JP2008537943A - 薬物送達のためのポリマーミセル - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、米国仮特許出願番号第60/667,260号(2005年4月1日出願)、および同第60/741,780号(2005年12月1日出願)に対する優先権を主張する。これらの仮特許出願の各々の全体は、参考として本明細書に援用される。
本発明は、ポリマー化学の分野、さらに詳しくはミセルおよびその使用に関する。
新しい治療剤の開発は、種々の障害に罹った患者の生活の質および生存率を劇的に改良してきた。しかしながら、薬物送達の革新が、これらの治療の成功率を改良するために必要とされる。具体的には、治療剤の未熟な排出および/または代謝を効果的に最小化し、これらの剤を病気の細胞に送達し、それにより、それらの健康な細胞に対する毒性を低下させる。送達システムが依然として必要とされる。
1.一般的な記載:
バイオナノテクノロジーは生物学、化学、物理学およびエンジニアリング科学を含む広いマルチ−学問的分野であって、ナノメーターサイズのスケールに対する生体物質の設計および操作に貢献している。これらの「ナノデバイス」は、癌のような病気の検出、診断、および個人的な治療が可能な高度に進歩したマルチ−機能ツールとなるポテンシャルを供する。薬物送達の場合には、ナノスコピー治療担体、または「ナノベクター」は、癌性および他の病気の組織へ化学治療剤を選択的に送達するための潜在的に有望な方法である。ナノサイズの封入デバイスの利点は多数ある。例えば、単一分子薬物または診断剤と比較した場合、「ナノベクター」はそのような剤のかなり大量を輸送することができる。ナノスコピー薬物送達システムは、一般には、生物学的バリアーをより避ける傾向があり、その結果、封入された治療剤の低下した不活化または排出がもたらされる。マルチ−機能性はナノ粒子の共通の特徴であり、それにより、複数の薬物、診断剤および標的基を単一のシステムにパッケージすることができる。ナノスコピー薬物送達システムのボトムアップ設計は、しばしば、複雑なマルチ−機能デバイスを作成するための単一分子またはポリマーユニットの正確な自己組み立てを含む。
本発明の化合物は一般的には前記したものを含み、本明細書中で開示された実施形態、サブ−実施形態およびスピーシーズによってさらに説明される。本明細書中で用いるように、特に断りのない限り、以下の定義が適用されるべきである。本発明の目的では、化学元素はthe Periodic Table of the Elements,CAS version,Handbook of Chemistry and Physics,75th Edに従って確認される。加えて、有機化学の一般的原理は、その全内容をここに引用して援用する、“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,および“March’s Advanced Organic Chemistry”,5th Ed.,Ed.;Smith,M.B.and March,J.,John Wiley & Sons,New York:2001に記載されている。
検出可能な基」または「標識」は検出可能な化合物の基である。
A.マルチブロックコポリマー
一般に前記したように、本発明の1つの実施形態は、ポリマー浸水性ブロック、架橋されたポリ(アミノ酸ブロック)、およびポリ(アミノ酸)ブロックを含むマルチブロックコポリマーを含むミセルを提供し、該ミセルは内側コア、架橋された外側コア、および親水性シェルを有する。
nは10ないし2500であり;
mは1ないし1000であり;
m’は1ないし1000であり;
Rxは架橋できる天然または非天然のアミノ酸側鎖基であり;
Ryは疎水性またはイオン性の天然または非天然のアミノ酸側鎖基であり;
R1は−Z(CH2CH2Y)p(CH2)tR3であり、ここで:
Zは−O−、−S−、−C≡C−、または−CH2−であり;
各Yは独立して−O−または−S−であり;
pは0ないし10であり;
tは0ないし10であり;そして
R3は−N3、−CN、モノ保護アミン、ジ保護アミン、保護されたアルデヒド、保護されたヒドロキシル、保護されたカルボン酸、保護されたチオール、9ないし30員クラウンエーテル、あるいは脂肪族、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0ないし4個のヘテロ原子を有する5ないし8員の飽和、部分的不飽和、またはアリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0ないし5個のヘテロ原子を有する8ないし10員飽和、部分的不飽和、またはアリール二環式環、あるいは検出可能な基から選択される必要に応じて置換される基であり;
Qは原子価結合または二価の飽和または不飽和、直鎖または分枝鎖C1−12アルキレン鎖であり、ここで、Qの0ないし6個メチレン単位は、独立して、−Cy、−O−、−NH−、−S−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)、−SO−、−SO2−、NHSO2−、−SO2NH−、−NHC(O)−、−C(O)NH−、−OC(O)NH−、または−NHC(O)O−によって置き換えられ、ここで:
−Cy−は窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0ないし4個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換される5ないし8員の二価の、飽和、部分的不飽和、またはアリール環、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0ないし5個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換される8ないし10員の二価の飽和、部分的不飽和、またはアリール二環式環であり;
R2aはモノ保護アミン、ジ保護アミン、−N(R4)2、−NR4C(O)R4、−NR4C(O)N(R4)2、−NR4C(O)OR4、または−NR4SO2R4であり;そして
各R4は独立して、水素、脂肪族、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0ないし4個のヘテロ原子を有する5ないし8員の飽和、部分的不飽和、またはアリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0ないし5個のヘテロ原子を有する8ないし10員の飽和、部分的不飽和、またはアリール二環式環、あるいは検出可能な基から選択される必要に応じて置換される基であり;あるいは
同一窒素原子上の2つのR4は該窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1ないし4個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換される4ないし7員の飽和、部分的不飽和、またはアリール環を形成する)
のマルチブロックコポリマーを含むミセルを提供する。
−Cy−、−O−、−NH−、−S−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)−、−SO−、−SO2−、−NHSO2−、−SO2NH−、−NHC(O)−、−C(O)NH−、−OC(O)NH−、またはNHC(O)O−によって独立して置き換えられており、ここで、−Cy−は窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0ないし4個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換される5−8員の二価の、飽和、部分的に不飽和、またはアリール環、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0ないし5個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換される8ないし10員の二価の飽和、部分的不飽和、またはアリール二環式環である。特定の実施形態において、Qは原子価結合である。他の実施形態においてQは二価の飽和C1−12アルキレン鎖であり、ここで、Qの0ないし6個のメチレン単位は−Cy−、−O−、−NH−、−S−、−OC(O)−、−C(O)O−、または−C(O)−によって独立して置き換えられており、ここで、−Cy−は窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択された0ないし4個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換される5ないし8員の二価の、飽和、部分的不飽和、またはアリール環、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0ないし5個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換される8ないし10員の二価の飽和、部分的不飽和、またはアリール二環式環である。
−(CH2)0−4R○;−(CH2)0−4OR○;−(CH2)0−4CH(OR○)2;−(CH2)0−4SR○;R○で置換され得る−(CH2)0−4Ph;R○で置換され得る−(CH2)0−4O(CH2)0−1Ph;R○で置換され得る−CH=CHPh;−NO2;−CN;−N3;−(CH2)0−4N(R○)2;−(CH2)0−4N(R○)C(O)R○;−N(R○)C(S)R○;−(CH2)0−4N(R○)C(O)NR○ 2;−N(R○)C(S)NR○ 2;−(CH2)0−4N(R○)C(O)R○;−N(R○)N(R○)C(O)R○;−N(R○)N(R○)C(O)NR○ 2;−N(R○)N(R○)C(O)OR○;−(CH2)0−4C(O)R○;−C(S)R○;−(CH2)0−4C(O)OR○;−(CH2)0−4C(O)SR○;−(CH2)0−4C(O)OSiR○ 3;−(CH2)0−4OC(O)R○;−(CH2)0−4SC(O)R○;−(CH2)0−4C(O)NR○ 2;−C(S)NR○ 2;−(CH2)0−4OC(O)NR○ 2;−C(O)N(OR○)R○;−C(O)C(O)R○;−C(O)CH2C(O)R○;−C(NOR○)R○;−(CH2)0−4SSR○;−(CH2)0−4S(O)2R○;−(CH2)0−4S(O)2OR○;−(CH2)0−4OS(O)2R○;−S(O)2NR○ 2;−(CH2)0−4S(O)R○;−N(R○)S(O)2NR○ 2;−N(R○)S(O)2R○;−N(OR○)R○;−C(NH)NR○ 2;−P(O)2R○;−P(O)R○ 2;−OP(O)R○ 2;SiR○ 3を含み;ここで、R○の各独立した出現は前記定義の通りである。他の実施形態において、式IのR2a基は−NHR4であり、ここで、R4は1以上の必要に応じて置換されるC1−6脂肪族基で置換されたフェニルである。さらに他の実施形態において、R4はビニル、アリル、アセチレニル、−CH2N3、−CH2CH2N3、−CH2C≡CCH3、または−CH2C≡CHで置換されたフェニルである。
