KR101851652B1 - 정전기적 인력에 의한 가교결합용 이온성 작용기를 함유한 폴리에스테르계 공중합체 및 이의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 제1 카프로락톤 단위체 및 제1 이온성 작용기가 도입된 카프로락톤 단위체를 포함하는 제1 이온성 폴리에스테르계 공중합체; 및 제2 카프로락톤 단위체 및 제2 이온성 작용기가 도입된 카프로락톤 단위체를 포함하는 제2 이온성 폴리에스테르계 공중합체를 포함하고, 상기 제1 이온성 작용기 및 상기 제2 이온성 작용기 사이에 정전기적 인력이 작용하여 가교결합을 통해 물성 및 생분해성 조절이 가능함을 특징으로 하는 가교 폴리에스테르계 공중합체; 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

Description

정전기적 인력에 의한 가교결합용 이온성 작용기를 함유한 폴리에스테르계 공중합체 및 이의 제조방법{CROSSLINKED POLYESTER COPOLYMER COMPRISING IONIC FUNCTIONAL GROUP BY ELECTROSTATIC INTERACTION, COMPRISING THE SAME AND METHOD FOR MANUFACTURING THE SAME}
본 발명은 제1 카프로락톤 단위체 및 제1 이온성 작용기가 도입된 카프로락톤 단위체를 포함하는 제1 이온성 폴리에스테르계 공중합체; 및 제2 카프로락톤 단위체 및 제2 이온성 작용기가 도입된 카프로락톤 단위체를 포함하는 제2 이온성 폴리에스테르계 공중합체를 포함하고, 상기 제1 이온성 작용기 및 상기 제2 이온성 작용기 사이에 정전기적 인력이 작용하여 가교결합을 통해 물성 및 생분해성 조절이 가능함을 특징으로 하는 가교 폴리에스테르계 공중합체; 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
최근 고령화 사회로의 진입과 함께 다양한 질병 및 사고의 증가로 인해 의료용 소재에 대한 관심이 높아짐에 따라 장기간의 약물 수송을 위한 약물 전달체 개발에 대한 연구가 활발하게 이루어지고 있다. 병들거나 못쓰게 된 인체 장기를 대체하려는 재생연구 즉, 인체 장기의 개발이 20여 년 전부터 주목 받기 시작하였다. 인체의 각 기관은 전 생애에 걸쳐 재생되며 이러한 재생 역학은 인체의 기능 유지에 매우 필수적인 요소이다. 그러나 심한 상처 또는 암이나 큰 병 등에 걸린 성체의 장기 조직은 재생력의 한계에 부딪히게 되고, 이러한 문제점을 해결하기 위한 가장 확실한 방법은 이식 장기에 의한 방법이나, 최근 들어 장기기증은 계속적으로 줄어들고 있는 추세로 기증자에 비해 수요자는 점점 늘고 있어 수급에 심한 불균형이 초래되고 있다. 따라서 재생연구를 모체로 한 조직공학적 인공장기 개발의 필요성이 대두되고 있다.
주로 생체적합성이 우수하고 생체 내에서 분해되는 생분해성 재료로 제조되는 이식재료는 본래의 기능을 소실한 생물학적 조직을 대체하거나 조직으로서 역할을 하기 위해 제조되고 이에 대한 많은 연구가 이루어지고 있다. 과거에는 금속이나 실리콘을 이용한 연구가 이루어졌으나, 이러한 물질들은 인체에 남아 염증을 유발하거나 기타 질병을 유발하는 문제점이 있었다. 이를 해결하기 위해 생분해성을 가지는 천연고분자 또는 합성고분자 등에 대한 연구가 집중되고 있는데, 천연 생분해성 고분자 소재로는 콜라겐, 젤라틴 등의 폴리펩타이드류와 폴리-L-글루탐산, 폴리-L-라이신 등의 폴리아미노산류 및 알긴산, 키틴 등을 포함한 폴리사카라이드류 등이 있다. 하지만 주로 합성고분자가 천연고분자보다 물리적 성질 및 가공성이 우수하고 생분해 속도를 보다 쉽게 조절할 수 있어서 많이 사용되며, 물리적 특성과 가수분해 특성이 우수한 지방족 폴리에스터를 중심으로 많은 연구가 진행되고 있다. 그러나 합성 고분자 물질은 반드시 생체안정성, 생체적합성, 저독성, 면역성 등의 여러 가지 조건을 만족하여야만 하므로 미국의 식품의약국(FDA)과 같은 기관으로부터 승인받은 물질과 비교적 생체적합성이 널리 알려진 물질로 연구가 제한된다. 대표적인 합성 생분해성 고분자 소재로는 폴리카프로락톤(PCL), 폴리락타이드(PLA), 폴리글리콜라이드(PGA), 폴리파라다이옥산온(PPDO) 등이 있으며 이들을 다양한 비율로 공중합시킨 폴리에스터가 사용되는 경우가 많다. 특히 폴리카프로락톤의 경우 생물 호환성, 기억성, 생분해성 등이 우수하고 유연성, 가공성, 및 기능도 뛰어나 약물 전달체 및 조직공학 재생연구 등 다양한 영역에서 광범위하게 응용되고 있다. 하지만 폴리카프로락톤을 단일 고분자 형태로 사용하였을 경우, 생분해 속도가 2~3년 정도의 매우 느린 생분해 기간을 가지고 있으며 시간 지남에 따라 물성이 떨어진다는 어려움이 따른다. 따라서 상기 공중합체의 물성을 조절하기 위해서 전기방전, 플라즈마처리, 화학적 처리 등의 과정을 통해 작용기를 도입하는 연구도 이루어지고 있지만, 마찬가지로 물성이 떨어지는 단점이 있다. 이에, 본 발명자들의 락타이드의 단량체 단계에서 관능기를 도입하고 카프로락톤과의 조성을 조절하여 제조된 고분자의 생분해와 생체적합성을 측정한 선행연구 결과 논문이 보고되어 있다. [J. I. Kim, D. Y. Kim, D. Y. Kwon et al, Biomaterials, 33, 2823-2834 (2012) ] 해외에서는 보호작용기를 도입한 새로운 폴리파라다이옥사논을 합성하여, 약물전달체의 가능성을 입증한 논문이 보고되어 있다. [M.-X. Li et al. / Reactive & Functional Polymers 55 (2003) 185-195] 이는 단량체 단계에서의 관능기를 도입하여, 최종적으로 공중합체에 기능성을 부여할 수 있다는 것을 보여준다.
본 발명은 제1 카프로락톤 단위체 및 제1 이온성 작용기가 도입된 카프로락톤 단위체를 포함하는 제1 이온성 폴리에스테르계 공중합체; 및 제2 카프로락톤 단위체 및 제2 이온성 작용기가 도입된 카프로락톤 단위체를 포함하는 제2 이온성 폴리에스테르계 공중합체를 포함하고, 상기 제1 이온성 작용기 및 상기 제2 이온성 작용기 사이에 정전기적 인력이 작용하여 가교결합된 것을 특징으로 하는 가교 폴리에스테르계 공중합체 등을 제공하고자 한다.
그러나, 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명은 제1 카프로락톤 단위체 및 제1 이온성 작용기가 도입된 카프로락톤 단위체를 포함하는 제1 이온성 폴리에스테르계 공중합체; 및 제2 카프로락톤 단위체 및 제2 이온성 작용기가 도입된 카프로락톤 단위체를 포함하는 제2 이온성 폴리에스테르계 공중합체를 포함하고, 상기 제1 이온성 작용기 및 상기 제2 이온성 작용기 사이에 정전기적 인력이 작용하여 가교결합된 것을 특징으로 하는 가교 폴리에스테르계 공중합체를 제공한다.
상기 제1 이온성 폴리에스테르계 공중합체는 하기 화학식 1로 표시될 수 있다:
[화학식 1]
Figure 112017023247628-pat00001
.
상기 화학식 1에서, R1은 양이온성 작용기이고, a 및 b 의 몰비는 10,000:1 내지 9:1,000이다.
상기 제2 이온성 폴리에스테르계 공중합체는 하기 화학식 2로 표시될 수 있다:
[화학식 2]
Figure 112017023247628-pat00002
.
상기 화학식 1에서, R2는 음이온성 작용기이고, a 및 b 의 몰비는 10,000:1 내지 9:1,000이다.
상기 제1 또는 제2 이온성 폴리에스테르계 공중합체의 분자량은 1,000 내지 2,000,000 g/mol 일 수 있다.
상기 제 1 또는 제2 이온성 폴리에스테르계 공중합체의 생분해 반감기는 1주 내지 2년일 수 있다.
