KR101403191B1 - 약물 전달을 위한 야누스 및 다중 결합 미셀 및 이의 제조 방법 - Google Patents

약물 전달을 위한 야누스 및 다중 결합 미셀 및 이의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR101403191B1
KR101403191B1 KR1020120130765A KR20120130765A KR101403191B1 KR 101403191 B1 KR101403191 B1 KR 101403191B1 KR 1020120130765 A KR1020120130765 A KR 1020120130765A KR 20120130765 A KR20120130765 A KR 20120130765A KR 101403191 B1 KR101403191 B1 KR 101403191B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
micelle
polymer
group
micelles
reacting
Prior art date
Application number
KR1020120130765A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20140063977A (ko
Inventor
이은성
이웅렬
Original Assignee
가톨릭대학교 산학협력단
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 가톨릭대학교 산학협력단 filed Critical 가톨릭대학교 산학협력단
Priority to KR1020120130765A priority Critical patent/KR101403191B1/ko
Publication of KR20140063977A publication Critical patent/KR20140063977A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101403191B1 publication Critical patent/KR101403191B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
    • A61K9/1273—Polymersomes; Liposomes with polymerisable or polymerised bilayer-forming substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A61K9/1277—Processes for preparing; Proliposomes

Abstract

본 발명은 아민기가 결합된 실리카(SiO2)에 DMA(dimethylmaleic anhydride)를 첨가하고 반응시켜 상기 아민기에 카르복실기기를 결합시키는 단계; 폴리에틸렌글리콜(PEG)를 첨가하여 상기 실리카에 결합된 다른 아민기와 반응시키는 단계; 다이설파이드 결합을 가지고 있는 시스타민을 첨가하고 반응시켜 상기 카르복실기에 시스타민을 결합시키는 단계; 폴리락틱산 및 폴리에틸렌글리콜이 결합된 양친매성 고분자를 첨가하고 반응시켜 상기 양친매성 고분자를 시스타민에 결합시키는 단계; 상기 양친매성 고분자가 접합된 실리카에 폴리락틱산 및 폴리에틸렌글리콜이 결합된 양친매성 고분자를 더 첨가하고 반응시켜 실리카 표면에 미셀(micell)을 형성하는 단계; 및 DTT(dithiothreitol)를 첨가하고 반응시켜 실리카 표면의 다이설파이드 결합을 끊는 단계를 포함하는, 티올(thiol)기를 갖는 단일 기능성 고분자 미셀의 제조방법에 관한 것이며, 티올(thiol)기를 갖는 단일 기능성 고분자 미셀을 다양한 산화 및 환원적 반응 조건을 통해 이중, 삼중 사중 등 다중의 고분자 미셀 제조방법에 관한 것이다.

