CN113214462B - 含有烷基侧链的聚乙二醇/聚酯嵌段共聚物、包含其的热致水凝胶制剂及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于高分子材料与医药技术领域，具体涉及含有烷基侧链的聚乙二醇/聚酯嵌段共聚物、包含其的热致水凝胶制剂及其应用。本发明公开的嵌段共聚物为BAB或AB结构，其中，所述亲水嵌段A为平均分子量为450‑2000的聚乙二醇；嵌段B为聚酯嵌段，由ε‑己内酯单体和5‑烷基δ‑戊内酯类单体无规共聚而成，且所述ε‑己内酯单体与5‑烷基δ‑戊内酯类单体的摩尔比≥3:1。本发明还公开了一种包括上述嵌段共聚物的热致水凝胶制剂，通过在聚酯嵌段B中引入不同长度和数量的烷基侧链，实现了溶胶‑凝胶相转变行为和凝胶降解周期的调控，以及所述热致水凝胶制剂在组织工程和药物递送领域的应用。

Description

含有烷基侧链的聚乙二醇/聚酯嵌段共聚物、包含其的热致水 凝胶制剂及其应用
技术领域
本发明属于高分子材料与医药技术领域，具体涉及含有烷基侧链的聚乙二醇/聚酯嵌段共聚物、包含其的热致水凝胶制剂及其应用。
背景技术
近年来，水凝胶材料作为一种生物医用材料，由于其良好的生物相容性和可调节的生物降解性，获得了极大的关注。它是一种弹性的三维聚合物网络，内含大量水，能形成类似于人体软组织的环境。具有特定结构的聚乙二醇/聚酯两亲性嵌段共聚物能够溶于水，在低温或室温下形成能够自由流动的溶胶，而在升温至人体体温附近时转变为不流动的凝胶状态，这样的体系称为热致水凝胶。低温时，药物、细胞可以通过物理混合包封入溶胶中，后注射于动物体内，在动物体内原位形成凝胶，从而用于药物缓释、细胞生长。可注射性水凝胶由于其便捷的成胶过程，可作为药物递送载体、组织工程支架、三维细胞培养系统、医美填充物、术后防粘连材料等。
在具有热致凝胶化性质的聚乙二醇/聚酯两亲性嵌段共聚物中，聚乙二醇/聚己内酯类嵌段共聚物因其独特的结晶性引起了研究人员的关注。研究表明，聚乙二醇/聚己内酯类嵌段共聚物在形成凝胶后，凝胶中的聚合物仍然保持结晶特性，从而使得凝胶降解周期可长达数月至数年，能够长时间存在于生物体内。同时，由于聚己内酯嵌段的结晶性，使得聚乙二醇/聚己内酯类嵌段共聚物水溶液也不稳定，短时间放置后即会转变为结晶凝胶，导致材料丧失可注射性。
因此，开发一种可以打破聚己内酯类水凝胶的结晶特性，减缓其转变为结晶凝胶的速度和程度，从而实现聚乙二醇/聚己内酯类水凝胶的降解周期可控的聚乙二醇/聚己内酯类嵌段共聚物及包含其的水凝胶制剂就成为了本领域技术人员亟需解决的问题。
PEG/聚酯热致水凝胶的热致凝胶化性质源于聚合物亲水/疏水组分之间的微妙平衡。在过去的研究当中，研究者们通过调节共聚物分子量、分子量分布、聚酯组成和序列、嵌段比例、拓扑形貌甚至是端基官能团，来探究影响PEG/聚酯嵌段共聚物温敏水凝胶的凝胶化性能和降解行为的因素。然而，就目前所知，研究聚酯侧基对PEG/聚酯嵌段共聚物宏观物理凝胶化性能影响的研究还很少见。其主要原因是缺乏一个理想的体系，可以方便地将不同的侧链基团引入聚酯嵌段中。
而5-烷基δ-戊内酯类单体是一类具有不同长度烷基侧链的六元内酯单体，其结构和性质较为相似，均可用作溶剂和提取剂的化学品，也是合成许多生物医用产品、纤维和农药的中间体。它们普遍存在于自然界，人工合成成本低廉，在食用、日化和烟用香精中用途很广，可以作为香精中的配料，也能够作为香精的主香调；在乳制品、水果、肉类以及其他食品加工中也有涉及，应用历史已经有几十年。此外，由于其聚合产物具有较好的生物相容性和生物降解性，在生物医学工程、降解塑料与高附加值包装材料等领域也广受青睐。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的是针对现有技术中存在的问题，提供一种可以打破聚己内酯类水凝胶的结晶特性，减缓其转变为结晶凝胶的速度和程度，从而实现聚乙二醇/聚己内酯类水凝胶的降解周期可控的聚乙二醇/聚己内酯类嵌段共聚物。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种含有烷基侧链的聚乙二醇/聚酯嵌段共聚物，其特征在于，所述嵌段共聚物为BAB或AB结构，且包括25-35％的亲水嵌段A，65-75％的疏水嵌段B，其中，所述亲水嵌段A为平均分子量为450-2000的双端羟基聚乙二醇或单端羟基聚乙二醇；嵌段B为聚酯嵌段，由ε-己内酯单体和5-烷基δ-戊内酯类单体无规共聚而成，所述ε-己内酯单体与5-烷基δ-戊内酯类单体的摩尔比≥3:1。