상기 가교 폴리에스테르계 공중합체는 카복시메틸셀룰로오스(carboxymethylcellulose, CMC), 히알루론산(hyaluronic acid, HA), 폴리아크릴산(polyacrylic acid, PAA) 칼슘클로라이드(calcium chloride) 및 말론산(malonic acid)으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물을 더 포함함으로써, 점도가 증진될 수 있다.
본 발명은 (a) 알코올계 개시제를 공비 증류를 통해 건조시키는 단계; (b) 상기 건조된 개시제에 제1 카프로락톤 단량체 및 제1 작용기가 도입된 카프로락톤 단량체를 첨가하고 중합을 실시한 후, 제1 이온성 작용기를 갖는 화합물과 반응시켜 제1 이온성 폴리에스테르계 공중합체를 제조하는 단계; (c) 상기 (a) 단계의 건조된 개시제에 제2 카프로락톤 단량체 및 제2 작용기가 도입된 카프로락톤 단량체를 첨가하고 중합을 실시한 후, 제2 이온성 작용기를 갖는 화합물과 반응시켜 제2 이온성 폴리에스테르계 공중합체를 제조하는 단계; (d) 상기 제1 이온성 폴리에스테르계 공중합체 및 제2 이온성 폴리에스테르계 공중합체를 정전기적 인력에 의해 가교시키는 단계를 포함하는 가교 폴리에스테르계 공중합체의 제조방법을 제공한다.
상기 (b) 단계의 제1 카프로락톤 단량체 및 제1 작용기가 도입된 카프로락톤 단량체는 하기 화학식 3으로 표시될 수 있다:
[화학식 3]
Figure 112017023247628-pat00003
.
상기 화학식 3에서, R3는 벤질 에테르기, 수산화기, 카복실기, 아민기, 펩타이드 또는 생체활성화 작용기이고, a 및 b 의 몰비는 10,000:1 내지 9:1,000이다.
상기 (c) 단계의 제2 카프로락톤 단량체 및 제2 작용기가 도입된 카프로락톤 단량체는 하기 화학식 4로 표시될 수 있다:
[화학식 4]
Figure 112017023247628-pat00004
.
상기 화학식 4에서, R4는 벤질 에테르기, 수산화기, 카복실기, 아민기, 펩타이드 또는 생체활성화 작용기이고, a 및 b 의 몰비는 10,000:1 내지 9:1,000이다.
상기 생체활성화 작용기는 표피생장인자(epidermal growth factor, EGF), 섬유아세포 성장인자(fibroblast growth factor, FGF), 신경성장인자(nerve growth factor, NGF), 형질전환성장인자(trans-forming growth factor, TGF), 혈소판유래성장인자(platelet-derived growth factor, PDGF), 뼈유래 성장인자(bonederived growth factor, BDF), 콜로니 자극인자(colony stimulation factor, CSF), 인슐린 유사 성장인자(insulin-like growth factor, IGF), 아파타이트(apatide), 제1인산칼슘(monocalcium phosphate, MCP), 제2인산칼슘(dicalcium phosphate, DCP) 및 제3인산칼슘(tricalcium phosphate, TCP)으로 구성된 군에서 하나 이상 선택될 수 있다.
상기 제1 이온성 작용기 또는 제2 이온성 작용기는 양이온 또는 음이온일 수 있다.
상기 이온성 작용기가 양이온성 작용기인 경우, 양이온성 작용기를 갖는 화합물은 1,4-디아미노부탄(1,4-diaminobutane), 에틸렌디아민(ethylene diamine), 헥사메틸렌다이아민(hexamethylenediamine), 1,5-디아미노-2-메틸펜탄(1,5-diamino-2-methylpentane) 및 1,2,4-티아디아졸-3,5-디아민(1,2,4-Thiadiazole-3,5-diamine)으로 구성된 군에서 하나 이상 선택될 수 있다.
상기 이온성 작용기가 음이온성 작용기인 경우, 음이온성 작용기를 갖는 화합물은 석신산 무수물(succinic anhydride), 글루타르산 무수물(glutaric anhydride, 말레산 무수물(maleic anhydride), (2-도데센-1-일)석신산 무수물((2-dodecen-1-yl)-succinic anhydride) 및 3,3-디메틸글루타르산 무수물(3,3-dimethylglutaric anhydride)으로 구성된 군에서 하나 이상 선택될 수 있다.
상기 (d) 단계의 가교 폴리에스테르계 공중합체에 카복시메틸셀룰로오스(carboxymethylcellulose, CMC), 히알루론산(hyaluronic acid, HA), 폴리아크릴산(polyacrylic acid, PAA), 칼슘클로라이드(calcium chloride) 및 말론산(malonic acid)으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물을 더 포함하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
상기 가교 폴리에스테르계 공중합체는 점도가 증진될 수 있다.
본 발명은 상기 가교 폴리에스테르계 공중합체를 포함하는 약물전달체를 제공한다.
본 발명은 상기 가교 폴리에스테르계 공중합체를 포함하는 세포전달체를 제공한다.
본 발명은 상기 가교 폴리에스테르계 공중합체를 포함하는 화장품 제형을 제공한다.
본 발명은 상기 가교 폴리에스테르계 공중합체를 포함하는 바이오잉크를 제공한다.
본 발명에 따른 가교 폴리에스테르계 공중합체는 제1 카프로락톤 단위체 및 작용기가 도입된 카프로락톤 단위체를 포함하는 제1 이온성 폴리에스테르계 공중합체 및 제2 카프로락톤 단위체 및 작용기가 도입된 카프로락톤 단위체를 포함하는 제2 이온성 폴리에스테르계 공중합체를 포함하며, 기계적 물성 및 생분해 기간 조절이 가능한 상기 폴리에스테르계 공중합체 내 이온성 작용기를 가짐으로써 생체에 적합할 뿐만아니라 온도감응성 거동을 쉽게 조절할 수 있다. 또한, 상기 가교 폴리에스테르계 공중합체는 제1 이온성 작용기 및 제2 이온성 작용기 사이의 정전기적 인력에 의해 물성이 증진되므로 약물전달체, 세포전달체, 화장품 제형 첨가제 및 3D 바이오 프린터용 바이오잉크로써 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 양이온성 물질과 음이온성 물질이 혼합 즉시 정전기적 인력으로 물성이 우수한 하이드로겔을 형성하고, 이는 약물전달체, 세포전달체, 화장품 제형, 3D 바이오 프린터용 바이오잉크 등에 적용 가능함을 나타낸 것이다.
도 2는 관능기를 가지고 있는 모노머의 중합을 통하여 공중합체에 관능기를 도입하는 방법을 나타낸 것이다.
도 3은 실시예 1에 의하여 제조된 곁사슬에 관능기가 도입된 새로운 카프로락톤 단량체의 1H-NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 4는 실시예 2에서 제조된 메톡시폴리에틸렌글리콜(MPEG)-폴리카프로락톤(PCL)-co-벤질 에테르기가 도입된 폴리카프로락톤(PfCL) 공중합체의 1H-NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 5는 실시예 3에 의하여 환원 반응을 실시하여 수산화기가 도입된 공중합체의 1H-NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 6은 수산화기가 도입된 공중합체가 실시예 4에 의하여 카복실기로 치환된 공중합체의 1H-NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 7은 수산화기가 도입된 공중합체가 실시예 5에 의하여 아민기로 치환된 공중합체의 1H-NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 8은 비교예 3에 따라 벤질 에테르기가 도입된 공중합체를 제조한 후, 비교예 4에 따라 수산화기를 도입한 공중합체의 1H-NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 9는 실시예 2 내지 5에서 제조된 폴리에스테르계 공중합체(MPEG-b-PC95fCL5-mix)의 온도 변화에 따른 점도를 나타내는 그래프이다. (a)는 MPEG-b-PCL, MPEG-b-PC95fCL5-OBn 및 MPEG-b-PC95fCL5 -OH의 그래프이고, (b)는 MPEG-b-PC95fCL5 -OH에 이온성 작용기를 도입한 MPEG-b-PC95fCL5-COOH 및 MPEG-b-PC95fCL5-NH2의 그래프이다.
도 10은 실험예 1에서 제조된 하이드로겔의 온도 변화에 따른 졸-젤 전이를 보여주는 것이다.
도 11은 실험예 1에서 제조된 하이드로겔을 쥐의 피하에 주입하여 생성된 젤과 적출한 젤의 사진을 나타낸 것이다.
