KR101274668B1 - 생체접착성이 우수한 온도 및 피에이치 민감성 스타형 블록 공중합체 및 이의 제조방법 그리고 이를 이용한 주사형 하이드로젤 약물전달체 - Google Patents

생체접착성이 우수한 온도 및 피에이치 민감성 스타형 블록 공중합체 및 이의 제조방법 그리고 이를 이용한 주사형 하이드로젤 약물전달체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 생체접착성이 우수한 온도 및 pH 민감성 스타형 블록 공중합체 및 이의 제조방법 그리고 이를 이용한 주사형 하이드로젤 약물전달체에 관한 것으로, 보다 상세하게는 온도 및 pH 민감성 블록 공중합체에 있어서, (a) 4-arm 폴리에틸렌 계열 화합물 (A) 및 (b) 폴리(β-아미노 에스터) 계열 올리고머 (B)를 포함하는 생체접착성이 우수한 온도 및 pH 민감성 스타형 블록 공중합체 및 이의 제조방법 그리고 이를 이용한 주사형 하이드로젤 약물전달체를 제공한다.

Description

생체접착성이 우수한 온도 및 피에이치 민감성 스타형 블록 공중합체 및 이의 제조방법 그리고 이를 이용한 주사형 하이드로젤 약물전달체{TEMPERATURE AND pH-SENSITIVE STAR-SHAPED BLOCK COPOLYMER HAVING EXCELLENT BIOADHESIVE PROPERTY AND METHOD OF MAKING THE SAME AND INJECTABLE HYDROGELS USING THEREOF}
본 발명은 생체접착성이 우수한 온도 및 pH 민감성 블록 공중합체 및 이의 제조방법과 이를 이용한 약물전달체에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 온도 민감성이면서 친수성인 4-arm 폴리에틸렌글리콜 계열 화합물에 pH에 따라 이온화특성을 나타내는 폴리(β-아미노 에스터) 계열 올리고머 화합물을 미첼반응(Michael reaction)을 통하여 제조한 스타형 블록 공중합체를 유도함으로써, 생체접착성이 우수하고 체내 온도 및 pH 변화에 따라 인체내의 특정 조직에 안정적으로 달라붙어 장기적 서방성 약물방출이 가능한 스타형 블록 공중합체 및 이의 제조방법과 이를 이용한 약물전달체에 관한 것이다.
생체 적합성 고분자에 있어서는 진단과 치료를 포함한 각종 의료행위 및 신체의 일부를 대신하기 위해 사용되는 중합체가 사용되는데, 최근에는 생분해성 고분자 또는 소수성과 친수성기를 동시에 지니는 양친성 고분자로 분자의 구조를 변화시키거나, 블록 공중합체로 하이드로젤을 형성시켜 졸-젤 전이현상을 조절하는 약물전달체에 관한 연구가 활발히 이루어지고 있다.
미국 특허 제 4,942,035에서는 친수성 고분자인 폴리알킬렌글리콜과 생분해성 폴리에스테르 고분자인 폴리락틱산(PLA) 또는 폴리글리콜산(PGA), 폴리카프로락톤과의 공중합체를 이용하여 기존의 플루로닉(Pluronic)이라고 불리어진 폴리에틸렌글리콜과 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드 블록 공중합체의 체내에서 분해 되지 않는 문제점을 개선하였다.
또한, 미국 특허 제 5,476,909호에서는, 생분해성 폴리에스테르 고분자 A-B-A 형태의 3중 블록 공중합체를 기술하고 있는데, 소수성 블록(A)은 폴리락틱산, 폴리글라이콜산 및 그들의 공중합체로 한정하고 있으며, 친수성 블록(B)도 폴리에틸렌글리콜(PEG) 및 그의 유도체로 한정하고 있다.
또한 미국 특허 제6004573호에서는 소수성 블록이 PLA와 PGA의 공중합체인 PLGA로, 친수성 블록이 PEG로 이루어진 생분해성 저분자량의 3중 블록 공중합체로서, 소수성 부분의 함량을 증가시켜 5 ℃ 내지 25 ℃에서는 맑은 액체인 졸(sol) 상태로 존재하다가 인체 내에 투입 시에는 자동적으로 체온(37 ℃)에 의해 젤(gel)의 형태, 즉 물을 담지하고 있는 반고체형의 하이드로젤(hydrogel)의 형태로 전이되어 인체 내에서는 지속적으로 젤의 형태로 불용성을 나타내며, 가역적으로 열적 젤화가 유도되어 젤안의 약물을 서서히 방출시키는 약물전달체로서 이용되는 양친성의 블록 공중합체가 제안된 바 있다.
또한, 미국공개특허 제20060239961호에서는 중심에 폴리프로필렌 옥사이드 또는 폴리부틸렌 옥사이드 블록과 양쪽에 에틸렌 옥사이드 블록의 형태로, 에스테르결합과 같은 가수분해가 가능한 결합으로 연결된 2종 이상의 알킬렌 옥사이드 올리고머로 이루어진 양친성 3중 공중합체로서, 생리 상태에서는 올리고머로 가수분해되며, 수용액 상에서는 열적으로 가역적이고, 가수분해가 가능한 하이드로젤 형태의 약물전달체나 그밖의 생체 의료용으로 사용될 수 있는 고분자가 제안된 바 있다.
그러나, 온도에만 민감한 졸-젤 전이 특성을 나타내는 블록 공중합체이기 때문에 체내로 주사하는 과정에서 체내의 온도로 인하여 주사 바늘의 온도가 체내의 온도와 열적 평형에 도달하여, 체내에 완전히 주입되기 전에 젤화가 일어남으로서 주사 바늘이 막히는 현상 등의 문제점이 발생하였다.
또한, 상기의 기술들에 있어서, 약물을 담지한 하이드로젤이 인체에 충분히 주사되어도 하이드로젤의 생체접착성이 충분히 강하지 않아 조직으로부터 떨어지거나, 인체 주사초기에 하이드로젤의 생분해로 인한 약물의 초기과다방출현상이 일어나는 등 장기간에 걸쳐 약물방출이 조절되지 않는 문제점을 초래하게 된다.
한편, 대한민국 공개특허공보 제2000-0012970호에서는 썰폰아마이드기를 포함하는 pH 민감성 고분자 및 그 제조방법을 제시하였는데, 상기 썰폰아마이드 단량체와 디메틸 아크릴 아마이드 혹은 이소프로필 아크릴 아마이드와의 랜덤 공중합에 의해 형성된 블록 공중합체 하이드로젤의 경우, pH민감성을 갖는 성분이 음이온성 전하를 띄고 있어, 주로 양이온성 전하를 띄는 약물들의 전달체로서 용도가 한정되어왔다.
또한, 대한민국 등록특허 제665,672호에서는 pH민감성 성분으로 폴리(β-아미노 에스터)를 사용한 블록 공중합체 하이드로젤의 제조방법을 제시하여 온도 뿐만 아니라 pH에도 민감한 블록 공중합체를 합성하여, 체내와 비슷한 pH 7.0 내지 7.4 부근에서 젤화가 이루어지고 상기 범위 이하에서는 졸화되어, 체내 주입 시 종래 온도 민감성 하이드로젤에서 볼 수 있었던 주사 바늘의 막힘 현상의 발생 없이 체내에서 안전하게 젤을 형성하는 것을 발견할 수 있었으며, 이를 통해 제조된 블록 공중합체가 특정 온도 및 특정 pH에서 표적방출이 가능한 약물방출용 전달체로서 응용될 수 있다는 것이 제시되었다.
다만, 상기 선형 고분자 하이드로젤의 경우, 주로 주쇄가 에스테르결합으로 이루어져 있지만 주쇄가 선형으로 되어있어 하이드로젤의 인체내 주사시 초기에 급격하게 젤강도가 떨어져 인체내 주사시에 조직내에 달라붙어서 장기간의 약물방출을 요하는 약물전달체로서의 사용에는 제한되는 문제점이 나타났다.
상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여 본 발명의 목적은 친수성을 나타내는 4-arm 폴리에틸렌 계열 화합물에 체내의 pH에 민감하여 이온화 특성을 나타내는 성분인 폴리(β-아미노 에스터) 계열 올리고머를 미첼반응(Michael reaction)을 통하여 제조된 생체접착성이 우수한 온도 및 pH 민감성 스타형 블록 공중합체 및 이의 제조방법 그리고 이를 이용한 약물전달체를 제공하는 데 있다.
또한, 본 발명은 상기 스타형 블록 공중합체에 봉입될 수 있는 생리활성 물질을 포함하는 하이드로젤형 약물전달체를 제공하는 데 있다.
또한 본 발명은 상기 스타형 블록 공중합체의 구성 성분, 이들의 몰비, 분자량 및/또는 블록 내 관능기를 적절히 변경하여 암세포뿐만 아니라 유전자 변이 또는 다른 응용 분야에 표적 지향적으로 디자인하여 이를 유용하게 응용되는 젤강도가 우수한 온도 및 pH 민감성 블록 공중합체 및 이의 제조방법과 이를 이용한 약물전달체를 제공하는 데 있다.
또한 본 발명은 약물의 초기 과다방출(initial burst release) 현상을 억제하고 인체 내 특정 조직내에 보다 안정적으로 달라붙어 장기간 서방성 약물방출이 가능한 생체접착성이 우수한 온도 및 pH 민감성 스타형 블록 공중합체 및 이의 제조방법과 이를 이용한 약물전달체를 제공하는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위해 본 발명은 온도 및 pH 민감성 블록 공중합체에 있어서, (a) 4-arm 폴리에틸렌 계열 화합물 (A) 및 (b) 폴리(β-아미노 에스터) 계열 올리고머 (B)를 포함하는 생체접착성이 우수한 온도 및 pH 민감성 스타형 블록 공중합체를 제공한다.