nは10ないし2500であり;
mは1ないし1000であり;
m’は1ないし1000であり;
Rzは架橋された天然または非天然のアミノ酸側鎖基であり;
Ryは疎水性またはイオン性の、天然または非天然のアミノ酸側鎖基であり;
R1は−Z(CH2CH2Y)p(CH2)tR3であり、ここで:
Zは−O−、−S−、−C≡C−、または−CH2−であり;
各Yは独立して−O−または−S−であり;
pは0ないし10であり;
tは0ないし10であり;
R3は−N3、−CN、モノ保護アミン、ジ保護アミン、保護されたアルデヒド、保護されたヒドロキシル、保護されたカルボン酸、保護されたチオール、9ないし30員クラウンエーテル、あるいは脂肪族、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0ないし4個のヘテロ原子を有する5ないし8員の飽和、部分的不飽和、またはアリール環、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0ないし5個のヘテロ原子を有する8ないし10員の飽和、部分的不飽和、またはアリール二環式環、あるいは検出可能の基から選択される必要に応じて置換される基であり;
Qは原子価結合または二価の、飽和または不飽和の直鎖または分枝鎖をC1−12アルキレン鎖であり、ここで、Qの0ないし6個のメチレン単位は−Cy−、−O−、−NH−、−S−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)−、−SO−、−SO2−、−NHSO2−、−SO2NH−、−NHC(O)−、−C(O)NH−、−OC(O)NH−、または−NHC(O)O−によって独立して置き換えられ、ここで:
−Cy−は窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0ないし4個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換される5ないし8員の二価の、飽和、部分的不飽和、またはアリール環、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0ないし5個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換される8ないし10員の二価の、飽和、部分的不飽和、またはアリール二環式環であり;
R2aはモノ保護アミン、ジ保護アミン、−N(R4)2、−NR4C(O)R4、−NR4C(O)N(R4)2、−NR4C(O)R4、または−NR4SO2R4であり;そして
各R4は、独立して、水素、脂肪族、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0ないし4個のヘテロ原子を有する5ないし8員の飽和、部分的不飽和、またはアリール環、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0ないし5個のヘテロ原子を有する8ないし10員の飽和、部分的不飽和、またはアリール二環式環、あるいは検出可能の基から選択される必要に応じて置換される基であり、あるいは
同一窒素原子上の2つのR4が該窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1ないし4個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換される4ないし7員の飽和、部分的不飽和、またはアリール環を形成する)
のマルチブロックコポリマーを含むミセルを提供する。
−(CH2)0−4R○;−(CH2)0−4OR○;−(CH2)0−4CH(OR○)2;−(CH2)0−4SR○;R○で置換され得る−(CH2)0−4Ph;R○で置換され得る−(CH2)0−4O(CH2)0−1Ph;R○で置換され得る−CH=CHPh;−NO2;−CN;−N3;−(CH2)0−4N(R○)2;−(CH2)0−4N(R○)C(O)R○;−N(R○)C(S)R○;−(CH2)0−4N(R○)C(O)NR○ 2;−N(R○)C(S)NR○ 2;−(CH2)0−4N(R○)C(O)R○;−N(R○)N(R○)C(O)R○;−N(R○)N(R○)C(O)NR○ 2;−N(R○)N(R○)C(O)OR○;−(CH2)0−4C(O)R○;−C(S)R○;−(CH2)0−4C(O)OR○;−(CH2)0−4C(O)SR○;−(CH2)0−4C(O)OSiR○ 3;−(CH2)0−4OC(O)R○;−(CH2)0−4SC(O)R○;−(CH2)0−4C(O)NR○ 2;−C(S)NR○ 2;−(CH2)0−4OC(O)NR○ 2;−C(O)N(OR○)R○;−C(O)C(O)R○;−C(O)CH2C(O)R○;−C(NOR○)R○;−(CH2)0−4SSR○;−(CH2)0−4S(O)2R○;−(CH2)0−4S(O)2OR○;−(CH2)0−4OS(O)2R○;−S(O)2NR○ 2;−(CH2)0−4S(O)R○;−N(R○)S(O)2NR○ 2;−N(R○)S(O)2R○;−N(OR○)R○;−C(NH)NR○ 2;−P(O)2R○;−P(O)R○ 2;−OP(O)R○ 2;SiR○ 3を含み;ここで、R○の各独立した出現は本明細書中において前記で定義した通りである。他の実施形態において、式IIのR2a基は−NHR4であり、ここにR4は1以上の必要に応じて置換されるC1−6脂肪族基で置換されたフェニルである。なお他の実施形態において、R4はビニル、アリル、アセチレニル、−CH2N3、−CH2CH2N3、−CH2C≡CCH3、または−CH2C≡CHで置換されたフェニルである。
ポリマーミセル技術における進歩に加えて、環境pH変化に応答できる刺激−応答性ポリマー物質の開発においてかなりの努力がなされてきた。Chatterjee,J.;Haik,Y.;Chen,C.J.J.App.Polym.Sci.2004,91,3337−3341;Du,J.Z.;Armes,S.P.J.Am.Chem.Soc.2005,127,12800−12801;and Twaites,B.R.;de las Heras Alarcon,C.;Cunliffe,D.;Lavigne,M.;Pennadam,S.;Smith.J.R.;Gorecki,D.C.;Alexander,C.J.Control.Release 2004,97,551−566参照。これは、酸性細胞内区画(すなわち、エンドソームおよびリソソーム)からの回避および細胞質放出が治療価値を達成するのに必要な感受性タンパク質および核酸−ベースの薬物で重要である。Murthy,N.;Campbell,J.;Fausto,N.;Hoffman,A.S.;Stayton,P.S.J.Control.Release 2003,89,365−374;El−Sayed,M.E.H.;Hoffman,A.S.;Stayton,P.S.J.Control Release 2005,104,417−427;そしてLiu,Y.;Wenning,L.;Lynch,M.;Reineke,T.J.Am.Chem.Soc.2004,126,7422−7423参照。エンドソームから首尾よく逃れ、小−分子化学治療薬物を細胞質へ輸送できる酸−感受性送達系も興味があるものである。というのは、これらの担体は多薬剤耐性の原因となる細胞メカニズムの多くを回避できるからである。これらの場合のいくつかにおいて、ポリマーは、血液(pH7.4)および後期エンドソーム(pH〜5.0−6.0)の間の有意なpHグラジエントに応答するように設計される。
nは10ないし2500であり;
mは1ないし1000であり;
m’は1ないし1000であり;
Lは二価の飽和または不飽和の直鎖または分枝状C1−12アルキレン鎖であり、
ここで、Lの0ないし6個のメチレン単位は、独立して、−M−、−Cy−、−O−、−NH−、−S−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)−、−SO−、−SO2−、NHSO2−、−SO2NH−、−NHC(O)−、−C(O)NH−、−OC(O)NH−、または−NHC(O)O−によって置き換えられ、ここで:
−M−は適切な二価金属であり:
−Cy−は窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0ないし4個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換される5ないし8員の二価の、飽和、部分的不飽和、またはアリール環、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0ないし5個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換される8ないし10員の二価の飽和、部分的不飽和、またはアリール二環式環であり:
Ryは疎水性またはイオン性の天然または非天然のアミノ酸側鎖基であり;
R1は−Z(CH2CH2Y)p(CH2)tR3であり、ここで:
Zは−O−、−S−、−C≡C−、または−CH2−であり;
各Yは独立して−O−または−S−であり;
pは0ないし10であり;
tは0ないし10であり;そして
R3は−N3、−CN、モノ保護アミン、ジ保護アミン、保護されたアルデヒド、保護されたヒドロキシル、保護されたカルボン酸、保護されたチオール、9ないし30員クラウンエーテル、あるいは脂肪族、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される0ないし
4個のヘテロ原子を有する5ないし8員の飽和、部分的不飽和、またはアリール環、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0ないし5個のヘテロ原子を有する8ないし10員の飽和、部分的不飽和、またはアリール二環式環、あるいは検出可能な基から選択される必要に応じて置換される基であり;
Qは原子価結合または二価の飽和または不飽和の直鎖または分枝状C1−12アルキレン鎖であり、ここで、Qの0ないし6個のメチレン単位は、独立して、−Cy、−O−、−NH−、−S−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)、−SO−、−SO2−、NHSO2−、−SO2NH−、−NHC(O)−、−C(O)NH−、−OC(O)NH−、または−NHC(O)O−によって置き換えられ、ここで:
−Cy−は窒素、酸素および硫黄から独立して選択される0ないし4個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換される5ないし8員の二価の、飽和、部分的不飽和、またはアリール環、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0ないし5個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換される8ないし10員の二価の飽和、部分的不飽和、またはアリール二環式環であり;