Description

약물 전달을 위한 야누스 및 다중 결합 미셀 및 이의 제조 방법{Janus and Multimeric Micelle for Drug Delivery, and Method for Preparing the Same}
본 발명은 약물 전달을 위한 야누스 및 다중 결합 미셀 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
약물 전달 시스템에 활용되는 약물전달체 중 고분자 미셀은 내부에 소수성 약물을 포접할 수 있으며 그것의 표면은 친수성 부분으로 둘러싸여 있어, 소수성 약물을 수용액상에 분산시키는데 있어서 효율적이다. 이러한 고분자미셀은 고분자 층의 분해 속도 및 생체 자극 반응 정도에 따라 약물 방출 속도를 다양하게 제어할 수 있다는 장점이 있다, 최근에는 특정 질환 세포를 표적화하기 위하여 친수성 표면에 항체 및 리간드를 결합시켜 질환 표적형 약물전달체로 널리 활용되고 있다. 그러나 이러한 고분자 미셀에서 약물을 포접할 수 있는 소수성 공간은 내부 코어 한 곳으로 한정되어 있다는 단점이 있다. 예를 들어, 2가지 이상의 약물을 고분자 미셀 내부 한 저장 공간에 포접할 경우, 내부에 포접된 약물간 상호 반응에 의해서 각 약물별 방출 제어가 상당히 어려워지거나, 시차에 따라 약물의 약리작용이 필요한 질환 치료에는 약효 증진을 기대하기 어려워진다.
그러나 아직까지 개발되어 상용화 되고 있는 약물전달체는 고분자 미셀의 하나의 내부 코어로 한정된 저장 공간에 약물을 봉입시켜 제조된 기술들이 대부분으로서, 다른 성질을 가진 두 가지 이상의 약물을 안정하게 포접할 수 있고, 약물간 상호 간섭 효과를 억제할 수 있는 약물전달용 고분자 미셀 제조 기술의 개발이 필요한 실정이다.
대한민국 공개특허 제2012-0096768호
따라서 두 가지 이상의 약리작용이 다른 약물을 고분자 미셀에 따로 봉입한다면 각각의 약물의 방출 시간을 제어하여 다양한 질병을 효과적으로 치료할 수 있을 것으로 기대하며, 두 가지 이상의 약물을 사용하여 치료 효능을 증진시킬 수 있는 질병으로는 예를 들어 암 치료, 약물 내성암 치료, 안구질환 치료, 류마티스 관절염 치료, 피부질환 치료, 슈퍼박테리아 치료 등에 활용될 수 있을 것으로 기대된다.
따라서 본 발명의 목적은 아민기가 결합된 실리카(SiO2)에 DMA(dimethylmaleic anhydride)를 첨가하고 반응시켜 상기 아민기에 카르복실기를 결합시키는 단계; 폴리에틸렌글리콜(PEG)를 첨가하여 상기 실리카에 결합된 다른 아민기와 반응시키는 단계; 다이설파이드 결합을 가지고 있는 시스타민을 첨가하고 반응시켜 상기 카르복실기에 시스타민을 결합시키는 단계; 폴리락틱산 및 폴리에틸렌글리콜이 결합된 양친매성 고분자를 첨가하고 반응시켜 상기 양친매성 고분자를 시스타민에 결합시키는 단계; 상기 양친매성 고분자가 접합된 실리카에 폴리락틱산 및 폴리에틸렌글리콜이 결합된 양친매성 고분자를 더 첨가하고 반응시켜 실리카 표면에 미셀(micell)을 형성하는 단계; 및 DTT(dithiothreitol)를 첨가하고 반응시켜 실리카 표면의 다이설파이드 결합을 끊는 단계를 포함하는, 티올(thiol)기를 갖는 단일 기능성 고분자 미셀의 제조방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 본 발명의 방법으로 제조된 티올(thiol)기를 갖는 단일 기능성 고분자 미셀을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 야누스 형태의 이중 결합 고분자 미셀, 이황화 결합(Disulfide linkage)을 통한 이중 결합 고분자 미셀 및 다중 결합 고분자 미셀의 제조방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상기 본 발명의 방법으로 제조된 고분자 미셀 및 상기 미셀 내부에 봉입되는 약물을 포함하는 약물 전달체를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 아민기가 결합된 실리카(SiO2)에 DMA(dimethylmaleic anhydride)를 첨가하고 반응시켜 상기 아민기에 카르복실기를 결합시키는 단계; 폴리에틸렌글리콜(PEG)를 첨가하여 상기 실리카에 결합된 다른 아민기와 반응시키는 단계; 다이설파이드 결합을 가지고 있는 시스타민을 첨가하고 반응시켜 상기 카르복실기에 시스타민을 결합시키는 단계; 폴리락틱산 및 폴리에틸렌글리콜이 결합된 양친매성 고분자를 첨가하고 반응시켜 상기 양친매성 고분자를 시스타민에 결합시키는 단계; 상기 양친매성 고분자가 접합된 실리카에 폴리락틱산 및 폴리에틸렌글리콜이 결합된 양친매성 고분자를 더 첨가하고 반응시켜 실리카 표면에 미셀(micell)을 형성하는 단계; 및 DTT(dithiothreitol)를 첨가하고 반응시켜 실리카 표면의 다이설파이드 결합을 끊는 단계를 포함하는, 티올(thiol)기를 갖는 단일 기능성 고분자 미셀의 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 본 발명의 방법으로 제조된 티올(thiol)기를 갖는 단일 기능성 고분자 미셀을 제공한다.
또한, 본 발명은 야누스 형태의 이중 결합 미셀, 이황화 결합(Disulfide linkage)을 통한 이중 결합 고분자 미셀 및 다중 결합 고분자 미셀의 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명의 상기 본 발명의 방법으로 제조된 단일 기능성 고분자 미셀, 이중 결합 고분자 미셀 또는 다중 결합 고분자 미셀 및 상기 미셀 내에 봉입될 수 있는 약물을 포함하는 약물 전달체를 제공한다.
본 발명의 야누스 미셀과 다중 결합의 나노운반체인 고분자 미셀은 나노크기로 질병세포에 약물을 전달하기에 용이하고 두 가지 이상의 약물을 안정하게 전달할 수 있다. 예를 들어, 두 가지 이상의 약리작용이 다른 약물을 본 발명에 이용하여 고분자 미셀에 따로 봉입한다면 각각의 약물의 방출 시간을 제어하여 효율적인 질병 치료 효과를 기대할 수 있다. 특히, 각 미셀의 시간차 분해에 따라 순차적으로 약물이 방출되는 것을 제어할 수 있으며, 이것을 응용해 약물내성을 억제하는 약물을 함께 봉입하여 먼저 방출하게 함으로써 약물의 효율성을 증가시켜 치료 효과를 극대화 할 수 있다.