또한 본 발명은 상기 올리고머 (B)가 4-arm 폴리에틸렌클리콜 (A)에 미첼반응(Michael reaction)되어 결합된 블록 공중합체를 제공한다.
또한 본 발명은 상기 4-arm 폴리에틸렌 계열 화합물이 하기 화학식으로 표기되는 블록 공중합체를 제공한다.
Figure 112010080318487-pat00001
상기 식에서, n은 10 내지 50 범위의 자연수이다.
또한 본 발명은 상기 4-arm 폴리에틸렌글리콜 계열 화합물의 수평균 분자량이 2,000 내지 10,000 g/mol 범위인 블록 공중합체를 제공한다.
또한 본 발명은 상기 폴리(β-아미노 에스터) 계열 올리고머가 다이올다이아크릴레이트 화합물 및 아민 화합물을 중합하여 형성된 블록 공중합체를 제공한다.
또한 본 발명은 상기 다이올다이아크릴레이트가 다음의 화학식으로 이루어진 블록 공중합체를 제공한다.
Figure 112010080318487-pat00002
상기 식에서, R3는 탄소 원자수 1 내지 30의 알킬기이다.
또한 본 발명은 상기 다이올다이아크릴레이트가 에틸렌글리콜 다이아크릴레이트, 1,4-부탄다이올 다이아크릴레이트, 1,3-부탄다이올 다이아크릴레이트, 1,6-헥산다이올 다이아크릴레이트, 1,6-헥산다이올 에톡실다이아크릴레이트, 1,6-헥산 다이올 프로폭실다이아크릴레이트, 트리메틸올-프로판 트리아크릴레이트, 3-하이드록시-2,2-다이메틸프로필3-하이드록시-2,2-다이메틸프로피오네이트 다이아크릴레이트, 1,7-헵탄다이올 다이아크릴레이트, 1,8-옥탄다이올 다이아크릴레이트, 1,9-노나다이올 다이아크릴레이트, 1,10 -데칸다이올 다이아크릴레이트 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 1 이상 선택된 블록 공중합체를 제공한다.
또한 본 발명은 상기 아민 화합물이 주쇄에 3차 아민을 포함하되, 하기 1차아민 또는 2차아민을 포함하는 것으로 이루어진 블록 공중합체를 제공한다.
Figure 112013004837606-pat00025

또는
Figure 112013004837606-pat00026

상기 식에서, R1및 R2는 탄소 원자수 1 내지 20의 알킬기임.
삭제
삭제
또한 본 발명의 상기 아민 화합물은 1차 아민화합물로 1-메틸아민(1-methylamine), 1-에틸아민(1-ethylamine), 1-프로필아민(1-propylamine), 1-부틸아민(1-butylamine), 1-펜틸아민(1-pentylamine), 1-헥산아민(1-hexaneamine), 1-헵탄아민(1-heptaneamine), 1-옥탄아민(1-octanamine), 1-노나아민(nonaamine), 1-데칸아민(1-decanamine), 1-이소프로필아민(1-isopropylamine), 트리에틸렌아민(triethyleneamine), 3-메톡시프로필아민(3-methoxypropylamine), 3-에톡시프로필아민(3-ethoxy propylamine), 3-이소프로폭시-1-프로판아민(3-isopropoxy-1-propanamine), 3-프로필-1-프로판아민(3-propyl-1-propanamine), 3-(브톡시-1-프로판아민)(3-butoxy-1-propanamine), 1,4-디옥사-1-에톡시아민(1,4-dioxa-1-ethoxyamine), 4,4-디메톡시부틸아민(4,4-dimethoxybutylamine), 4,4-디에톡시-1-부타민(4,4-diethoxy-1-butanamine), 2-메톡시에탄아민(2-methoxyethanamine), 3-에톡시에탄아민(3-ethoxyethanamine), 3-이소프로필-1-에톡시에탄아민(3-isopropoxy-1-ethoxyethanamine), 4,4-디메톡시에틸아민(4,4-dimethoxyethylamine), 4,4-디에톡시-1-에틸아민(4,4-diethoxy-1-ethylamine), 테트라하이드로-2-퓨라닐메틸아민(tetrahydro-2-furanylmethylamine), 2-페녹시에탄아민(2-phenoxyethanamine), 2-(3,4-디메톡시페닐)에탄아민)(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethanamine), 2-(2,5-디메톡시페닐)에틸아민(2-(2,5-dimethoxyphenyl)ethylamine), 1,2,2-트리메틸-1-프로판아민(1,2,2,-trimethyl-1-propanamine), 2-메틸-1-부탄아민(2-methyl-1-butanamine), 3-메틸-1-부탄아민(3-methyl-1-butanamine), 1,3-디메틸-1-부탄아민(1,3-dimethyl-1-butanamine), 4-메틸-1-펜탄아민(4-methyl-1-pentanamine), 3,3-디메틸-1-부탄아민(3,3-dimethyl-1-butanamine), 1,4-디메틸-1-펜탄아민(1,4-dimethyl-1-pentanamine), 1-메틸-1-헥산아민(1-methyl-1-hexanamine), 1-메틸-1-헵탄아민(1-methyl-1-heptanamine), 2-에틸-1-헥산아민(2-ethyl-1-hexanamine), 2-아미노에탄올(2-aminoethanol), 3-아미노-1-프로판올(3-amino-1-propanol), (2R)-1-아미노-2-프로판올((2R)-1-amino-2-propanol), (2S)-1-아미노-2-프로판올((2S)-1-amino-2-propanol), 2-아미노-1-프로판올(2-amino-1-propanol), 2-아미노-1,3-프로판디올(2-amino-1,3-propanediol), 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판디올(2-amino-2-methyl-1,3-propanediol), 2-아미노-2-메틸-1-프로판올(2-amino-2-methyl-1-propanol), 4-아미노-1-부탄올(4-amino-1-butanol), 2-에틸아미노-1-부탄올(2-ethylamino-1-butanol), 2-(2-아미노에톡시)에탄올(2-(2-aminoethoxy)ethanol), 5-아미노-1-펜탄올(5-amino-1-pentanol), 3-아미노-2,2-디메틸-1-프로판올(3-amino-2,2-dimethyl-1-propanol), 2-아미노-2-에틸-1,3-프로판디올(2-amino-2-ethyl-1,3-propanediol), 2-아미노-3-메틸-1-부탄올(2-amino-3-methyl-1-butanol), 6-아미노-1-헥산올(6-amino-1-hexanol), (1-아미노싸이클로펜틸)메탄올 ((1-aminocyclopentyl)methanol), 4-아미노싸이클로헥산올(4-aminocyclohexanol), 2-아미노싸이클로헥산올(2-aminocyclohexanol), 2-메틸-1-프로판아민(2-methyl-1-propanamine), 싸이클로부탄아민(cyclobutanamine), 싸이클로프로필메틸아민(cyclopropylmethylamine), 싸이클로펜탄아민(cyclopentanamine), 싸이클로헥산아민(cyclohexanamine), 싸이클로헥산메틸아민(cyclohexanmethylamine), 아다만탄-메틸아민(adamantane-methylamine), 실란-메틸-디에톡시-프로필아민(Si-methyl-diethoxy-propylamine), 실란-트리톡시-프로필아민(Si-trithoxy-propylamine), 1,4-디아제판(1,4-diazepane), N,N'-디에틸-1,2-에탄디아민(N,N'-diethyl-1,2-ethane diamine), N,N'-디이소프로필-1,2-에탄디아민(N,N'-diisopropyl-1,2-ethane diamine), N,N'-디메틸-1,2-프로판디아민(N,N'-dimethyl-1,2-propanediamine), N,N'-디메틸-1,3-프로판디아민(N,N'-dimethyl-1,3-propanediamine), N,N'-디에틸-1,3-프로판디아민(N,N'-diethyl-1,3-propanediamine), N,N'-디에틸-1,4-펜탄디아민(N,N-diethyl-1,4-pentanediamine), N,N'-비스(2-하이드록시에틸)에틸렌디아민(N,N-Bis(2-hydroxyethyl) ethylenediamine), N,N'-비스(2-하이드록시)프로필렌디아민(N,N'-Bis(2-hydroxyethyl)propylenediamine) 또는 이들의 혼합물과, 2차 아민 함유 아민 화합물로 4,4'-트리메틸렌디피퍼리딘(4,4-trimethylenepiperidine, TMDP), N,N'-디메틸에틸렌디아민(N,N'-dimethylethylenediamine), 피페라진(piperazine), 2-메틸피페라진(2-methylpiperazine), 3-메틸-4-(3-메틸페닐)피페라진(3-methyl-4-(3-methylphenyl)piperazine), 3-메틸피페라진(3-methylpiperazine), 4-(phenylmethyl)piperazine(4-(페닐메틸)피페라진), 4-(1-페닐에틸)피페라진(4-(1-phenylethyl)piperazine), 4-(1,1'-디메톡시카르보닐)피페라진(4-(1,1'-dimethoxycarbonyl)piperazine), 4-(2-(비스-(2-프로페닐)아미노)에틸)피페라진(4-(2-(bis-(2-prophenyl)amino)ethyl)piperazine), 1-(2-아미노에틸)피페라진(1-(2-aminoethyl)piperazine), 4-(아미노메틸)피페라진(4-(aminomethyl)piperazine), N,N'-디메틸-1,2-에탄디아민(N,N'-dimethyl-1,2-ethanediamine), N,N'-디에틸-1,2-에탄디아민(N,N'-diethyl-1,2-ethanediamine), N,N'-디이소프로필-1,2-에탄디아민(N,N'-diisopropyl-1,2-ethanediamine), N,N'-디메틸-1,2-프로필디아민(N,N'-dimethyl-1,2-propyldiamine), N,N'-디에틸-1,2-프로필디아민(N,N'-diethyl-1,2-propyldiamine), N,N'-디이소프로필-1,2-프로필디아민(N,N'-diisopropyl-1,2-propyldiamine), N,N'-디메틸-1,2-헥산디아민(N,N'-dimethyl-1,2-hexanediamine), N,N'-디메틸-N-[3-(메틸아미노)프로필]-1,3-프로판디아민(N,N'-dimethyl-N-[3-(methylamino)propyl]-1,3-propanediamine), N-[2-(메틸아미노)에톡시에틸]-N,N'-디메틸아민(N-[2-(methylamino)ethoxyethyl]-N,N'-dimethylamine), N-[2-(메틸아미노)디옥시에틸]-N,N'-디메틸아민 (N-[2-(methylamino)dioxyethyl]-N,N'-dimethylamine), 1,4-디아제판(1,4-diazepane) 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 1이상 선택된 블록 공중합체를 제공한다.