도 12는 실험예 3에서 제조된 MPEG-b-PC95fCL5 -COOH와 MPEG-b-PC95fCL5 -NH2를 섞어 정전기적 인력으로 물성이 증진된 MPEG-b-PC95fCL5 -mix의 온도 변화에 따른 점도를 나타내는 그래프이다.
도 13은 용액상태의 양이온성 물질과 음이온성 물질을 양쪽주사기에 넣어 즉시 정전기적 인력으로 하이드로겔을 형성할 수 있는 상태를 나타낸 것이다.
도 14는 실험예 4에서 제조된 점도가 보다 증진된 MPEG-b-PC95fCL5 -mix with thickener의 온도 변화에 따른 점도를 나타내는 그래프이다.
도 15는 실험예 5에서 제조된 점도가 보다 증진된 MPEG-b-PC90fCL10-COOH with calcium chloride와 MPEG-b-PC90fCL10-NH2 with malonic acid의 온도 변화에 따른 점도를 나타내는 그래프이다.
도 16은 실험예 6에서 제조된 하이드로겔로, 3D 바이오 프린터용 바이오잉크로의 이용가능성을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 17은 실험예 7에서 제조된 에멀젼으로, 화장품 제형의 첨가제로의 이용가능성을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 18은 실험예 7에서 제조된 에멀젼의 약물방출 거동으로, 화장품 재료 첨가제 사용으로 포함하는 약물의 피부투과 및 약물방출 거동 차이를 나타낸 것이다. 약물은 레티노이드 계열의 여드름 치료약물로 adapalene(ADP)을 사용하였다.
본 발명자들은 폴리카프로락톤을 단일 고분자 형태로 사용하였을 경우, 생분해 기간이 느리고 폴리카프로락톤 공중합체의 물성을 조절하기 위하여 전기방전, 플라즈마 처리 및 화학적 처리 등을 통해 작용기를 도입하였을 때 시간이 지남에 따라 물성이 떨어진다는 단점이 있는 등의 문제점을 극복하기 위해 노력한 결과, 폴리에스테르계 공중합체에 이온성 작용기를 도입하여 물성 및 생분해 기간의 조절이 가능함을 확인하고, 이를 이용하여 가교 폴리에스테르계 블록 공중합체를 제조함으로써, 본 발명을 완성하였다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
가교 폴리에스테르계 공중합체
본 발명은 제1 카프로락톤 단위체 및 제1 이온성 작용기가 도입된 카프로락톤 단위체를 포함하는 제1 이온성 폴리에스테르계 공중합체; 및 제2 카프로락톤 단위체 및 제2 이온성 작용기가 도입된 카프로락톤 단위체를 포함하는 제2 이온성 폴리에스테르계 공중합체를 포함하고, 상기 제1 이온성 작용기 및 상기 제2 이온성 작용기 사이에 정전기적 인력이 작용하여 가교결합된 것을 특징으로 하는 가교 폴리에스테르계 공중합체를 제공한다.
구체적으로, 상기 가교 폴리에스테르계 공중합체는 이온성 작용기가 도입된 카프로락톤 단위체가 포함된 이온성 폴리에스테르계 공중합체의 제1 이온성 작용기 및 제2 이온성 작용기의 정전기적 인력에 의해 가교결합하는 것을 특징으로 하며, 상기 가교결합으로 인해 물성 및 생분해 기간의 조절이 가능하다는 이점이 있다.
본 명세서 내 "가교 폴리에스테르계 공중합체"는 이온성 작용기를 가짐으로써 생체에 적합할 뿐만 아니라 온도감응성 거동을 쉽게 조절할 수 있으므로 온도감응성의 약물 전달체로 사용할 경우 온도 변화에 의해 쉽게 약물이나 생물학적 활성 성분을 함유할 수 있어 주사제형의 약물전달체로 응용이 가능하며, 이온성 작용기와 약물간의 상호작용을 유도하여 서방형 제제로 구현할 수 있다.
구체적으로, 상기 제1 이온성 폴리에스테르계 공중합체는 하기 화학식 1로 표시될 수 있다:
[화학식 1]
Figure 112017023247628-pat00005
.
상기 화학식 1에서, R1은 양이온성 작용기이고, a 및 b 의 몰비는 10,000:1 내지 9:1,000이다.
이 때, 상기 a는 9 내지 10,000의 정수이고, b는 1 내지 1,000의 정수일 수 있으며, a 및 b의 몰비는 1:99 내지 99:1인 것이 바람직하고, 50:50 내지 97:3인 것이 더욱 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
또한, 상기 제2 이온성 폴리에스테르계 공중합체는 하기 화학식 2로 표시될 수 있다:
[화학식 2]
Figure 112017023247628-pat00006
.
상기 화학식 1에서, R2는 음이온성 작용기이고, a 및 b 의 몰비는 10,000:1 내지 9:1,000이다.
이 때, 상기 a는 9 내지 10,000의 정수이고, b는 1 내지 1,000의 정수일 수 있으며, a 및 b의 몰비는 1:99 내지 99:1인 것이 바람직하며, 50:50 내지 97:3인 것이 더욱 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
또한, 본 발명의 일 구현예에 따른 제1 또는 제2 이온성 폴리에스테르계 공중합체의 분자량은 1,000 내지 2,000,000 g/mol인 것을 특징으로 하는 것으로, 상기 제1 또는 제2 이온성 폴리에스테르계 공중합체의 분자량은 카프로락톤 단위체 및 작용기를 가지는 카프로락톤 단위체의 몰비에 따라서 조절할 수 있으며, 분자량 조절을 통해 기계적 특성 및 생분해 기간을 조절할 수 있다.
이 때, 제1 또는 제2 이온성 폴리에스테르계 공중합체의 분자량이 1,000 g/mol 미만인 경우, 온도에 감응하여 졸-겔 상전이 거동이 일어나지 않고 졸 상태를 계속해서 유지할 수 있으며, 생체 이식 구조체 제조시 부스러지기 쉽거나 생체 적용이 어려운 문제점이 있다. 또한, 제1 또는 제2 이온성 폴리에스테르계 공중합체의 분자량이 2,000,000 g/mol을 초과하는 경우, 분자량이 너무 커져서 합성시 분자량과 조성의 조절이 어렵고, 유동성이 증가하여 생체 이식 구조체 제조가 어려워지며 생분해가 일어나는데 있어 장기간 소요된다는 문제점이 있다.
또한, 본 발명의 일 구현예에 따른 가교 폴리에스테르계 공중합체의 생분해 반감기는 1주 내지 2년인 것을 특징으로 하는 것으로, 상기 제1 또는 제2 이온성 폴리에스테르계 공중합체의 분자량이 증가할수록 생분해 기간이 증가하므로 사용 목적에 따라 상기 가교 폴리에스테르계의 분자량을 조절할 수 있다.
더 나아가, 본 발명의 일 구현예에 따른 가교 폴리에스테르계 공중합체는 카복시메틸셀룰로오스(carboxymethylcellulose, CMC), 히알루론산(hyaluronic acid, HA), 폴리아크릴산(polyacrylic acid, PAA), 칼슘클로라이드(calcium chloride) 및 말론산(malonic acid)으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물을 더 포함함으로써, 점도가 증진되는 것을 특징으로 할 수 있으며 점도를 증진시키기 위하여 카복시메틸셀룰로오스(carboxymethylcellulose, CMC)를 더 포함하는 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
가교 폴리에스테르계 공중합체의 제조방법
본 발명은 (a) 알코올계 개시제를 공비 증류를 통해 건조시키는 단계; (b) 상기 건조된 개시제에 제1 카프로락톤 단량체 및 제1 작용기가 도입된 카프로락톤 단량체를 첨가하고 중합을 실시한 후, 제1 이온성 작용기를 갖는 화합물과 반응시켜 제1 이온성 폴리에스테르계 공중합체를 제조하는 단계; (c) 상기 (a) 단계의 건조된 개시제에 제2 카프로락톤 단량체 및 제2 작용기가 도입된 카프로락톤 단량체를 첨가하고 중합을 실시한 후, 제2 이온성 작용기를 갖는 화합물과 반응시켜 제2 이온성 폴리에스테르계 공중합체를 제조하는 단계; (d) 상기 제1 이온성 폴리에스테르계 공중합체 및 제2 이온성 폴리에스테르계 공중합체를 정전기적 인력에 의해 가교시키는 단계를 포함하는 가교 폴리에스테르계 공중합체의 제조방법을 제공한다
상기 가교 폴리에스테르계 공중합체의 구체적인 내용은 전술한 바와 같다.
상기 가교 폴리에스테르계 공중합체를 제조하는 방법의 일 예는 하기 반응식 1로 표시될 수 있다:
[반응식 1]
Figure 112017023247628-pat00007
.