도 1은 실리카 입자(SiO2 particle)의 기능화를 나타낸 것이다.
도 2는 기능화된 실리카 입자(SiO2)로부터 단일 기능성 미셀(Monofuncationalized micelle)의 합성에 관한 것이다.
도 3은 야누스 미셀(Janus-like dimeric micelle) 합성에 관한 것이다.
도 4a는 Dimethylsulfoxide(DMSO)로 유도되는 이합체 미셀의 합성에 관한 것이다.
도 4b는 티올기를 가진 단일 기능성 미셀(Monothiol-functionalized micelle)을 사용하여 70℃에서 DMSO로 유도되는 미셀이 미셀 간의 응집이 발생되는 것을 주사전자현미경을 통해 확인한 것이다.
도 4c는 이합체 미셀에 다이시오스리톨(Dithiothreitol; DTT)을 전처리 및 후처리를 통해 이황화 결합(Disulfide bond)이 분리되는 것을 주사전자현미경을 통해 확인한 것이다.
도 5a는 삼합체 미셀 합성에 있어 1,1,1-tri(hydroxymethyl)propane(TMOP)가 N-(2-aminoethyl)maleimide(AEM)으로 활성화되는 것으로 도식화한 것이다.
도 5b는 사합체 미셀 합성에 있어 4-arm PEG가 N-(2-aminoethyl)maleimide(AEM)으로 활성화되는 것으로 도식화한 것이다.
도 5c는 다중합체 미셀 합성에 있어 Bovine serum albumin(BSA) cluster를 주사전자현미경으로 확인한 결과이다.
도 5d는 미셀에 결합할 수 있는 접합 부위의 수에 따라 다양한 다중합체 미셀 형성을 도식화하였으며, 이에 따른 결과를 주사전자현미경을 통해 확인한 결과이다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 하기의 정의를 가지며 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미에 부합된다. 또한 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 본 발명에 도입된다.
본 발명은 다른 성질을 가진 두 가지 이상의 약물을 안정하게 포접할 수 있고 약물간 상호 간섭 효과를 없애기 위한 약물전달체로서 야누스 또는 다중 결합 고분자 미셀 및 이의 제조방법을 제공함에 그 특징이 있다.
본 발명에서 사용된 상기 “야누스”의 용어는 로마신화에 나오는 수호신인 야누스의 형상을 모방하여‘이중적인 2개의 얼굴’이라는 의미를 반영한 2개의 서로 다른 나노입자(고분자 미셀)를 정확히 1:1로 결합하게 한 형태를 말한다.
따라서 본 발명에서 제공하는 야누스 형태의 고분자 미셀은 양쪽이 서로 다른 특징을 가지고 있는 서로 다른 성질의 미셀이 결합된 형태를 갖는다.
즉, 이러한 야누스 형태의 고분자 미셀을 위해 실리카(SiO2)의 표면에 이중설파이드 결합을 매개로하여 하나의 양친성 고분자를 표면 부착시켰고, 실리카 표면에 접합된 양친성 고분자를 중심으로 고분자미셀을 성장하게 하였다. 실리카 표면에서 성장한 고분자미셀은 실리카 표면과 고분자미셀의 연결부위인 이황화 결합(disulfide bond)이 환원반응에 의해 잘려나가면서 실리카 표면으로부터 분리된다. 이때 잘려나간 이중 설파이드 결합은 단일 티올(thiol)결합으로 바뀌어 고분자 미셀에 남겨지게 되며, 결과적으로 하나의 고분자미셀에 단 하나의 티올이 존재하게 된다. 이렇게 얻어진 고분자미셀의 티올 부분은 화학반응을 통해서 또 다른 기능성기(예를 들어, maleimide)로 치환할 수 있다.
이후 티올을 가진 고분자 미셀과 또 다른 기능성기(예를 들어, maleimide)를 가진 고분자 미셀을 1:1로 반응할 경우, 1:1로 접합된 야누스형 나노입자를 제조할 수 있다. 또한 티올을 가진 고분자 미셀들은 이들 간의 산화반응을 유도하여, 이중설파이드 결합을 매개로 한 1:1 야누스 고분자 미셀을 제조할 수 있다. 이러한 방법에서 각 고분자미셀의 기능성기와 1:1로 결합할 수 있는 중간매개체(Y자 모양, X자 모양 등)를 다변화하여, 삼중 구조 나노입자, 사중 구조 나노입자, 포도송이형태의 나노입자 등과 같은 다양한 형상을 지닌 나노입자 제조할 수 있다.
보다 바람직하게, 본 발명에서 제공하는 티올(thiol)기를 갖는 단일 기능성 고분자 미셀은 다음과 같은 방법을 통해 제조할 수 있는데, 즉, 아민기가 결합된 실리카(SiO2)에 DMA(dimethylmaleic anhydride)를 첨가하고 반응시켜 상기 아민기에 카르복실기를 결합시키는 단계; 폴리에틸렌글리콜(PEG)를 첨가하여 상기 실리카에 결합된 다른 아민기와 반응시키는 단계; 다이설파이드 결합을 가지고 있는 시스타민을 첨가하고 반응시켜 상기 카르복실기에 시스타민을 결합시키는 단계; 폴리락틱산 및 폴리에틸렌글리콜이 결합된 양친매성 고분자를 첨가하고 반응시켜 상기 양친매성 고분자를 시스타민에 결합시키는 단계; 상기 양친매성 고분자가 접합된 실리카에 폴리락틱산 및 폴리에틸렌글리콜이 결합된 양친매성 고분자를 더 첨가하고 반응시켜 실리카 표면에 미셀(micell)을 형성하는 단계; 및 DTT(dithiothreitol)를 첨가하고 반응시켜 실리카 표면의 다이설파이드 결합을 끊는 단계를 포함할 수 있다.
또한, 상기 반응은 DMSO(dimethylsulfoxide) 용매 상에서 수행할 수 있다.
또한, 상기 양친매성 고분자가 접합된 실리카에 폴리락틱산 및 폴리에틸렌글리콜이 결합된 양친매성을 첨가할 때, 상기 실리카 대 폴리락틱산 및 폴리에틸렌글리콜이 결합된 양친매성은 1:3의 몰 비율로 첨가하는 것이 바람직하다.
그러므로 본 발명은 상기와 같은 티올(thiol)기를 갖는 단일 기능성 고분자 미셀의 제조방법 뿐만 아니라 상기 방법으로 제조된 티올(thiol)기를 갖는 단일 기능성 고분자 미셀을 제공한다.
또한 본 발명은, 티올(thiol)기를 갖는 단일 기능성 고분자 미셀과 말레이미드(maleimide) 말단 잔기를 가진 PEG(2-arm Mal-PEG-Mal)를 반응시켜 티올기가 말레이미드기로 치환된 단일 기능성 고분자 미셀을 제조하는 단계; 및 티올(thiol)기를 갖는 단일 기능성 고분자 미셀과 말레이미드기를 갖는 단일 기능성 고분자 미셀을 반응시켜 다이설파이드 결합을 유도시키는 단계를 포함하는, 야누스 형태의 이중 결합 미셀의 제조방법을 제공할 수 있다.