또한 본 발명은 상기 다이올다이아크릴레이트와 아민 반응 몰비가 1 : 0.5 내지 1:2 인 블록 공중합체를 제공한다.
또한 본 발명은 상기 폴리(β-아미노 에스터)계열 올리고머의 수평균 분자량이 6,000 내지 13,000 g/mol인 블록 공중합체를 제공한다.
또한 본 발명은 상기 스타형 블록 공중합체가 하기 일반식으로 표기되는 화합물 군으로부터 선택된 블록 공중합체를 제공한다.
Figure 112010080318487-pat00005
여기서, PEG는 폴리에틸렌글리콜을 의미하며, PAE는 폴리(β-아미노 에스터)를 의미함. 상기 식에서, y는 10 내지 100 범위의 자연수임.
또한 본 발명은 상기 블록 공중합체가 소수성 블록과 친수성 블록의 분자량비가 1:1 내지 1:3인 블록 공중합체를 제공한다.
또한 본 발명은 상기 스타형 블록 공중합체의 수평균 분자량이 15,000 내지 25,000 g/mol 인 블록 공중합체를 제공한다.
또한 본 발명은 주사형 하이드로젤의 제조방법에 있어서, (a) 4-arm 폴리에틸렌 계열 화합물(A)에; (b) 폴리(β-아미노 에스터) 계열 올리고머 (B)를 미첼반응시키는 단계를 포함하는 생체접착성이 우수한 온도 및 pH 민감성 스타형 블록 공중합체를 이용한 주사형 하이드로젤의 제조방법을 제공한다.
또한 본 발명은 상기 블록 공중합체를 합성함에 있어서, 반응온도는 50 내지 100℃, 반응시간은 1 내지 5시간 동안 이루어지는 하이드로젤의 제조방법을 제공한다.
또한 본 발명은 상기 단계가 트리에틸아민, 디부틸틴 닐아우레이트(dibutyltin dilaurate), 옥토산 주석(stannous octoate), 염화주석(stannous chloride), 산화철(iron oxide), 알루미늄 트리이소프로폭사이드(aluminum triisopropoxide), CaH2, Zn, 염화리튬(lithim chloride), 트리스(2,6디테트라부틸페놀레이트 (tris(2, 6ditertbutylphenolate))로 이루어진 군에서 1이상 선택된 촉매를 사용할 수 있는 하이드로젤의 제조방법을 제공한다.
또한 본 발명은 온도 및 pH 민감성 블록 공중합체의 제조방법에 있어서, 질소 분위기에서 4-arm 폴리에틸렌글리콜에 폴리(β-아미노 에스터) 블록을 형성하기 위해 폴리(β-아미노 에스터) 올리고머의 출발물질인 4,4'-트리메틸렌디피레리딘(4,4'-trimethylene dipiperidine, TMDP)과 1,6-헥산다이올다이아크릴레이트(1,6-hexanediol diacrylate, HDDA)을 미첼반응(Michael reaction)시키는 단계; 및 상기 반응물을 테트라하이드로퓨란에 용해시킨 후에 과량의 에틸에테르에 용해시켜 미반응물을 제거하는 단계를 포함하는 생체접착성이 우수한 온도 및 pH 민감성 스타형 블록 공중합체의 제조방법을 제공한다.
또한 본 발명은 (a) 상기 블록 공중합체 또는 상기 방법에 의해 제조된 하이드로젤; 및 (b) 상기 블록 공중합체 내 봉입될 수 있는 생리 활성 물질을 포함하는 생체접착성이 우수한 온도 및 pH 민감성 스타형 블록 공중합체를 이용한 주사형 하이드로젤형 약물전달체를 제공한다.
또한 본 발명은 상기 하이드로젤형의 블록 공중합체에 봉입될 수 있는 생리 활성 물질로서 파클리탁셀(paclitaxel), 독소루비신(doxorubicin), 도세탁셀(docetaxel), 클로람부실(chlorambucil) 등과 같은 항암제, 인슐린(insulin), 엑센딘-4, 인체성장호르몬(hGH), 에리트로포이에틴(erythropoietin, EPO), 조혈성장인자(granulocyte colony stimulating factor, G-CSF), GM-CSF(granulocyte-macrophage stimulating factor) 등과 같은 단백질 약물과 항균제, 스테로이드류, 소염진통제, 성호르몬, 면역 억제제, 항바이러스제, 마취제, 항구토제 또는 항히스타민제의 약물과 부형제, 안정화제, pH 조정제, 항산화제, 보존제, 결합제 또는 붕해제로 이루어진 군에서 1이상 선택된 약물전달체를 제공한다.
본 발명은 4-arm 폴리에틸렌글리콜의 친수성 고분자에 pH 변화에 따라 다양한 이온화도를 나타내는 폴리(β-아미노 에스터) 올리고머를 미첼반응(Michael reaction)시킴으로써, 온도 민감성 이외에 pH 민감성도 동시에 부여될 뿐 아니라, 전술한 온도 민감성 하이드로젤의 문제점을 해결할 수 있는 효과가 있다.
또한 본 발명은 인체 주사시에 생체접착성이 우수하여 초기에 자궁벽 등에 주사하여 안정적인 하이드로젤을 형성케하여 장기적 서방성 약물방출을 가능케 할 수 있는 보다 안정한 형태의 하이드로젤을 형성할 수 있다.
또한 본 발명에 따른 온도 및 pH 민감성 블록 공중합체는 체내에서 안전하므로 의료용, 유전자 전달, 약물 전달 분야, 특히 약물 담지 및 방출 등의 서방형 약물 전달체로 적용될 수 있을 뿐만 아니라 병의 진단을 위한 물질을 비정상 세포에 전달함으로써, 진단 이미징 등의 진단 용도에 응용될 수 있다.
또한 본 발명은 정상 체내 조건과 동일한 pH 7.0 내지 7.4 범위에서는 하이드로젤을 형성하고 암세포와 같은 비정상 조건인 pH 7.0 이하에서는 졸 상태로 유지되어 암세포 표적 지향적인 디자인을 적용하였으나, 상기 블록 공중합체의 구성 성분, 이들의 몰비, 분자량 및/또는 블록 내 관능기를 적절히 변경함으로써 암세포뿐만 아니라 유전자 변이 또는 다른 응용 분야에 표적 지향적으로 디자인하여 이를 유용하게 응용할 수 있다.
도 1은 본 발명의 바람직한 일실시예에 따른 온도 및 pH 변화에 따른 스타형 블록 공중합체의 다양한 농도(20, 25 및 30%)에서의 졸-젤 전이거동의 그래프.
도 2는 본 발명의 바람직한 일실시예에 의한 4-arm 폴리에틸렌글리콜계열 화합물 및 폴리(β-아미노 에스터) 계열 올리고머 화합물로 구성된 스타형 블록 공중합체의 30% 용액의 37℃에서 pH에 따른 졸-젤 전이 거동의 사진.
도 3은 본 발명의 바람직한 일실시예 중 실시예 2에 의거하여 제조된 4-arm 폴리에틸렌계열 화합물과 폴리(β-아미노 에스터) 계열 올리고머 화합물로 구성된 스타형 블록 공중합체의 NMR 그래프.
도 4는 본 발명의 바람직한 일실시예 중 실시예 2에 의거하여 제조된 스타형 블록 공중합체와 4-arm PEG의 GPC 그래프.
도 5는 실시예 2에 의거하여 제조된 4-arm 폴리에틸렌글리콜계열 화합물 및 폴리(β-아미노 에스터) 계열 올리고머 화합물로 구성된 스타형 블록 공중합체의 다양한 pH 에서의 온도에 따른 점도변화를 나타내는 그래프.
도 6은 실시예 2에 의거하여 제조된 4-arm 폴리에틸렌글리콜 및 폴리(β-아미노 에스터) 계열 올리고머 화합물로 구성된 스타형 블록 공중합체의 30%농도 용액의 인체내 주사후에 시간에 따라 젤의 변화 그래프.
도 7은 실시예 2에 의거하여 제조된 4-arm 폴리에틸렌글리콜 및 폴리(β-아미노 에스터) 계열 올리고머 화합물로 구성된 스타형 블록 공중합체의 30%농도 용액을 이용하여 rat에 주사후에 채취한 시료로부터 얻은 분자량 변화를 보여주는 그래프.