R2aはモノ保護アミン、ジ保護アミン、−N(R4)2、−NR4C(O)R4、−NR4C(O)N(R4)2、−NR4C(O)OR4、または−NR4SO2R4であり;
および
各R4は、独立して、水素、脂肪族、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0ないし4個のヘテロ原子を有する5ないし8員の飽和、部分的不飽和、またはアリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0ないし5個のヘテロ原子を有する8ないし10員の飽和、部分的不飽和、またはアリール二環式環、あるいは検出可能な基から選択される必要に応じて置換される基であり;あるいは
同一窒素原子上の2つのR4は該窒素原子と一緒になって窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1ないし4個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換される4ないし7員の飽和、部分的不飽和、またはアリール環を形成する)
の架橋されたマルチブロックポリマーを含む。
ポリマー化学量論における調整は所望のpHを生じるが、ポリ(アスパラギン酸)ブロック長さ(すなわち、15ないし25反復単位)の増加のような他の変数は、もし必要であれば、可逆的架橋反応をさらに調整する。
5ないし8員の二価の、飽和、部分的不飽和、またはアリール環である。本発明の1つの態様によると、−Cy−は必要に応じて置換される二価のアリール基である。本発明の別の態様によると、−Cy−は必要に応じて置換される二価のフェニル基である。他の実施形態によると−Cy−は必要に応じて置換される5ないし8員の二価の飽和炭素環である。なお他の実施形態において、−Cy−は窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1ないし2個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換される5ないし8員の二価の飽和複素環である。例示的な−Cy−基はフェニル、ピリジル、ピリミジニル、シクロヘキシル、シクロペンンチルまたはシクロプロピルから選択される二価の環を含む。
一般に前記したように、特定の実施形態において、本発明は、ポリマー親水性ブロック、架橋されたポリ(アミノ酸ブロック)およびポリ(アミノ酸ブロック)を含むマルチブロックコポリマーを含む薬物充填ミセルを提供し、該ミセルは薬物充填内側コア、架橋された外側コア、および親水性シェルを有する。本明細書中に記載するように、本発明のミセルはいずれかの疎水性またはイオン性治療剤を充填することができる。
nは10ないし2500であり;
mは1ないし1000であり;
m’は1ないし1000であり;
Rxは架橋することができる天然または非天然のアミノ酸側鎖基であり;
Ryは疎水性またはイオン性の天然または非天然のアミノ酸側鎖基であり;
R1は−Z(CH2CH2Y)p(CH2)tR3であり、ここで:
Zは−O−、−S−、−C≡C−、または−CH2−であり;
各Yは独立して−O−または−S−であり;
pは0ないし10;
tは0ない10であり;そして
R3は−N3、−CN、モノ保護アミン、ジ保護アミン、保護されたアルデヒド、保護されたヒドロキシル、保護されたカルボン酸、保護されたチオール、9ないし30員クラウンエーテル、あるいは脂肪族、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択された0ないし4個のヘテロ原子を有する5ないし8員の飽和、部分的不飽和、またはアリール環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された0ないし5個のヘテロ原子を有する8ないし10員の飽和、部分的不飽和、またはアリール二環式環、あるいは検出可能な基から選択された必要に応じて置換される基であり;
Qは原子価結合または二価の飽和または不飽和の直鎖または分枝鎖C1−12アルキレン鎖であり、ここで、Qの0ないし6個のメチレン単位は独立して、−Cy、−O−、−NH−、−S−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)、−SO−、−SO2−、NHSO2−、−SO2NH−、−NHC(O)−、−C(O)NH−、−OC(O)NH−、または−NHC(O)O−によって置き換えられ、ここで:
−Cy−は窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された0ないし4個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換される5ないし8員の二価の、飽和、部分的不飽和またはアリール環、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された0ないし5個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換される8ないし10員の二価の、飽和、部分的不飽和、またはアリール二環式環であり;
R2aはモノ保護アミン、ジ保護アミン、−N(R4)2、−NR4C(O)R4、−NR4C(O)N(R4)2、−NR4C(O)OR4、または−NR4SO2R4であり;よび
各R4は、独立して、水素、脂肪族、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0ないし4個のヘテロ原子を有する5ないし8員の飽和、部分的不飽和、またはアリール環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0ないし5個のヘテロ原子を有する8ないし10員の飽和、部分的不飽和、または二環式環、または検出可能な基から選択される必要に応じて置換される基であるか;あるいは
同一の窒素原子上の2つのR4は該窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1ないし4個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換される4ないし7員の飽和、部分的不飽和、またはアリール環を形成する)
のマルチブロックコポリマーを含む薬物充填ミセルを提供する。
nは10ないし2500であり;
mは1ないし1000であり;
m’は1ないし1000であり;
Rxは架橋された天然または非天然のアミノ酸側鎖基であり;
Ryは疎水性またはイオン性の天然または非天然のアミノ酸側鎖であり;
R1は−Z(CH2CH2Y)p(CH2)tR3であり、ここで:
Zは−O−、−S−、−C≡C−、または−CH2−であり;
各Yは独立して−O−または−S−であり;
pは0ないし10であり;
tは0ないし10であり:
R3は−N3、−CN、モノ保護アミン、ジ保護アミン、保護されたアルデヒド、保護されたヒドロキシル、保護されたカルボン酸、保護されたチオール、9ないし30員のクラウンエーテル、または脂肪族、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された0ないし4個のヘテロ原子を有する5ないし8員の飽和、部分的不飽和、またはアリール環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された0ないし5個のヘテロ原子を有する8ないし10員の飽和、部分的不飽和、またはアリール二環式環、あるいは検出可能な基から選択された必要に応じて置換される基であり;
Qは原子価結合または二価の飽和または不飽和の直鎖または分枝鎖C1−12アルキレン鎖であり、ここで、Qの0ないし6個のメチレン単位は独立して、−Cy、−O−、−NH−、−S−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)、−SO−、−SO2−、NHSO2−、−SO2NH−、−NHC(O)−、−C(O)NH−、−OC(O)NH−、または−NHC(O)O−によって置き換えられ、ここで:
−Cy−は窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された0ないし4個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換される5ないし8員の二価の、飽和、部分的不飽和、またはアリール環、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された0ないし5個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換される8ないし10員の二価の、飽和、部分的不飽和、またはアリール二環式環であり;
R2aはモノ保護アミン、ジ保護アミン、−N(R4)2、−NR4C(O)R4、−NR4C(O)N(R4)2、−NR4C(O)OR4、または−NR4SO2R4であり;そして
各R4は、独立して、水素、脂肪族、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択された0ないし4個のヘテロ原子を有する5ないし8員の飽和、部分的不飽和、またはアリール環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された0ないし5個のヘテロ原子を有する8ないし10員の飽和、部分的不飽和、またはアリール二環式環、あるいは検出可能な基から選択される必要に応じて置換される基であるか:あるいは
同一窒素原子上の2つのR4は該窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された1ないし4個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換される4ないし7員の飽和、部分的不飽和、またはアリール環を形成する)
のマルチブロックコポリマーを含む薬物充填ミセルを提供する。
−CH2−イミダゾール−4−イルを含む。
nは10ないし2500であり;
mは1ないし1000であり;
m’は1ないし1000であり;
Lは二価の飽和または不飽和の直鎖または分枝鎖C1−12アルキレン鎖であり、ここで、Lの0ないし6個のメチレン単位は、独立して−M−、−Cy、−O−、−NH−、−S−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)、−SO−、−SO2−、NHSO2−、−SO2NH−、−NHC(O)−、−C(O)NH−、−OC(O)NH−、または−NHC(O)O−によって置き換えられ、ここで:
−M−は適切な二価金属であり;
−Cyは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された0ないし4個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換される5ないし8員の二価の飽和、部分的不飽和、またはアリール環、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0ないし5個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換される8ないし10員の二価の、飽和、部分的不飽和またはアリール環であり;