상기 야누스 형태의 이중 결합 미셀은 티올(thiol)기를 갖는 단일 기능성 고분자 미셀과 말레이미드(maleimide)기를 갖는 단일 기능성 고분자 미셀이 1:1로 결합된 형태일 수 있다.
또한, 본 발명은 티올기를 가진 단일 기능성 미셀들을 DMSO(dimethylsulfoxide) 용매 상에서 0-70℃의 온도로 4-8시간 교반하는 단계를 포함하는, 이황화 결합(Disulfide linkage)을 통한 이중 결합 고분자 미셀의 제조방법을 제공할 수 있다.
나아가, 본 발명은 말레이미드기가 연결된 TMOP(1,1,1-tri(hydroxymethyl) propane); 말레이미드기가 연결된 4-armed PEG(polyethylene glycol); 또는 말레이미드기가 연결된 BSA(bovine serum albumin)을 티올(thiol)기를 갖는 단일 기능성 고분자 미셀과 반응시키는 단계를 포함하는 다중 결합 고분자 미셀의 제조방법을 제공할 수 있다.
상기 방법에서 말레이미드기가 연결된 TMOP(1,1,1-tri(hydroxymethyl) propane)을 사용하는 방법의 경우, 숙시닐 무수물(succinyl anhydride), DMAP(dimethylaminopyridine) 및 TEA(t riethylamine)을 DMF(dimethylformamide) 상에서 TMOP(1,1,1-tri(hydroxymethyl) propane)의 히드록시기와 반응시켜 카르복실화된 TMOP를 제조하고, 상온에서 AEM(N-(2-aminoethyl)maleimide)과 반응시켜 수득한 말레이미드기가 연결된 TMOP(1,1,1-tri(hydroxymethyl) propane)을 티올(thiol)기를 갖는 단일 기능성 고분자 미셀과 반응시켜 삼중 결합 고분자 미셀을 제조할 수 있다.
또한, 말레이미드기가 연결된 4-armed PEG(polyethylene glycol)을 사용하는 경우, 4-armed PEG(polyethylene glycol)을 디클로로메탄 용매 상에서 DCC(N,N'-dicyclohexylcarbodiimide) 및 NHS(N-hydroxysuccinimide)을 처리하여 활성화시킨 다음, 상온에서 AEM(N-(2-aminoethyl)maleimide)과 반응시켜 수득한 말레이미드기가 연결된 4-armed PEG(polyethylene glycol)를 티올(thiol)기를 갖는 단일 기능성 고분자 미셀과 반응시켜 사중 결합 고분자 미셀을 제조할 수 있다.
또한, 말레이미드기가 연결된 BSA(bovine serum albumin)를 사용하는 경우, BSA(bovine serum albumin)는 EDC(1-ethyl-3-dimethyl aminopropylcarbodiimide)가 첨가된 PBS 용매 상에서 에틸렌 디아민(ethylene diamine)을 이용하여 교차 반응 시키고, 상온에서 AEM(N-(2-aminoethyl)maleimide)과 반응시켜 수득한 말레이미드기가 연결된 BSA(bovine serum albumin)을 티올(thiol)기를 갖는 단일 기능성 고분자 미셀과 반응시키는 단계를 통해 다중 결합 고분자 미셀을 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 상기 본 발명의 방법으로 제조된 단일 기능성 고분자 미셀, 이중 결합 고분자 미셀 또는 다중 결합 고분자 미셀 및 상기 미셀 내에 봉입될 수 있는 약물을 포함하는 약물 전달체를 제공할 수 있는 특징이 있다.
본 발명에서 제공하는 상기 약물 전달체는 상기 고분자 미셀 각각에 서로 다른 성질을 갖는 약물을 안정하게 봉입할 수 있으며, 약물간 상호 간섭 효과를 유발시키지 않아 각종 질환에 대해 서로 다른 약물을 효과적으로 투여하여 최대의 치료 효과를 얻도록 할 수 있는 장점이 있다.
또한, 본 발명에서 사용할 수 있는 상기 약물로는 단백질, 펩타이드 또는 합성화합물 등을 사용할 수 있으며, 상기 약물 전달체는 암, 약물 내성암, 안구질환, 류마티스 관절염, 피부질환 또는 슈퍼박테리아에 의한 질환을 예방 및 치료하는데 사용할 수 있다.
이상 본 발명에서 제공하는 다중 결합 고분자 미셀은 약물을 저장할 수 있는 공간이 많기 때문에 두 가지 이상의 약물을 포접할 때 한 저장 공간에 포접할 때보다 각각의 약물의 안정성을 더 높여줄 수 있고 약물간 상호 작용에 의해서 각 약물간의 방출 제어가 어려워지는 것을 방지할 수 있다. 또한 각각의 저장소의 분해시간을 달리하여 시차를 두어 시간에 따른 약리작용을 기대할 수 있고 이 작용으로 약물내성을 억제할 수 있는 약물을 포접했다가 먼저 방출시킨 후 다음으로 약물을 방출시켜 약물의 질병 치료 효과를 극대화 시킬 수 있는 효과를 도출할 수 있다.
이하 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 하기 실시예는 단지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
< 실시예 1>
기능성 실리카 입자( SiO 2 )의 합성
기능성 실리카 입자를 준비하기 위해 다음과 같은 실험을 수행하였다. 유리 아민류(free amine groups)를 가진 실리카 입자(SiO2 particle) 100 ㎎을 트리에틸아민(Triethylamine; TEA) 존재 하에서 디메틸말레인산 무수물(dimethylmaleic acid; DMA) 50 ㎎을 사용하여 DMSO 50 ㎖에서 사전 활성(pre-activation)을 12시간 동안 시켰다. 이후 succinylated hPEG(high molecular weight poly(ethylene glycol); hPEG-NHS) 100 ㎎과 24시간 반응시키고, 반응액을 원심분리하여 반응한 실리카 입자만을 분리하였다. 이후 분리된 실리카입자(DMA linked to SiO2 particle)는 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(N,N'-dicyclohexylcarbodiimide; DCC) 25 ㎎과 N-하이드록시석신이미드(N-hydroxysuccinimide; NHS) 25 ㎎을 사용하여 DMSO 내에서 사전 활성을 12시간 동안 시킨 후, 24시간 동안 과량의 시스타민(cystamine) 100 ㎎과 반응시켰다. 이후 원심분리를 통해 실리카입자를 분리하고 DMSO로 3번 세척한 다음, 다시 succinylated PLLA-b-PEG(biocompatible poly(L-lactic acid-b-poly(ethylene glycol); PLLA-b-PEG-NHS)를 사용하여 TEA 1㎖이 존재하는 DMSO 내에서 2일 반응시키고 원심분리하여 기능성 실리카 입자를 준비하였다. 상기 기술된 방법의 과정은 도 1에 나타내었으며, 실리카 입자의 시스타민기에 폴리에틸렌글리콜-블록-폴리락트산(PEG-b-PLLA)을 결합한 기능성 실리카 입자를 최종산물로 실리카 입자 표면에 부착된 양친성 고분자를 매개로 나노입자(고분자 미셀)를 합성한 결과를 얻을 수 있었다.