이하 본 발명에 첨부된 도면을 참조하여 본 발명을 상세히 설명하기로 한다. 우선, 도면들 중, 동일한 구성요소 또는 부품들은 가능한 한 동일한 참조부호를 나타내고 있음에 유의하여야 한다. 본 발명을 설명함에 있어, 관련된 공지기능 혹은 구성에 대한 구체적인 설명은 본 발명의 요지를 모호하지 않게 하기 위하여 생략한다.
본 명세서에서 사용되는 정도의 용어 “약”, “실질적으로” 등은 언급된 의미에 고유한 제조 및 물질 허용오차가 제시될 때 그 수치에서 또는 그 수치에 근접한 의미로 사용되고, 본 발명의 이해를 돕기 위해 정확하거나 절대적인 수치가 언급된 개시 내용을 비양심적인 침해자가 부당하게 이용하는 것을 방지하기 위해 사용된다.
본 발명은 온도 및 pH 민감성 블록 공중합체에 있어서, (a) 폴리에틸렌 계열 화합물(A) 에 (b)폴리(β-아미노 에스터) 계열 올리고머(B)를 포함하는 생체접착성이 우수한 온도 및 pH 민감성 스타형 블록 공중합체를 제공한다.
또한 본 발명은 상기 올리고머(B)가 폴리에틸렌 계열 화합물 단독(A)에 반응하여 결합된 스타형 블록 공중합체를 제공한다.
또한 본 발명에 따른 온도 및 pH 민감성 블록 공중합체의 구성 성분 중 하나인 폴리에틸렌 계열 화합물로는, 당 분야에 알려진 통상적인 4-arm 폴리에틸렌 계열 화합물을 제한 없이 사용 가능하며, 특히, 하기 화학식 1로 표기되는 4-arm 폴리에틸렌 계열 화합물이 바람직하다.
Figure 112010080318487-pat00006
상기 식에서, n은 10 내지 50 범위의 자연수이다.
또한 본 발명은 상기 폴리에틸렌 계열 화합물이 4-arm 폴리에틸렌글리콜이며, 수평균 분자량이 2,000 내지 10,000 g/mol 범위인 4-arm 폴리에틸렌글리콜을 제공한다.
전술한 4-arm 폴리에틸렌 계열 화합물은 상기 성분을 포함하기만 하면 특별한 제한은 없으나, 가능하면 폴리(β-아미노 에스터) 계열 블록과 반응 가능한 1차 아민기, 2차 아민기 및 이중 결합으로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환기를 갖는 것이 바람직하다. 본 발명에 따른 온도 및 pH 민감성 블록 공중합체의 구성 성분 중 다른 하나로는 pH에 따라 다양한 이온화도를 나타내는 화합물이라면 특별한 제한 없이 사용 가능하며, 특히 소수성과 pH 민감성을 동시에 갖는 폴리(β-아미노 에스터) 계열 화합물로부터 형성된 올리고머(oligomer)가 바람직하다. 폴리(β-아미노 에스터) 계열 화합물은 pH 7.2 이하에서 이온화되는 3차 아민기를 포함함으로써 체내 pH에 민감성을 나타낼 수 있다. 상기 폴리(β-아미노 에스터) 계열 올리고머는 히드록시기(-OH), 카르복시기(-COOH) 또는 아민기(-NH2) 등의 관능기를 포함하는 것이 더욱 바람직한데, 이는 중합반응에 의해 본 발명에 따른 블록 공중합체를 용이하게 제조하기 위해서이다.
폴리(β-아미노 에스터)(PAE) 계열 올리고머는 자체 내 존재하는 3차 아민기로 인해 pH에 따라 물에 대한 용해도가 달라지는 이온화 특성을 가짐으로써, 전술한 바와 같이 체내 pH 변화에 따라 하이드로젤을 형성하거나 졸 상태를 유지할 수 있다. 상기 화합물들은 당 업계에 알려진 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이의 한 실시예를 들면, 미첼반응(Michael reaction)을 통하여 이중결합이 있는 다이올다이아크릴 화합물에 아민 계열 화합물을 중합시켜서 폴리(β-아미노 에스터) 계열 올리고머를 얻을 수 있다.
여기서 사용된 다이올다이아크릴레이트 화합물은 하기 화학식 2와 같이 표기될 수 있으며, 이의 비제한적인 예로는 에틸렌 글리콜 다이아크릴레이트, 1,4-부탄 다이올 다이아크릴레이트, 1,3-부탄 다이올 다이아크릴레이트, 1,6-헥산 다이올 다이아크릴레이트, 1,6-헥산 다이올 에톡실레이트 다이아크릴레이트, 1,6-헥산 다이올 프로폭실레이트 다이아크릴레이트, 트리메틸올-프로판 트리아크릴레이트, 3-하이드록시-2,2-다이메틸프로필3-하이드록시-2,2-다이메틸프로피오네이트 다이아크릴레이트, 1,7-헵탄 다이올 다이아크릴레이트, 1,8-옥탄 다이올 다이아크릴레이트, 1,9-노나 다이올 다이아크릴레이트, 1,10-데칸 다이올 다이아크릴레이트 또는 이들의 혼합물 등이 있다.
Figure 112010080318487-pat00007
상기 식에서, R3는 탄소 원자수 1 내지 30의 알킬기이다.
또한, 아민 계열 화합물은 아민기를 갖기만 하면 제한 없이 사용 가능하며, 특히 하기 화학식 3으로 표기되는 1차 아민, 화학식 4로 표기되는 2차 아민 함유 아민 화합물 또는 이들의 혼합물 등이 바람직하다.
Figure 112010080318487-pat00008
Figure 112010080318487-pat00009
상기 식에서, R1및 R2는 탄소 원자수 1 내지 20의 알킬기이다.
상기 1차 아민 화합물의 비제한적인 예로는 1-메틸아민(1-methylamine), 1-에틸아민(1-ethylamine), 1-프로필아민(1-propylamine), 1-부틸아민(1-butylamine), 1-펜틸아민(1-pentylamine), 1-헥산아민(1-hexaneamine), 1-헵탄아민(1-heptaneamine), 1-옥탄아민(1-octanamine), 1-노나아민(nonaamine), 1-데칸아민(1-decanamine), 1-이소프로필아민(1-isopropylamine), 트리에틸렌아민(triethyleneamine), 3-메톡시프로필아민(3-methoxypropylamine), 3-에톡시프로필아민(3-ethoxy propylamine), 3-이소프로폭시-1-프로판아민(3-isopropoxy-1-propanamine), 3-프로필-1-프로판아민(3-propyl-1-propanamine), 3-(브톡시-1-프로판아민)(3-butoxy-1-propanamine), 1,4-디옥사-1-에톡시아민(1,4-dioxa-1-ethoxyamine), 4,4-디메톡시부틸아민(4,4-dimethoxybutylamine), 4,4-디에톡시-1-부타민(4,4-diethoxy-1-butanamine), 2-메톡시에탄아민(2-methoxyethanamine), 3-에톡시에탄아민(3-ethoxyethanamine), 3-이소프로필-1-에톡시에탄아민(3-isopropoxy-1-ethoxyethanamine), 4,4-디메톡시에틸아민(4,4-dimethoxyethylamine), 4,4-디에톡시-1-에틸아민(4,4-diethoxy-1-ethylamine), 테트라하이드로-2-퓨라닐메틸아민(tetrahydro-2-furanylmethylamine), 2-페녹시에탄아민(2-phenoxyethanamine), 2-(3,4-디메톡시페닐)에탄아민)(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethanamine), 2-(2,5-디메톡시페닐)에틸아민(2-(2,5-dimethoxyphenyl)ethylamine), 1,2,2-트리메틸-1-프로판아민(1,2,2,-trimethyl-1-propanamine), 2-메틸-1-부탄아민(2-methyl-1-butanamine), 3-메틸-1-부탄아민(3-methyl-1-butanamine), 1,3-디메틸-1-부탄아민(1,3-dimethyl-1-butanamine), 4-메틸-1-펜탄아민(4-methyl-1-pentanamine), 3,3-디메틸-1-부탄아민(3,3-dimethyl-1-butanamine), 1,4-디메틸-1-펜탄아민(1,4-dimethyl-1-pentanamine), 1-메틸-1-헥산아민(1-methyl-1-hexanamine), 1-메틸-1-헵탄아민(1-methyl-1-heptanamine), 2-에틸-1-헥산아민(2-ethyl-1-hexanamine), 2-아미노에탄올(2-aminoethanol), 3-아미노-1-프로판올(3-amino-1-propanol), (2R)-1-아미노-2-프로판올((2R)-1-amino-2-propanol), (2S)-1-아미노-2-프로판올((2S)-1-amino-2-propanol), 2-아미노-1-프로판올(2-amino-1-propanol), 2-아미노-1,3-프로판디올(2-amino-1,3-propanediol), 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판디올(2-amino-2-methyl-1,3-propanediol), 2-아미노-2-메틸-1-프로판올(2-amino-2-methyl-1-propanol), 4-아미노-1-부탄올(4-amino-1-butanol), 2-에틸아미노-1-부탄올(2-ethylamino-1-butanol), 2-(2-아미노에톡시)에탄올(2-(2-aminoethoxy)ethanol), 5-아미노-1-펜탄올(5-amino-1-pentanol), 3-아미노-2,2-디메틸-1-프로판올(3-amino-2,2-dimethyl-1-propanol), 2-아미노-2-에틸-1,3-프로판디올(2-amino-2-ethyl-1,3-propanediol), 2-아미노-3-메틸-1-부탄올(2-amino-3-methyl-1-butanol), 6-아미노-1-헥산올(6-amino-1-hexanol), (1-아미노싸이클로펜틸)메탄올 ((1-aminocyclopentyl)methanol), 4-아미노싸이클로헥산올(4-aminocyclohexanol), 2-아미노싸이클로헥산올(2-aminocyclohexanol), 2-메틸-1-프로판아민(2-methyl-1-propanamine), 싸이클로부탄아민(cyclobutanamine), 싸이클로프로필메틸아민(cyclopropylmethylamine), 싸이클로펜탄아민(cyclopentanamine), 싸이클로헥산아민(cyclohexanamine), 싸이클로헥산메틸아민(cyclohexanmethylamine), 아다만탄-메틸아민(adamantane-methylamine), 실란-메틸-디에톡시-프로필아민(Si-methyl-diethoxy-propylamine), 실란-트리톡시-프로필아민(Si-trithoxy-propylamine), 1,4-디아제판(1,4-diazepane), N,N'-디에틸-1,2-에탄디아민(N,N'-diethyl-1,2-ethane diamine), N,N'-디이소프로필-1,2-에탄디아민(N,N'-diisopropyl-1,2-ethane diamine), N,N'-디메틸-1,2-프로판디아민(N,N'-dimethyl-1,2-propanediamine), N,N'-디메틸-1,3-프로판디아민(N,N'-dimethyl-1,3-propanediamine), N,N'-디에틸-1,3-프로판디아민(N,N'-diethyl-1,3-propanediamine), N,N'-디에틸-1,4-펜탄디아민(N,N-diethyl-1,4-pentanediamine), N,N'-비스(2-하이드록시에틸)에틸렌디아민 (N,N-Bis(2-hydroxyethyl) ethylenediamine), N,N'-비스(2-하이드록시)프로필렌디아민(N,N'-Bis(2-hydroxyethyl)propylenediamine) 또는 이들의 혼합물 등이 있다.