Ryは疎水性またはイオン性の天然または非天然のアミノ酸側鎖基であり;
R1は−Z(CH2CH2Y)p(CH2)tR3であり、ここで:
Zは−O−、−S−、−C≡C−、または−CH2−であり;
各Yは独立して−O−または−S−であり;
pは0ないし10;
tは0ないし10であり;
R3は−N3、−CN、モノ保護アミン、ジ保護アミン、保護されたアルデヒド、保護されたヒドロキシル、保護されたカルボン酸、保護されたチオール、9ないし30員のクラウンエーテル、または脂肪族、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された0ないし4個のヘテロ原子を有する5ないし8員の飽和、部分的不飽和、またはアリール環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された0ないし5個のヘテロ原子を有する8ないし10員の飽和、部分的不飽和、またはアリール二環式環、あるいは検出可能な基から選択される必要に応じて置換される基であり;
Qは原子価結合または二価の飽和または不飽和の直鎖または分枝鎖C1−12アルキレン鎖であり、ここで、Qの0ないし6個のメチレン単位は、独立して、−Cy、−O−、−NH−、−S−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)、−SO−、−SO2−、NHSO2−、−SO2NH−、−NHC(O)−、−C(O)NH−、−OC(O)NH−、または−NHC(O)O−によって置き換えられ、ここで:
−Cy−は窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された0ないし4個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換される5ないし8員の二価の、飽和、部分的不飽和、またはアリール環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された0ないし5個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換される8ないし10員の二価の、飽和、部分的不飽和、またはアリール二環式環であり;
R2aはモノ保護アミン、ジ保護アミン、−N(R4)2、−NR4C(O)R4、−NR4C(O)N(R4)2、−NR4C(O)OR4、または−NR4SO2R4であり;そして
各R4は、独立して、水素、脂肪族、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された0ないし4個のヘテロ原子を有する5ないし8員の飽和、部分的不飽和、またはアリール環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された0ないし5個のヘテロ原子を有する8ないし10員の飽和、部分的不飽和、またはアリール二環式環、あるいは検出可能な基から選択された必要に応じて置換される基であるか;あるいは
同一窒素原子上の2つのR4は該窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された1ないし4個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換される4ないし7員の飽和、部分的不飽和、またはアリール環を形成する)
のマルチブロックコポリマーを含む薬物充填ミセルを提供する。
それらのコア−シェル形態に加えて、ポリマーミセルを修飾して、受動的および能動的細胞−標的を可能として、現在のおよび将来の治療剤の利点を最大化することができる。薬物充填ミセルは典型的には20nmよりも大きな直径を保有する故に、それらは、最小化された腎臓クリアランスのために独立型薬物と比較した場合に、増大した循環時間を劇的に呈する。ナノベクターおよびポリマー薬物のこのユニークな特徴は、増強された浸透および滞留効果(「EPR」)のため、病気となった組織、特に癌性組織における選択的蓄積に導く。該EPR効果は腫瘍血管系の乱れた性質の結果であり、これは、腫瘍部位におけるポリマー治療剤の増大した浸透性および薬物滞留をもたらす。EPR効果による受動的細胞標的に加えて、ミセルは、標的基のミセル周辺への化学的結合を介して能動的に腫瘍細胞を標的するように設計される。そのような基の取込みは、最もしばしばは、化学的コンジュゲーション技術を用いる親水性ブロックの末端−基の官能性化を通じて達成される。ウイルス粒子のように、標的基で官能性化されたミセルは受容体−リガンド相互作用を利用して、投与後にミセルの空間的分布を制御し、さらに、治療剤の細胞−特異的送達を増強させる。癌療法において、標的基は、葉酸、オリゴペプチド、糖、およびモノクローナル抗体のような正常な組織に対して癌性組織において過剰発現される受容体と相互作用するように設計される。Pan,D.;Turner,J.L.;Wooley,K.L.Chem.Commun.2003,2400−2401;Gabizon,A.;Shmeeda,H.;Horowitz,A.T.;Zalipsky,S.Adv.Drug Deliv.Rev.2004,56,1177−1202;Reynolds,P.N.;Dmitriev,I.;Curiel,D.T.Vector.Gene Ther.1999,6,1336−1339;Derycke,A.S.L.;Kamuhabwa,A.;Gijsens,A.;Roskams,T.;De Vos,D.;Kasran,A.;Huwyler,J.;Missiaen,L.;de Witte,P.A.M.TJ.Nat.Cancer Inst.2004,96,1620−30;Nasongkla,N.,Shuai,X.,Ai,H.,;Weinberg,B.D.P.,J.;Boothman,D.A.;Gao,J.Angew.Chem.Int.Ed.2004,43,6323−6327;Jule,E.;Nagasaki,Y.;Kataoka,K.Bioconj.Chem.2003,14,177−186;Stubenrauch,K.;Gleiter,S.;Brinkmann,U.;Rudolph,R.;Lilie,H.Biochem.J.2001,356,867−873;Kurschus,F.C.;Kleinschmidt,M.;Fellows,E.;Dornmair,K.;Rudolph,R.;Lilie,H.;Jenne,D.E.FEBS Lett.2004,562,87−92;and Jones,S.D.;Marasco,W.A.Adv.Drug Del.Rev.1998,31,153−170参照。
本発明のマルチブロックコポリマーは当業者に知られた方法、およびここに引用してその全体を援用する、2006年1月4日に出願された米国特許出願第11/325,020号に詳細に記載された方法によって調製される。一般に、そのようなマルチブロックコポリマーは、末端アニン塩を有する親水性ポリマー上で1以上の環状アミノ酸モノマーを順次重合することによって調製され、ここで、該重合は該アミン塩によって開始される。特定の実施形態において、該重合は、環状アミノ酸モノマーの開環重合によって起こる。他の実施形態において、環状アミノ酸モノマーはアミノ酸NCA、ラクタムまたは−イミドである。
特定の実施形態において、親水性ポリマーブロックは、末端アミン塩を有するポリ(エチレングリコール)(PEG)(「PEGマクロイニシエーター」)である。このPEGマクロイニシエーターは、NCAの重合を開始させて、本発明のマルチブロックコポリマーを提供する。末端アミン塩を有するそのようなポリマーは、末端アミンを有する合成ポリマーから調製することができる。末端アミン基を有するそのような合成ポリマーは当該分野で知られており、PEG−アミンを含む。PEG−アミンは適切に保護されたPEG−アミンの脱保護によって得ることができる。そのような適切に保護されたPEG−アミンの調製、およびそれを脱保護する方法は、ここに引用してその全体を援用する、2005年10月24日に出願された米国特許出願第11/256,735号に詳細に記載されている。
(a)式I:
nは10ないし2500であり;
mは1ないし1000であり;
m’は1ないし1000であり;
Rxは架橋が可能な天然または−非天然アミノ酸側鎖基であり;
Ryは疎水性または−イオン性の天然または−非天然アミノ酸側鎖基であり;
R1は−Z(CH2CH2Y)p(CH2)tR3であり、ここで:
Zは−O−、−S−、−C≡C−、または−CH2−であり;
各Yは独立して−O−または−S−であり;
pは0ないし10であり;
tは0ないし10であり;そして
R3は−N3、−CN、モノ保護アミン、ジ保護アミン、保護されたアルデヒド、保護されたヒドロキシル、保護されたカルボン酸、保護されたチオール、9ないし30員のクラウンエーテル、脂肪族、または−窒素、酸素、または−硫黄から独立して選択される0ないし4個のヘテロ原子を有する5ないし8員の飽和、部分的不飽和または−アリール環、窒素、酸素、または−硫黄から独立して選択される0ないし5個のヘテロ原子を有する8ないし10員の飽和、部分的不飽和、または−アリール二環式環、または−検出可能な基空選択される必要に応じて置換される基であり;
Qは原子価結合または−二価の飽和または−不飽和の直鎖または−分枝鎖C1−12アルキレン鎖であり、ここで、Qの0ないし6個のメチレン単位は、独立して、−Cy、−O−、−NH−、−S−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)、−SO−、−SO2−、NHSO2−、−SO2NH−、−NHC(O)−、−C(O)NH−、−OC(O)NH−、または−NHC(O)O−によって置き換えられ、ここで:
−Cy−は窒素、酸素、または−硫黄から独立して選択された0ないし4個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換される5ないし8員の二価の、飽和、部分的不飽和、または−アリール環、または−窒素、酸素、または−硫黄から独立して選択される0ないし5個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換される8ないし10員の二価の飽和、部分的不飽和、または−アリール二環式環であり;
R2aはモノ保護アミン、ジ保護アミン、−N(R4)2、−NR4C(O)R4、−NR4C(O)N(R4)2、−NR4C(O)OR4、または−NR4SO2R4であり;そして
各R4は、独立して水素、脂肪族、窒素、酸素、または−硫黄から独立して選択される0ないしい4個のヘテロ原子を有する5ないし8員の飽和、部分的不飽和または−アリール環、窒素、酸素、または−硫黄から独立して選択される0ないし5個のヘテロ原子を有する8ないし10員の飽和、部分的不飽和、または−アリール二環式環または−検出可能な基から選択される必要に応じて置換される基であるか;あるいは