상기 반응식 2에서, n, x 및 y는 각각 독립적으로 1 내지 32의 정수이다.
먼저, 본 발명의 일 구현예에 따른 가교 폴리에스테르계 공중합체의 제조방법은 알코올계 개시제를 공비 증류를 통해 건조시키는 단계[(a) 단계]를 포함한다.
구체적으로, 상기 알코올계 개시제인 물, 메탄올, 에탄올, 에틸렌글리콜, 에틸렌글리콜에틸에테르, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 메톡시 폴리에틸렌글리콜일 수 있으며, 본 발명에서는 메톡시 폴리에틸렌글리콜을 사용하였다.
다음으로, 본 발명의 일 구현예에 따른 가교 폴리에스테르계 공중합체의 제조방법은 상기 건조된 개시제에 제1 카프로락톤 단량체 및 제1 작용기가 도입된 카프로락톤 단량체를 첨가하고 중합을 실시한 후, 제1 이온성 작용기를 갖는 화합물과 반응시켜 제1 이온성 폴리에스테르계 공중합체를 제조하는 단계[(b) 단계]를 포함한다.
구체적으로, 상기 (b) 단계는 하기 반응식 2로 표시될 수 있다:
[반응식 2]
Figure 112017023247628-pat00008
.
상기 반응식 2에서 n 및 x는 각각 독립적으로 1 내지 32의 정수이며, 상기 반응식 2에서 R은 메틸기, 벤질 에테르기, 수산화기, 카복실기, 아민기, 펩타이드 또는 생체활성화 작용기이고; n, x 및 y는 각각 독립적으로 1 내지 32의 정수이다.
상기 (b) 단계의 제1 카프로락톤 단량체 및 제1 작용기가 도입된 카프로락톤 단량체는 하기 화학식 3으로 표시될 수 있다:
[화학식 3]
Figure 112017023247628-pat00009
.
상기 화학식 3에서, R3는 벤질 에테르기, 수산화기, 카복실기, 아민기, 펩타이드 또는 생체활성화 작용기이고, a 및 b 의 몰비는 10,000:1 내지 9:1,000이다.
이 때, 상기 a는 9 내지 10,000의 정수이고, b는 1 내지 1,000의 정수일 수 있으며, a 및 b의 몰비는 1:99 내지 99:1인 것이 바람직하고, 50:50 내지 97:3인 것이 더욱 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
다음으로, 본 발명의 일 구현예에 따른 가교 폴리에스테르계 공중합체의 제조방법은 상기 (a) 단계의 건조된 개시제에 제2 카프로락톤 단량체 및 제2 작용기가 도입된 카프로락톤 단량체를 첨가하고 중합을 실시한 후, 제2 이온성 작용기를 갖는 화합물과 반응시켜 제2 이온성 폴리에스테르계 공중합체를 제조하는 단계[(c) 단계]를 포함한다.
구체적으로, 상기 (c) 단계는 하기 반응식 3으로 표시될 수 있다:
[반응식 3]
Figure 112017023247628-pat00010
.
상기 반응식 3에서 n 및 x는 각각 독립적으로 1 내지 32의 정수이며, 상기 반응식 3에서 R은 메틸기, 벤질 에테르기, 수산화기, 카복실기, 아민기, 펩타이드 또는 생체활성화 작용기이고; n, x 및 y는 각각 독립적으로 1 내지 32의 정수이다.
또한, 상기 (c) 단계의 제2 카프로락톤 단량체 및 제2 이온성 작용기가 도입된 카프로락톤 단량체는 하기 화학식 4로 표시될 수 있다:
[화학식 4]
Figure 112017023247628-pat00011
.
상기 화학식 4에서, R4는 벤질 에테르기, 수산화기, 카복실기, 아민기, 펩타이드 또는 생체활성화 작용기이고, a 및 b 의 몰비는 10,000:1 내지 9:1,000이다.
이 때, 상기 a는 9 내지 10,000의 정수이고, b는 1 내지 1,000의 정수일 수 있으며, a 및 b의 몰비는 1:99 내지 99:1인 것이 바람직하며, 50:50 내지 97:3인 것이 더욱 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
또한, 상기 생체활성화 작용기는 표피생장인자(epidermal growth factor, EGF), 섬유아세포 성장인자(fibroblast growth factor, FGF), 신경성장인자(nerve growth factor, NGF), 형질전환성장인자(trans-forming growth factor, TGF), 혈소판유래성장인자(platelet-derived growth factor, PDGF), 뼈유래 성장인자(bonederived growth factor, BDF), 콜로니 자극인자(colony stimulation factor, CSF), 인슐린 유사 성장인자(insulin-like growth factor, IGF), 아파타이트(apatide), 제1인산칼슘(monocalcium phosphate, MCP), 제2인산칼슘(dicalcium phosphate, DCP) 및 제3인산칼슘(tricalcium phosphate, TCP)으로 구성된 군에서 하나 이상 선택되는 것일 수 있다.
구체적으로, 상기 이온성 작용기는 양이온 또는 음이온인 것을 특징으로 하는 것으로, 상기 양이온성 작용기는 아민기가 바람직하고, 음이온성 작용기는 카복실기가 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 이온성 작용기가 양이온성 작용기인 경우, 양이온성 작용기를 갖는 화합물은 1,4-디아미노부탄(1,4-diaminobutane), 에틸렌디아민(ethylene diamine), 헥사메틸렌디아민(hexamethylenediamine), 1,5-디아미노-2-메틸펜탄(1,5-diamino-2-methylpentane) 및 1,2,4-티아디아졸-3,5-디아민(1,2,4-Thiadiazole-3,5-diamine)으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상인 것일 수 있으며, 구체적으로 상기 화합물로부터 카프로락톤 단량체에 아민기가 도입되는 것일 수 있다.
상기 이온성 작용기가 음이온성 작용기인 경우, 음이온성 작용기를 갖는 화합물은 석신산 무수물(succinic anhydride), 글루타르산 무수물(glutaric anhydride, 말레산 무수물(maleic anhydride), (2-도데센-1-일)석신산 무수물((2-dodecen-1-yl)-succinic anhydride) 및 3,3-디메틸글루타르산 무수물(3,3-dimethylglutaric anhydride)으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상인 것일 수 있으며, 구체적으로 상기 화합물로부터 카프로락톤 단량체에 카복실기가 도입되는 것일 수 있다.
일반적으로 공중합체에 작용기를 도입하는 방법은 전기방전, 플라즈마 처리, 화학적 처리 등을 이용하나, 본 발명에서는 작용기를 갖는 모노머를 중합하고, 특별한 처리 없이 곁사슬에 작용기를 도입하며 나아가 중합체의 작용기를 이온성 작용기로 치환함으로써 기능성을 부여한다.
구체적으로, 상기 카프로락톤 단량체 및 작용기가 도입된 카프로락톤 단량체를 첨가하고 중합을 실시한 후, 이온성 작용기를 갖는 화합물과 반응시킴으로써 폴리에스테르계 공중합체의 보호 작용기가 이온성 작용기로 치환되고, 상기 폴리에스테르계 공중합체가 이온성 작용기(도입된 작용기의 소수성에 따라)를 함유함으로써 온도감응성 거동성을 조절할 수 있으며, 약물이나 세포, 생물학적 활성 성분 등을 함유할 수 있으므로 주사 제형의 약물 전달체 및 3D 바이오 프린터용 바이오잉크로서 이용할 수 있다.
마지막으로, 본 발명의 일 구현예에 따른 가교 폴리에스테르계 공중합체의 제조방법은 상기 제1 이온성 폴리에스테르계 공중합체 및 제2 이온성 폴리에스테르계 공중합체를 정전기적 인력에 의해 가교시키는 단계[(d) 단계]를 포함한다.
구체적으로, 이온성 작용기를 갖는 화합물과 반응시킨 제1 이온성 폴리에스테르계 공중합체 및 제2 이온성 폴리에스테르계 공중합체가 정전기적 인력에 의해 가교하는 것을 특징으로 하며, 1종 이상의 양이온성 물질로 구성된 용액과 1종 이상의 음이온성 물질로 구성된 용액을 양쪽 주사기에 넣고 99:1 내지 1:99의 부피비로 혼합할 수 있고, 동량의 부피비로 혼합하는 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 방법에 따라 제조된, 상기 가교 폴리에스테르계 공중합체는 정전기적 인력에 의해 기계적 물성 및 생분해 기간 조절이 조절 가능한 것일 수 있는 바, 체내에 약물 또는 세포 주사 시 체내에서 약물 또는 세포가 젤 밖으로 빠져나가지 않고 머무는 시간을 연장시킬 수 있고, 생분해성과 생체적합성을 가지므로 약물의 확산을 조절하는 매트릭스로써 역할을 하며, 인체 내에서 가수분해에 의해 완전히 분해 및 흡수가 되어 약물 방출 거동 및 속도를 조절할 수 있는 장점이 있다.
