KR20120096768A - 생분해성을 갖는 폴리(β-아미노에스터 우레탄)-폴리에틸렌글리콜 다중블록 공중합체 및 이의 제조방법 및 이를 이용한 주사형 하이드로젤 약물전달체 - Google Patents

생분해성을 갖는 폴리(β-아미노에스터 우레탄)-폴리에틸렌글리콜 다중블록 공중합체 및 이의 제조방법 및 이를 이용한 주사형 하이드로젤 약물전달체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 기존의 폴리우레탄 하이드로젤의 단점이었었던 생분해성을 획기적으로 개선코자 생분해성이 우수한 폴리(β-아미노 에스터) 계열의 출발물질을 미첼반응(Michael reaction)을 시켜 형성된 폴리(β-아미노 에스터) 올리고머(A)에 폴리에틸렌글리콜 계열 화합물(B)과 폴리우레탄 계열의 출발물질(C)을 혼합하여 우레탄반응을 통하여 제조한 폴리(β-아미노에스터 우레탄)-폴리에틸렌 다중블록 공중합체인 하이드로젤로서, 온도 민감성인 친수성과 소수성기를 동시에 지닌 양친성(兩親性) 특성과 주변환경의 pH에 따라 이온화 특성이 변화하는 pH 민감 특성을 통해 고분자 하이드로젤 구조를 형성할 수 있으며, 이를 통해 인체 내 주사시 체내 pH 변화에 따른 장기 서방성 약물 전달체로 사용될 수 있는 폴리(β-아미노에스터 우레탄)-폴리에틸렌글리콜 공중합체 및 이의 제조방법과 이를 이용한 약물전달체를 제공한다.

Description

생분해성을 갖는 폴리(β-아미노에스터 우레탄)-폴리에틸렌글리콜 다중블록 공중합체 및 이의 제조방법 및 이를 이용한 주사형 하이드로젤 약물전달체{POLY(β-AMINOESTER URETHANE)-POLYETHYLENEGLYCOL MULTIBLOCK COPOLYMER HAVING EXCELLENT BIOADEGRADABILITY AND METHOD OF MAKING THE SAME AND INJECTABLE HYDROGELS USING THEREOF}
본 발명은 생분해성 다중블록 공중합체에 관한 것으로서 더욱 상세하게 우레탄 결합 공중합체에 생분해성을 갖도록 에스터(에스테르) 결합을 갖도록 분자설계한 다중블록 공중합체 및 이의 제조방법과 이를 이용한 약물전달체에 관한 것이다.
폴리우레탄은 생체적합성 고분자로 인공장기 등의 많은 분야에서 생체적합성 고분자 재료로서 다양하게 적용되고 있는 실정이지만, 화학구조적으로 갖는 생분해성이 떨어지는 관계로 하이드로젤로서의 연구는 그리 많지 않아 왔었다.
미국 특허 제 5,476,909호에서는, 생분해성 폴리에스테르 고분자 A-B-A 형태의 3중 블록 공중합체를 기술하고 있는데, 소수성 블록(A)은 폴리락타이드(PLA), 폴리글라이콜라이드(PGA) 및 그들의 공중합체로 한정하고 있으며, 친수성 블록(B)도 폴리에틸렌글리콜(PEG) 및 그의 유도체로 한정하고 있다.
또한 미국 특허 제6,004,573호에서는 소수성 블록이 PLA와 PGA의 공중합체로, 친수성 블록이 PEG로 이루어진 생분해성 저분자량의 3중 블록 공중합체로서, 소수성 부분의 함량을 증가 시켜 5 ℃ 내지 25 ℃에서는 맑은 액체인 졸(sol) 상태로 존재하다가 인체 내에 투입 시에는 자동적으로 체온(37 ℃)에 의해 젤(gel)의 형태, 즉 물을 담지하고 있는 반고형의 하이드로젤(hydrogel)의 형태로 전이되어 인체 내에서는 지속적으로 젤의 형태로 불용성을 나타내며, 가역적으로 열적 젤화가 유도되어 젤안의 약물을 서서히 방출시키는 약물전달체로서 이용되는 양친성의 블록 공중합체가 제안된 바 있다.
상기의 기술들은 약물을 담지한 하이드로젤이 인체에 충분히 주사되어도 하이드로젤의 생체접착성이 충분히 강하지 않아 조직으로부터 떨어지거나, 인체 주사초기에 하이드로젤의 생분해로 인한 약물의 초기과다방출현상이 일어나는 등장기간에 걸쳐 약물방출이 조절되지 않는 문제점을 초래하게 된다.
본 발명자들은 대한민국 등록특허 제665672호에서 pH민감성 성분으로 폴리(ㅯ-아미노 에스터)를 사용한 블록공중합체 하이드로젤의 제조방법을 제시하여 온도 뿐만 아니라 pH에도 민감한 블록 공중합체를 합성하여, 체내와 비슷한 pH 7.0 내지7.4 부근에서 젤화가 이루어지고 상기 범위 이하에서는 졸화되어, 체내 주입 시 종래 온도 민감성 하이드로젤에서 볼 수 있었던 주사 바늘의 막힘 현상의 발생 없이 체내에서 안전하게 젤을 형성하는 것을 발견할 수 있었으며, 이를 통해 제조된 블록공중합체가 특정 온도 및 특정 pH에서 표적방출이 가능한 약물방출용 전달체로서 응용될 수 있다는 것이 제시되었다.
또한, 대한민국 등록특허 제838809호에서는 폴리우레탄에 생분해성을 갖도록 하기위하여 폴리락틱산(PLA), 폴리글리콜릭산(PGA), 폴리카프로락톤(PCL), 폴리(카프로락톤-락타이드) 랜덤 공중합체(PCLA), 폴리(카프로락톤-글라이콜라이드) 랜덤 공중합체(PCGA) 및 폴리(락타이드-글라이콜라이드) 랜덤 공중합체(PLGA)로 이루어진 생분해성 고분자와 폴리우레탄 계열 올리고머를 커플링시켜서 생분해성을 갖는 블록공중합체 및 약물 전달체로서의 가능성을 제시하였다.
본 발명의 목적은 온도뿐만 아니라 pH에도 민감한 생분해성을 갖는 새로운 양친성 다중블록 공중합체, 즉 생분해성이 우수한 온도 및 pH 민감성 다중블록 공중합체 및 이의 제조방법을 제공하는 데 있다.
또한, 본 발명은 상기 다중블록 공중합체에 봉입될 수 있는 생리활성 물질을 포함하는 하이드로젤형 약물전달체를 제공하는 데 있다.
또한 본 발명은 상기 다중블록 공중합체의 구성 성분, 이들의 몰비, 분자량 및/또는 블록 내 관능기를 적절히 변경하여 암세포뿐만 아니라 유전자 변이 또는 다른 응용 분야에 표적 지향적으로 디자인하여 이를 유용하게 응용되는 젤강도가 우수한 온도 및 pH 민감성 다중블록 공중합체 및 이의 제조방법과 이를 이용한 약물전달체를 제공하는 데 있다.
또한 본 발명은 약물의 초기 과다방출(initial burst release) 현상을 억제하고 생분해성이 가능한 다중블록 공중합체 및 이의 제조방법과 이를 이용한 약물전달체를 제공하는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위해 본 발명은 공중합체에 있어서, 에스터(ester) 결합을 갖는 제1블록과 우레탄 결합을 갖는 제2블록 및 에틸렌글리콜계 제3블록을 포함하는 다중블록 공중합체를 제공한다.
또한 본 발명은 상기 에스터(ester) 결합을 갖는 제1블록이 폴리(β-아미노 에스터)인 다중블록 공중합체를 제공한다.
또한 본 발명은 상기 제2블록이 알킬디아이소시아네이트를 출발물질로 하는 폴리우레탄계로 이루어진 다중블록 공중합체.
또한 본 발명은 상기 다중블록 공중합체가 하기 일반식으로 표기되는 다중블록 공중합체를 제공한다.
Figure pat00001
여기서, n과 m은 2내지 10의 반복단위 수이고, x는 1내지 20의 반복단위 수이다.
또한 본 발명은 상기 공중합체가 소수성 블록과 친수성 블록의 분자량비가 1:1 내지 1:3인 다중블록 공중합체를 제공한다.
또한 본 발명은 상기 공중합체의 수평균 분자량이 8,000 내지 20,000인 다중블록 공중합체를 제공한다.
또한 본 발명은 공중합체의 제조방법에 있어서, (a) 폴리(β-아미노 에스터) 올리고머 화합물 (A); (b) 폴리에틸렌글리콜 계열 화합물 (B); (c) 폴리우레탄 계열 올리고머의 출발물질중 한 성분인 알킬디아이소시아네이트(C)를 중합하여 형성된 다중블록 공중합체의 제조방법을 제공한다.
또한 본 발명은 상기 폴리(β-아미노 에스터) 올리고머 화합물 (A)가 아민화합물과 하이드록시알킬아크릴레이트를 미첼반응시켜 형성된 다중블록 공중합체의 제조방법을 제공한다.
또한 본 발명은 상기 하이드록시아크릴레이트 화합물이 하이드록시에틸아크릴레이트, 하이드로시부틸아크릴레이트, 하이드록시헥실아크릴레이트, 하이드록시헵틸아크릴레이트, 하이드록시옥틸아크릴레이트 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 블록 공중합체의 제조방법을 제공한다.