< 실시예 2>
티올(thiol)기를 가진 단일 기능성 미셀(Monothiol-functionalized micelle)의 합성
실시예 1에서 제조한 실리카 입자 30 ㎎을 PLLA-b-PEG 10 ㎎을 함유한 N,N-디메틸아세트마이드(N,N-dimethyl acetamide; DMAc) 10 ㎖에 용해시킨 후, 투석 멤브레인 튜브(Spectra/Por MWCO 15K)를 사용하여 Na2B4O7 버퍼 용액(0.1 mM, pH 7.4) 내에서 24시간 동안 투석하였다. 이후, 투석한 용액은 원심분리를 통해 반응하지 않은 고분자를 분리하여 다이시오스리톨(Dithiothreitol; DTT) 100 mM을 함유한 Na2B4O7 버퍼 용액(0.1 mM, pH 7.4)에서 반응시킨 후, 티올(thiol)기의 단일 기능성을 가진 미셀을 다시 원심분리기를 통해 분리하였다. 이후 상층액만 따로 분리해낸 후 이것을 다시 투석을 통해 DTT를 제거하여 티올(thiol)기를 가진 단일 기능성 미셀을 얻을 수 있었다. 또한 형성된 나노입자를 확인하기 위해, 주사전자현미경(a field-emission scanning emission microscope; FE-SEM)을 이용하여 확인하였다.
그 결과, 도 2에 나타낸 바와 같이, 새로운 양친매성 폴리머를 첨가하였을 때, 실리카 입자 주변에 결합한 PLLA-b-PEG의 주변으로 자가조립을 통해 미셀 고정이 용이한 것을 알 수 있었고, 주사전자현미경으로 확인해본 결과, 수용액 상태에서 실리카 입자 주변의 미셀이 고정된 것을 확인할 수 있었다. 또한, 실리카 입자와 미셀 사이의 화학적 결합(이황화 결합(Disulfide bond))을 DTT와 같은 환원제(Reducing agent)를 이용하여 절단할 경우, 티올(thiol)기를 가진 단일 기능성 미셀이 방출되면서 실리카 입자로부터 분리된 미셀(Separated micelles)과 미셀이 없는 실리카 입자(Cleaned SiO2)를 확인할 수 있었다.
< 실시예 3>
야뉴스 형태의 이합체 미셀 ( Janus - like dimeric micelle ) 합성
실시예 2에서 제조한 티올(thiol)기를 가진 단일 기능성 미셀(Monothiol-functionalized micelle, 약 80 ㎚ 직경)에 결합시키기 위한 물질로 말레이미드기(Maleimide; Mal)를 가진 이합체 기능성 미셀(MonoMal-functionalized dimeric micelle)을 합성하기 위하여 다음과 같은 실험을 수행하였다. 2 ㎎의 티올기를 가진 단일 기능성 미셀(single micelle)은 2개의 말레이미드 말단 잔기를 가진 PEG(2-arm Mal-PEG-Mal, 분자량 2kDa) 100 ㎎을 사용하여 Na2B4O7 버퍼 용액(0.1 mM, pH 7.4) 내에서 4시간 동안 반응시키고, 반응물은 투석을 통해 반응되지 않은 분자를 제거하여 동결 건조 후 파우더 형태의 말레이미드기를 가진 단일 기능성 미셀을 얻었다. 이후, Na2B4O7 버퍼 용액(0.1 mM, pH 7.4) 내에서 말레이미드기와 티올기 간의 화학적 반응 통해 말레이미드기와 티올기를 가진 각 단일 기능성 미셀 간의 결합을 유도하여 말레이미드기를 가진 이합체 기능성 미셀(Dimeric micelle)을 합성하였으며, 이를 주사전자현미경(a field-emission scanning emission microscope; FE-SEM), 원자간력현미경(Atomic force microscope; AFM) 및 공초점 현미경(Confocal microscope)을 이용하여 확인하였다.
두 미셀 간의 직접적인 결합을 통해 야뉴스 형태의 미셀(Janus-like dimeric micelle)인 말레이미드기를 가진 이합체 기능성 미셀 형성 과정은 도3a에 도식화 하였다. 또한, 말레이미드기를 가진 이합체 기능성 미셀의 형태를 원자간력 현미경을 사용하여 확인해 본 결과, 티올기를 가진 단일 기능성 미셀은 구형태(spherical morphology)를 나타내지만 야뉴스 형태의 미셀은 두 개의 구형태(bi-spherical)를 가지는 것으로 나타났고(도 3b), 두 개의 다른 미셀이 서로 결합되어 있는 것을 형광 이미지와 주사전자현미경으로 확인할 수 있었다(도 3c).
이러한 결과를 통해 본 발명자들은 본 발명에서 제조한 이합체 미셀의 형태는 두 개의 얼굴을 가진 야누스의 형태와 유사하고 각 구획(compartment) 내에 서로 상이한 약물의 선택적 캡슐화가 가능하여 뛰어난 공간 수송(spatial transport)을 지닌 약물 전달용 매개체 역할을 할 수 있을 것으로 예상하였다.
< 실시예 4>
DMSO 로 유도된 이합체 미셀 ( DMSO - induced dimeric micelle ) 합성
DMSO로 유도된 이합체 미셀을 합성하기 하기 위해 다음과 같은 실험을 수행하였다. DMSO가 함유된 Na2B4O7 버퍼 용액(0.1 mM, pH 7.4) 내에서 티올기를 가진 단일 기능성 미셀 간의 이황화 결합(Disulfide linkage)을 유도하기 위해 0-70℃에서 4-8시간 교반하여 DMSO로 유도된 이합체 미셀을 제조하였고, 전체 미셀 중 이합체 미셀 분획(%)을 주사전자현미경을 통해 측정하였으며 log(DMSO+1)의 직선회귀로 분석하였다. 또한 상기에 제시된 동일한 방법으로 PLLA-b-PEG로부터 티올기가 없는 단일 미셀(Single micelle)을 합성하여 대조군으로 사용하였다.