同一窒素原子上の2つのR4は該窒素原子と一緒になって窒素、酸素、または−硫黄から独立して選択される1ないし4個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換される4ないし7員の飽和、部分的不飽和、または−アリール環を形成する)
のマルチブロックコポリマーを供し;
(b)式Iの該化合物を治療剤と合わせ;次いで、
(c)得られたミセルを架橋剤で処理して、Rxを架橋する;
工程を含む。
本明細書中に記載したように、本発明のミセルは、広く種々の病気を治療するのに有用な広く種々の治療剤を封入することができる。特定の実施形態において、本発明は本明細書中に記載された薬物充填ミセルを提供し、ここで、該ミセルは、薬物が治療するのが知られている障害を治療するのに有用である。1つの実施形態によると、本発明は、ポリマー親水性ブロック、架橋されたポリ(アミノ酸ブロック)、およびポリ(アミノ酸ブロック)を含むマルチブロックコポリマーを含むミセルであって、該ミセルは薬物充填内側コア、架橋された外側コア、および親水性シェルを有することを特徴とし、該ミセルは障害を治療するのに適した治療剤を封入する該ミセルを患者に投与する、疼痛、炎症、不整脈、関節炎(慢性関節リウマチまたは−変形性関節炎)、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、細菌感染、ウイルス感染、鬱病、糖尿病、癲癇、真菌感染、通風、高血圧、マラリア、偏頭痛、癌または−他の増殖性障害、勃起不全、甲状腺障害、神経学的障害、およびホルモン−関連病、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、胃腸障害、アレルギー、喘息または−乾癬のような自己免疫疾患、骨粗鬆症、肥満および共存症、認識障害、発作、AIDS−関連認知症、筋萎縮性側索硬化症(ALS、ローゲッリッヒ病)、多発性硬化症(MS)、精神分裂症不安、二極障害、タウオポシー(tauopothy)、脊髄または−末梢神経負傷、心筋梗塞、心筋細胞肥大、緑内障、注意欠乏障害(ADDまたはADHD)、睡眠障害、再灌流/虚血症、脈管形成障害、泌尿器系失禁から選択される1以上の障害を治療する方法を提供する。
別の実施形態によると、本発明は、本発明のミセルまたは−その薬学的に受容可能な誘導体、および薬学的に受容可能な担体、補助剤または−ビークルを含む組成物を提供する。特定の実施形態において、本発明の組成物は、そのような組成物を必要とする患者に投与するために処方される。他の実施形態において、本発明の組成物は患者への経口投与のために処方される。
一般に前記したように、本発明のマルチブロックコポリマーは、本明細書中において、およびここに引用してその全体を援用する、2005年10月24日に出願された米国特許出願第11/256,735号に記載されたヘテロ二官能性PEGを用いて調製される。本発明によるマルチブロックポリマーの調製は、ここに引用してその全体を援用する、2006年1月4日に出願された米国特許出願第11/325,020号に詳細に記載されたものを含めた、当該分野で公知の方法によって達成される。
CMC計算:マルチブロックコポリマーから調製されたミセルのCMCを、Eisnberg(Astafieva,I.;Zhong,X.F.;Eisenberg,A.“Critical Micellization Phenomena in Block Copolymer Polyelectrolyte Solutions” Macromolecules 1993,26,7339−7352)によって記載された方法を用いて決定した。これらの実験を行うために、一定濃度のピレン(5×10−7M)を水中の種々の濃度のブロックコポリマー(5×10−4Mないし1×10−8M)で50℃にて2時間平衡化し、次いで、一晩撹拌した。各試料の蛍光励起スペクトル(390nmにおいて励起)を調べると、ピレンがジブロックコポリマーミセルに封入されている(λmax=338nm)か、あるいは水性溶液中で遊離している(λmax=333nm)かが明らかにされた。338nmおよび333nmの間の強度の比率(I338/I333)をブロックコポリマー濃度のlogに対してプロットすると、CMC値のグラフ解釈が可能となる。これらの実験において、1.3ないし1.5のI338/I333値はブロックコポリマーミセルに封入されたピレンを表し、0.5ないし0.6のI338/I333値は溶液中で遊離したピレンに対応する(ミセルは存在しない)。プロピン−アリール−ポリ(エチレングリコール)−b−ポリ(アスパラギン酸)−b−[ポリ(フェニルアラニン)−コ−ポリ(チロシン)]についてのCMC実験(後に示す)は、5×10−6MのCMC値を与えた。図11参照。
薬物充填および架橋:実験的には、薬物充填ミセルの充填および架橋は、中性ドキソルビシンおよびブロックコポリマーをエタノールのような極性溶媒に溶解させ、続いて、水を緩衝液にゆっくりと加えることによって行われる。水へのDOXおよびCPTの限定された溶解性のため、薬物がミセルのコアに入れられ、薬物を効果的に封入する。架橋は、少量の炭酸水素ナトリウムと共に塩化亜鉛をミセル溶液に加えて、いずれの塩酸副産物も中和することによって達成される。この塩基性pH環境において、塩化亜鉛とポリ(アスパラギン酸)架橋ブロックとの反応は迅速かつ不可逆的である。架橋されたナノベクターは、限外濾過(Amicon Ultracel YM−30膜)を用いて単離し、引き続いて貯蔵および/または−特徴付け前に凍結乾燥する。未封入薬物は限外濾過プロセスによって除去し、薬物充填を、既知の量の薬物充填ミセル粉末をDMFに溶解させ、従前に決定された消光係数(中性DOXおよびCPTについてのε(485nmにおけるDOX吸収、370nmにおけるCPT吸収))に基づいてUV−Visスペクトロスコピーによって薬物濃度を定量することによって定量する。
蛍光アッセイ
実験の別の組において、架橋されたポリマーミセル、非架橋ポリマーミセル、および遊離ドキソルビシンの各々の試料を、10%胎児ウシ血清(FBS)を補足したダルベッコの修飾イーグル培地(DMEM)中で37℃にて別々に24時間インキュベートする。この通常に用いられる細胞成長培地を用いて、生理学的条件において遭遇するイオンおよびpH環境を刺激する。3つの試料中のDOXまたは−CPTの濃度を等しい値(例えば、100μg/mL)に調整し、蛍光スペクトロスコピーを用いて希釈安定性について評価する。これらの実験において、全ての3つの試料を、(後に記載するピレン蛍光実験を用いて測定された)ポリマーミセルのCMC未満の濃度まで希釈する。蛍光は遊離DOX試料および解離された非架橋ミセルから放出されたDOXで観察されるはずである。もし金属−媒介架橋が先行すれば、架橋されたミセルからの蛍光は観察されるはずがなく、増強されたミセル安定性および限定された薬物放出を示す。
癌−応答性薬物充填ミセルのイン・ビトロ実験
ブロックコポリマーミセルおよび薬物充填ナノベクターのイン・ビトロテストは、ナノベクターの細胞取込み、およびブロックコポリマー、架橋試薬、および可逆的架橋反応の副産物の潜在的毒性双方についての直接的フィードバックを提供する。ドキソルビシンおよびカンプトテシンの双方、ならびに他の通常の色素の固有の蛍光を利用し、細胞取込みをモニターし、共焦点レーザー操作型顕微鏡観察を用い、MCF−7(乳癌)、DOX−耐性MCF−7(乳癌)、Hela(頚癌)、HepG2(肝臓癌)、およびチャイニーズハムスター卵巣(対照)のような細胞系における薬物充填および色素充填ナノベクターのトラフィッキングをモニターする。加えて、細胞の生存性実験を行い、前記した5つの細胞系における遊離薬物に対してCPTおよびDOXのミセル−封入形態を比較する。
蛍光顕微鏡は、リポソームおよびミセルのようなナノ粒子薬物担体の標的細胞内における相互作用および細胞内運命を調べるための頻繁に使用される方法である。癌−応答性ナノベクターの取込みおよび細胞トラフィッキングを評価するために、ミセル内部で蛍光を発する封入された色素(オレゴングリーンまたは−Cy5)でミセルを調製し、CLSMで観察する。少量のCy5は、ミセルコアにおける高濃度での、その高い量子収率および自己−消光するその傾向のため取り込まれる。色素充填ミセルをMCF−7(ATCC、HTB−22TM)、DOX−耐性MCF−7(文献のプロトコルに従って調製)、HeLa(ATCC、CCL−2TM)、HepG2(ATCC、HB−8065TM)、およびチャイニーズハムスター卵巣(ATCC、CCL−61TM)細胞系において評価して、ピノサイトーシスによる架橋されたミセルの取込みのバックグラウンド速度をアッセイする。特に断りのない限り、HeLa、HepG2、およびチャイニーズハムスター卵巣細胞は、10%胎児ウシ血清(FBS)を細くしたDMEM中で成長させる。MCF−7およびDOX−耐性MCF−7細胞が、10%加熱−不活化FBSを含むRoswell Park Memorial Institute(RPMI)培地中で成長させる。共焦点実験では、細胞を、カバーグラス上の(いずれかのバックグラウンド蛍光を確立するための)非充填架橋ミセル、および色素充填架橋ミセル(色素−1μg/mLの存在下で直接的に60ないし70%の密集までインキュベートし、蛍光ナノベクターと共に0.5、1、または−4時間インキュベートし、フルオロフォア−フリーの設置培地を用いてスライドグラス上に設置する。MCF−7およびDOX−耐性MCF−7細胞の場合に、細胞をPBS pH7.4で3回洗浄し、次いで、スライドグラス上で設置するに先立って、PBS中の1%ホルムアルデヒド溶液でカバーグラスに10分間固定した。DOXおよびCPTは共に治療的に価値があるような細胞進入および細胞質送達を必要とし、種々のの細胞培養におけるこれらの基本的な取込み実験は、それらの潜在的臨床的有用性を決定するにおいて重要なホールマークである。一般に、100nm以下の直径を持つミセルは、ピノサイトーシスによって、区別されないにもかかわらず、細胞によって取り込まれる。しかしながら、最近の研究は、もしエンドソーム逃避が達成されなければ、薬物充填ナノ粒子もまた迅速なエクソサイトーシスを受けることを示しており、この現象は、結局は、封入された薬物の低下した効率をもたらす。この現象にもかかわらず、これらの同一実験は、受容体−媒介エンドサイトーシス(RME)による取込みを受ける標的ナノベクターは、エクソサイトーシスをより回避する傾向があり、異なる細胞内経路を通って細胞に進入することができる。78