나아가, 상기 방법에 따라 제조된, 상기 폴리에틸렌글리콜/폴리에스테르계 블록 공중합체는 대부분이 물로 구성되어 안정성이 매우 높은 화합물로 구성되었는 바, 상처 치유 패치, 주름개선 등의 성형재료, 미용재료, 관절염 치료제, 신경, 피부, 골 및 연골재생 등과 같은 조직 재생용 지지체 등의 다양한 용도로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 일구현예에 따른 가교 폴리에스테르계 공중합체의 제조방법은 상기 (d) 단계의 가교 폴리에스테르계 공중합체에 카복시메틸셀룰로오스(carboxymethylcellulose, CMC), 히알루론산(hyaluronic acid, HA), 폴리아크릴산(polyacrylic acid, PAA), 칼슘클로라이드(calcium chloride) 및 말론산(malonic acid)으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물을 더 포함하는 단계[(e) 단계]를 포함한다.
구체적으로, 상기 화합물을 더 포함함으로써, 본 발명에 따른 가교 폴리에스테르계 공중합체의 점도가 증진되는 것을 특징으로 하며 점도를 증진시키기 위하여 카복시메틸셀룰로오스(carboxymethylcellulose, CMC)를 더 포함하는 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
또한, 본 발명은 상기 방법에 따라 제조된, 상기 가교 폴리에스테르계 공중합체를 포함하는 약물전달체, 세포전달체, 화장품 제형 첨가제 및 바이오잉크를 제공한다.
상기 가교 폴리에스테르계 공중합체의 구체적인 내용은 전술한 바와 같다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[ 실시예 ]
실시예 1.
1,4-사이클로헥산다이온 모노에틸렌 아세탈(1,4-cyclohexanedione monoethylene acetal) 5 g(32.0 mmol)을 메탄올(methanol) 70 ml에 넣어 교반하여 녹인 후 얼음 수조(Ice bath)에서 0oC를 맞춰주고, 소듐 보로하이드라이드(NaBH4) 1.45 g(38.3 mmol)을 넣고 12시간 동안 교반하였다. 모든 과정은 고순도 질소 하에서 반응하였다.
교반이 끝난 반응물은 분별 깔대기(seperate funnel)를 이용하여 에틸아세테이트(EA)와 3차 증류수(DW)를 이용해 세척하고, 황산마그네슘(MgSO4)를 이용하여 수분을 제거한 후 회전증발기를 이용하여 용매를 제거하고 감압 하에서 건조하였다. 제조된 화합물은 1H-NMR을 이용하여 특정 피크를 확인하였다(도 3(a) 참조).
상기에서 제조된 1,4-디옥사스피로-4,5-데칸-8-올(1,4-dioxaspiro-4.5-decan-8-ol) 3 g(19.0 mmol)을 고순도 질소 하에 무수 테트라하이드로퓨란(anhydrous THF) 60 ml에 녹인 후 얼음 수조(Ice bath)에서 0oC를 맞춰주고 60% 소듐 하이드라이드(sodium hydride, NaH) 0.91 g(3.79 mmol)을 넣고 2시간 이상 교반하였다. 이후, 적하관(dropping funnel)을 통해 벤질 브로마이드(benzyl bromide) 2.48 ml(20.9 mmol)를 포함한 무수 테트라하이드로퓨란(anhydrous THF) 10 ml를 천천히 적가한 후 24시간 더 교반시켜 주었다. 교반이 끝난 반응물에 3차 증류수(DW)를 천천히 적가하여 반응을 중화 및 종결시키고, 분별 깔대기(seperating funnel)을 이용하여 에틸아세테이트(EA)와 3차 증류수(DW)를 이용해 세척하고, 황산마그네슘(MgSO4)를 이용하여 수분을 제거한 후 회전증발기를 이용하여 용매를 제거하고 감압 하에서 건조하였다.
제조한 화합물은 이동상을 헥산(hexane) : 에틸아세테이트(EA) 80 : 20으로 하여 컬럼함으로써 벤질 브로마이드(benzyl bromide)를 제거하였다. 제조된 화합물은 1H-NMR을 이용하여 특정 피크를 확인하였다(도 3(b) 참조).
상기에서 제조된 1-에틸렌 아세탈-4-벤질옥시-사이클로헥산(1-ethylene acetal-4-benzyloxy-cyclohexane) 3.39 g(16.3 mmol)을 고순도 질소 하에 테트라하이드로퓨란(THF) 30 ml에 녹인 후 4 N 염화수소(HCl) 15 ml을 넣어 12시간 동안 교반시켰다. 교반이 끝난 반응물에 과포화 탄산수소나트륨(NaHCO3)용액을 천천히 적가하여 반응을 중화 및 종결시키고, 분별 깔대기(seperate funnel)를 이용하여 에틸아세테이트(EA)와 3차 증류수(DW)를 이용해 세척하고, 황산마그네슘(MgSO4)를 이용하여 수분을 제거한 후 회전증발기를 이용하여 용매를 제거하고 감압 하에서 건조하였다. 제조된 화합물은 1H-NMR을 이용하여 특정 피크를 확인하였다(도 3(c) 참조).
고순도 질소 하에서 미리 정제한 메틸렌클로라이드(MC) 80 ml에 77% 3-사이클로퍼벤조산(meta-chloroperoxybenzoic acid, mCPBA) 6.58 g(3.81 mmol)을 넣어 교반하여 녹인 후, 상기에서 제조된 4-벤질옥시-사이클로헥산온(4-benzyloxy-cyclohexanone) 5 g(24.5 mmol)을 넣어 24시간 동안 교반시켰다. 반응 후 회전증발기를 이용하여 용매를 제거하고 셀라이트를 이용하여 필터하여 생성된 염을 제거한다. 다음 분별 깔대기(seperate funnel)를 이용하여 에틸아세테이트(EA)와 과포화 탄산수소나트륨(NaHCO3)용액을 이용해 세척하고, 황산마그네슘(MgSO4)를 이용하여 수분을 제거한 후 회전증발기를 이용하여 용매를 제거하고 감압 하에서 건조하였다. 다음 미반응한 77% 3-사이클로퍼벤조산(meta-chloroperoxybenzoic acid, mCPBA)를 제거하기 위해 이동상을 헥산(hexane): 에틸아세테이트(EA) 80:20으로 하여 컬럼하였다.
제조된 단량체인 4-벤질옥시-카프로락톤(4-benzyloxy-caprolactone)은 1H-NMR을 이용하여 특정 피크를 확인하였다(도 3(d) 참조).
실시예 2.
개시제로써 메톡시폴리에틸렌글리콜(MPEG) 1 g(1.33 mmol) 및 톨루엔(toluene) 50 ml을 잘 건조된 100 ml 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 딘 스탁트랩을 이용하여 3시간 동안 140℃에서 공비 증류를 실시하였다. 증류 후 50 ml 톨루엔을 모두 제거하고 실온으로 냉각시켰다. 미리 정제된 메틸렌클로라이드(MC) 30 ml을 넣어주고, 미리 정제된 카프로락톤(CL) 3.04 g(26.63 mmol)과 관능기가 도입된 카프로락톤(fCL) 0.16 g(0.73 mmol)을 넣은 다음 중합 촉매로서 염화수소(HCl)를 1　ml 투여하여 상온에서 24시간 동안 반응하였다. 모든 과정은 고순도 질소 하에서 실시하였다.
반응 후 미 반응 단량체나 개시제를 제거하기 위하여 800 ml의 헥산(hexane)과 200 ml 에테르(ether)에 반응물을 서서히 떨어뜨리면서 침전시켜 주었다. 침전물은 메틸렌클로라이드(MC)에 녹여 여과지(filter paper)로 거른 후 회전 증발기를 이용하여 용매를 제거하고 감압 하에서 건조하여 분자량 2,400 g/mol의 폴리에스테르계 공중합체(MPEG-PCL/PfCL)를 제조하였다.
상기에서 제조된 공중합체의 구성성분의 몰 비([MPEG-PCL/PfCL] (카프로락톤 : 벤질에테르기가 도입된 폴리카프로락톤 = 95 : 5))에 대한 분자량은 1H-NMR을 이용하여 측정한 결과, 이론적인 예상 값과 유사한 분자량 2,569 g/mol을 얻을 수 있었고, 다분산도의 측정을 위해 GPC를 이용하여 확인한 결과 1.138의 좁은 다분산도를 가짐을 확인하였다(도 4 참조).