또한, 상기 2차 아민 함유 아민 화합물의 비제한적인 예로는 4,4'-트리메틸렌디피퍼리딘(4,4-trimethylenepiperidine, TMDP), N,N'-디메틸에틸렌디아민(N,N'-dimethylethylenediamine), 피페라진(piperazine), 2-메틸피페라진(2-methylpiperazine), 3-메틸-4-(3-메틸페닐)피페라진(3-methyl-4-(3-methylphenyl)piperazine), 3-메틸피페라진(3-methylpiperazine), 4-(phenylmethyl)piperazine(4-(페닐메틸)피페라진), 4-(1-페닐에틸)피페라진(4-(1-phenylethyl)piperazine), 4-(1,1'-디메톡시카르보닐)피페라진(4-(1,1'-dimethoxycarbonyl)piperazine), 4-(2-(비스-(2-프로페닐)아미노)에틸)피페라진(4-(2-(bis-(2-prophenyl)amino)ethyl)piperazine), 1-(2-아미노에틸)피페라진(1-(2-aminoethyl)piperazine), 4-(아미노메틸)피페라진(4-(aminomethyl)piperazine), N,N'-디메틸-1,2-에탄디아민(N,N'-dimethyl-1,2-ethanediamine), N,N'-디에틸-1,2-에탄디아민(N,N'-diethyl-1,2-ethanediamine), N,N'-디이소프로필-1,2-에탄디아민(N,N'-diisopropyl-1,2-ethanediamine), N,N'-디메틸-1,2-프로필디아민(N,N'-dimethyl-1,2-propyldiamine), N,N'-디에틸-1,2-프로필디아민(N,N'-diethyl-1,2-propyldiamine), N,N'-디이소프로필-1,2-프로필디아민(N,N'-diisopropyl-1,2-propyldiamine), N,N'-디메틸-1,2-헥산디아민(N,N'-dimethyl-1,2-hexanediamine), N,N'-디메틸-N-[3-(메틸아미노)프로필]-1,3-프로판디아민 (N,N'-dimethyl-N-[3-(methylamino)propyl]-1,3-propanediamine), N-[2-(메틸아미노)에톡시에틸]-N,N'-디메틸아민(N-[2-(methylamino)ethoxyethyl]-N,N'-dimethylamine), N-[2-(메틸아미노)디옥시에틸]-N,N'-디메틸아민 (N-[2-(methylamino)dioxyethyl]-N,N'-dimethylamine), 1,4-디아제판(1,4-diazepane) 또는 이들의 혼합물 등이 있다.
pH 민감성을 나타내는 폴리(β-아미노 에스터) 제조시, 상기 다이올다이아크릴레이트 화합물과 아민 계열 화합물의 반응 몰비는 1 : 0.5 2.0 범위가 바람직하다. 상기 아민 계열 화합물의 몰비가 0.5 미만 또는 2.0을 초과하는 경우, 분자량 분포가 넓어져 pH 민감성이 떨어지고, 블록 공중합체의 블록길이 조절이 어렵게 된다. 폴리(β-아미노 에스터) 올리고머의 분자량은 특별한 제한은 없으나, 5,000 내지 15,000 범위가 바람직하다. 분자량이 5,000 미만인 경우 pH 변화에 따른 졸-젤 전이 거동이 나타나지 않게 되며, 15,000을 초과하는 경우 온도 민감성이 동시에 나타나기 어렵게 된다. 전술한 구성 성분, 즉 4-arm 폴리에틸렌 계열 화합물(PEG)과 폴리(β-아미노 에스터)(PAE) 계열 올리고머가 미첼반응하여 형성된 본 발명의 스타형 블록 공중합체는 하기 화학식 5로 표기될 수 있다.
Figure 112010080318487-pat00010
상기 식에서, y는 10내지 100범위의 자연수이다.
또한 본 발명은 상기 스타형 블록 공중합체의 수평균 분자량이 15,000 내지 25,000 g/mol인 스타형 블록 공중합체를 제공한다.
또한 본 발명은 상기 스타형 블록 공중합체가 소수성 블록과 친수성 블록의 분자량비가 1:1 내지 1:3인 스타형 블록 공중합체를 제공한다.
또한 본 발명은 생체접착성이 우수한 온도 및 pH 민감성 스타형 블록 공중합체의 제조방법에 있어서, (a) 폴리에틸렌 계열 화합물 (A) 및 (b) 폴리(β-아미노 에스터) 계열 올리고머 (B)를 미첼반응시키는 단계를 포함하는 생체접착성이 우수한 온도 및 pH 민감성 주사형 하이드로젤의 제조방법을 제공한다.
또한 본 발명은 상기 공중합체를 합성함에 있어서, 온도는 50 내지 100℃, 시간은 1 내지 5시간 동안 이루어지는 방법을 제공한다.
또한 상기 반응시키는 단계에서 촉매를 첨가할 수 있는 데, 트리에틸아민, 디부틸틴 닐아우레이트(dibutyltin dilaurate), 옥토산 주석(stannous octoate), 염화주석(stannous chloride), 산화철(iron oxide), 알루미늄 트리이소프로폭사이드(aluminum triisopropoxide), CaH2, Zn, 염화리튬(lithim chloride), 트리스(2,6디테트라부틸페놀레이트 (tris(2, 6ditertbutylphenolate)) 등으로 이루어진 군에서 1이상 선택된 촉매를 사용할 수 있다.
또한 본 발명은 온도 및 pH 민감성 스타형 블록 공중합체의 제조방법에 있어서, 4-arm 폴리에틸렌글리콜에 폴리(β-아미노 에스터) 올리고머와의 반응을 유도하기 위하여 4-arm 폴리에틸렌글리콜와 아크로일크롤라이드를 톨루엔을 용매와 트리에틸아민을 촉매로 하여 질소 분위기에서 반응시키는 단계; 상기 반응을 통하여 형성된 아크릴레이트화된 4-arm 폴리에틸렌글리콜을 디클로로메탄에 용해시키고 폴리(β-아미노 에스터) 올리고머의 출발물질인 4,4'-트리메틸렌디피레리딘(4,4'-trimethylene dipiperidine, TMDP)와 1,6-헥산다이올다이아크릴레이트(1,6-hexanediol diacrylate, HDDA)를 넣고 미첼반응(Michael reaction)을 통하여 스타형 블록 공중합체를 형성시키고, 과량의 테트라하이드로퓨란에 용해시켜 미반응물을 제거하는 단계를 포함하는 생체접착성이 우수한 온도 및 pH 민감성 스타형 블록 공중합체의 제조방법을 제공한다.
또한 본 발명은 (a) 상기 스타형 블록 공중합체 또는 상기방법에 의해 제조된 스타형 블록 공중합체; 및 (b) 상기 블록 공중합체 내 봉입될 수 있는 생리 활성 물질을 포함하는 고분자 하이드로젤형 약물전달체를 제공한다.
본 발명은 친수성이면서 온도에 민감한 폴리에틸렌계열 화합물에, pH에 따라 이온화도가 변화하는 폴리(β-아미노 에스터) 계열 올리고머를 반응시킴으로써, 체내 온도뿐만 아니라 체내의 pH에도 민감한 새로운 온도 및 pH 민감성 스타형 블록 공중합체 및 이의 제조방법과 이를 이용한 고분자 하이드로젤 주사형 약물전달체를 제공하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 온도 및 pH 민감성 스타형 블록 공중합체는 전술한 성분 이외에 통상적으로 사용되는 기타 성분 또는 첨가제 등이 포함될 수 있다.
상기 폴리에틸렌 계열 화합물(A)과 폴리(β-아미노 에스터) 계열 올리고머(B)를 이용하여 본 발명에 따른 온도 및 pH 민감성 스타형 블록 공중합체를 제조하기 위해서는 라디칼 중합, 양이온 중합, 음이온 중합, 축합 중합 등의 당 기술 분야에 알려져 있는 여러 중합 방법 중 어느 하나의 방법을 사용할 수 있다.