또한 본 발명은 상기 아민 계열 화합물이 1-메틸아민(1-methylamine), 1-에틸아민(ethylamine), 1-프로필아민(1-propylamine), 1-부틸아민(1-butylamine),1-펜틸아민(1-pentylamine),1-헥실아민(1-hexylamine), 1-헵틸아민(1-heptylamine),1-옥틸아민(1-octylamine), 1-노나아민(nonaamine),1-데칸아민(1-decanamine),3-이소프로필아민(1-isopropylamine), 트리에틸렌아민(triethyleneamine), 3-메톡시프로필아민(3-methoxypropylamine),3-에톡시프로필아민(3-ethoxy propylamine), 3-이소프로폭시-1-프로판아민(isopropoxy-1-propanamine), 3-프로필-1-프로판아민(3-propyl-1-propanamine),3-(브톡시-1-프로판아민)(3-butoxy-1-propanamine),1,4-디옥사-1에톡시아민(1,4-dioxa-1-ethoxyamine),4,4-디메톡시부틸아민(4,4-dimethoxybutylamine),(4,4-디에톡시-1-부타민)(4,4-diethoxy-1-butanamine), 2-메톡시에탄아민(2-methoxyethanamine), 3-에톡시에탄아민(3-ethoxyethanamine),3-이소프로필-1-에톡시에탄아민(3-isopropoxy-1-ethoxyethanamine),4,4-디메톡시에틸아민(4,4-dimethoxyethylamine),4,4-디에톡시-1-에틸아민(4,4-diethoxy-1-ethylamine),테트라하이드로-2-퓨라닐메틸아민(tetrahydro-2-furanylmethylamine),2-페녹시에탄아민(2-phenoxyethanamine),2-(3,4-디메톡시페닐)에탄아민){2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethanamine},2-2,5-디메톡시페닐)에틸아민{2-(2,5-dimethoxyphenyl)ethylamine},1,2,2-트리메틸-1-1프로판아민(1,2,2,-trimethyl-1-propanamine),2-메틸-1-부탄아민(2-methyl-1-butanamine),3-메틸-1-부탄아민(3-methyl-1-butanamine), 1,3-디메틸-1-부탄아민(1,3-dimethyl-1-butanamine),4-메틸-1-펜탄아민(4-methyl-1-pentanamine),3,3-디메틸-1-부탄아민(3,3-dimethyl-1-butanamine),1,4-디메틸-1-펜탄아민(1,4-dimethyl-1-pentanamine),1-메틸-1-헥산아민(1-methyl-1-hexanamine), 1-메틸-1-헵탄아민(1-methyl-1-heptanamine),2-에틸-1-헥산아민(2-ethyl-1-hexanamine), 2-아미노에탄올(2-aminoethanol), 3-아미노-1-프로판올(3-amino-1-propanol),(2R)-1아미노-2-프로판올{(2R)-1-amino-2-propanol},(2S)-1-아미노-2-프로판올{(2S)-1-amino-2-propanol},2-아미노-1-프로판올(2-amino-1-propanol),(2S)-1-아미노-2-프로판올{(2S)-1-amino-2-propanol},2-아미노-1,3-프로판디올(2-amino-1,3-propanediol),2-아미노-2-메틸-1,3-프로판디올(2-amino-2-methyl-1,3-propanediol),2-아미노-2-메틸-1-프로판올(2-amino-2-methyl-1-propanol),4-아미노-1-부탄올(4-amino-1-butanol),2-아미노-1-프로판올(2-amino-1-propanol),2-에틸아미노-1-부탄올(2-ethylamino-1-butanol),2-(2-아미노에톡시)에탄올{2-(2-aminoethoxy)ethanol}, 5-아미노-1-페탄올(5-amino-1-pentanol),3-아미노-2,2-1-프로판올(3-amino-2,2-dimethyl-1-propanol),2-아미노-2-에틸-1,3-프로판디올(2-amino-2-ethyl-1,3-propanediol),2-아미노-3-메틸-1-부탄올(2-amino-3-methyl-1-butanol),6-아미노-1-헥산올(6-amino-1-hexanol), (1-아미노싸이클로펜틸)메탄올{1-aminocyclopentyl)methanol),4-아미노싸이클로헥산올(4-aminocyclohexanol),2-아미노싸이클로헥산올(2-aminocyclohexanol),2-메틸-1-프로판아민(2-methyl-1-propanamine),싸이클로부탄아민(cyclobutanamine),싸이클로프로필메틸아민(cyclopropylmethylamine),싸이클로펜탄아민(cyclopentanamine),싸이클로헥산아민(cyclohexanamine),싸이클로헥산메틸아민(cyclohexanmethylamine), 아다만탄-메틸아민(adamantane-methylamine),실란-메틸-데에톡시-프로필아민(Si-methyl-diethoxy-propylamine),실란-트리톡시-프로필아민(Si-trithoxy-propylamine),1,4-디아제판(1,4-diazepane),N,N'-디에틸-1,2-에탄디아민(N,N'-diethyl-1,2-ethane diamine), N,N'-디이소프로필-1,2-에탄디아민(N,N'-diisopropyl-1,2-ethane diamine), N,N'-디메틸-1,2-프로판디아민(N,N'-dimethyl-1,2-propanediamine),N,N'-디메틸-1,3-프로판디아민(N,N'-dimethyl-1,3-propanediamine),N,N'-디에틸-1,3-프로판디아민(N,N'-diethyl-1,3-propanediamine),N,N'-디에틸-1,4-펜탄디아민(N,N-diethyl-1,4-pentanediamine),N,N'-비스(2-하이드록시에틸)에틸렌디아민(N,N-Bis(2-hydroxyethyl)ethylenediamine),N,N'-비스(2-하이드록시)프로필렌디아민(N,N'-Bis(2-hydroxyethyl)propylenediamine), 4,4'-트리메틸렌디피퍼리딘(4,4-trimethylenepiperidine, TMDP), N,N'-디메틸에틸렌디아민(N,N'-dimethylethylenediamine), 피페라진(piperazine), 2-메틸피페라진(2-methylpiperazine),3-메틸-4-(3-메틸페닐)피페라진{3-methyl-4-(3-methylphenyl)piperazine},3-메틸피페라진(3-methylpiperazine),4-(phenylmethyl)piperazine{4-(페닐메틸)피페라진},4-(1-페닐에틸)피페라진{4-(1-phenylethyl)piperazine},4-(1,1'-디메톡시카르보닐)피페라진{4-(1,1'-dimethoxycarbonyl)piperazine},4-(2-(비스-2-프로페닐)아미노)에틸)피페라진{4-(2-(bis-(2-prophenyl)amino)ethyl)piperazine}, 1-(2-아미노에틸)피페라진{1-(2-aminoethyl)piperazine},4-(아미노메틸)피페라진{4-(aminomethyl)piperazine},N,N'-디메틸-1,2-에탄디아민(N,N'-dimethyl-1,2-ethanediamine),N,N'-디에틸-1,2-에탄디아민(N,N'-diethyl-1,2-ethanediamine),N,N'-디이소프로필-1,2-에탄디아민(N,N'-diisopropyl-1,2-ethanediamine),N,N'-디메틸-1,2-프로필아민(N,N'-dimethyl-1,2-propyldiamine),N,N'-디에틸-1,2-프로필디아민(N,N'-diethyl-1,2-propyldiamine),N,N'-디이소프로필-1,2-프로필아민(N,N'-diisopropyl-1,2-propyldiamine),N,N'-디메틸-1,2-헥산디아민(N,N'-dimethyl-1,2-hexanediamine),N,N'-디메틸-N-(3-(메틸아미노)프로필]-1,3-프로판디아민{N,N'-dimethyl-N-[3-(methylamino)propyl] -1,3-propanediamine},N-[2-메틸아미노)에톡시에틸]-N,N'-디메틸아민{N-[2-methylamino)ethoxy ethyl]-N,N'-dimethylamine}, N-[2-메틸아미노)디옥시에틸]-N,N'-디메틸아민, N-[2-메틸아미노)디옥시에틸]-N,N'-디메틸아민{N-[2-methylamino)dioxyethyl]-N,N'-dimethylamine},1,4-디아제판(1,4-diazepane) 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 다중블록 공중합체의 제조방법을 제공한다.
또한 본 발명은 상기 하이드록시알킬아크릴레이트 및 아민의 반응 몰비가 1:2 내지 1:3인 블록 공중합체의 제조방법을 제공한다.
또한 본 발명은 상기 폴리에틸렌글리콜 계열 화합물 (B)이 하기 화학식으로 표기되는 블록 공중합체의 제조방법을 제공한다.
Figure pat00002
상기 식에서, n은 10 내지 50 범위의 자연수이다.
또한 본 발명은 상기 폴리에틸렌글리콜 계열 화합물의 수평균 분자량이 1,000 내지 5,000 g/mol 범위인 다중블록 공중합체의 제조방법을 제공한다.
또한 본 발명은 상기 폴리우레탄 계열 올리고머의 출발물질이 알킬다이이소시아네이트 화합물을 중합하여 형성된 다중블록 공중합체의 제조방법을 제공한다.
또한 본 발명은 상기 알킬다이이소시아네이트가 하기 화학식으로 이루어진 다중블록 공중합체의 제조방법을 제공한다.
OCN-(CH2)n-NCO
여기서, n은 정수 4내지 10의 반복단위 수이다.
