１または２であり；
    ｘは３ないし５０であり；
    ｙは５ないし５０であり；また、
    ｚは５ないし５０である］
  2. Ｒ１は、−ＯＣＨ３である、請求項１に記載のミセル。
  3. ｎは約２７０であり；ｍは１であり；ｘは約１０であり；ｙは約２０であり；ｚは約２０である、請求項２に記載のミセル。
  4. ｙは２０±５であり、ｚは２０±５である、請求項２に記載のミセル。
  5. Ｒ１は−Ｎ３である請求項１に記載のミセル。
  6. ｎは約２７０であり；ｍは１であり；ｘは約１０であり；ｙは約２０であり、ｚは約２０である請求項５に記載のミセル。
  7. 化学式Ｘの架橋されたマルチブロックポリマーを含み、その中に封入されたＳＮ−３８を有する、架橋されたミセル：

    Ｘ
    ［式中、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、各々−ＯＣＨ３、−Ｎ３、
    または
    から選択され；
    Ｔは標的基部分であり；
    Ｍは適切な金属イオンであり；
    ｎは１１０ないし４５０であり；
    ｗは３ないし５０であり；
    ｘは０ないし５０であり；但し、ｗとｘの合計は５０以下であり；
    ｙは５ないし５０であり；
    ｚは５ないし５０である］
  8. Ｒ１ａ及びＲ１ｂは同時に−ＯＣＨ３である請求項７に記載のミセル。
  9. ｎは約２７０であり；ｍは１であり；ｘは約１０であり；ｙは約２０であり、ｚは約２０である請求項８に記載のミセル。
  10. Ｒ１ａ及びＲ１ｂは同時に−Ｎ３である請求項７に記載のミセル。
  11. ｎは約２７０であり；ｍは１であり；ｘは約１０であり；ｙは約２０であり、ｚは約２０である請求項１０に記載のミセル。
  12. Ｒ１ａは−ＯＣＨ３であり、Ｒ１ｂは
    である請求項７に記載のミセル。
  13. Ｒ１ａは−ＯＣＨ３であり、Ｒ１ｂは−ＯＣＨ３である請求項７に記載のミセル。
  14. Ｒ１ａは−ＯＣＨ３であり、Ｒ１ｂは−Ｎ３である請求項７に記載のミセル。
  15. ＴはＲＧＤまたはＨｅｒ−２である請求項１２に記載のミセル。
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