이하, 본 발명에 따른 온도 및 pH 민감성 스타형 블록 공중합체의 제조방법 중 이의 일 실시 형태를 들면, 4-arm 폴리에틸렌 화합물에 다이올다이아크릴레이트와 아민기로 구성되는 폴리(β-아미노 에스터) 올리고머를 반응시키는 단계로 이루어질 수 있다.
우선, 폴리(β-아미노 에스터) 올리고머의 출발물질들과 미첼반응을 유도하기 위하여 4-arm 폴리에틸렌 화합물을 아크로일크롤라이드와 반응시켜 말단이 아크릴레이트기로 치환된 4-arm 폴리에틸레글리콜을 제조하게 되는데, 상기 반응은 예컨대, 하기 반응식 1과 같이 도식될 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112010080318487-pat00011
반응식 1에 의하여 제조된 말단이 아크릴레이트기로 치환된 4-arm 폴리에틸렌글리콜에 폴리(β-아미노 에스터) 올리고머의 출발물질들인, 4,4'-트리메틸렌디피레리딘(4,4'-trimethylene dipiperidine, TMDP)와 1,6-헥산다이올다이아크릴레이트(1,6-hexanediol diacrylate, HDDA)를 넣고 미첼반응(Michael reaction)을 통하여 스타형 블록 공중합체를 제조하게 되는데, 상기 반응은 예컨대, 하기 반응식 2와 같이 도식될 수 있다.
[반응식 2]
Figure 112010080318487-pat00012
실제로, 이와 같은 방법으로 제조된 4-arm 폴리에틸렌글리콜-폴리(β-아미노 에스터) PEG-(PAE)4 스타형 블록 공중합체는 FT-IR 및 1H-NMR을 이용하여 각각의 작용기들의 도입 및 말단기들의 반응을 확인할 수 있었으며, GPC(Gel Permeation Chromatography)를 이용한 블록 공중합체의 분자량 증가를 통해 4-arm 폴리에틸렌글리콜 계열 화합물과 폴리(β-아미노 에스터) 계열 올리고머가 반응된 구조임을 확인할 수 있었다. 또한, pH 민감성을 확인하기 위해서, 온도에 따라 pH를 변화시키면서 졸-젤 전이 특성의 변화를 측정하였으며, 이를 통해 본 발명의 스타형 블록 공중합체가 pH 민감성 특성을 보유함을 확인할 수 있었다.
또한, 본 발명은 (a) 온도 및 pH 민감성 스타형 블록 공중합체; 및 (b) 상기 블록 공중합체 내 봉입될 수 있는 생리 활성 물질을 포함하는 고분자 하이드로젤(hydrogel)형 약물전달체를 제공한다.
상기 고분자 하이드로젤 형의 블록 공중합체에 봉입될 수 있는 생리 활성 물질은 특별한 제한 없이 사용할 수 있으며, 이의 비제한적인 예로는 파클리탁셀(paclitaxel), 독소루비신(Doxorubicin), 도세탁셀(Docetaxel), 클로람부실(Chlorambucil) 등과 같은 항암제, 인슐린(insulin), 엑센딘-4(Exendin-4), 인체성장호르몬(hGH), 에리트로포이에틴(erythropoietin, EPO), 조혈성장인자(Granulocyte Colony stimulating factor, G-CSF), GM-CSF(Granulocyte-macrophage stimulating factor) 등과 같은 단백질 약물과 항균제, 스테로이드류, 소염진통제, 성호르몬, 면역 억제제, 항바이러스제, 마취제, 항구토제 또는 항히스타민제 등이 있다. 또한, 전술한 성분 이외에 당 업계에 알려진 통상적인 첨가제, 예컨대 부형제, 안정화제, pH 조정제, 항산화제, 보존제, 결합제 또는 붕해제 등을 포함할 수 있다. 이때, 상기 전달체은 당분야에 알려진 기타 첨가제, 용매 등을 추가적으로 포함할 수 있다.
또한, 상기 고분자 하이드로젤 약물전달체는 경구제 또는 비경구제의 형태로 제제화하여 사용할 수 있으며, 정맥, 근육 또는 피하 주사제로 제조할 수 있다.
추가적으로, 본 발명은 상기 온도 및 pH 민감성 스타형 블록 공중합체를 약물 전달용 또는 질병 진단용 캐리어(carrier)로 사용하는 방법을 제공한다. 이때 블록 공중합체 내 함유되는 물질은 질병의 치료, 방지 또는 진단을 위한 물질이라면 특별한 제한이 없다.
이하, 본 발명을 하기 실시예 및 실험예에 의하여 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단 하기 실시예는 본 발명을 예시한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정하는 것은 아니다.
[ 실시예 1. 말단이 아크릴레이트로 치환된 4- arm 폴리에틸렌글리콜 합성]
실시예 1
4-arm 폴리에틸렌글리콜 (4-arm PEG, Mn=10,000) 10.0 g(1.0mmol)를 반응기에 넣고 100℃에서 2시간동안 진공건조시킨 후에 상온까지 냉각시킨다. 여기에 건조된 질소를 흘려주면서 무수 톨루엔에 용해시킨 후에 촉매로 트리에틸아민을 넣고 무수 톨루엔에 희석된 아크로일크롤라이드(acryloyl chloride)를 조금씩 떨어뜨리면서 45 ℃에서 8시간 반응을 시킨다. 미반응물을 제거하기 위해 과량의 에틸에테르에 침전시킨 다음 여과하여 말단이 아크릴레이트기로 치환된 폴리에틸렌글리콜(4-arm PEG-A)을 얻었으며, 수득률은 90%이상이었다.
[ 실시예 2 ~ 7. 온도 및 pH 민감성 스타형 블록 공중합체 합성]
실시예 2
말단이 아크릴레이트기로 치환된 폴리에틸렌글리콜(4-arm PEG-A) 1.0 g(0.1 mmol, Mn~10,000)을 상온에서 디클로로메탄에 용해시킨 후에 폴리(β-아미노 에스터) 올리고머의 출발물질들인, 4,4'-트리메틸렌디피레리딘(4,4'-trimethylene dipiperidine, TMDP) 1.51 g(7.15 mmol)과 1,6-헥산다이올다이아크릴레이트(1,6-hexanediol diacrylate, HDDA) 1.87g (6.75 mmol)를 넣고 50 ℃에서 3시간동안 미첼반응(Michael reaction)을 시켰다. 상온으로 냉각시킨 후에 반응물에 남아있는 디클로로메탄을 제거하기 위하여 진공건조를 거쳤고, 반응물중의 미반응물을 제거하기 위해 테트라하이드로퓨란에 용해한 후에 과량의 에틸에테르에 침전시킨 다음 여과하여 분자량이 23,300인 4-arm 폴리에틸렌글리콜-폴리(β-아미노 에스터) PEG-(PAE)4 스타형 블록 공중합체를 얻었으며, 수득률은 85% 이상이었다.
실시예 3
4-arm PEG-A: HDDA: TMDP의 몰비가 0.1: 6.75 : 8.75 mmol 인 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법을 수행하여 분자량이 19,000인 PEG-(PAE)4 스타형 블록 공중합체를 얻었으며, 수득률은 85%이상이었다.
실시예 4
4-arm PEG-A: HDDA: TMDP의 몰비가 0.1: 5.75 : 5.75 mmol 인 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법을 수행하여 분자량이 16,000인 PEG-(PAE)4 스타형 블록 공중합체를 얻었으며, 수득률은 85%이상이었다.
실시예 5
4-arm PEG-A의 수평균분자량이 2,000인 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법을 수행하여 분자량이 15,500인 PEG-(PAE)4 스타형 블록 공중합체를 얻었으며, 수득률은 85%이상이었다.
실시예 6
4-arm PEG-A: HDDA: TMDP의 몰비가 0.1: 6.75 : 8.75 mmol 인 것을 제외하고는 상기 실시예 5와 동일한 방법을 수행하여 분자량이 11,000인 PEG-(PAE)4 스타형 블록 공중합체를 얻었으며, 수득률은 85%이상이었다.
실시예 7
4-arm PEG-A: HDDA: TMDP의 몰비가 0.1: 5.75 : 5.75 mmol 인 것을 제외하고는 상기 실시예 5와 동일한 방법을 수행하여 분자량이 8,000인 PEG-(PAE)4 스타형 블록 공중합체를 얻었으며, 수득률은 85%이상이었다.
실험예 1 . pH 변화에 따른 졸-젤 전이거동 평가
본 발명에 따라 제조된 블록 공중합체의 온도 및 pH 변화에 따른 졸-젤 전이 거동 평가를 수행하였다.
실시예 2에서 제조된 스타형 블록 공중합체 PEG-(PAE)4 를 완충용액에 30 중량% 첨가하여 녹인 후 50℃ 에서 NaOH 용액으로 적정하여 각각 pH 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5로 조절하였다. 각각의 pH를 갖는 스타형 블록 공중합체 용액을 2 ℃씩 올리면서 10분 동안 일정한 온도 하에서 평형상태가 이루어지도록 한 후, 각 용액을 기울여서 졸-젤 전이거동을 측정하였다.
도 1은 본 발명의 일실시예에 따른 온도 및 pH 변화에 따른 스타형 블록 공중합체 하이드로젤의 졸-젤 전이거동의 그래프이다.