또한 본 발명은 상기 알킬다이이소시아네이트가 1,2-다이이소시아네이트에탄, 1,4-다이이소시아네이트부탄, 1,3-다이이소시아네이트부탄, 1,6-다이이소시아네이트헥산, 1,7-다이이소시아네이트헵탄, 1,8-다이이소시아네이트옥탄, 1,9-다이이소시아네이트노나, 1,10-다이이소시아네이트데칸, 1,12-다이이소시아네이트데칸, 비스(4-이소시아네이트싸이클로에틸)메탄, 비스(4-이소시아네이트페닐)메탄, 비스(4-이소시아네이트페닐)에테르, 비스(4-이소시아네이트페닐)설폰, 4,4'-다이페닐메탄다이이소시아네이트, 수소화된 4,4'-다이페닐메탄다이이소시아네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 다중블록 공중합체의 제조방법을 제공한다.
또한 본 발명은 상기 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리(아미노 에스터)(PHB) 및 폴리우레탄 올리고머의 출발물질(HDI)의 반응 몰비가 1:12:12 내지 1:18:12인 다중블록 공중합체의 제조방법을 제공한다.
또한 본 발명은 상기 공중합체를 합성함에 있어서, 온도는 40 내지 70℃, 시간은 1 내지 3시간 동안 이루어지는 다중블록 공중합체의 제조방법을 제공한다.
또한 본 발명은 상기 중합이 디부틸틴딜아우레이트(dibutyl dilaurate), 옥토산 주석(stannous octoate), 염화주석(stannous chloride), 산화철(iron oxide), 알루미늄 트리이소프로폭사이드(aluminum triisopropoxide), CaH2,Zn,염화리튬(lithim chloride), 트리스(2,6-디-테트라-부틸페놀레이트(tris(2, 6-di-tert-butylphenolate))로 이루어진 군에서 1이상 선택된 촉매를 사용할 수 있는 다중블록 공중합체의 제조방법을 제공한다.
또한 본 발명은 생분해성이 우수한 온도 및 pH 민감성 블록 스타형 공중합체의 제조방법에 있어서, 폴리(β-아미노 에스터) 계열 올리고머를 합성하기위해 1-(2-하이드록시에틸)피페라진과 하이드록시에틸아크릴레이트와 미첼반응시키는 단계; 및 상기 생성물에 폴리에틸렌글리콜과 폴리우레탄 블록을 형성하기 위해 1,6-다이이소시아네이트헥산(HDI)과 반응하는 단계; 및 상기 반응물을 클로로포름에 용해시키고, 과량의 에틸에테르에 용해시켜 미반응물을 제거하는 단계를 포함하는 생분해성이 우수한 폴리(β-아미노에스터 우레탄)-폴리에틸렌글리콜 온도 및 pH 민감성 다중블록 공중합체의 제조방법을 제공한다.
또한 본 발명은 (a) 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 의한 다중블록 공중합체 또는 제7항 내지 제20항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 공중합체; 및 (b) 상기 다중블록 공중합체 내 봉입될 수 있는 생리 활성 물질을 포함하는 고분자 하이드로젤형 약물전달체를 제공한다.
또한 본 발명은 상기 고분자 하이드로겔 형의 블록 공중합체에 봉입될 수 있는 생리 활성 물질로서 특별한 제한 없이 사용할 수 있으며, 이의 비제한적인 예로는 팍클리탁셀(paclitaxol), 독소루비신(Doxorubicin), 도세타솔(Docetaxol), 클로로람부실(Chlororambucyl) 등과 같은 항암제, 인슐린, 엑센딘-4, 인체성장호르몬(hGH), 에리트로포이에틴(erythropoietin, EPO), 조혈성장인자(Granulocyte Colony stimulating factor, G-CSF), GM-CSF(Granulocyte-macrophage stimulating factor) 등과 같은 단백질 약물과 항균제, 스테로이드류, 소염진통제, 성호르몬, 면역 억제제, 항바이러스제, 마취제, 항구토제 또는 항히스타민제 등의 약물과 전술한 성분 이외에 당 업계에 알려진 통상적인 첨가제, 예컨대 부형제, 안정화제, pH 조정제, 항산화제, 보존제, 결합제 또는 붕해제 등으로 이루어진 군에서 1이상 선택된 약물전달체를 제공한다.
본 발명에서는 상기 생분해성 및 pH 민감성을 부여하기 위하여 다양한 이온화도를 나타내는 3급아민기와 에스테르기를 갖도록 폴리(ㅯ-아미노 에스터)계열 올리고머를 제조한 후에 폴리에틸렌글리콜과 폴리우레탄 계열 출발물질를 혼합하여 반응시킴으로써, 온도 민감성 및 pH 민감성외에 생분해성이 우수하여 기존의 폴리우레탄 하이드로젤이 갖는 문제점을 해결할 수 있는 효과가 있다.
또한, 인체 주사 시의 폴리우레탄 성분으로 인하여 생체 내 접착성이 우수하여 초기에 자궁벽 등에 주사하여 안정적인 하이드로젤을 형성케하여 장기적 서방성 약물방출을 가능케 할 수 있는 보다 안정한 형태의 하이드로젤을 형성할 수 있다.
또한, 온도 및 pH 민감성 블록 공중합체는 인체내의 정상적인 생리조건에서 졸-젤 전이가 일어나지 않으므로 가이딩 카테타링에 의한 영상제 및 치료약물의 전달에도 유용하게 응용될 수 있다.
또한, 정상 체내 조건과 동일한 pH 7.0 내지 7.4 범위에서는 하이드로젤을 형성하고 암세포와 같은 비정상 조건인 pH 7.0 미만에서는 졸 상태로 유지되어 암세포 표적 지향적인 디자인을 적용하였으나, 상기 블록 공중합체의 구성 성분, 이들의 몰비, 분자량 및/또는 블록 내 관능기를 적절히 변경함으로써 암세포뿐만 아니라 유전자 변이 또는 다른 응용 분야에 표적 지향적으로 디자인하여 이를 유용하게 응용할 수 있다.
도 1은 본 발명의 바람직한 일실시예 중 실시예 3과 5에 의거하여 제조된 온도 및 pH 변화에 따른 생분해성을 갖는 폴리(β-아미노에스터 우레탄)-폴리에틸렌글리콜 다중블록 공중합체의 20% 농도에서의 졸-젤 전이거동의 그래프.
도 2는 본 발명의 바람직한 일실시예 중 실시예 3에 의거하여 제조된 폴리(β-아미노에스터 우레탄)-폴리에틸렌글리콜 다중블록 공중합체의 20% 용액의 37℃에서 pH에 따른 졸-겔 전이 거동의 사진.
도 3은 본 발명의 바람직한 일실시예 중 실시예 3에 의거하여 제조된 폴리(β-아미노에스터 우레탄)-폴리에틸렌글리콜 다중블록 공중합체의 NMR 그래프.
도 4는 본 발명의 바람직한 일실시예 중 실시예 3에 의거하여 제조된 폴리(β-아미노에스터 우레탄)-폴리에틸렌글리콜 다중블록 공중합체의 IR 그래프.
도 5는 본 발명의 바람직한 일실시예 중 실시예 3에 의거하여 제조된 폴리(β-아미노에스터 우레탄)-폴리에틸렌글리콜 다중블록 공중합체의 GPC 그래프.
도 6은 실시예 3에 의거하여 제조된 폴리(β-아미노에스터 우레탄)-폴리에틸렌글리콜 다중블록 공중합체의 다양한 pH 에서의 온도에 따른 점도변화를 나타내는 그래프.
도 7은 실시예 3에 의거하여 제조된 폴리(β-아미노에스터 우레탄)-폴리에틸렌글리콜 다중블록 공중합체의 20%농도 용액의 실험쥐에서 시간에 따라 형성된 젤 형성 사진.
도 8은 실시예 3, 5 및 6에 의거하여 제조된 폴리(β-아미노에스터 우레탄)-폴리에틸렌글리콜 다중블록 공중합체에 독소루비신 약물을 500ㅅg/mL 봉입후에 시간에 따른 독소루비신의 방출양의 누적치를 보여주는 그래프.
도 9는 실시예 3에 의거하여 제조된 폴리(β-아미노에스터 우레탄)-폴리에틸렌글리콜 다중블록 공중합체의 시간에 따른 분자량 변화에 의한 생분해성을 보여주는 그래프.
이하 본 발명에 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 바람직한 일실시예를 상세히 설명하기로 한다. 우선, 도면들 중, 동일한 구성요소 또는 부품들은 가능한 동일한 참조부호를 나타내고 있음에 유의하여야 한다. 본 발명을 설명함에 있어, 관련된 공지기능 혹은 구성에 대한 구체적인 설명은 본 발명의 요지를 모호하지 않게 하기 위하여 생략한다.
본 명세서에서 사용되는 정도의 용어 약, 실질적으로 등은 언급된 의미에 고유한 제조 및 물질 허용오차가 제시될 때 그 수치에서 또는 그 수치에 근접한 의미로 사용되고, 본 발명의 이해를 돕기 위해 정확하거나 절대적인 수치가 언급된 개시 내용을 비양심적인 침해자가 부당하게 이용하는 것을 방지하기 위해 사용된다.
본 발명의 일실시예에 의한 공중합체는 에스터(ester) 결합을 갖는 제1블록과 우레탄 결합을 갖는 제2블록 및 에틸렌글리콜계 제3블록을 포함할 수 있다.