그 결과, 티올기를 가진 단일 기능성 미셀(monothiol-functionalized micelle) 간의 결합 과정은 도 4a에 도식화 하였고, 주사전자현미경을 통해 확인해 본 결과, 대조군인 티올기가 없는 단일 미셀인 경우 이합체 미셀이 확인되지 않았고, 이합체 미셀 합성은 DMSO에 노출된 시간이 증가할수록 향상되는 것을 알 수 있었으며(도 4a, 4b 및 4c) 온도에도 민감하게 반응하였다. 특히 0-40℃까지는 온도에 비례하여 최대 80%까지 이합체 미셀이 증가하였으나 70℃ 수준의 고온에서는 교질입자의 친수성 코로나(micellar hydrophilic corona)의 탈수로 인해 미셀 간 과도한 응집을 나타내었다. 또한 DMSO로 유도된 이합체 미셀은 환원제인 DTT를 사용하여 실리카 표면에서 이황화 결합을 절단하여 티올기의 단일 기능성을 가진 미셀을 확인할 수 있었으며 이합체 미셀은 이황화 결합을 통해 처음 형성된다는 것을 알 수 있었다(도 4c).
< 실시예 5>
다중 결합의 미셀 ( Multimeric micelle ) 합성
미셀 간의 맞춤형 결합을 통해 다양한 형태를 가진 미셀을 합성하였는데, 1,1,1-트리(하이드록시메틸)프로판(1,1,1-tri(hydroxymethyl)propane; TMP)(3-arm structure), 4개의 카르복시메틸기를 가진 PEG(4-arm carboxymethyl PEG, 분자량 10 kDa) 및 소 혈청 알부민(Bovine serum albumin; BSA)를 사용하여 다양한 형태를 가진 미셀을 다음과 같은 실험을 통해 합성을 하였으며, 미셀 형태(Micelle morphology)를 주사전자현미경을 이용하여 확인하였다.
(1) 삼합체 미셀(Trimeric micelle)의 합성
TMOP의 수산기(Hydroxyl group)에 숙시닐 무수물(succinyl anhydride) 400 ㎎, 4-디메틸아미노피리딘(4-dimethylaminopyridine, DMAP) 100 ㎎ 및 TEA 1 ㎖를 사용하여 디메틸포름아미드(Dimethylformamide, DMF) 100 ㎖ 내에서 카르복실된 TMOP(carboxylated TMOP)를 합성하였다(도 5a 참조). DMF와 과잉의 디에틸 에테르(diethyl ether)를 사용하여 재결정한 후 DCC 200 ㎎과 NHS 200 ㎎이 함유된 DMF 10 ㎖ 내에서 카르복실된 TMOP 50 ㎎을 사전활성시키고, 이후 N-2-(아미노에틸)말레이미드(N-(2-aminoethyl)maleimide, AEM) 200 ㎎ 과 실온에서 반응시켰다. 반응액을 여과한 후 다시 DMF와 과잉의 디에틸 에테르를 사용하여 재결정화하여 말레이미드와 결합한 TMOP(Maleimide-linked TMOP, TMOP-Mal)를 합성하였다. TMOP-Mal 1 ㎎은 티올기를 가진 단일 기능성 미셀 50 ㎎과 Na2B4O7 버퍼 용액(0.1 mM, pH 7.4) 내에서 반응시켜 최종산물인 삼합체 미셀(Trimeric micelle)을 합성할 수 있었다.
(2) 사합체 미셀(Tetrameric micelle)의 합성
DCC 50 ㎎과 NHS 50 ㎎이 함유된 디클로로메탄(Dichloromethane) 10 ㎖ 내에서 4개의 카르복시메틸기를 가진 PEG(4-arm carboxymethyl PEG, 분자량 10 kD) 100 ㎎을 사전활성화 후, AEM 50㎎과 반응시켰다(도 5b 참조). 반응액은 여과시킨 다음, 디클로로메탄과 광이의 디에틸 에테르(Diethyl ether)를 사용하여 재결정화를 통해 Mal-linked 4-arm PEG의 5 ㎎을 얻었다. 그 다음 Na2B4O7 버퍼 용액(0.1 mM, pH 7.4) 내에서 말레이미드와 결합한 4-arm PEG(Maleimide-linked 4-arm PEG, Mal-linked 4-arm PEG; PEG-Mal)와 티올기를 가진 단일 기능성 미셀 50 ㎎이 결합을 통해 최종산물인 사합체 미셀(Tetrameric micelle)을 얻을 수 있었다.
(3) 다중합체 미셀 ( Multimeric micelle ) 합성
촉매제로 1-에틸-3-디메틸 아미노프로필카르보디이미드(1-ethyl-3-dimethyl aminopropylcarbodimide, EDC) 50 ㎎이 포함된 PBS(150 mM, pH 6.0)로 소 혈청 알부민(Bovine serum albumin, BSA) 50 ㎎과 에틸렌 디아민 10 ㎎ 간의 교차결합(crosslink)을 유도한 후, AEM 50 ㎎과 반응시켰다. 반응액은 투석을 통해 반응되지 않은 분자를 제거하면 다중합체 미셀(Multimeric micelle)인 말레이미드와 결합한 BSA(Maleimide-linked BSA; Mal-linked BSA; BSA-Mal)가 생성된다(도 5c 참조).
(4) 일방향 다중합체 미셀 ( One - way multimeric micelle ) 합성
준비된 이합체 미셀 용액을 하루동안 50℃에서 PBS(150 mM, pH 7.4)에서 교반하여 일방향 다중합체 미셀(One-way multimeric micelle)을 합성하였다.
그 결과, 도 5b에 나타낸 바와 같이, 삼합체 미셀인 TMOP-Mal의 경우, 전체 미셀 중 삼합체 미셀 분획(Ftri)은 78±7% 및 이합체 미셀 분획(Fdi)은 14±5%로 나타났으며, 주사전자현미경으로 확인해본 결과, 삼합체 미셀에서 각 미셀의 입체 스트레인(Steric strain)이 미셀 접촉 부분에서 micellar fusion이 발생하였다. 사합체 미셀인 경우, 입체 장애(Steric hinderance)와 미셀 간 스트레인(Intermicelle strain)을 극복하기 위해 4개의 카르복실메틸기를 가진 PEG를 사용하였으며, 전체 미셀 중 사합체 미셀 분획(Ftetra)은 71±6%, 삼합체 미셀 분획(Ftri)은 13±5% 및 이합체 미셀 분획(Fdi)은 10±4%로 나타났다. 또한 다중합체 미셀의 경우, BSA-Mal에 티올기를 가진 단일 기능성 미셀을 처리하였을 때 포도송이 방식(racemose manner)으로 BSA cluster에 결합하여 다중합체 미셀 형성을 나타내었다. 마지막으로 일방향 다중합체 미셀은 교반을 통해 이합체 미셀 간 친유성 상호작용을 도와주어 사슬형태로 구성될 수 있도록 하였으며, 특히 50℃ 가열은 친유성 상호작용을 용이하게 하기 위해 미셀의 탈수를 야기시켜, 결과적으로 라텍스 입자(Latex particle)의 선형 응집을 형성하는 것과 유사하게 나타났다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에 대한 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (15)