더욱 상세하게 도 1은 실시예 2에 따라 온도 민감성을 갖는 4-arm 폴리에틸렌글리콜 및 pH 민감성을 갖는 폴리(β-아미노 에스터) 올리고머 화합물로 구성된 스타형 블록 공중합체의 온도 및 pH 변화에 따른 졸-젤 전이거동을 나타낸 그래프이다.
도 1 에 나타난 바와 같이, 본 발명의 스타형 블록 공중합체는 공중합체 내의 폴리(β-아미노 에스터) 올리고머의 pH 변화에 따른 이온화도의 변화로 인해 온도뿐만 아니라 pH 변화에 따라 졸-젤 전이거동이 가역적으로 이루어짐을 확인할 수 있었다.
도 2에서와 같이 실제로, 제조된 스타형 블록 공중합체는 특정 pH에서 졸-젤 전이 특성을 보임으로써, 체내와 비슷한 pH 7.0 내지 7.4 부근에서 젤화가 이루어지고 상기 범위 이하에서는 졸화됨으로써, 체내 주입시 종래 온도 민감성 하이드로젤에서 볼 수 있었던 주사 바늘의 막힘 현상의 발생 없이 체내에서 안전하게 젤을 형성하는 것을 발견할 수 있었으며, 이를 통해 제조된 블록 공중합체가 특정 온도 및 특정 pH에서 표적방출이 가능한 약물방출용 캐리어로서 응용될 수 있다는 것을 발견하였다. 한편, pH민감성 성분이 생체접착성이 우수한 폴리(β-아미노 에스터) 올리고머를 사용하는 관계로 비교적 형성된 하이드로젤이 자궁내벽 등 조직내에 안정하게 달라붙어 장기적으로 약물을 방출하는 약물전달체로 적합할 수 있다.
실험예 2 . 생체접착성 평가
본 발명에 따라 제조된 블록 공중합체의 온도 및 pH 변화에 있어서 졸-젤 전이가 일어난 후의 접착성 평가를 수행하였다.
실시예 2에서 제조된 스타형 PEG-(PAE)4를 완충용액에 30 중량% 첨가하여 녹인 후 50 ℃에서 NaOH 용액으로 적정하여 pH 6.8, 7.0 및 7.4로 조절하여 온도를 증가시키면서 완전히 젤전이가 일어나서 평형상태가 이루어지도록 하면서 점도거동을 측정하여 접착성을 비교평가하였다.
본 발명의 온도 및 pH 민감성 블록 공중합체는 특정 pH, 예컨대 체내 정상 세포의 pH 범위인 pH 7.0 내지 7.4에서는 안정한 하이드로젤 (hydrogel)을 형성하고, 암세포와 같은 비정상 세포가 나타내는 pH 범위 6.0 내지 7.0에서는 졸(sol) 상태로 유지함으로써 암세포에 표적 지향적인 약물방출용 전달체로서 사용할 수 있다. 즉, 낮은 pH(pH 7.0미만)에서 폴리(β-아미노 에스터) 올리고머에 존재하는 3차 아민의 이온화도 증가로 인해 폴리(β-아미노 에스터) 올리고머 전체가 수용성으로 변하게 되어 하이드로젤을 형성할 수 없게 되며, pH 7.0 이상에서는 폴리(β-아미노 에스터)의 이온화도가 저하되어 소수성 특성을 나타낸다.
상기와 같은 특성으로 인해, 본 발명의 스타형 블록 공중합체는 온도뿐만 아니라 pH에 민감한 졸-젤 전이 특성을 나타낼 수 있다.
이상에서 설명한 본 발명은 전술한 실시예 및 첨부된 도면에 의해 한정되는 것이 아니고, 본 발명의 기술적 사상을 벗어나지 않는 범위 내에서 여러 가지 치환, 변형 및 변경이 가능함은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 명백할 것이다.

Claims (20)

  1. 온도 및 pH 민감성 블록 공중합체에 있어서,
    (a) 4-arm 폴리에틸렌글리콜 계열 화합물 (A) 및
    (b) 폴리(β-아미노 에스터) 계열 올리고머 (B)를 포함하되,
    상기 올리고머 (B)는 4-arm 폴리에틸렌클리콜 (A)에 미첼반응(Michael reaction)으로 4-arm 모두에 결합되며,
    상기 폴리(β-아미노 에스터) 계열 올리고머는 다이올다이아크릴레이트 화합물 및 아민 화합물을 중합하여 형성된,
    생체접착성이 우수한 온도 및 pH 민감성 스타형 블록 공중합체.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서,
    상기 4-arm 폴리에틸렌글리콜 계열 화합물은 하기 화학식으로 표기되는 블록 공중합체.
    Figure 112013004837606-pat00013

    상기 식에서, n은 10 내지 50 범위의 자연수이다.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 4-arm 폴리에틸렌글리콜 계열 화합물의 수평균 분자량이 2,000 내지 10,000 g/mol 범위인 블록 공중합체.
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서,
    상기 다이올다이아크릴레이트는 다음의 화학식으로 이루어진 블록 공중합체.
    Figure 112013004837606-pat00014

    상기 식에서, R3는 탄소 원자수 1 내지 30의 알킬기이다.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 다이올다이아크릴레이트는 에틸렌 글리콜 다이아크릴레이트, 1,4-부탄 다이올 다이아크릴레이트, 1,3-부탄 다이올 다이아크릴레이트, 1,6-헥산 다이올 다이아크릴레이트, 1,6-헥산 다이올 에톡실레이트 다이아크릴레이트, 1,6-헥산 다이올 프로폭실레이트 다이아크릴레이트, 트리메틸올-프로판 트리아크릴레이트, 3-하이드록시-2,2-다이메틸프로필3-하이드록시-2,2-다이메틸프로피오네이트 다이아크릴레이트, 1,7-헵탄 다이올 다이아크릴레이트, 1,8-옥탄 다이올 다이아크릴레이트, 1,9-노나 다이올 다이아크릴레이트, 1,10-데칸 다이올 다이아크릴레이트 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 1 이상 선택된 블록 공중합체.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 아민 화합물은 주쇄에 3차 아민을 포함하되, 하기 1차아민 또는 2차아민을 포함하는 것으로 이루어진 블록 공중합체.
    Figure 112013004837606-pat00015

    또는
    Figure 112013004837606-pat00016

    상기 식에서, R1및 R2는 탄소 원자수 1 내지 20의 알킬기임.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 아민 화합물은 1차 아민화합물로 1-메틸아민(1-methylamine), 1-에틸아민(1-ethylamine), 1-프로필아민(1-propylamine), 1-부틸아민(1-butylamine), 1-펜틸아민(1-pentylamine), 1-헥산아민(1-hexaneamine), 1-헵탄아민(1-heptaneamine), 1-옥탄아민(1-octanamine), 1-노나아민(nonaamine), 1-데칸아민(1-decanamine), 1-이소프로필아민(1-isopropylamine), 트리에틸렌아민(triethyleneamine), 3-메톡시프로필아민(3-methoxypropylamine), 3-에톡시프로필아민(3-ethoxy propylamine), 3-이소프로폭시-1-프로판아민(3-isopropoxy-1-propanamine), 3-프로필-1-프로판아민(3-propyl-1-propanamine), 3-(브톡시-1-프로판아민)(3-butoxy-1-propanamine), 1,4-디옥사-1-에톡시아민(1,4-dioxa-1-ethoxyamine), 4,4-디메톡시부틸아민(4,4-dimethoxybutylamine), 4,4-디에톡시-1-부타민(4,4-diethoxy-1-butanamine), 2-메톡시에탄아민(2-methoxyethanamine), 3-에톡시에탄아민(3-ethoxyethanamine), 3-이소프로필-1-에톡시에탄아민(3-isopropoxy-1-ethoxyethanamine), 4,4-디메톡시에틸아민(4,4-dimethoxyethylamine), 4,4-디에톡시-1-에틸아민(4,4-diethoxy-1-ethylamine), 테트라하이드로-2-퓨라닐메틸아민(tetrahydro-2-furanylmethylamine), 2-페녹시에탄아민(2-phenoxyethanamine), 2-(3,4-디메톡시페닐)에탄아민)(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethanamine), 2-(2,5-디메톡시페닐)에틸아민(2-(2,5-dimethoxyphenyl)ethylamine), 1,2,2-트리메틸-1-프로판아민(1,2,2,-trimethyl-1-propanamine), 2-메틸-1-부탄아민(2-methyl-1-butanamine), 3-메틸-1-부탄아민(3-methyl-1-butanamine), 1,3-디메틸-1-부탄아민(1,3-dimethyl-1-butanamine), 4-메틸-1-펜탄아민(4-methyl-1-pentanamine), 3,3-디메틸-1-부탄아민(3,3-dimethyl-1-butanamine), 1,4-디메틸-1-펜탄아민(1,4-dimethyl-1-pentanamine), 1-메틸-1-헥산아민(1-methyl-1-hexanamine), 1-메틸-1-헵탄아민(1-methyl-1-heptanamine), 2-에틸-1-헥산아민(2-ethyl-1-hexanamine), 2-아미노에탄올(2-aminoethanol), 3-아미노-1-프로판올(3-amino-1-propanol), (2R)-1-아미노-2-프로판올((2R)-1-amino-2-propanol), (2S)-1-아미노-2-프로판올((2S)-1-amino-2-propanol), 2-아미노-1-프로판올(2-amino-1-propanol), 2-아미노-1,3-프로판디올(2-amino-1,3-propanediol), 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판디올(2-amino-2-methyl-1,3-propanediol), 2-아미노-2-메틸-1-프로판올(2-amino-2-methyl-1-propanol), 4-아미노-1-부탄올(4-amino-1-butanol), 2-에틸아미노-1-부탄올(2-ethylamino-1-butanol), 