상기 에스터 결합을 갖는 제1블록은 폴리(β-아미노에스터) 계로 이루어질 수 있다. 폴리(β-아미노 에스터)는 pH 7.0 이하에서 이온화되는 3차 아민기를 포함함으로써 체내 pH에 민감성을 나타낼 수 있다. 상기 폴리(β-아미노 에스터)는 올리고머 형태로 반응에 참여할 수 있는데, 상기 올리고머는 히드록시기(-OH), 카르복시기(-COOH) 또는 아민기(-NH2)등의 관능기를 포함하는 것이 더욱 바람직한데, 이는 중합반응에 의해 본 발명에 따른 블록공중합체를 용이하게 제조하기 위해서이다.
폴리(β-아미노 에스터)계열 올리고머는 자체 내 존재하는 3차 아민기로 인해 pH에 따라 물에 대한 용해도가 달라지는 이온화 특성을 가짐으로써, 체내 pH 변화에 따라 하이드로젤을 형성하거나 졸 상태를 유지할 수 있다.
상기 올리고머는 다양한 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이의 한 실시예를 들면, 미첼반응(Michael reaction)을 통하여 이중결합이 있는 한쪽 말단에 하이드록시기가 있는 아크릴레이트 화합물에 아민 계열 화합물을 중합시켜서 양쪽 말단에 하이드록시기가 있는 폴리(β-아미노 에스터) 계열 올리고머를 얻을 수 있다.
여기서 사용된 한쪽 말단에 하이드록시기가 있는 아크릴레이트 화합물은 하기 화학식 1과 같이 표기될 수 있으며, 이의 비제한적인 예로는 하이드록시에틸아크릴레이트, 하이드로시부틸아크릴레이트, 하이드록시헥실아크릴레이트, 하이드록시헵틸아크릴레이트, 하이드록시옥틸아크릴레이트 또는 이들의 혼합물 등이 있다.
Figure pat00003
상기 식에서, z는 탄소 원자수 1 내지 5의 알킬기이다.
또한, 아민 계열 화합물은 아민기를 갖기만 하면 제한 없이 사용 가능하며, 특히 하기 화학식 2로 표기되는 1차 아민, 화학식 3로 표기되는 2차 아민 함유 디아민 화합물 또는 이들의 혼합물 등이 바람직하다.
Figure pat00004
Figure pat00005
상기 식에서, R1및 R2는 탄소 원자수 1 내지 20의 알킬기이다.
상기 1차 아민 화합물의 비제한적인 예로는 1-메틸아민(1-methylamine), 1-에틸아민(ethylamine), 1-프로필아민(1-propylamine), 1-부틸아민(1-butylamine),1-펜틸아민(1-pentylamine),1-헥실아민(1-hexylamine), 1-헵틸아민(1-heptylamine),1-옥틸아민(1-octylamine), 1-노나아민(nonaamine),1-데칸아민(1-decanamine),3-이소프로필아민(1-isopropylamine), 트리에틸렌아민(triethyleneamine), 3-메톡시프로필아민(3-methoxypropylamine),3-에톡시프로필아민(3-ethoxy propylamine), 3-이소프로폭시-1-프로판아민(isopropoxy-1-propanamine), 3-프로필-1-프로판아민(3-propyl-1-propanamine),3-(브톡시-1-프로판아민)(3-butoxy-1-propanamine),1,4-디옥사-1에톡시아민(1,4-dioxa-1-ethoxyamine),4,4-디메톡시부틸아민(4,4-dimethoxybutylamine),(4,4-디에톡시-1-부타민)(4,4-diethoxy-1-butanamine), 2-메톡시에탄아민(2-methoxyethanamine), 3-에톡시에탄아민(3-ethoxyethanamine),3-이소프로필-1-에톡시에탄아민(3-isopropoxy-1-ethoxyethanamine),4,4-디메톡시에틸아민(4,4-dimethoxyethylamine),4,4-디에톡시-1-에틸아민(4,4-diethoxy-1-ethylamine),테트라하이드로-2-퓨라닐메틸아민(tetrahydro-2-furanylmethylamine),2-페녹시에탄아민(2-phenoxyethanamine),2-(3,4-디메톡시페닐)에탄아민){2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethanamine},2-2,5-디메톡시페닐)에틸아민{2-(2,5-dimethoxyphenyl)ethylamine},1,2,2-트리메틸-1-1프로판아민(1,2,2,-trimethyl-1-propanamine),2-메틸-1-부탄아민(2-methyl-1-butanamine),3-메틸-1-부탄아민(3-methyl-1-butanamine), 1,3-디메틸-1-부탄아민(1,3-dimethyl-1-butanamine),4-메틸-1-펜탄아민(4-methyl-1-pentanamine),3,3-디메틸-1-부탄아민(3,3-dimethyl-1-butanamine),1,4-디메틸-1-펜탄아민(1,4-dimethyl-1-pentanamine),1-메틸-1-헥산아민(1-methyl-1-hexanamine), 1-메틸-1-헵탄아민(1-methyl-1-heptanamine),2-에틸-1-헥산아민(2-ethyl-1-hexanamine), 2-아미노에탄올(2-aminoethanol), 3-아미노-1-프로판올(3-amino-1-propanol),(2R)-1아미노-2-프로판올{(2R)-1-amino-2-propanol},(2S)-1-아미노-2-프로판올{(2S)-1-amino-2-propanol},2-아미노-1-프로판올(2-amino-1-propanol),(2S)-1-아미노-2-프로판올{(2S)-1-amino-2-propanol},2-아미노-1,3-프로판디올(2-amino-1,3-propanediol),2-아미노-2-메틸-1,3-프로판디올(2-amino-2-methyl-1,3-propanediol),2-아미노-2-메틸-1-프로판올(2-amino-2-methyl-1-propanol),4-아미노-1-부탄올(4-amino-1-butanol),2-아미노-1-프로판올(2-amino-1-propanol),2-에틸아미노-1-부탄올(2-ethylamino-1-butanol),2-(2-아미노에톡시)에탄올{2-(2-aminoethoxy)ethanol}, 5-아미노-1-페탄올(5-amino-1-pentanol),3-아미노-2,2-1-프로판올(3-amino-2,2-dimethyl-1-propanol),2-아미노-2-에틸-1,3-프로판디올(2-amino-2-ethyl-1,3-propanediol),2-아미노-3-메틸-1-부탄올(2-amino-3-methyl-1-butanol),6-아미노-1-헥산올(6-amino-1-hexanol), (1-아미노싸이클로펜틸)메탄올{1-aminocyclopentyl)methanol),4-아미노싸이클로헥산올(4-aminocyclohexanol),2-아미노싸이클로헥산올(2-aminocyclohexanol),2-메틸-1-프로판아민(2-methyl-1-propanamine),싸이클로부탄아민(cyclobutanamine),싸이클로프로필메틸아민(cyclopropylmethylamine),싸이클로펜탄아민(cyclopentanamine),싸이클로헥산아민(cyclohexanamine),싸이클로헥산메틸아민(cyclohexanmethylamine), 아다만탄-메틸아민(adamantane-methylamine),실란-메틸-데에톡시-프로필아민(Si-methyl-diethoxy-propylamine),실란-트리톡시-프로필아민(Si-trithoxy-propylamine),1,4-디아제판(1,4-diazepane),N,N'-디에틸-1,2-에탄디아민(N,N'-diethyl-1,2-ethane diamine), N,N'-디이소프로필-1,2-에탄디아민(N,N'-diisopropyl-1,2-ethane diamine), N,N'-디메틸-1,2-프로판디아민(N,N'-dimethyl-1,2-propanediamine),N,N'-디메틸-1,3-프로판디아민(N,N'-dimethyl-1,3-propanediamine),N,N'-디에틸-1,3-프로판디아민(N,N'-diethyl-1,3-propanediamine),N,N'-디에틸-1,4-펜탄디아민(N,N-diethyl-1,4-pentanediamine),N,N'-비스(2-하이드록시에틸)에틸렌디아민(N,N-Bis(2-hydroxyethyl)ethylenediamine),N,N'-비스(2-하이드록시)프로필렌디아민(N,N'-Bis(2-hydroxyethyl)propylenediamine) 또는 이들의 혼합물 등이 있다.