실시예 3.
실시예 2에서 제조된 폴리에스테르계 공중합체(MPEG-PCL/PfCL) 1 g과 팔라듐카본(Pd/C) 500 mg을 무수 테트라하이드로퓨란(anhydrous THF) 100 ml에 넣어 실린지 니들을 이용하여 수소 버블을 가해주며 상온에서 5시간 동안 교반하며 반응하여 주었다. 반응 후 셀라이트를 이용하여 필터하고 회전증발기를 이용하여 용매를 제거하고 감압 하에서 건조 하였다.
이후, 1H-NMR을 이용하여 7.3 ppm에서 나타나는 벤질기의 특정 피크가 없어짐을 확인하였고 수산화기가 도입됨을 확인함으로써 폴리에스테르게 공중합체에 수산화기가 성공적으로 도입([MPEG-PCL/PfCL-OH] (카프로락톤 : 수산화기가 도입된 폴리카프로락톤 = 95 : 5))되었음을 확인할 수 있었다(도 5 참조).
실시예 4.
실시예 3에서 제조된 폴리에스테르계 공중합체(MPEG-PCL/PfCL-OH) 1 g 및 톨루엔 80 ml을 잘 건조된 100 ml 둥근 바닥 플라스크에 넣고 딘 스탁 트랩을 사용하여 3시간 동안 140℃에서 공비 증류를 실시하였다.
증류 후 80 ml의 톨루엔을 모두 제거한 후 실온으로 냉각시켰다. 1,4-Dioxane 30 ml을 넣어주고, 석신 안하이드라이드(succinic anhydride) 0.10 g을 넣은 다음 DMAP(4-Dimethylaminopyridine) 0.08 g을 넣고 다음 중합 촉매로서 트리에틸아민(Triethylamine) 0.09 ml을 투여하여 상온에서 24시간 동안 반응하였다. 모든 과정은 고순도 질소 하에서 실시하였다.
이후 실시예 2와 동일한 방법으로 반응 후 남아있는 미 반응 단량체가 부반응물을 제거하였다.
이후, 1H-NMR을 이용하여 분자량을 측정하고 도입된 카복실기의 특정 피크를 확인함으로써 폴리에스테르게 공중합체에 카복실기기가 성공적으로 도입([MPEG-PCL/PfCL-COOH] (카프로락톤 : 카르복실기가 도입된 폴리카프로락톤 = 95 : 5))되었음을 확인할 수 있었다(도 6 참조).
실시예 5.
실시예 4와 동일한 방법으로 공비 증류를 실시하였다.
증류 후 30 ml의 톨루엔을 남기고 모두 제거한 후 실온으로 냉각시켰다. 4-나이트로페닐클로로포메이트(4-Nitrophenyl chloroformate) 0.26 g을 넣은 다음 중합 촉매로서 트리에틸아민(Triethylamine) 0.18 ml을 투여하여 상온에서 24시간 동안 반응하였다. 모든 과정은 고순도 질소 하에서 실시하였다.
이후, 실시예 2와 동일한 방법으로 반응 후 남아있는 미 반응 단량체가 부반응물을 제거하였다.
다음, 무수 테트라하이드로퓨란(anhydrous THF) 30 ml을 잘 건조된 100 ml 둥근 바닥 플라스크에 넣고 1,4-디아미노부탄(1,4-Diaminobutane) 1.28 ml 넣은 다음, 상기에서 제조한 MPEG-PCL/PfCL-NO2에 무수 테트라하이드로퓨란(anhydrous THF) 15 ml을 녹여 천천히 적가하면서 상온에서 24시간 동안 반응하였다. 모든 과정은 고순도 질소 하에서 실시하였다.
반응 후 미 반응물을 제거하기 위하여 3차 증류수(DW) 1000 ml에 천천히 떨어뜨리면서 침전시켜 주었다. 침전물을 가라앉히고 상층액인 3차 증류수(DW)층을 천천히 제거한 후 황산마그네슘(MgSO4)를 이용하여 침전액에 남아있는 수분을 제거하고 거름종이로 거른 후 회전증발기를 이용하여 용매를 제거하고 감압 하에서 건조하였다.
이후, 실시예 2와 동일한 방법으로 반응 후 남아있는 미 반응 단량체가 부반응물을 제거하였다.
이후, 1H-NMR을 이용하여 분자량을 측정하고 도입된 아민기의 특정 피크를 확인함으로써 폴리에스테르게 공중합체에 아민기가 성공적으로 도입([MPEG-PCL/PfCL-NH2] (카프로락톤 : 아민기가 도입된 폴리카프로락톤 = 95 : 5))되었음을 확인할 수 있었다(도 7 참조).
비교예 1.
개시제인 메톡시폴리에틸렌글리콜(MPEG) 0.28 g과 톨루엔 30 ml를 잘 건조된 100 ml 둥근 바닥 플라스크에 넣고 딘 스탁 트랩을 사용하여 3시간 동안 140oC에서 공비 증류 하였다. 증류 후 톨루엔 30 ml를 모두 제거하고 메톡시폴리에틸렌글리콜(MPEG)을 25oC로 냉각시킨 후 미리 정제된 카프로락톤(CL)(3.53 g, 30.93 mmol)과 벤질 에테르기가 도입된 카프로락톤(fCL)(0.19 g, 0.86 mmol)를 넣고 반응용매로서 미리 정제된 메틸렌클로라이드(MC) 30 ml를 넣은 다음, 중합 촉매로서 염화수소(HCl)를 넣고 24시간 동안 상온에서 교반시켰다. 모든 과정은 고순도 질소 하에서 실시하였다.
이후, 실시예 2와 동일한 방법으로 반응 후 남아있는 미 반응 단량체가 부반응물을 제거함으로써, 분자량 10,000 g/mol의 메톡시폴리에틸렌글리콜(폴리카프로락톤-co-벤질 에테르기가 도입된 폴리카프로락톤) 공중합체[카프로락톤과 벤질에테르기가 도입된 카프로락톤(97:3)]를 제조하였다.
비교예 2.
개시제인 메톡시폴리에틸렌글리콜(MPEG) 0.006 g과 톨루엔 30 ml를 잘 건조된 100 ml 둥근 바닥 플라스크에 넣고 딘 스탁 트랩을 사용하여 3시간 동안 140oC에서 공비 증류 하였다. 증류 후 톨루엔 30 ml를 모두 제거하고 메톡시폴리에틸렌글리콜(MPEG)을 25oC로 냉각시킨 후 미리 정제된 카프로락톤(CL)(3.8 g, 33.29 mmol)과 벤질 에테르기가 도입된 카프로락톤(fCL)(0.2 g, 0.91 mmol)를 넣고 반응용매로서 미리 정제된 메틸렌클로라이드(MC) 30 ml를 넣은 다음, 중합 촉매로서 염화수소(HCl)를 넣고 24시간 동안 상온에서 교반시켰다. 모든 과정은 고순도 질소 하에서 실시하였다.
이후, 실시예 2와 동일한 방법으로 반응 후 남아있는 미 반응 단량체가 부반응물을 제거함으로써 분자량 200,000 g/mol의 메톡시폴리에틸렌글리콜(폴리카프로락톤-co-벤질 에테르기가 도입된 폴리카프로락톤) 공중합체[카프로락톤과 벤질에테르기가 도입된 카프로락톤(97:3)]를 제조하였다.
비교예 3.
비교예 1에서 제조된 분자량 10,000 g/mol의 MPEG-PCL/PfCL 공중합체와 팔라듐카본(Pd/C) 1,000 mg을 무수 테트라하이드로퓨란(anhydrous THF) 100 ml에 넣어 실린지 니들을 이용하여 수소 버블을 가해주며 상온에서 5시간 동안 교반하며 반응하여 주었다.
반응 후 셀라이트를 이용하여 필터하고 회전증발기를 이용하여 용매를 제거하고 감압 하에서 건조 하였다. 공중합체의 수산화기의 도입은 1H-NMR을 이용하여 7.3 ppm에서 나타나는 벤질기의 특정 피크가 없어짐을 확인하였다.
그 결과, 분자량 10,000 g/mol의 MPEG-PCL/PfCL 공중합체에 수산화기가 도입([카프로락톤과 하이드록시기가 도입된 카프로락톤(97:3)])됨을 확인하였다(도 8 참조).
비교예 4.