2-(2-아미노에톡시)에탄올(2-(2-aminoethoxy)ethanol), 5-아미노-1-펜탄올(5-amino-1-pentanol), 3-아미노-2,2-디메틸-1-프로판올(3-amino-2,2-dimethyl-1-propanol), 2-아미노-2-에틸-1,3-프로판디올(2-amino-2-ethyl-1,3-propanediol), 2-아미노-3-메틸-1-부탄올(2-amino-3-methyl-1-butanol), 6-아미노-1-헥산올(6-amino-1-hexanol), (1-아미노싸이클로펜틸)메탄올 ((1-aminocyclopentyl)methanol), 4-아미노싸이클로헥산올(4-aminocyclohexanol), 2-아미노싸이클로헥산올(2-aminocyclohexanol), 2-메틸-1-프로판아민(2-methyl-1-propanamine), 싸이클로부탄아민(cyclobutanamine), 싸이클로프로필메틸아민(cyclopropylmethylamine), 싸이클로펜탄아민(cyclopentanamine), 싸이클로헥산아민(cyclohexanamine), 싸이클로헥산메틸아민(cyclohexanmethylamine), 아다만탄-메틸아민(adamantane-methylamine), 실란-메틸-디에톡시-프로필아민(Si-methyl-diethoxy-propylamine), 실란-트리톡시-프로필아민(Si-trithoxy-propylamine), 1,4-디아제판(1,4-diazepane), N,N'-디에틸-1,2-에탄디아민(N,N'-diethyl-1,2-ethane diamine), N,N'-디이소프로필-1,2-에탄디아민(N,N'-diisopropyl-1,2-ethane diamine), N,N'-디메틸-1,2-프로판디아민(N,N'-dimethyl-1,2-propanediamine), N,N'-디메틸-1,3-프로판디아민(N,N'-dimethyl-1,3-propanediamine), N,N'-디에틸-1,3-프로판디아민(N,N'-diethyl-1,3-propanediamine), N,N'-디에틸-1,4-펜탄디아민(N,N-diethyl-1,4-pentanediamine), N,N'-비스(2-하이드록시에틸)에틸렌디아민(N,N-Bis(2-hydroxyethyl) ethylenediamine), N,N'-비스(2-하이드록시)프로필렌디아민(N,N'-Bis(2-hydroxyethyl)propylenediamine) 또는 이들의 혼합물과,
    2차 아민 함유 아민 화합물로 4,4'-트리메틸렌디피퍼리딘(4,4-trimethylenepiperidine, TMDP), N,N'-디메틸에틸렌디아민(N,N'-dimethylethylenediamine), 피페라진(piperazine), 2-메틸피페라진(2-methylpiperazine), 3-메틸-4-(3-메틸페닐)피페라진(3-methyl-4-(3-methylphenyl)piperazine), 3-메틸피페라진(3-methylpiperazine), 4-(phenylmethyl)piperazine(4-(페닐메틸)피페라진), 4-(1-페닐에틸)피페라진(4-(1-phenylethyl)piperazine), 4-(1,1'-디메톡시카르보닐)피페라진(4-(1,1'-dimethoxycarbonyl)piperazine), 4-(2-(비스-(2-프로페닐)아미노)에틸)피페라진(4-(2-(bis-(2-prophenyl)amino)ethyl)piperazine), 1-(2-아미노에틸)피페라진(1-(2-aminoethyl)piperazine), 4-(아미노메틸)피페라진(4-(aminomethyl)piperazine), N,N'-디메틸-1,2-에탄디아민(N,N'-dimethyl-1,2-ethanediamine), N,N'-디에틸-1,2-에탄디아민(N,N'-diethyl-1,2-ethanediamine), N,N'-디이소프로필-1,2-에탄디아민(N,N'-diisopropyl-1,2-ethanediamine), N,N'-디메틸-1,2-프로필디아민(N,N'-dimethyl-1,2-propyldiamine), N,N'-디에틸-1,2-프로필디아민(N,N'-diethyl-1,2-propyldiamine), N,N'-디이소프로필-1,2-프로필디아민(N,N'-diisopropyl-1,2-propyldiamine), N,N'-디메틸-1,2-헥산디아민(N,N'-dimethyl-1,2-hexanediamine), N,N'-디메틸-N-[3-(메틸아미노)프로필]-1,3-프로판디아민(N,N'-dimethyl-N-[3-(methylamino)propyl]-1,3-propanediamine), N-[2-(메틸아미노)에톡시에틸]-N,N'-디메틸아민(N-[2-(methylamino)ethoxyethyl]-N,N'-dimethylamine), N-[2-(메틸아미노)디옥시에틸]-N,N'-디메틸아민 (N-[2-(methylamino)dioxyethyl]-N,N'-dimethylamine), 1,4-디아제판(1,4-diazepane) 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 1이상 선택된 블록 공중합체.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 다이올다이아크릴레이트와 아민 반응 몰비는 1 : 0.5 내지 1:2 인 블록 공중합체.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 폴리(β-아미노 에스터)계열 올리고머의 수평균 분자량은 6,000 내지 13,000 g/mol인 블록 공중합체.
  12. 제1항에 있어서
    상기 스타형 블록 공중합체는 하기 일반식으로 표기되는 화합물 군으로부터 선택된 블록 공중합체.
    Figure 112013004837606-pat00017

    (여기서, PEG는 폴리에틸렌글리콜을 의미하며, PAE는 폴리(β-아미노 에스터)를 의미함.
    상기 식에서, y는 10 내지 100 범위의 자연수임.)
  13. 삭제
  14. 제1항에 있어서,
    상기 스타형 블록 공중합체의 수평균 분자량은 15,000 내지 25,000 g/mol 인 블록 공중합체.
  15. 주사형 하이드로젤의 제조방법에 있어서, (a) 4-arm 폴리에틸렌글리콜 계열 화합물(A)에; (b) 폴리(β-아미노 에스터) 계열 올리고머 (B)를 미첼반응시키는 단계를 포함하되,
    상기 4-arm 폴리에틸렌클리콜의 4-arm 모두에 상기 폴리(β-아미노 에스터) 계열 올리고머가 결합되며
    상기 폴리(β-아미노 에스터) 계열 올리고머는 다이올다이아크릴레이트 화합물 및 아민 화합물을 중합하여 형성된,
    생체접착성이 우수한 온도 및 pH 민감성 스타형 블록 공중합체를 이용한 주사형 하이드로젤의 제조방법.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 블록 공중합체를 합성함에 있어서, 온도는 50 내지 100℃, 시간은 1 내지 5시간 동안 이루어지는 하이드로젤의 제조방법.
  17. 제15항에 있어서,
    상기 단계는 트리에틸아민, 디부틸틴 닐아우레이트(dibutyltin dilaurate), 옥토산 주석(stannous octoate), 염화주석(stannous chloride), 산화철(iron oxide), 알루미늄 트리이소프로폭사이드(aluminum triisopropoxide), CaH2, Zn, 염화리튬(lithim chloride), 트리스(2,6디테트라부틸페놀레이트 (tris(2, 6ditertbutylphenolate))로 이루어진 군에서 1이상 선택된 촉매를 사용할 수 있는 하이드로젤의 제조방법.
  18. 온도 및 pH 민감성 블록 공중합체의 제조방법에 있어서, 질소 분위기에서 4-arm 폴리에틸렌글리콜에 폴리(β-아미노 에스터) 블록을 형성하기 위해 폴리(β-아미노 에스터) 올리고머의 출발물질인 4,4'-트리메틸렌디피레리딘(4,4'-trimethylene dipiperidine, TMDP)와 1,6-헥산다이올다이아크릴레이트(1,6-hexanediol diacrylate, HDDA)과 미첼반응(Michael reaction)하는 단계; 및 상기 반응물을 테트라하이드로퓨란에 용해시킨 후에 과량의 에틸에테르에 용해시켜 미반응물을 제거하는 단계를 포함하되,
    상기 4-arm 폴리에틸렌클리콜의 4-arm 모두에 폴리(β-아미노 에스터) 계열 올리고머가 결합되며,
    상기 폴리(β-아미노 에스터) 올리고머는 다이올다이아크릴레이트 화합물 및 아민 화합물을 중합하여 형성된,
    생체접착성이 우수한 온도 및 pH 민감성 스타형 블록 공중합체의 제조방법.
  19. (a) 제1항, 제3항, 제4항, 제6항 내지 제12항 및 제14항 중 어느 한 항에 의한 블록 공중합체 또는 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 하이드로젤; 및
    (b) 상기 블록 공중합체 내 봉입될 수 있는 생리 활성 물질을 포함하는 생체접착성이 우수한 온도 및 pH 민감성 스타형 블록 공중합체를 이용한 주사형 하이드로젤형 약물전달체.
  20. 제 19항에 있어서,
    상기 하이드로젤형의 블록 공중합체에 봉입될 수 있는 생리 활성 물질로서 파클리탁셀(paclitaxel), 독소루비신(doxorubicin), 도세탁셀(docetaxel), 클로람부실(chlorambucil), 인슐린(insulin), 엑센딘-4, 인체성장호르몬(hGH), 에리트로포이에틴(erythropoietin, EPO), 조혈성장인자(granulocyte colony stimulating factor, G-CSF), GM-CSF(granulocyte-macrophage stimulating factor), 스테로이드류, 소염진통제, 성호르몬, 면역 억제제, 항바이러스제, 마취제, 항구토제, 항히스타민제, 부형제, 안정화제, pH 조정제, 항산화제, 보존제, 결합제 및 붕해제로 이루어진 군에서 1이상 선택된 약물전달체.
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