또한, 상기 2차 아민 함유 디아민 화합물의 비제한적인 예로는 4,4'-트리메틸렌디피퍼리딘(4,4-trimethylenepiperidine, TMDP), N,N'-디메틸에틸렌디아민(N,N'-dimethylethylenediamine), 피페라진(piperazine), 2-메틸피페라진(2-methylpiperazine),3-메틸-4-(3-메틸페닐)피페라진{3-methyl-4-(3-methylphenyl)piperazine},3-메틸피페라진(3-methylpiperazine),4-(phenylmethyl)piperazine{4-(페닐메틸)피페라진},4-(1-페닐에틸)피페라진{4-(1-phenylethyl)piperazine},4-(1,1'-디메톡시카르보닐)피페라진{4-(1,1'-dimethoxycarbonyl)piperazine},4-(2-(비스-2-프로페닐)아미노)에틸)피페라진{4-(2-(bis-(2-prophenyl)amino)ethyl)piperazine}, 1-(2-아미노에틸)피페라진{1-(2-aminoethyl)piperazine},4-(아미노메틸)피페라진{4-(aminomethyl)piperazine},N,N'-디메틸-1,2-에탄디아민(N,N'-dimethyl-1,2-ethanediamine),N,N'-디에틸-1,2-에탄디아민(N,N'-diethyl-1,2-ethanediamine),N,N'-디이소프로필-1,2-에탄디아민(N,N'-diisopropyl-1,2-ethanediamine),N,N'-디메틸-1,2-프로필아민(N,N'-dimethyl-1,2-propyldiamine),N,N'-디에틸-1,2-프로필디아민(N,N'-diethyl-1,2-propyldiamine),N,N'-디이소프로필-1,2-프로필아민(N,N'-diisopropyl-1,2-propyldiamine),N,N'-디메틸-1,2-헥산디아민(N,N'-dimethyl-1,2-hexanediamine),N,N'-디메틸-N-(3-(메틸아미노)프로필]-1,3-프로판디아민{N,N'-dimethyl-N-[3-(methylamino)propyl] -1,3-propanediamine},N-[2-메틸아미노)에톡시에틸]-N,N'-디메틸아민{N-[2-methylamino)ethoxy ethyl]-N,N'-dimethylamine}, N-[2-메틸아미노)디옥시에틸]-N,N'-디메틸아민, N-[2-메틸아미노)디옥시에틸]-N,N'-디메틸아민{N-[2-methylamino)dioxyethyl]-N,N'-dimethylamine},1,4-디아제판(1,4-diazepane) 또는 이들의 혼합물 등이 있다.
pH 민감성을 나타내는 폴리(β-아미노 에스터) 제조시, 상기 아민 계열 화합물과 하이드록시알킬아크릴레이트 화합물의 반응 몰비는 1:2 내지 1:3범위가 바람직하다. 상기 아민 계열 화합물의 몰비가 1:2 미만일 경우에는양말단에 하이드록시기를 갖는 폴리(β-아미노 에스터) 올리고머가 만들어질 확률이 떨어지며, 1:3을 초과하는 경우에는 블록 공중합체의 블록길이 조절이 어렵게 된다. 폴리(β-아미노 에스터) 올리고머의 분자량은 특별한 제한은 없으나, 5,000 내지 15,000 범위가 바람직하다. 분자량이 5,000 미만인 경우 pH 변화에 따른 졸-젤 전이 거동이 나타나지 않게 되며, 15,000을 초과하는 경우 온도 민감성이 동시에 나타나기 어렵게 된다.
본 발명의 제2블록을 형성하는 우레탄 계열 출발물질의 한 성분으로 알킬다이아이소시아네이트 화합물을 중합하여 형성될 수 있다. 상기 알킬다이아이소시아네이트가 다음의 화학식 4로 이루어진 수 있다.
Figure pat00006
여기서, n은 정수 2지 10의 반복단위 수이다.
또한 본 발명은 상기 다이이소시아네이트가 1,2-다이이소시아네이트에탄, 1,4-다이이소시아네이트부탄, 1,3-다이이소시아네이트부탄, 1,6-다이이소시아네이트헥산(HDI), 1,7-다이이소시아네이트헵탄, 1,8-다이이소시아네이트옥탄, 1,9-다이이소시아네이트노나, 1,10-다이이소시아네이트데칸, 1,12-다이이소시아네이트데칸, 비스(4-이소시아네이트싸이클로에틸)메탄, 비스(4-이소시아네이트페닐)메탄, 비스(4-이소시아네이트페닐)에테르, 비스(4-이소시아네이트페닐)설폰, 4,4'-다이페닐메탄다이이소시아네이트(MDI), 수소화된 4,4'-다이페닐메탄다이이소시아네이트(HMDI)로 이루어진 군으로부터 1 이상 선택된 블록 공중합체를 제공한다.
한편 본 발명의 제3블록을 형성하는 에틸렌글리콜 계열 화합물은 하기 화학식 5로 표기되는 폴리에틸렌글리콜 계열 화합물일 수 있다.
Figure pat00007
상기 식에서, n은 10 내지 50 범위의 자연수이다.
상기 폴리에틸렌글리콜 계열 화합물은 폴리에틸렌글리콜(PEG)일 수 있으며, 수평균 분자량이 1,000 내지 5,000 g/mol 범위인 것이 바람직하다.
본 발명에 의한 다중블록 공중합체는 상기 폴리(β-아미노 에스터) 계열의 출발물질을 미첼반응(Michael reaction)시켜 형성된 폴리(β-아미노 에스터) 올리고머에 폴리에틸렌글리콜 계열 화합물과 폴리우레탄 계열의 출발물질의 하나인 알킬다이아이소시아네이트를 혼합하여 우레탄반응을 통하여 제조한 폴리(β-아미노에스터 우레탄)-폴리에틸렌글리콜 다중블록 공중합체로 형성될 수 있으며 하기 화학식 6으로 표기될 수 있다.
Figure pat00008
여기서, n과 m은 정수 2 내지 10의 반복단위 수이며, x는 1 내지 20의 반복단위 수이다.
상기 다중블록 공중합체에서 상기 친수성 블록과 소수성 블록의 분자량비가 1:1 미만일 경우와 1:3 을 초과하는 경우에는 졸-젤 전이가 어려울 뿐만 아니라 젤이 형성되었다 하더라도 젤 강도가 약하여 본 발명의 서방성 약물전달체로서 사용이 어렵다.
또한 상기 다중블록 공중합체의 수평균 분자량이 8,000 내지 20,000일 수 있다. 상기 범위 미만인 경우 젤 강도가 낮고 상기 범위를 초과할 경우 경화도가 높아 약물방출 제어에 어려움이 있다.
이하 본 발명의 공중합체의 제조방법을 설명하면 다음과 같다.
본 발명의 일실시예에 의한 공중합체는 에스터(ester) 결합을 갖는 제1블록과 우레탄 결합을 갖는 제2블록 및 에틸렌글리콜계 제3블록을 포함하여 제조할 수 있다.
구체적으로 (a) 폴리(β-아미노에스터) 계열 올리고머, (b)폴리에틸렌 계열 화합물 및 (c)폴리우레탄 계열 출발물질의 한 성분인 알킬다이아이소시아네이트를 반응시켜 생분해성이 우수한 폴리(β-아미노에스터 우레탄)-폴리에틸렌글리콜 다중블록 공중합체를 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 온도 및 pH 민감성 다중블록 공중합체는 전술한 성분 이외에 통상적으로 사용되는 기타 성분 또는 첨가제 등이 포함될 수 있다.
상기 폴리(ㅯ-아미노 에스터) 계열 화합물(A)와 폴리에틸렌글리콜 계열 화합물(B)과 폴리우레탄 계열 올리고머의 출발물질(C)을 이용하여 본 발명에 따른 온도 및 pH 민감성 다중블록 공중합체를 제조하기 위해서는 라디칼 중합, 양이온 중합, 음이온 중합, 축합 중합, 부가 중합 등의 당 기술 분야에 알려져 있는 여러 중합 방법 중 어느 하나의 방법을 사용할 수 있다.
스타형 블록 공중합체의 제조방법 중 이의 일 실시 형태를 들면, a) 폴리(ㅯ-아미노 에스터) 계열 올리고머(A)에 폴리에틸렌글리콜 계열 화합물(B)와 폴리우레탄 계열 올리고머의 출발물질로서 알킬다이이소시아네이트(C)를 반응시키는 단계로 이루어질 수 있다.
우선, 폴리(ㅯ-아미노 에스터) 계열 출발물질의 미첼반응을 통한 폴리(ㅯ-아미노 에스터) 계열 올리고머의 형성하고 폴리에틸렌글리콜 계열 화합물과 폴리우레탄 출발물질의 한 성분인 알킬다이이소시아네이트을 혼합하여 우레탄 중합을 하여 공중합체를 형성하는데, 상기 반응은 예컨대, 하기 반응식 1과 같이 도식될 수 있다.
[반응식 1]
Figure pat00009
여기서 n과 m은 2내지 10의 반복단위 수이고, x는 1내지 20의 반복단위 수이다.
구체적으로 폴리(ㅯ-아미노 에스터) 계열 올리고머의 출발물질인 1-(2-하이드로시에틸피페라진(HP)에 하이드록시부틸아크릴레이트(HBA)를 미첼반응시켜 폴리(ㅯ-아미노 에스터) 계열 올리고머를 형성시킨 후에 폴리에틸렌글리콜 화합물(PEG)과 폴리우레탄 계열 올리고머의 출발물질로서 헥실다이이소시아네이트(HDI)의 공중합 반응은 우레탄반응을 이용하는 것이 바람직하며, 이때 중합 온도와 시간은 특별한 제한은 없으나, 40 내지 70℃ 및 1 내지 3 시간이 바람직하다. 또한, 반응성을 위해 촉매를 사용할 수 있는데, 사용 가능한 촉매로는 디부틸틴 딜아우레이트(dibutyltin dilaureate), 옥토산 주석(stannous octoate), 염화주석(stannous chloride), 산화철(iron oxide), GeO2,Sb3O2,SnO2등, 알루미늄 트리이소프로폭사이드(aluminum triisopropoxide), CaH2,Zn,염화리튬(lithim chloride), 트리스(2,6-디-터셔리-부틸페놀레이트(tris(2, 6-di-tert-butylphenolate)) 등이 있다.