細胞−標的ナノベクターを含む予備的実験を行って、ピノサイトーシスおよびRMEによるミセル取込みを比較する。これを達成するためには、アセチレン官能化ミセルを、図14に示すように、クリック化学によってアジド−含有葉酸または−アジド−含有GRGDSオリゴペプチドとコンジュゲートさせる。正常な細胞および組織に対して、葉酸受容体は卵巣、結直腸、および乳癌のような多くの表皮悪性疾患において過剰発現され、腫瘍マーカーとして同定されている。RGD−含有オリゴペプチドは、癌性組織の周りの活発に増殖する内皮で過剰発現されるανβ3インテグリンに結合することが示されている。双方の標的基は薬物送達系で広く用いられ、癌細胞になる細胞取込みを促進することが示されている。細胞−標的色素充填ミセルの細胞取込みおよび分布は、5つの先に記載した細胞系において評価される。葉酸−コンジュゲーテッドポリマーミセルが関連する従前の研究は、受容体−媒介エンドサイトーシスは、単純なピノサイトーシスと比較すると、細胞進入のより効果的な方法であることを示唆する。細胞内蛍光によって判断して、高レベルの細胞進入を達成する。ミセル処方は、最も有望であるとみなされる。クリックコンジュゲーションアプローチを用い、ある範囲のアジド−官能性細胞−標的基を付着させ、このアプローチが、多数の異なる細胞系において標的基を迅速に評価するのに有利とする。
細胞傷害性分析
これらの実験で用いるブロックコポリマー成分および試薬は一般には安全と認められるが、実験を行って、もしあれば、5つの細胞系:MCF−7、DOX−耐性MCF−7、HeLa、HepG2およびチャイニーズハムスター卵巣におけるそれらの細胞傷害性濃度限界を決定する。細胞生存率テストは、ルシフェラーゼ反応を用いて、培養中の生きた細胞の数を測定する高度に感受性のATP−ベースのアッセイ(Celltiter−GloTM,Promega)を用いて行う。試薬は、適切な緩衝液と混合することによって調製され、次いで、テストすべき細胞を含有するマルチ−ウェルプレートに直接的に加える。2分間混合した後、プレートを室温にて10分間平衡化させ、次いで、プレートリーダーを備えたルミノメーターを用いてルミネセンスを測定する。この特別な方法は、それが少数のプレート−取扱工程に関して均一である故に選択し、データはCelltiter−GloTM試薬を加えて後に数分内に収集し、それは伝統的な比色およびフルオロメーターアッセイ(例えば、MTT、alamarBlue、カルセイン−AM)よりも感受性である。アポトーシスまたは−壊死によるルミネセンス応答に加えて、この特別なアッセイを用いるルミネセンス関係に対する細胞数を変化させることができる他の変数を考慮しなければならない。これらは、ルミネセンス測定に適したマルチ−ウェルプレートの使用、細胞密度によるATP変動、溶解、および細胞からのATPの抽出を確保するための適切な混合を含む。細胞傷害性測定を行う前に、各細胞系を、ウェル当たり0ないし50,
000細胞の範囲の10の異なる密度で蒔き、前記した細胞生存率アッセイを用いて細胞生存率をテストする。ルミネセンス(相対的ルミネセンス単位)および培養中の細胞の数の間に直線的な関係が存在するので、潜在的なアッセイの問題は標準的な直線的関係からの大きな偏差によって明らかなはずである。また、増殖基における変化させた濃度のATPでのマルチ−ウェルプレートおよびCelltiter−GloTM試薬の添加後のルミネセンスの記録を用いて調製されたATP標準曲線もまた、アッセイにおける種々の誤差を同定するのに有用である。一般に、ミトコンドリア機能を測定するテトラゾリウム塩MTT細胞生存率アッセイをATP−ベースのアッセイの代わりに用いる。
細胞における)RGD−コンジュゲーテッド架橋ミセルで反復する。マルチブロックコポリマーの量は、計算されたミセル薬物充填値に基づいて調整して、0、0.001、0.01、0.1、1および10μMの匹敵する薬物濃度を達成する。IC50値を各試料組で計算して、いずれの処方が癌細胞の殺傷において最も効果的であるかを決定する。細胞生存率を5日間にわたってモニターして、適切なデータ点が得られて、全てのミセル処方を適切に評価することを確保する。例えば、24時間後に、遊離DOXは架橋されたミセル処方と比較すると増強された細胞傷害性を示すが、より長い時間(すなわち5日)にわたるものであり、処方は、ミセルコアからの遅い放出のためより効果的であることが判明するであろう。
Claims (37)
- ポリマー親水性ブロック、架橋されたポリ(アミノ酸ブロック)、およびポリ(アミノ酸ブロック)を含むマルチブロックコポリマーを含むミセルであって、該ミセルは内側コア、架橋された外側コア、および親水性シェルを有することを特徴とする、ミセル。
- 前記マルチブロックコポリマーが、式II:
式中、
nは10ないし2500であり;
mは1ないし1000であり;
m’は1ないし1000であり;
Rxは架橋された天然または非天然のアミノ酸側鎖基であり;
Ryは疎水性またはイオン性の、天然または非天然のアミノ酸側鎖基であり;
R1は−Z(CH2CH2Y)p(CH2)tR3であり、ここで:
Zは−O−、−S−、−C≡C−、または−CH2−であり;
各Yは、独立して−O−または−S−であり;
pは0ないし10であり;
tは0ないし10であり;
R3は−N3、−CN、モノ保護アミン、ジ保護アミン、保護されたアルデヒド、保護されたヒドロキシル、保護されたカルボン酸、保護されたチオール、9ないし30員クラウンエーテル、あるいは脂肪族、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0ないし4個のヘテロ原子を有する5ないし8員の飽和、部分的不飽和、またはアリール環、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0ないし5個のヘテロ原子を有する8ないし10員の飽和、部分的不飽和、またはアリール二環式環、あるいは検出可能な基から選択される必要に応じて置換される基であり;
Qは原子価結合または二価の、飽和または不飽和の直鎖または分枝鎖C1−12アルキレン鎖であり、ここで、Qの0ないし6個のメチレン単位は、独立して、−Cy−、−O−、−NH−、−S−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)−、−SO−、−SO2−、−NHSO2−、−SO2NH−、−NHC(O)−、−C(O)NH−、−OC(O)NH−、または−NHC(O)O−によって置き換えられ、ここで:
−Cy−は窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0ないし4個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換される5ないし8員の二価の、飽和、部分的不飽和、またはアリール環、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0ないし5個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換される8ないし10員の二価の、飽和、部分的不飽和、またはアリール二環式環であり;
R2aはモノ保護アミン、ジ保護アミン、−N(R4)2、−NR4C(O)R4、−NR4C(O)N(R4)2、−NR4C(O)R4、または−NR4SO2R4であり;そして
各R4は、独立して、水素、脂肪族、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0ないし4個のヘテロ原子を有する5ないし8員の飽和、部分的不飽和、またはアリール環、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0ないし5個のヘテロ原子を有する8ないし10員の飽和、部分的不飽和、またはアリール二環式環、あるいは検出可能な基から選択される必要に応じて置換される基であり、あるいは
同一窒素原子上の2つのR4が該窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1ないし4個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換される4ないし7員の飽和、部分的不飽和、またはアリール環を形成する、請求項1記載のミセル。 - R3が必要に応じて置換される脂肪族基である、請求項2記載のミセル。
- R3がCN、N3、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、t−ブチルジメチルシリル、N−メチルプロピオルアミド、N−メチル−4−アセチレニルアニリノ、N−メチル−4−アセチレニルベンゾアミド、ビス−(4−エチニル−ベンジル)−アミノ、ジプロパルギルアミノ、ジ−ヘキサ−5−イニル−アミノ、ジ−ペンタ−4−イニル−アミノ、ジ−ブタ−3−イニル−アミノ、プロパルギルオキシ、ヘキサ−5−イニルオキシ、ペンタ−4−イニルオキシ、ジ−ブタ−3−イニルオキシ、N−メチル−プロパルギルアミノ、N−メチル−ヘキサ−5−イニル−アミノ、N−メチル−ペンタ−4−イニル−アミノ、N−メチル−ブタ−3−イニル−アミノ、2−ヘキサ−5−イニルジスルファニル、2−ペンタ−4−イニルジスルファニル、2−ブタ−3−イニルジスルファニル、または2−プロパルギルジスルファニルのうちのうちの1以上で置換された脂肪族基である、請求項3記載のミセル。
- R3が必要に応じて置換されるアリール基である、請求項2記載のミセル。
- R3がCN、N3、NO2、−CH3、−CH2N3、−CH=CH2、−C≡CH、Br、I,F、ビス−(4−エチニル−ベンジル)−アミノ、ジプロパルギルアミノ、ジ−ヘキサ−5−イニル−アミノ、ジ−ペンタ−4−イニル−アミノ、ジ−ブタ−3−イニル−アミノ、プロパルギルオキシ、ヘキサ−5−イニルオキシ、ペンタ−4−イニルオキシ、ジ−ブタ−3−イニルオキシ、2−ヘキサ−5−イニルオキシ−エチルジスルファニル、2−ペンタ−4−イニルオキシ−エチルジスルファニル、2−ブタ−3−イニルオキシ−エチルジスルファニル、2−プロパルギルオキシ−エチルジスルファニル、ビス−ベンジルオキシ−メチル、[1、3]ジオキソラン−2−イル、または[1,3]ジオキサン−2−イルのうちの1以上で置換されたフェニルまたはピリジルである、請求項5記載のミセル。
- R3がクリック化学に適した基である、請求項2記載のミセル。
- Qが価結合である、請求項2記載のミセル。
- Qが二価のC1−12飽和アルキレン鎖であり、ここで、Qの0ないし6個のメチレン単位は、独立して、−Cy−、−O−、−NH−、−S−、−OC(O)−、−C(O)O−、または−C(O)−によって置き換えられ、ここで、−Cy−は窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される4ないし0個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換される5ないし8員の二価の、飽和、部分的不飽和、またはアリール環、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0ないし5個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換される8ないし10員の二価の、飽和、部分的不飽和、またはアリール二環式環である、請求項2記載のミセル。
- Rxがグルタミン酸側鎖、アスパラギン酸無側鎖、システイン側鎖、セリン側鎖、アルデヒド含有側鎖、リシン側鎖、アルギニン側鎖、またはヒスチジン側鎖から選択される架橋された天然または非天然のアミノ酸側鎖基である、請求項2記載のミセル。