  1. 아민기가 결합된 실리카(SiO2)에 DMA(dimethylmaleic anhydride)를 첨가하고 반응시켜 상기 아민기에 카르복실기를 결합시키는 단계;
    폴리에틸렌글리콜(PEG)를 첨가하여 상기 실리카에 결합된 다른 아민기와 반응시키는 단계;
    다이설파이드 결합을 가지고 있는 시스타민을 첨가하고 반응시켜 상기 카르복실기에 시스타민을 결합시키는 단계;
    폴리락틱산 및 폴리에틸렌글리콜이 결합된 양친매성 고분자를 첨가하고 반응시켜 상기 양친매성 고분자를 시스타민에 결합시키는 단계;
    상기 양친매성 고분자가 접합된 실리카에 폴리락틱산 및 폴리에틸렌글리콜이 결합된 양친매성 고분자를 더 첨가하고 반응시켜 실리카 표면에 미셀(micell)을 형성하는 단계; 및
    DTT(dithiothreitol)를 첨가하고 반응시켜 실리카 표면의 다이설파이드 결합을 끊는 단계를 포함하는,
    티올(thiol)기를 갖는 단일 기능성 고분자 미셀의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 반응은 DMSO(dimethylsulfoxide) 용매 상에서 수행하는 것을 특징으로 하는 티올(thiol)기를 갖는 단일 기능성 고분자 미셀의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 양친매성 고분자가 접합된 실리카에 폴리락틱산 및 폴리에틸렌글리콜이 결합된 양친매성 고분자를 첨가할 때, 상기 실리카 대 폴리락틱산 및 폴리에틸렌글리콜이 결합된 양친매성 고분자는 1:3의 몰 비율로 첨가하는 것을 특징으로 하는 티올(thiol)기를 갖는 단일 기능성 고분자 미셀의 제조방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 방법으로 제조된 티올(thiol)기를 갖는 단일 기능성 고분자 미셀.
  5. 티올(thiol)기를 갖는 단일 기능성 고분자 미셀과 말레이미드(maleimide) 말단 잔기를 가진 PEG(2-arm Mal-PEG-Mal)를 반응시켜 티올기가 말레이미드기로 치환된 단일 기능성 고분자 미셀을 제조하는 단계; 및
    티올(thiol)기를 갖는 단일 기능성 고분자 미셀과 말레이미드기를 갖는 단일 기능성 고분자 미셀을 반응시켜 다이설파이드 결합을 유도시키는 단계를 포함하는, 야누스 형태의 이중 결합 고분자 미셀의 제조방법.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 야누스 형태의 이중 결합 미셀은 티올(thiol)기를 갖는 단일 기능성 고분자 미셀과 말레이미드(maleimide)기를 갖는 단일 기능성 고분자 미셀이 1:1 몰 비율로 결합된 형태인 것을 특징으로 하는 야누스 형태의 이중 결합 고분자 미셀의 제조방법.
  7. 티올기를 가진 단일 기능성 미셀들을 DMSO(dimethylsulfoxide) 용매 상에서 0-70℃의 온도로 4-8시간 교반하는 단계를 포함하는, 이황화 결합(Disulfide linkage)을 통한 이중 결합 고분자 미셀의 제조방법.
  8. 말레이미드기가 연결된 TMOP(1,1,1-tri(hydroxymethyl) propane); 말레이미드기가 연결된 4-armed PEG(polyethylene glycol); 또는 말레이미드기가 연결된 BSA(bovine serum albumin)을 티올(thiol)기를 갖는 단일 기능성 고분자 미셀과 반응시키는 단계를 포함하는, 다중 결합 고분자 미셀의 제조방법.
  9. 제8항에 있어서,
    숙시닐 무수물(succinyl anhydride), DMAP(dimethylaminopyridine) 및 TEA(t riethylamine)을 DMF(dimethylformamide) 상에서 TMOP(1,1,1-tri(hydroxymethyl) propane)의 히드록시기와 반응시켜 카르복실화된 TMOP를 제조하고, 상온에서 AEM(N-(2-aminoethyl)maleimide)과 반응시켜 수득한 말레이미드기가 연결된 TMOP(1,1,1-tri(hydroxymethyl) propane)을 티올(thiol)기를 갖는 단일 기능성 고분자 미셀과 반응시켜 삼중 결합 고분자 미셀을 제조하는 것을 특징으로 하는, 다중 결합 고분자 미셀의 제조방법.
  10. 제8항에 있어서,
    4-armed PEG(polyethylene glycol)을 디클로로메탄 용매 상에서 DCC(N,N'-dicyclohexylcarbodiimide) 및 NHS(N-hydroxysuccinimide)을 처리하여 활성화시킨 다음, 상온에서 AEM(N-(2-aminoethyl)maleimide)과 반응시켜 수득한 말레이미드기가 연결된 4-armed PEG(polyethylene glycol)를 티올(thiol)기를 갖는 단일 기능성 고분자 미셀과 반응시켜 사중 결합 고분자 미셀을 제조하는 것을 특징으로 하는, 다중 결합 고분자 미셀의 제조방법.
  11. 제8항에 있어서,
    BSA(bovine serum albumin)는 EDC(1-ethyl-3-dimethyl aminopropylcarbodiimide)가 첨가된 PBS 용매 상에서 에틸렌 디아민(ethylene diamine)을 이용하여 교차 반응 시키고, 상온에서 AEM(N-(2-aminoethyl)maleimide)과 반응시켜 수득한 말레이미드기가 연결된 BSA(bovine serum albumin)을 티올(thiol)기를 갖는 단일 기능성 고분자 미셀과 반응시키는 단계를 포함하는, 다중 결합 고분자 미셀의 제조방법.
  12. 제1항, 제5항, 제7항 또는 제8항에 의해 제조된 단일 기능성 고분자 미셀, 이중 결합 고분자 미셀 또는 다중 결합 고분자 미셀 및 상기 미셀 내에 봉입될 수 있는 약물을 포함하는 약물 전달체.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 약물은 상기 고분자 미셀 각각에 서로 다른 약물이 봉입되어 있는 것을 특징으로 하는 약물 전달체.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 약물은 단백질, 펩타이드 및 합성화합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약물 전달체.
  15. 제12항에 있어서,
    상기 약물 전달체는 암, 약물 내성암, 안구질환, 류마티스 관절염 및 피부질환에 의한 질환을 예방 및 치료하는 것을 특징으로 하는 약물 전달체.
KR1020120130765A 2012-11-19 2012-11-19 약물 전달을 위한 야누스 및 다중 결합 미셀 및 이의 제조 방법 KR101403191B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020120130765A KR101403191B1 (ko) 2012-11-19 2012-11-19 약물 전달을 위한 야누스 및 다중 결합 미셀 및 이의 제조 방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020120130765A KR101403191B1 (ko) 2012-11-19 2012-11-19 약물 전달을 위한 야누스 및 다중 결합 미셀 및 이의 제조 방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20140063977A KR20140063977A (ko) 2014-05-28
KR101403191B1 true KR101403191B1 (ko) 2014-06-02