실제로, 이와 같은 방법으로 제조된 폴리(β-아미노에스터 우레탄)-폴리에틸렌글리콜 (PEG-PAEU)x다중블록 공중합체는 FT-IR 및 1H-NMR을 이용하여 각각의 작용기들의 도입 및 말단기들의 반응을 확인할 수 있었으며, GPC(Gel Permeation Chromatography)를 이용한 블록 공중합체의 분자량 증가를 통해 폴리(ㅯ-아미노 에스터) 계열 올리고머와 폴리에틸렌글리콜 계열 화합물과 폴리우레탄 계열 올리고머가 다중블록 중합된 구조임을 확인할 수 있었다. 또한, pH 민감성을 확인하기 위해서, 온도에 따라 pH를 변화시키면서 졸-겔 전이 특성의 변화를 측정하였으며, 이를 통해 본 발명의 다중블록 공중합체가 pH 민감성 특성을 보유함을 확인할 수 있었다.
또한, 본 발명은 상기 제조된 다중블록 공중합체와 상기 다중블록 공중합체 내 봉입될 수 있는 생리 활성 물질을 포함하는 고분자 하이드로젤(hydrogel)형 약물전달체를 제조할 수 있다.
상기 고분자 하이드로젤 형의 블록 공중합체에 봉입될 수 있는 생리 활성 물질은 특별한 제한 없이 사용할 수 있으며, 이의 비제한적인 예로는 팍클리탁셀(paclitaxol), 독소루비신(Doxorubicin), 도세타솔(Docetaxol), 클로로람부실(Chlororambucyl) 등과 같은 항암제, 인슐린(insulin), 엑센딘-4, 인체성장호르몬(hGH), 에리트로포이에틴(erythropoietin, EPO), 조혈성장인자(Granulocyte Colony stimulating factor, G-CSF), GM-CSF(Granulocyte-macrophage stimulating factor) 등과 같은 단백질 약물과 항균제, 스테로이드류, 소염진통제, 성호르몬, 면역 억제제, 항바이러스제, 마취제, 항구토제 또는 항히스타민제 등이 있다. 또한, 전술한 성분 이외에 당 업계에 알려진 통상적인 첨가제, 예컨대 부형제, 안정화제, pH 조정제, 항산화제, 보존제, 결합제 또는 붕해제 등을 포함할 수 있다. 이때, 상기 전달체은 당분야에 알려진 기타 첨가제, 용매 등을 추가적으로 포함할 수 있다.
또한, 상기 고분자 하이드로젤 약물전달체는 경구제 또는 비경구제의 형태로 제제화하여 사용할 수 있으며, 정맥, 근육 또는 피하 주사제로 제조할 수 있다.
추가적으로, 본 발명은 상기 온도 및 pH 민감성 다중 블록 공중합체를 약물 전달용 또는 질병 진단용 캐리어(carrier)로 사용하는 방법을 제공한다. 이때 블록 공중합체 내 함유되는 물질은 질병의 치료, 방지 또는 진단을 위한 물질이라면 특별한 제한이 없다.
이하, 본 발명을 하기 실시예 및 실험예에 의하여 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단 하기 실시예는 본 발명을 예시한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정하는 것은 아니다.
[실시예 1-2. 폴리(ㅯ-아미노 에스터) 올리고머의 합성]
실시예 1
폴리(ㅯ-아미노 에스터) 계열 올리고머의 출발물질인 1-(2-하이드로시에틸피페라진(HP) 2.62g(20 mmol)을 250 mL의 라운드버텀 플라스크에 넣고 40 mL의 무수 디클로로메탄을 첨가하여 상온에서 완전히 용해시킨 후에 2.88 mL(20 mmol)의 하이드록시부틸아크릴레이트(HBA)를 첨가하여 45℃에서 2시간동안 미첼반응시킨후에 과량의 n-헥산에 침전시켜서 폴리(ㅯ-아미노 에스터) 계열 올리고머(HPB)를 제조하였다.
실시예 2
폴리(β-아미노 에스터) 계열 올리고머의 출발물질인 1-(2-하이드로시에틸피페라진(HP) 2.62g(20 mmol)을 250 mL의 라운드버텀 플라스크에 넣고 40 mL의 무수 디클로로메탄을 첨가하여 상온에서 완전히 용해시킨 후에 2.45 mL(20 mmol)의 하이드록시에틸아크릴레이트(HEA)를 첨가하여 45℃에서 2시간동안 미첼반응시킨후에 과량의 n-헥산에 침전시켜서 폴리(ㅯ-아미노 에스터) 계열 올리고머(HPE)를 제조하였다.
폴리(β-아미노에스터 우레탄)-폴리에틸렌글리콜 다중블록 공중합체의 합성]
실시예 3
250mL 라운드버텀 플라스크에 2.0g(1 mmol)의 폴리에틸렌글리콜 화합물(PEG)과 촉매인 디부틸틴 딜아우레이트(dibutyltin dilaurate) 0.002g을 반응기에 넣고 수분을 제거하기 위하여 100℃에서 2시간 동안 진공 건조시켰다. 플라스크 온도를 60℃까지 떨어뜨린 후에, 실시예 1에서 제조된 HPB 3.29g(12 mmol)을 첨가한 후에 진공하에서 30분간 건조하였다. 진공을 파기시키면서 질소를 넣은 후에 80mL의 무수 클로로포름을 첨가하여 반응물을 완전히 용해시켜서 2.0 mL(12 mmol)의 폴리우레탄 계열 올리고머의 출발물질의 한 성분인 헥실다이이소시아네이트(HDI)을 넣고 3시간 동안 우레탄반응을 시켰다. 한편, 상기에서 제조된 생성물을 상온으로 냉각시킨 후에 미반응물을 제거하기 위해 과량의 에틸에테르에 침전시킨 다음 여과하여 분자량이 8,670 그램/몰인 (PEG-PAEU)n다중블록 공중합체를 얻었으며, 수득률은 90%이상이었다.
실시예 4
250mL 라운드버텀 플라스크에 2.0g(1 mmol)의 폴리에틸렌글리콜 화합물과 촉매인 디부틸틴 딜아우레이트 0.002g을 반응기에 넣고 수분을 제거하기 위하여 100℃에서 2시간 동안 진공 건조시켰다. 플라스크 온도를 60도까지 떨어뜨린 후에, 실시예 2에서 제조된 HPE 2.90g(12 mmol)을 첨가한 후에 진공하에서 30분간 건조하였다. 진공을 파기시키면서 질소를 넣은 후에 80mL의 무수 클로로포름을 첨가하여 반응물을 완전히 용해시켜서 2.0 mL(12 mmol)의 폴리우레탄 계열 올리고머의 출발물질의 한 성분인 헥실다이이소시아네이트(HDI)을 넣고 3시간 동안 우레탄반응을 시켰다. 한편, 상기에서 제조된 생성물을 상온으로 냉각시킨 후에 미반응물을 제거하기 위해 과량의 에틸에테르에 침전시킨 다음 여과하여 분자량이 8,500인 (PEG-PAEU)n다중블록 공중합체를 얻었으며, 수득률은 90%이상이었다.
실시예 5
PEG: HPB: HDI의 몰비가 1: 15: 12 mmol 인 것을 제외하고는 상기 실시예 3과 동일한 방법을 수행하여 분자량이 8,600인 (PEG-PAEU)n 다중 블록 공중합체를 얻었으며, 수득률은 90%이상이었다.
실시예 6
PEG: HPB: HDI의 몰비가 1: 18: 12 mmol 인 것을 제외하고는 상기 실시예 3과 동일한 방법을 수행하여 분자량이 8,650인 (PEG-PAEU)n 다중 블록 공중합체를 얻었으며, 수득률은 90%이상이었다.
실시예 7
PEG: HPE: HDI의 몰비가 1: 15: 12 mmol 인 것을 제외하고는 상기 실시예 4와 동일한 방법을 수행하여 분자량이 8,400인 (PEG-PAEU)n 다중 블록 공중합체를 얻었으며, 수득률은 90%이상이었다.
실시예 8
PEG: HPE: HDI의 몰비가 1: 18: 12 mmol 인 것을 제외하고는 상기 실시예 4와 동일한 방법을 수행하여 분자량이 8,450인 (PEG-PAEU)n 다중 블록 공중합체를 얻었으며, 수득률은 90%이상이었다.
실험예 1 . pH 변화에 따른 졸-겔 전이거동 평가
본 발명에 따라 제조된 블록 공중합체의 온도 및 pH 변화에 따른 졸-겔 전이 거동 평가를 수행하였다.
실시예 3에서 제조된 다중블록 공중합체 (PEG-PAEU)n를 완충용액에 30 중량% 첨가하여 녹인 후 50℃에서 NaOH 용액으로 적정하여 각각 pH 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5로 조절하였다. 각각의 pH를 갖는 다중블록 공중합체 용액을 2℃씩 올리면서 10분 동안 일정한 온도 하에서 평형상태가 이루어지도록 한 후, 각 용액을 기울여서 졸-젤 전이거동을 측정하였다.
도 1은 본 발명의 일실시예에 따른 온도 및 pH 변화에 따른 다중블록 공중합체 하이드로젤의 졸-젤 전이거동의 그래프이다.
더욱 자세하게 도 1은 실시예 3 및 5에 따라 pH 민감성을 갖는 폴리(ㅯ-아미노 에스터)와 온도 민감성을 갖는 폴리에틸렌글리콜 및 폴리우레탄 계열 올리고머 화합물로 구성된 폴리(β-아미노에스터 우레탄)-폴리에틸렌글리콜 다중블록 공중합체의 온도 및 pH 변화에 따른 졸-젤 전이거동을 나타낸 그래프이다.