- Ryが適切に保護されたチロシン側鎖、適切に保護されたセリン側鎖、適切に保護されたスレオニン側鎖、フェニルアラニン側鎖、アラニン側鎖、バリン側鎖、ロイシン側鎖、トリプトファン側鎖、プロリン側鎖、またはそれらの混合物から選択される疎水性アミノ酸側鎖である、請求項2記載のミセル。
- Ryがリシン側鎖、アルギニン側鎖、または適切に保護されたリシンまたはアルギニン側鎖、アスパラギン酸側鎖、グルタミン酸側鎖、または適切に保護されたアスパラギン酸またはグルタミン酸側鎖から選択されるイオン性アミノ酸側鎖基である、請求項2記載のミセル。
- Ryが、Ryを含む全ポリ(アミノ酸)ブロックが疎水性となるように、疎水性および親水性アミノ酸側鎖基の混合物を含む、請求項2記載のミセル。
- R2aが−NHR4または−N(R4)2であり、ここで、各R4が必要に応じて置換される脂肪族基である、請求項2記載のミセル。
- R2aが−NHR4または−N(R4)2であり、ここで、各R4が、独立して、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、2−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)エチル、ピリジン−2−イルジスルファニルメチル、メチルジスルファニルメチル、(4−アセチレニルフェニル)メチル、3−(メトキシカルボニル)−プロパ−2−イニル、メトキシカルボニルメチル、2−(N−メチル−N−(4−アセチレニルフェニル)カルボニルアミノ)−エチル、2−フタルイミドエチル、4−ブロモベンジル、4−クロロベンジル、4−フルオロベンジル、4−ヨードベンジル、4−プロパルギルオキシベンジル、2−ニトロベンジル、4−(ビス−4−アセチレニルベンジル)アミノメチル−ベンジル、4−プロパルギルオキシ−ベンジル、4−ジプロパルギルアミノ−ベンジル、4−(2−プロパルギルオキシ−エチルジスルファニル)ベンジル、2−プロパルギルオキシ−エチル、2−プロパルジスルファニル−エチル、4−プロパルギルオキシ−ブチル、2−(N−メチル−N−プロパルギルアミノ)エチル、2−(2−ジプロパルギルアミノエトキシ)−エチル、ビニル、アリル、クロチル、2−プロペニル、ブタ−3−エニル、−CH2CN、−CH2CH2CN、−CH2CH(OCH3)2、4−(ビスベンジルオキシメチル)フェニルメチル、−CC≡CH、−CH2C≡CH、−CH2C≡CCH3、または−CH2CH2C≡CHである、請求項14記載のミセル。
- 式III:
式中、
nは10ないし2500であり;
mは1ないし1000であり;
m’は1ないし1000であり;
Lは二価の飽和または不飽和の直鎖または分枝状C1−12アルキレン鎖であり、
ここで、Lの0ないし6個のメチレン単位は、独立して、−M−、−Cy−、−O−、−NH−、−S−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)−、−SO−、−SO2−、NHSO2−、−SO2NH−、−NHC(O)−、−C(O)NH−、−OC(O)NH−、または−NHC(O)O−によって置き換えられ、ここで:
−M−は適切な二価金属であり:
−Cy−は窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0ないし4個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換される5ないし8員の二価の、飽和、部分的不飽和、またはアリール環、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0ないし5個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換される8ないし10員の二価の飽和、部分的不飽和、またはアリール二環式環であり:
Ryは疎水性またはイオン性の天然または非天然のアミノ酸側鎖基であり;
R1は−Z(CH2CH2Y)p(CH2)tR3であり、ここで:
Zは−O−、−S−、−C≡C−、または−CH2−であり;
各Yは、独立して、−O−または−S−であり;
pは0ないし10であり;
tは0ないし10であり;そして
R3は−N3、−CN、モノ保護アミン、ジ保護アミン、保護されたアルデヒド、保護されたヒドロキシル、保護されたカルボン酸、保護されたチオール、9ないし30員クラウンエーテル、あるいは脂肪族、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される0ないし
4個のヘテロ原子を有する5ないし8員の飽和、部分的不飽和、またはアリール環、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0ないし5個のヘテロ原子を有する8ないし10員の飽和、部分的不飽和、またはアリール二環式環、あるいは検出可能な基から選択される必要に応じて置換される基であり;
Qは原子価結合または二価の飽和または不飽和の直鎖または分枝状C1−12アルキレン鎖であり、ここで、Qの0ないし6個のメチレン単位は、独立して、−Cy、−O−、−NH−、−S−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)、−SO−、−SO2−、NHSO2−、−SO2NH−、−NHC(O)−、−C(O)NH−、−OC(O)NH−、または−NHC(O)O−によって置き換えられ、ここで:
−Cy−は窒素、酸素および硫黄から独立して選択される0ないし4個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換される5ないし8員の二価の、飽和、部分的不飽和、またはアリール環、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0ないし5個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換される8ないし10員の二価の飽和、部分的不飽和、またはアリール二環式環であり;
R2aはモノ保護アミン、ジ保護アミン、−N(R4)2、−NR4C(O)R4、−NR4C(O)N(R4)2、−NR4C(O)OR4、または−NR4SO2R4であり;
および
各R4は、独立して、水素、脂肪族、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0ないし4個のヘテロ原子を有する5ないし8員の飽和、部分的不飽和、またはアリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0ないし5個のヘテロ原子を有する8ないし10員の飽和、部分的不飽和、またはアリール二環式環、あるいは検出可能な基から選択される必要に応じて置換される基であり;あるいは
同一窒素原子上の2つのR4は該窒素原子と一緒になって窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1ないし4個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換される4ないし7員の飽和、部分的不飽和、またはアリール環を形成する、コポリマー。 - Lが金属架橋アミノ酸側鎖基、ヒドラゾン架橋アミノ酸側鎖基、エステル架橋アミノ酸側鎖基、アミド架橋側鎖基、イミン架橋側鎖基、またはジスルフィド架橋側鎖基である、請求項20記載のコポリマー。
- Lが二価の飽和または不飽和の直鎖または分枝鎖C1−12アルキン鎖であり、ここで、Lの二つのメチレン単位は、独立して、−C(O)−、−C(O)NH−、−NHC(O)−、−S−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)NHN−、−=NNHC(O)−、−=N−、−N=−、−M−OC(O)−、または−C(O)O−M−によって置き換えられる、請求項21記載のコポリマー。
- ポリマー親水性ブロック、架橋されたポリ(アミノ酸ブロック)、およびポリ(アミノ酸ブロック)を含むマルチブロックコポリマーを含む薬物充填ミセルであって、該ミセルは薬物充填内側コア、架橋された外側コア、およぴ親水性シェルを有する、薬物充填ミセル。
- 前記マルチブロックコポリマーが式III:
式中、
nは10ないし2500であり;
mは1ないし1000であり;
m’は1ないし1000であり;
Lは二価の飽和または不飽和の直鎖または分枝状C1−12アルキレン鎖であり、
ここで、Lの0ないし6個のメチレン単位は、独立して、−M−、−Cy−、−O−、−NH−、−S−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)−、−SO−、−SO2−、NHSO2−、−SO2NH−、−NHC(O)−、−C(O)NH−、−OC(O)NH−、または−NHC(O)O−によって置き換えられ、ここで:
−M−は適切な二価金属であり:
−Cy−は窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0ないし4個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換される5ないし8員の二価の、飽和、部分的不飽和、またはアリール環、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0ないし5個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換される8ないし10員の二価の飽和、部分的不飽和、またはアリール二環式環であり:
Ryは疎水性またはイオン性の天然または非天然のアミノ酸側鎖基であり;
R1は−Z(CH2CH2Y)p(CH2)tR3であり、ここで:
Zは−O−、−S−、−C≡C−、または−CH2−であり;
各Yは独立して−O−または−S−であり;
pは0ないし10であり;
tは0ないし10であり;そして
R3は−N3、−CN、モノ保護アミン、ジ保護アミン、保護されたアルデヒド、保護されたヒドロキシル、保護されたカルボン酸、保護されたチオール、9ないし30員クラウンエーテル、あるいは脂肪族、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される0ないし4個のヘテロ原子を有する5ないし8員の飽和、部分的不飽和、またはアリール環、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0ないし5個のヘテロ原子を有する8ないし10員の飽和、部分的不飽和、またはアリール二環式環、あるいは検出可能な基から選択される必要に応じて置換される基であり;
Qは原子価結合または二価の飽和または不飽和の直鎖または分枝状C1−12アルキレン鎖であり、ここで、Qの0ないし6個のメチレン単位は、独立して、−Cy、−O−、−NH−、−S−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)、−SO−、−SO2−、NHSO2−、−SO2NH−、−NHC(O)−、−C(O)NH−、−OC(O)NH−、または−NHC(O)O−によって置き換えられ、ここで:
−Cy−は窒素、酸素および硫黄から独立して選択される0ないし4個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換される5ないし8員の二価の、飽和、部分的不飽和、またはアリール環、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0ないし5個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換される8ないし10員の二価の飽和、部分的不飽和、またはアリール二環式環であり;
R2aはモノ保護アミン、ジ保護アミン、−N(R4)2、−NR4C(O)R4、−NR4C(O)N(R4)2、−NR4C(O)OR4、または−NR4SO2R4であり;
および
各R4は、独立して、水素、脂肪族、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0ないし4個のヘテロ原子を有する5ないし8員の飽和、部分的不飽和、またはアリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0ないし5個のヘテロ原子を有する8ないし10員の飽和、部分的不飽和、またはアリール二環式環、あるいは検出可能な基から選択される必要に応じて置換される基であり;あるいは
同一窒素原子上の2つのR4は該窒素原子と一緒になって窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1ないし4個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換される4ないし7員の飽和、部分的不飽和、またはアリール環を形成する、請求項24記載の薬物充填ミセル。 - Lが金属架橋アミノ酸側鎖基、ヒドラゾン架橋アミノ酸側鎖基、エステル架橋アミノ酸側鎖基、アミド架橋側鎖基、イミン架橋側鎖基、またはジスルフィド架橋側鎖基である、請求項25記載の薬物充填ミセル。
- Lが二価の飽和または不飽和の直鎖または分枝鎖C1−12アルキレン鎖であり、ここで、Lの2つのメチレン単位は、独立して、−C(O)−、−C(O)NH−、−NHC(O)−、−S−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)NHN−、−=NNHC(O)−、−=N−、−N=−、−M−OC(O)−、または−C(O)O−M−によって置き換えられる、請求項25記載の薬物充填ミセル。
- 前記ミセルが混合ミセルである、請求項24記載の薬物充填ミセル。
- R1が一次標識、色素、タンパク質、オリゴペプチド、抗体、単糖、オリゴ糖、ビタミン、または他の小さな生体分子から選択される基にコンジュゲートされる、請求項25記載の薬物充填ミセル。
- 前記ミセルが疎水性薬物を封入する、請求項25記載の薬物充填ミセル。
- 前記疎水性薬物が鎮痛剤、抗炎症剤、駆虫薬、抗不整脈剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗凝固剤、抗鬱剤、抗糖尿病剤、抗癲癇剤、抗真菌剤、抗痛風剤、抗高血圧剤、抗マラリア剤、抗偏頭痛剤、抗ムスカリン剤、抗新形成剤、勃起不全改良剤、免疫抑制剤、抗原生動物剤、抗チロイド剤、抗不安剤、鎮痛薬、催眠薬、神経弛緩薬、β−ブロッカー、心臓変力剤、コルチコステロイド利尿剤、抗パーキンソン病剤、胃腸剤、ヒスタミン受容体アンタゴニスト、角質溶解剤、脂質調節剤、抗狭心症剤、Cox−2阻害剤、ロイコトリエン阻害剤、マクロライド、筋肉弛緩剤、栄養剤、オピオイド鎮痛剤、プロテアーゼ阻害剤、性ホルモン、刺激剤、筋肉弛緩剤、抗骨粗鬆症剤、抗肥満剤、認識増強剤、抗泌尿系失禁剤、抗良性前立腺肥大剤、必須脂肪酸、非−必須脂肪酸、およびそれらの混合物から選択される、請求項25記載の薬物充填ミセル。
- 前記疎水性薬物がアセトレチン、アルベンダゾール、アルブデロール、アミノグルテチミド、アミオダロン、アムロジピン、アンフェタミン、アンフェタミンB、アトルバスタチン、アトバクオン、アジトロマイシン、バクロフェン、ベクロメタゾン、ベネゼプリル、ベンゾナテート、ベタメタゾン、ビカルタミド、ブデソニド、ブプロピオン、ブスルファン、ブテナフィン、カルシフェディオール、カルシポトリエン、カルシトリオール、カンプトテシン、カンデサルタン、カプサイシン、カルバメザピン、カロテン、セレコキシブ、セリバスタチン、セチリジン、クロルフェニラミン、コレカルシフェロール、シロスタゾール、シメチジン、シンナリジン、シプロフロキタシン、シサプリド、クラリトロマイシン、クレマスチン、クロミフェン、クロミプラミン、クロピドグレル、コデイン、コエンチウムQ10、シクロベンザプリン、シクロスポリン、ダナゾール、ダントロレン、デクスクロルフェナニラミン、ジクロフェナック、ジクマロール、ジゴキシン、デヒドロエピアンドロステロン、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロタキステロール、ジリトロマイシン、ドネゼピル、エファビレンツ、エプロサルタン、エルゴカルシフェロール、エルゴタミン、必須脂肪酸源、エトドラッグ、エトポシド、ファモチジン、フェノフィブラート、フェンタニル、フェキソフェナジン、フィナステライド、フルコナゾール、フルルビプロフェン、フルバスタチン、フォスフェニトイン、フロバトリプタン、フラゾリドン、ガバペンチン、ゲムフィブロジル、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリセオフルビン、ハロファントリン、イブプロフェン、イルベサルタン、イリノテカン、イソソルバイドジニトレート、イソトレチノイン、イトラコナゾール、イベルメクチン、ケトコナゾール、ケトロラック、ラモトリジン、ランソウプラゾール、レフロノミド、リシノプリル、ロペラミド、ロラタジン、ロバスタチン、L−チリロキシン、ルテイン、リコペン、メドロキシプロゲステロン、ミフェプリストン、メフロキン、メゲストロール酢酸、メタドン、メトクスサレン、メトロニダゾール、ミコナゾール、ミダゾラム、ミグリトール、ミノキシジル、マイトキサントロン、モンテルカスト、ナブメトン、ナルブフィン、ナラトリプタン、ネルフィナビール、ニフェジピン、ニルソリジピン、ニルタニド、ニトロフラントイン、ニザチジン、オメプラゾール、オプレベルキン、エストラジオール、オキサプロジン、パクリタキセル、パラカルシトール、パロキセチン、ペンタゾシン、ピオグリタゾン、ピゾフェチン、プラバスタチン、プレドニゾロン、プロブコール、プロゲステロン、プソイドエフェドリン、ピリドステブミン、ラベプラゾール、ラロキシフェン、ロフェコキシブ、レパグリミド、リファブチン、リファペンチン、リメキソロン、リタノビール、リザトリプタン、ロシグリタゾン、サキナビール、セルトラリン、シブトラミン、シルデナフィルクエン酸、シムバスタチン、シロリムス、スピロノラクトン、スマトリプタン、タクリン、タクロリムス、タモキシフェン、タムスロシン、タルグレチン、タザロテン、テルミサルタン、テニポシド、テルビナフィン、テラゾシン、テトラヒドロカンナビノール、チアガビン、チクロピジン、チロフィブラン、チザニジン、トピラメート、トポテカン、トレミトフェン、トラマドール、トレチノイン、トログリタゾン、トロバフロキサチン、ウビデカルレノン、バルサルタン、ベンラファキシン、ベルテポルフィン、ビガバポリン、ビタミンA、ビタミンD、ビタミンE、ビタミンK、ザフィルルカスト、ジレウトン、ゾルミトリリプタン、ゾルプデム、ゾピクロン、それらの薬学的に受容可能な塩、異性体、および誘導体、ならびにそれらの混合物から選択される、請求項25記載の薬物充填ミセル。
- 前記疎水性薬物が抗増殖薬物または化学療法薬物である、請求項25記載の薬物充填ミセル。
- 前記抗増殖薬物または化学療法薬物がアバレリクス、アルデスロイキン、アルデスロイキン、アレムツヅマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミフォスチン、アナストロゾール、三化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、生BCG、ベバシズマブ、アバスチン、フルオロウラシル、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カンプトテシン、カルボプラチン、カルムスチン、セレコキシブ、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロフォスファミド、シタラビン、ダクチノマイシン、ダルベペクチンアルファ、ダウノルビシン、デニロイキン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン(中性)、ドキソルビシン塩酸、ドロモスタノロンプロピオン酸、エピルビシン、エポエチンアルファ、エルロチミブ、エストラムスチン、エトポシドリン酸、エトポシド、エキサメスタン、フルグラスチム、フロキシリジンフルダラビン、フルベストラント、ゲフィチニル、ゲムシタビン、ゲムツヅマブ、ゴセレリン酢酸、ヒストレリン酢酸、ヒドロキシ尿素、イプリツモマブ、イダルビシン、イフォスファミド、イマチニブメシレート、インターフェロンアルファ−2a、インターフェロンアルファ−2b、イリノテカン、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド酢酸、レバミゾール、ロムスチン、メゲストロール酢酸、メルファラン、メルカプトプリン6−MP、メスナ、メトトレキセート、メトキサレン、マイトマイシンC、ミトタン、マイトキサントロン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリフェルミン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ポルフィメールナトリウム、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、サルブラモスチム、ソラフェニブ、ツトレプトゾシン、スニチニブマレイン酸、タルク、タモキシフェン、トモゾロマイド、テニポシド、VM−26、トストラクトン、チオグアニン、6−TG、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツヅマブ、トレチノイン、ATRA、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ゾレドノラートまたはゾレドロニン酸から選択される、請求項33記載の薬物充填ミセル。
- 前記ミセルがイオン性薬物を封入する、請求項25記載の薬物充填ミセル。
- 前記ミセルがDNAプラスミド、短い干渉性RNA(siRNA)ミクロRNA(miRNA)、短いヘアピンRNA(shRNA)、アンチセンスRNA、または他のRNA−ベースの治療剤、オリゴペプチド、ペプチド、モノクローナル抗体、サイトカイン、または他のタンパク質治療剤を封入する、請求項25記載の薬物充填ミセル。
- 請求項33記載の薬物充填ミセルを患者に投与することを含む、患者において癌を治療するための方法。
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