Family

ID=50891511

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020120130765A KR101403191B1 (ko) 2012-11-19 2012-11-19 약물 전달을 위한 야누스 및 다중 결합 미셀 및 이의 제조 방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR101403191B1 (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20150138011A (ko) * 2014-05-30 2015-12-09 (주)아모레퍼시픽 양친매성 이방성 분체 및 그 제조방법
WO2015183040A1 (ko) * 2014-05-30 2015-12-03 (주)아모레퍼시픽 양친매성 이방성 분체 및 그 제조방법
CN107055553A (zh) * 2016-10-27 2017-08-18 湖北工业大学 一种巯基羧基双重修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒及其制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20060120835A (ko) * 2005-05-23 2006-11-28 박기동 다관능성 양친매성 고분자 공중합체 및 이의 제조방법
KR20080015070A (ko) * 2005-04-01 2008-02-18 인터자인 테크놀로지스, 인코포레이티드 약물 전달용 중합체성 마이셀
KR20120096768A (ko) * 2011-02-23 2012-08-31 성균관대학교산학협력단 생분해성을 갖는 폴리(β-아미노에스터 우레탄)-폴리에틸렌글리콜 다중블록 공중합체 및 이의 제조방법 및 이를 이용한 주사형 하이드로젤 약물전달체

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20080015070A (ko) * 2005-04-01 2008-02-18 인터자인 테크놀로지스, 인코포레이티드 약물 전달용 중합체성 마이셀
KR20060120835A (ko) * 2005-05-23 2006-11-28 박기동 다관능성 양친매성 고분자 공중합체 및 이의 제조방법
KR20120096768A (ko) * 2011-02-23 2012-08-31 성균관대학교산학협력단 생분해성을 갖는 폴리(β-아미노에스터 우레탄)-폴리에틸렌글리콜 다중블록 공중합체 및 이의 제조방법 및 이를 이용한 주사형 하이드로젤 약물전달체

Also Published As

Publication number Publication date
KR20140063977A (ko) 2014-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Jain et al. Protein nanoparticles: promising platforms for drug delivery applications
Oliveira et al. Dendrimers and derivatives as a potential therapeutic tool in regenerative medicine strategies—A review
Petkau-Milroy et al. Supramolecular chemical biology; bioactive synthetic self-assemblies
Stoffelen et al. Soft supramolecular nanoparticles by noncovalent and host–guest interactions
Mikhalevich et al. Amphiphilic peptide self-assembly: expansion to hybrid materials
Huang et al. Design and fabrication of multifunctional sericin nanoparticles for tumor targeting and pH-responsive subcellular delivery of cancer chemotherapy drugs
Yadav et al. Development of peptide and protein nanotherapeutics by nanoencapsulation and nanobioconjugation
Cheng et al. Dendrimers as drug carriers: applications in different routes of drug administration
Yoon et al. Polymeric supramolecular assemblies based on multivalent ionic interactions for biomedical applications
Wang et al. Supramolecular peptide nano-assemblies for cancer diagnosis and therapy: from molecular design to material synthesis and function-specific applications
US10786465B2 (en) Polymer/copolymer nanoparticles conjugated to gambogic acid
Lee et al. Intracellular uptake and pH-dependent release of doxorubicin from the self-assembled micelles based on amphiphilic polyaspartamide graft copolymers
Li et al. CaCO3/tetraethylenepentamine–graphene hollow microspheres as biocompatible bone drug carriers for controlled release
KR101592235B1 (ko) 단백질 케이지의 제조방법 및 소수성 첨가제를 담지한 코어-쉘 구조의 고분자-단백질 입자의 in-situ 제조방법
Mogoşanu et al. Natural and synthetic polymers for drug delivery and targeting
Chen et al. Biomimetic nucleation of Metal–Organic frameworks on silk fibroin nanoparticles for designing Core–Shell-Structured pH-Responsive anticancer drug carriers
KR101403191B1 (ko) 약물 전달을 위한 야누스 및 다중 결합 미셀 및 이의 제조 방법
Legros et al. Poly (2-oxazoline)-based nanogels as biocompatible pseudopolypeptide nanoparticles
Kariduraganavar et al. Protein nanocarriers for targeted drug delivery for cancer therapy
CN104415338A (zh) 主动靶向型抗肿瘤药物及其制备方法
Gupta et al. Unique structures, properties and applications of dendrimers
Wan et al. Use of degradable and nondegradable nanomaterials for controlled release
Hersh et al. Peptide-modified biopolymers for biomedical applications
CN113827567B (zh) 载小分子药聚合物囊泡在制备治疗急性淋系白血病药物中的应用
Aljabali et al. Protein-based nanomaterials: a new tool for targeted drug delivery

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170405

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180409

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190403

Year of fee payment: 6