도 1 에 나타난 바와 같이, 본 발명의 다중블록 공중합체는 공중합체 내의 폴리(β-아미노에스터 우레탄) 계열 올리고머의 pH 변화에 따른 이온화도의 변화로 인해 온도뿐만 아니라 pH 변화에 따라 졸-젤 전이거동이 가역적으로 이루어짐을 확인할 수 있었다.
도 2에서와 같이 실제로, 제조된 다중블록 공중합체는 특정 pH에서 졸-젤 전이 특성을 보임으로써, 체내와 비슷한 pH 7.0 내지 7.4 부근에서 겔화가 이루어지고 상기 범위 이하에서는 졸화됨으로써, 체내 주입시 종래 온도 민감성 하이드로젤에서 볼 수 있었던 주사 바늘의 막힘 현상의 발생 없이 체내에서 안전하게 젤을 형성하는 것을 발견할 수 있었으며, 이를 통해 제조된 블록공중합체가 특정 온도 및 특정 pH에서 표적방출이 가능한 약물방출용 캐리어로서 응용될 수 있다는 것을 발견하였다. 한편, 생분해성이 우수한 폴리(β-아미노에스터 우레탄) 계열 올리고머를 사용하는 관계로 비교적 형성된 하이드로젤이 자궁내벽 등 조직내에 안정하게 달라붙어 장기적으로 약물을 방출하는 약물전달체로 적합할 수 있다.
실험예 2. 생분해성 평가
본 발명에 따라 제조된 블록 공중합체의 온도 및 pH 변화에 있어서 졸-젤 전이가 일어난 후의 시간에 따른 분자량의 변화로부터 생분해성 평가를 수행하였다.(도 4 내지 도 9 참조)
실시예 3에서 제조된 (PEG-PAEU)n를 완충용액에 20 중량% 첨가하여 녹인 후 50℃에서 NaOH 용액으로 적정하여 pH 6.8, 7.0 및 7.4로 조절하여 온도를 증가시키면서 완전히 젤전이가 일어나서 평형상태가 이루어지도록 하면서 시간에 따른 분자량의 변화를 측정하여 생분해성을 비교 평가하였다.
본 발명의 온도 및 pH 민감성 다중블록 공중합체는 특정 pH, 예컨대 체내 정상 세포의 pH 범위인 pH 7.0 내지 7.4에서는 안정한 하이드로젤 (hydrogel)을 형성하고, 암세포와 같은 비정상 세포가 나타내는 pH 범위 6.0 내지 7.0 미만에서는 졸(sol) 상태로 유지함으로써 암세포에 표적 지향적인 약물방출용 전달체로서 사용할 수 있다. 즉, 낮은 pH(pH 7.0미만)에서 폴리(β-아미노에스터 우레탄) 계열 올리고머에 존재하는 3차 아민의 이온화도 증가로 인해 폴리(β-아미노에스터 우레탄) 전체가 수용성으로 변하게 되어 하이드로젤을 형성할 수 없게 되며, pH 7.0이상에서는 폴리(β-아미노에스터 우레탄)의 이온화도가 저하되어 소수성 특성을 나타낸다.
상기와 같은 특성으로 인해, 본 발명의 다중블록 공중합체는 온도뿐만 아니라 pH에 민감한 졸-젤 전이 특성을 나타낼 수 있다.
이상에서 설명한 본 발명은 전술한 실시예 및 첨부된 도면에 의해 한정되는 것이 아니고, 본 발명의 기술적 사상을 벗어나지 않는 범위 내에서 여러 가지 치환, 변형 및 변경이 가능함은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 명백할 것이다.

Claims (22)

  1. 공중합체에 있어서,
    에스터(ester) 결합을 갖는 제1블록과 우레탄 결합을 갖는 제2블록 및 에틸렌글리콜계 제3블록을 포함하는 다중블록 공중합체.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 에스터 결합을 갖는 제1블록은 폴리(β-아미노 에스터)인 다중블록 공중합체.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 제2블록은 알킬디아이소시아네이트를 출발물질로 하는 폴리우레탄계로 이루어진 다중블록 공중합체.
  4. 제 1항에 있어서
    상기 다중블록 공중합체는 하기 일반식으로 표기되는 다중블록 공중합체.
    Figure pat00010

    여기서, n과 m은 2내지 10의 반복단위 수이고, x는 1내지 20의 반복단위 수이다.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 공중합체는 소수성 블록과 친수성 블록의 분자량비가 1:1 내지 1:3인 다중블록 공중합체.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 공중합체의 수평균 분자량은 8,000 내지 20,000인 다중블록 공중합체.
  7. 공중합체의 제조방법에 있어서,
    (a) 폴리(β-아미노 에스터) 올리고머 화합물 (A);
    (b) 폴리에틸렌글리콜 계열 화합물 (B);
    (c) 폴리우레탄 계열 올리고머의 출발물질중 한 성분인 알킬디아이소시아네이트(C)를 중합하여 형성된 다중블록 공중합체의 제조방법.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 폴리(β-아미노 에스터) 올리고머 화합물 (A)은 아민화합물과 하이드록시알킬아크릴레이트를 미첼반응시켜 형성된 다중블록 공중합체의 제조방법.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 하이드록시아크릴레이트 화합물은 하이드록시에틸아크릴레이트, 하이드로시부틸아크릴레이트, 하이드록시헥실아크릴레이트, 하이드록시헵틸아크릴레이트, 하이드록시옥틸아크릴레이트 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 블록 공중합체의 제조방법.
  10. 제8항에 있어서,
    상기 아민 계열 화합물은 1-메틸아민(1-methylamine), 1-에틸아민(ethylamine), 1-프로필아민(1-propylamine), 1-부틸아민(1-butylamine),1-펜틸아민(1-pentylamine),1-헥실아민(1-hexylamine), 1-헵틸아민(1-heptylamine),1-옥틸아민(1-octylamine), 1-노나아민(nonaamine),1-데칸아민(1-decanamine),3-이소프로필아민(1-isopropylamine), 트리에틸렌아민(triethyleneamine), 3-메톡시프로필아민(3-methoxypropylamine),3-에톡시프로필아민(3-ethoxy propylamine), 3-이소프로폭시-1-프로판아민(isopropoxy-1-propanamine), 3-프로필-1-프로판아민(3-propyl-1-propanamine),3-(브톡시-1-프로판아민)(3-butoxy-1-propanamine),1,4-디옥사-1에톡시아민(1,4-dioxa-1-ethoxyamine),4,4-디메톡시부틸아민(4,4-dimethoxybutylamine),(4,4-디에톡시-1-부타민)(4,4-diethoxy-1-butanamine), 2-메톡시에탄아민(2-methoxyethanamine), 3-에톡시에탄아민(3-ethoxyethanamine),3-이소프로필-1-에톡시에탄아민(3-isopropoxy-1-ethoxyethanamine),4,4-디메톡시에틸아민(4,4-dimethoxyethylamine),4,4-디에톡시-1-에틸아민(4,4-diethoxy-1-ethylamine),테트라하이드로-2-퓨라닐메틸아민(tetrahydro-2-furanylmethylamine),2-페녹시에탄아민(2-phenoxyethanamine),2-(3,4-디메톡시페닐)에탄아민){2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethanamine},2-2,5-디메톡시페닐)에틸아민{2-(2,5-dimethoxyphenyl)ethylamine},1,2,2-트리메틸-1-1프로판아민(1,2,2,-trimethyl-1-propanamine),2-메틸-1-부탄아민(2-methyl-1-butanamine),3-메틸-1-부탄아민(3-methyl-1-butanamine), 1,3-디메틸-1-부탄아민(1,3-dimethyl-1-butanamine),4-메틸-1-펜탄아민(4-methyl-1-pentanamine),3,3-디메틸-1-부탄아민(3,3-dimethyl-1-butanamine),1,4-디메틸-1-펜탄아민(1,4-dimethyl-1-pentanamine),1-메틸-1-헥산아민(1-methyl-1-hexanamine), 1-메틸-1-헵탄아민(1-methyl-1-heptanamine),2-에틸-1-헥산아민(2-ethyl-1-hexanamine), 2-아미노에탄올(2-aminoethanol), 3-아미노-1-프로판올(3-amino-1-propanol),(2R)-1아미노-2-프로판올{(2R)-1-amino-2-propanol},(2S)-1-아미노-2-프로판올{(2S)-1-amino-2-propanol},2-아미노-1-프로판올(2-amino-1-propanol),(2S)-1-아미노-2-프로판올{(2S)-1-amino-2-propanol},2-아미노-1,3-프로판디올(2-amino-1,3-propanediol),2-아미노-2-메틸-1,3-프로판디올(2-amino-2-methyl-1,3-propanediol),2-아미노-2-메틸-1-프로판올(2-amino-2-methyl-1-propanol),4-아미노-1-부탄올(4-amino-1-butanol),2-아미노-1-프로판올(2-amino-1-propanol),2-에틸아미노-1-부탄올(2-ethylamino-1-butanol),2-(2-아미노에톡시)에탄올{2-(2-aminoethoxy)ethanol}, 5-아미노-1-페탄올(5-amino-1-pentanol),3-아미노-2,2-1-프로판올(3-amino-2,2-dimethyl-1-propanol),2-아미노-2-에틸-1,3-프로판디올(2-amino-2-ethyl-1,3-propanediol),2-아미노-3-메틸-1-부탄올(2-amino-3-methyl-1-butanol),6-아미노-1-헥산올(6-amino-1-hexanol), (1-아미노싸이클로펜틸)메탄올{1-aminocyclopentyl)methanol),4-아미노싸이클로헥산올(4-aminocyclohexanol),2-아미노싸이클로헥산올(2-aminocyclohexanol),2-메틸-1-프로판아민(2-methyl-1-propanamine),싸이클로부탄아민(cyclobutanamine),싸이클로프로필메틸아민(cyclopropylmethylamine),싸이클로펜탄아민(cyclopentanamine),싸이클로헥산아민(cyclohexanamine),싸이클로헥산메틸아민(cyclohexanmethylamine), 