비교예 2에서 제조된 분자량 200,000 g/mol의 MPEG-PCL/PfCL 공중합체와 팔라듐카본(Pd/C) 1,000 mg을 무수 테트라하이드로퓨란(anhydrous THF) 100 ml에 넣어 실린지 니들을 이용하여 수소 버블을 가해주며 상온에서 5시간 동안 교반하며 반응하여 주었다.
이후, 비교예 3과 동일한 방법으로 건조하였다. 공중합체의 수산화기의 도입은 1H-NMR을 이용하여 7.3 ppm에서 나타나는 벤질기의 특정 피크가 없어짐을 확인하였다.
상기 제조를 통하여 분자량 200,000 g/mol의 MPEG-PCL/PfCL 공중합체에 수산화기가 도입([카프로락톤과 하이드록시기가 도입된 카프로락톤(97:3)])됨을 확인하였다(도 8 참조).
실험예 1. 하이드로겔의 졸-젤(sol-gel) 상전이 거동 조절
실시예 2 내지 5에서 제조된 메톡시폴리에틸렌글리콜-(폴리카프로락톤-co-다양한 작용기가 도입된 폴리카프로락톤) 공중합체의 온도에 따른 상전이 거동을 관찰하기 위하여 각각의 합성된 공중합체를 20 wt%의 농도로 증류수에 용해시킨 후 균일 분산된 고분자의 평형을 유지하기 위해 이틀 동안 4℃에서 냉장 보관 하였다(도 9 참조). 제조된 하이드로겔을 점도 측정기를 이용하여 10℃부터 60℃의 범위로 2분당 1℃씩 증가시키고 스핀 속도는 0.2 rpm으로 고정하여 각각의 온도에서 졸-젤 상전이 거동을 측정하였다. 도입된 이온성 작용기에 따라서 상전이 거동의 온도 범위 및 물성이 조절 가능한 것을 확인하였다(도 10 참조).
실험예 2. 하이드로겔의 in vivo 젤 형성 확인
실시예 2 내지 5에서 제조된 메톡시폴리에틸렌글리콜-(폴리카프로락톤-co-다양한 작용기가 도입된 폴리카프로락톤) 공중합체의 신체온도 부근에서의 졸-젤 상전이를 확인하기 위하여 실험예 1에 따라 20 wt%의 하이드로겔을 제조하였다.
제조된 하이드로겔을 실온에서 졸 상태로 유지시킨 후 일회용 주사기를 사용하여 1 ml씩 쥐의 피하에 주입하고 24시간 후 주사부위를 절제하였다.
그 결과, 도 11(c)에 나타난 바와 같이, 젤이 형성되었음을 확인할 수 있었다.
실험예 3. 메톡시폴리에틸렌글리콜 ( 폴리카프로락톤 -co-이온성 작용기가 도입된 폴리카프로락톤 ) 공중합체 물질 간 정전기적 인력을 이용한 하이드로겔의 제조
실험예 1에서 제조된 20 wt%의 양이온성 작용기를 가진 공중합체 물질과 20 wt%의 음이온성 작용기를 가진 공중합체 물질을 양쪽 주사기를 이용하여 혼합함으로써 정전기적 인력으로 인한 하이드로겔을 제조하였다(도 12 참조).
상기 하이드로겔은 이온성 작용기가 도입된 폴리카프로락톤 공중합체 하이드로겔에 비해 상전이 거동의 온도 범위 및 물성을 보다 쉽게 조절할 수 있음을 확인하였다.
그 결과, 양쪽 주사기를 통하여 혼합 즉시 상온에서 하이드로겔이 형성됨을 확인할 수 있었다(도 13 참조).
실험예 4. 점도가 증진된 하이드로겔의 제조
실험예 3에서 제조된 하이드로겔에 점도를 증진시키는 화합물인 카복시메틸셀룰로오스(carboxymethylcellulose, CMC)를 상기 하이드로겔 무게 대비 8.3% 넣은 후 점도를 측정하였다.
그 결과, 도 14에 나타난 바와 같이, 실험예 3에서 제조된 하이드로겔에 비해 점도가 유의적으로 증진되었음을 확인하였다.
실험예 5. 점증제에 의해 점도가 조절된 하이드로겔의 제조
실시예 2 내지 5에서 제조된 메톡시폴리에틸렌글리콜-(폴리카프로락톤-co-이온성 작용기가 도입된 폴리카프로락톤) 공중합체의 양이온성 내지 음이온성 작용기를 가진 공중합체 물질과 정전기적 인력이 가능한 말론산 내지 칼슘클로라이드를 상기 공중합체 하이드로겔 대비 0.5, 1.0, 2.0 당량 넣은 후 점도를 측정하였다.
그 결과, 도 15에 나타난 바와 같이, 실시예 2 내지 5에서 제조된 하이드로겔에 비해 점도를 유의적으로 조절할 수 있음을 확인하였다.
실험예 6. 3D 바이오 프린터용 바이오잉크의 제조
실험예 3에서 제조된 20 wt%의 양이온성 작용기를 가진 공중합체 물질과 20 wt%의 음이온성 작용기를 가진 공중합체 물질을 양쪽 주사기를 이용하여 혼합한 하이드로겔을 이용하여 정전기적 인력에 의해 점도가 증가한 3D 바이오 프린터용 바이오잉크를 제조하였다(도 16 참조).
이후, 양쪽주사기를 이용하여 혼합 즉시 상온에서 바이오잉크로써 사용 가능함을 확인하였다. 또한, 상기 방법에 따라 양쪽 주사기에 공중합체 물질과 함께 세포를 담지하여 세포전달체로써 사용가능함을 확인하였다
즉, 본 발명에 따른 하이드로겔은 세포를 포함하는 3D 바이오 프린터용 바이오잉크로 사용하여 조직공학적 지지체로 사용 할 수 있다.
실험예 7. 메톡시폴리에틸렌글리콜 ( 폴리카프로락톤 -co-이온성 작용기가 도입된 폴리카프로락톤 ) 공중합체 물질을 함유한 화장품 제형의 제조
화장품 제형에서 기능성 폴리에스터 공중합체는 화장품 제형을 보다 피부에 밀착하여 안정하게 유지시키고 약물과 같은 다양한 활성 물질을 안정하게 포함할 수 있으며, 오랜기간 피부에 밀착되고 생분해되면서 활성물질이 효과적으로 전달될 수 있도록 한다.
실시예 2 내지 5에서 제조된 메톡시폴리에틸렌글리콜-(폴리카프로락톤-co-이온성 작용기가 도입된 폴리카프로락톤) 공중합체의 화장품 제형으로써 사용 가능함을 확인하기 위하여 하기와 같이 에멀젼 제형을 제조하였다.
에멀젼 제조는 65℃에서 상기 방법으로 유상과 수상을 따로 제조하고, 유상을 수상에 혼합한 뒤 증점제를 첨가하여 완성하였다.
먼저, 항염증 치료약물을 Ethanol 1 ml에 완전히 용해시킨 후 양이온성과 음이온성 작용기가 도입된 각각의 폴리에스터 공중합체 0.005 mg, CCT oil 0.8 ml, 또는 PEG-100 stearate 1.5 g을 넣어 65℃에서 교반하여 유상을 완성하였다.
다음으로, 3차 증류수(DW) 7.35 ml에 Glycerin 0.1 ml, Tetraglycol 0.4 ml, 또는 Divinyl dimethicone 0.32 g을 넣고 65℃에서 교반하여 수상을 완성하였다.
이후, 65℃, 25,000 rpm의 조건에서 20분 동안 균질화한 뒤, 40℃, 25,000 rpm의 조건에서 Silica silylate 0.05 g을 첨가하여 20분 동안 균질화하고 상온에서 온도를 낮춰 수상과 유상을 혼합함으로써, 양이온성과 음이온성 작용기가 도입된 각각의 폴리에스터 공중합체를 포함하는 에멀젼을 제조하였다(도 17 참조).
기능성 폴리에스터 공중합체를 포함하는 에멀젼은 항염증 치료약물을 포함하여 피부 염증(특히, 여드름) 생성에 관여하는 물질 및 신호전달 흐름에 관여한다. 본 발명의 항염증용 화장료 조성물은 에멀젼 이외에 어떠한 제형으로도 제조될 수 있다.
또한, 기능성 폴리에스터 공중합체를 포함하는 에멀젼은 항염증 약물 이외에 다양한 약물을 포함하여 제조될 수 있다. 기능성 폴리에스터 공중합체가 약물을 안정하게 포함하고, 피부에 잘 밀착하여 오랜 기간 존재하며, 시간 지남에 따라 생분해되면서 약물을 서서히 오랜 기간 방출하므로 에멀젼 형태의 다양한 약물전달체로써 사용 가능하다(도 18 참조).