아다만탄-메틸아민(adamantane-methylamine),실란-메틸-데에톡시-프로필아민(Si-methyl-diethoxy-propylamine),실란-트리톡시-프로필아민(Si-trithoxy-propylamine),1,4-디아제판(1,4-diazepane),N,N'-디에틸-1,2-에탄디아민(N,N'-diethyl-1,2-ethane diamine), N,N'-디이소프로필-1,2-에탄디아민(N,N'-diisopropyl-1,2-ethane diamine), N,N'-디메틸-1,2-프로판디아민(N,N'-dimethyl-1,2-propanediamine),N,N'-디메틸-1,3-프로판디아민(N,N'-dimethyl-1,3-propanediamine),N,N'-디에틸-1,3-프로판디아민(N,N'-diethyl-1,3-propanediamine),N,N'-디에틸-1,4-펜탄디아민(N,N-diethyl-1,4-pentanediamine),N,N'-비스(2-하이드록시에틸)에틸렌디아민(N,N-Bis(2-hydroxyethyl)ethylenediamine),N,N'-비스(2-하이드록시)프로필렌디아민(N,N'-Bis(2-hydroxyethyl)propylenediamine), 4,4'-트리메틸렌디피퍼리딘(4,4-trimethylenepiperidine, TMDP), N,N'-디메틸에틸렌디아민(N,N'-dimethylethylenediamine), 피페라진(piperazine), 2-메틸피페라진(2-methylpiperazine),3-메틸-4-(3-메틸페닐)피페라진{3-methyl-4-(3-methylphenyl)piperazine},3-메틸피페라진(3-methylpiperazine),4-(phenylmethyl)piperazine{4-(페닐메틸)피페라진},4-(1-페닐에틸)피페라진{4-(1-phenylethyl)piperazine},4-(1,1'-디메톡시카르보닐)피페라진{4-(1,1'-dimethoxycarbonyl)piperazine},4-(2-(비스-2-프로페닐)아미노)에틸)피페라진{4-(2-(bis-(2-prophenyl)amino)ethyl)piperazine}, 1-(2-아미노에틸)피페라진{1-(2-aminoethyl)piperazine},4-(아미노메틸)피페라진{4-(aminomethyl)piperazine},N,N'-디메틸-1,2-에탄디아민(N,N'-dimethyl-1,2-ethanediamine),N,N'-디에틸-1,2-에탄디아민(N,N'-diethyl-1,2-ethanediamine),N,N'-디이소프로필-1,2-에탄디아민(N,N'-diisopropyl-1,2-ethanediamine),N,N'-디메틸-1,2-프로필아민(N,N'-dimethyl-1,2-propyldiamine),N,N'-디에틸-1,2-프로필디아민(N,N'-diethyl-1,2-propyldiamine),N,N'-디이소프로필-1,2-프로필아민(N,N'-diisopropyl-1,2-propyldiamine),N,N'-디메틸-1,2-헥산디아민(N,N'-dimethyl-1,2-hexanediamine),N,N'-디메틸-N-(3-(메틸아미노)프로필]-1,3-프로판디아민{N,N'-dimethyl-N-[3-(methylamino)propyl] -1,3-propanediamine},N-[2-메틸아미노)에톡시에틸]-N,N'-디메틸아민{N-[2-methylamino)ethoxy ethyl]-N,N'-dimethylamine}, N-[2-메틸아미노)디옥시에틸]-N,N'-디메틸아민, N-[2-메틸아미노)디옥시에틸]-N,N'-디메틸아민{N-[2-methylamino)dioxyethyl]-N,N'-dimethylamine},1,4-디아제판(1,4-diazepane) 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 다중블록 공중합체의 제조방법.
  11. 제8항에 있어서,
    상기 하이드로시알킬아크릴레이트 및 아민의 반응 몰비는 1:2 내지 1:3인 블록 공중합체의 제조방법.
  12. 제7항에 있어서,
    상기 폴리에틸렌글리콜 계열 화합물 (B)은 하기 화학식으로 표기되는 블록 공중합체의 제조방법.
    Figure pat00011

    상기 식에서, n은 10 내지 50 범위의 자연수이다.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 폴리에틸렌글리콜 계열 화합물의 수평균 분자량이 1,000 내지 5,000 g/mol 범위인 다중블록 공중합체의 제조방법.
  14. 제7항에 있어서,
    상기 폴리우레탄 계열 올리고머의 출발물질은
    알킬다이이소시아네이트 화합물을 중합하여 형성된 다중블록 공중합체의 제조방법.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 알킬다이이소시아네이트는 하기 화학식으로 이루어진 다중블록 공중합체의 제조방법.
    OCN-(CH2)n-NCO
    여기서, n은 정수 4내지 10의 반복단위 수이다.
  16. 제14항에 있어서,
    상기 알킬다이이소시아네이트는 1,2-다이이소시아네이트에탄, 1,4-다이이소시아네이트부탄, 1,3-다이이소시아네이트부탄, 1,6-다이이소시아네이트헥산, 1,7-다이이소시아네이트헵탄, 1,8-다이이소시아네이트옥탄, 1,9-다이이소시아네이트노나, 1,10-다이이소시아네이트데칸, 1,12-다이이소시아네이트데칸, 비스(4-이소시아네이트싸이클로에틸)메탄, 비스(4-이소시아네이트페닐)메탄, 비스(4-이소시아네이트페닐)에테르, 비스(4-이소시아네이트페닐)설폰, 4,4'-다이페닐메탄다이이소시아네이트, 수소화된 4,4'-다이페닐메탄다이이소시아네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 다중블록 공중합체의 제조방법.
  17. 제7항에 있어서,
    상기 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리(β-아미노 에스터)(HPB 또는 HPE) 및 폴리우레탄 올리고머의 출발물질(HDI)의 반응 몰비는 1:12:12 내지 1:18:12인 다중블록 공중합체의 제조방법.
  18. 제7항에 있어서,
    상기 공중합체를 합성함에 있어서, 온도는 40 내지 70℃, 시간은 1 내지 3시간 동안 이루어지는 다중블록 공중합체의 제조방법.
  19. 제7항에 있어서,
    상기 중합은 디부틸틴딜아우레이트(dibutyl dilaurate), 옥토산 주석(stannous octoate), 염화주석(stannous chloride), 산화철(iron oxide), 알루미늄 트리이소프로폭사이드(aluminum triisopropoxide), CaH2,Zn,염화리튬(lithim chloride), 트리스(2,6-디-테트라-부틸페놀레이트(tris(2, 6-di-tert-butylphenolate))로 이루어진 군에서 1이상 선택된 촉매를 사용할 수 있는 다중블록 공중합체의 제조방법.
  20. 생분해성이 우수한 온도 및 pH 민감성 블록 스타형 공중합체의 제조방법에 있어서,
    폴리(β-아미노 에스터) 계열 올리고머를 합성하기위해 1-(2-하이드록시에틸)피페라진과 하이드록시에틸아크릴레이트와 미첼반응시키는 단계; 및 상기 생성물에 폴리에틸렌글리콜과 폴리우레탄 블록을 형성하기 위해 1,6-다이이소시아네이트헥산(HDI)과 반응하는 단계; 및 상기 반응물을 클로로포름에 용해시키고, 과량의 에틸에테르에 용해시켜 미반응물을 제거하는 단계를 포함하는 생분해성이 우수한 폴리(β-아미노에스터 우레탄)-폴리에틸렌글리콜 온도 및 pH 민감성 다중블록 공중합체의 제조방법
  21. (a) 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 의한 다중블록 공중합체 또는 제7항 내지 제20항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 공중합체; 및
    (b) 상기 다중블록 공중합체 내 봉입될 수 있는 생리 활성 물질을 포함하는 고분자 하이드로젤형 약물전달체.
  22. 제21항에 있어서,
    상기 고분자 하이드로겔 형의 블록 공중합체에 봉입될 수 있는 생리 활성 물질로서는 특별한 제한 없이 사용할 수 있으며, 이의 비제한적인 예로는 팍클리탁셀(paclitaxol), 독소루비신(Doxorubicin), 도세타솔(Docetaxol), 클로로람부실(Chlororambucyl) 등과 같은 항암제, 인슐린, 엑센딘-4, 인체성장호르몬(hGH), 에리트로포이에틴(erythropoietin, EPO), 조혈성장인자(Granulocyte Colony stimulating factor, G-CSF), GM-CSF(Granulocyte-macrophage stimulating factor) 등과 같은 단백질 약물과 항균제, 스테로이드류, 소염진통제, 성호르몬, 면역 억제제, 항바이러스제, 마취제, 항구토제 또는 항히스타민제 등의 약물과 전술한 성분 이외에 당 업계에 알려진 통상적인 첨가제, 예컨대 부형제, 안정화제, pH 조정제, 항산화제, 보존제, 결합제 또는 붕해제 등으로 이루어진 군에서 1이상 선택된 약물전달체.
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