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

Claims (19)

  1. 제1 카프로락톤 단위체 및 제1 이온성 작용기가 도입된 카프로락톤 단위체를 포함하는 제1 이온성 폴리에스테르계 공중합체; 및
    제2 카프로락톤 단위체 및 제2 이온성 작용기가 도입된 카프로락톤 단위체를 포함하는 제2 이온성 폴리에스테르계 공중합체를 포함하고,
    상기 제1 이온성 작용기 및 상기 제2 이온성 작용기 사이에 정전기적 인력이 작용하여 가교결합된 것이며,
    상기 제1 이온성 폴리에스테르계 공중합체는 하기 화학식 1로 표시되는 것을 특징으로 하는
    가교 폴리에스테르계 공중합체:
    [화학식 1]
    Figure 112017125982560-pat00034

    상기 화학식 1에서, R1은 양이온성 작용기이고, a 및 b 의 몰비는 10,000:1 내지 9:1,000이다.
  2. 삭제
  3. 제1 카프로락톤 단위체 및 제1 이온성 작용기가 도입된 카프로락톤 단위체를 포함하는 제1 이온성 폴리에스테르계 공중합체; 및
    제2 카프로락톤 단위체 및 제2 이온성 작용기가 도입된 카프로락톤 단위체를 포함하는 제2 이온성 폴리에스테르계 공중합체를 포함하고,
    상기 제1 이온성 작용기 및 상기 제2 이온성 작용기 사이에 정전기적 인력이 작용하여 가교결합된 것이며,
    상기 제2 이온성 폴리에스테르계 공중합체는 하기 화학식 2로 표시되는 것을 특징으로 하는
    가교 폴리에스테르계 공중합체:
    [화학식 2]
    Figure 112017125982560-pat00035

    상기 화학식 2에서, R2는 음이온성 작용기이고, a 및 b 의 몰비는 10,000:1 내지 9:1,000이다.
  4. 제1항 또는 제3항에 있어서,
    상기 제1 또는 제2 이온성 폴리에스테르계 공중합체의 분자량은 1,000 내지 2,000,000 g/mol인 것을 특징으로 하는
    가교 폴리에스테르계 공중합체.
  5. 제1항 또는 제3항에 있어서,
    상기 제1 또는 제2 이온성 폴리에스테르계 공중합체의 생분해 반감기는 1주 내지 2년인 것을 특징으로 하는
    가교 폴리에스테르계 공중합체.
  6. 제1항 또는 제3항에 있어서,
    상기 가교 폴리에스테르계 공중합체는 카복시메틸셀룰로오스(car boxymethylcellulose, CMC), 히알루론산(hyaluronic acid, HA), 폴리아크릴산(polyacrylic acid, PAA), 칼슘 클로라이드(calcium chloride) 및 말론산(malonic acid)으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물을 더 포함함 으로써, 점도가 증진되는 것을 특징으로 하는
    가교 폴리에스테르계 공중합체.
  7. (a) 알코올계 개시제를 공비 증류를 통해 건조시키는 단계;
    (b) 상기 건조된 개시제에 제1 카프로락톤 단량체 및 제1 작용기가 도입된 카프로락톤 단량체를 첨가하고 중합을 실시한 후, 제1 이온성 작용기를 갖는 화합물과 반응시켜 제1 이온성 폴리에스테르계 공중합체를 제조하는 단계;
    (c) 상기 (a) 단계의 건조된 개시제에 제2 카프로락톤 단량체 및 제2 작용기가 도입된 카프로락톤 단량체를 첨가하고 중합을 실시한 후, 제 2이온성 작용기를 갖는 화합물과 반응시켜 제2 이온성 폴리에스테르계 공중합체를 제조하는 단계;
    (d) 상기 제1 이온성 폴리에스테르계 공중합체 및 제2 이온성 폴리에스테르계 공중합체를 정전기적 인력에 의해 가교시키는 단계를 포함하는
    가교 폴리에스테르계 공중합체의 제조방법.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 (b) 단계의 제1 카프로락톤 단량체 및 제1 작용기가 도입된 카프로락톤 단량체는 하기 화학식 3으로 표시되는 것을 특징으로 하는
    가교 폴리에스테르계 공중합체의 제조방법:
    [화학식 3]
    Figure 112017023247628-pat00014

    상기 화학식 3에서, R3는 벤질 에테르기, 수산화기, 카복실기, 아민기, 펩타이드 또는 생체활성화 작용기이고, a 및 b 의 몰비는 10,000:1 내지 9:1,000이다.
  9. 제7항에 있어서,
    상기 (c) 단계의 제2 카프로락톤 단량체 및 제2 작용기가 도입된 카프로락톤 단량체는 하기 화학식 4로 표시되는 것을 특징으로 하는
    가교 폴리에스테르계 공중합체의 제조방법:
    [화학식 4]
    Figure 112017023247628-pat00015

    상기 화학식 4에서, R4는 벤질 에테르기, 수산화기, 카복실기, 아민기, 펩타이드 또는 생체활성화 작용기이고, a 및 b 의 몰비는 10,000:1 내지 9:1,000이다.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서,
    상기 생체활성화 작용기는 표피생장인자(epidermal growth factor, EGF), 섬유아세포 성장인자(fibroblast growth factor, FGF), 신경성장인자(nerve growth factor, NGF), 형질전환성장인자(trans-forming growth factor, TGF), 혈소판유래성장인자(platelet-derived growth factor, PDGF), 뼈유래 성장인자(bonederived growth factor, BDF), 콜로니 자극인자(colony stimulation factor, CSF), 인슐린 유사 성장인자(insulin-like growth factor, IGF), 아파타이트(apatide), 제1인산칼슘(monocalcium phosphate, MCP), 제2인산칼슘(dicalcium phosphate, DCP) 및 제3인산칼슘(tricalcium phosphate, TCP)으로 구성된 군에서 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하는
    가교 폴리에스테르계 공중합체의 제조방법.
  11. 제7항에 있어서,
    상기 제1 이온성 작용기 또는 제2 이온성 작용기는 양이온 또는 음이온 인 것을 특징으로 하는
    가교 폴리에스테르계 공중합체의 제조방법.
  12. 제7항에 있어서,
    상기 제1 이온성 작용기 또는 제2 이온성 작용기가 양이온성 작용기인 경우, 양이온성 작용기 를 갖는 화합물은 1,4-디아미노부탄(1,4-diaminobutane), 에틸렌디아민(ethylene diamine), 헥사메틸렌디아 민(hexamethylenediamine), 1,5-디아미노-2-메틸펜탄(1,5-diamino-2-methylpentane) 및 1,2,4-티아디아졸-3 ,5-디아민(1,2,4-Thiadiazole-3,5-diamine)으로 구성된 군에서 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하는
    가교 폴리에스테르계 공중합체의 제조방법.
  13. 제7항에 있어서,
    상기 제1 이온성 작용기 또는 제2 이온성 작용기인 경우, 음이온성 작용기 를 갖는 화합물은 석신산 무수물(succinic anhydride), 글루타르산 무수물(glutaric anhydride, 말레산 무수 물(maleic anhydride), (2-도데센-1-일)석신산 무수물((2-dodecen-1-yl)-succinic anhydride) 및 3,3-디메틸 글루타르산 무수물(3,3-dimethylglutaric anhydride)으로 구성된 군에서 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하는
    가교 폴리에스테르계 공중합체의 제조방법.
  14. 제7항에 있어서,
    (e) 상기 (d) 단계의 가교 폴리에스테르계 공중합체에 카복시메틸셀룰로오스(carboxymethylcellulose, CMC), 히알루론산(hyaluronic acid, HA), 폴리아크릴산(polyacrylic acid, PAA), 칼슘클로라이드(calcium chloride) 및 말론산(malonic acid)으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물을 더 포함하는 단계를 추가로 포함하는
    가교 폴리에스테르계 공중합체의 제조방법.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 가교 폴리에스테르계 공중합체는 점도가 증진되는 것을 특징으로 하는
    가교 폴리에스테르계 공중합체의 제조방법.
  16. 제1항 또는 제3항의 가교 폴리에스테르계 공중합체를 포함하는 약물전달체.
  17. 제1항 또는 제3항의 가교 폴리에스테르계 공중합체를 포함하는 세포전달체.
  18. 제1항 또는 제3항의 가교 폴리에스테르계 공중합체를 포함하는 화장품 제형 첨가제.
  19. 제1항 또는 제3항의 가교 폴리에스테르계 공중합체를 포함하는 바이오잉크.
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