值得说明的是，所述AB结构的嵌段共聚物的结构式为：
Figure GDA0003556195960000031
所述BAB结构的嵌段共聚物的结构式为：
Figure GDA0003556195960000032
并且，R基各自独立的为R＝-H,-CH3,-CH2CH2CH3,-(CH2)3CH3,-(CH2)4CH3。
值得说明的是，在聚乙二醇/聚己内酯体系中加入其他单体与ε-己内酯单体进行共聚可以打破聚己内酯类水凝胶的结晶特性，减缓其转变为结晶凝胶的速度和程度，可达到调控聚乙二醇/聚己内酯类水凝胶的降解周期的目的。
现有技术中与ε-己内酯单体共聚且能生成具有凝胶化性质的共聚物的单体，有报道的仅有乙交酯、丙交酯、三亚甲基碳酸酯、对二氧环己酮等。这些单体有些来源较少，价格昂贵，且种类较少，聚合物结构和性质也相对简单。为了扩大聚合单体的种类，得到各种具有不同结构和性质的两亲性嵌段共聚物，本发明采用5-烷基δ-戊内酯类单体与ε-己内酯单体共聚，以打破聚己内酯类水凝胶的结晶特性，减缓其转变为结晶凝胶的速度和程度，既维持聚乙二醇/聚己内酯类水凝胶体系注射前溶胶的可注射性，又实现此类水凝胶的降解周期的调控。
考虑到5-烷基δ-戊内酯类单体是一类很好的共聚单体，来源广泛、价格低廉且反应条件温和。本发明以亲水嵌段A聚乙二醇为大分子引发剂，通过5-烷基δ-戊内酯类单体与ε-己内酯单体无规的开环共聚形成疏水嵌段B，得到BAB或AB结构的两亲性嵌段共聚物，不仅所合成的聚合物分子量和分子量分布可控，还可以通过调节5-烷基δ-戊内酯类单体的种类来调控聚乙二醇/聚酯嵌段共聚物的烷基侧链长度。探索发现只有通过引入合适比例的5-烷基δ-戊内酯类单体，精确调控嵌段共聚物的分子结构，其聚合物溶液体系才能形成热致水凝胶。
进一步地，所述嵌段共聚物的分子量为1700-6600。
进一步地，所述δ-内酯类单体为δ-戊内酯、δ-己内酯、δ-辛内酯、δ-壬内酯、δ-癸内酯中的一种或多种。
值得说明的是，本发明所提出的两亲性聚乙二醇/聚酯嵌段共聚物的分子量和分子量分布均可控。并且，通过采用不同的δ-内酯类单体及组合，可以使其聚酯链段上具有不同数量和长度的烷基侧链，使其具有合适的分子结构，从而可控地得到凝胶化温度不同、降解时间不同的热致水凝胶材料。
一般来说，当聚酯链段上重复单元数相同时，烷基侧链越长，两亲性嵌段共聚物的整体疏水性越强，具体表现为聚合物溶液从不具有凝胶化性质，转变为具有热致凝胶化性质的反向凝胶，最后进一步转变为成正向凝胶；对于具有热致凝胶化性质的体系，当聚酯嵌段分子量相同、烷基侧链长度一定时，烷基侧链数量越多，两亲性嵌段共聚物的整体疏水性越强，具体表现为成胶温度越低。
更进一步地，所述嵌段B中ε-己内酯单体与5-烷基δ-戊内酯类单体的摩尔比：ε-己内酯单体：δ-己内酯≥3.4:1，或ε-己内酯单体：δ-辛内酯≥3:1，或ε-己内酯单体：δ-壬内酯≥10:1，或ε-己内酯单体：δ-癸内酯≥10:1。
本发明的第二个目的在于，提供一种热致水凝胶制剂。
为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种热致水凝胶制剂，包括凝胶载体材料和溶媒，所述凝胶载体材料包括一种或多种所述的含有烷基侧链的聚乙二醇/聚酯嵌段共聚物，且所述凝胶载体材料在所述热致水凝胶制剂中的含量为5-40wt％。其中，所述含有烷基侧链的聚乙二醇/聚酯嵌段共聚物的嵌段B中ε-己内酯单体与5-烷基δ-戊内酯类单体的摩尔比为：ε-己内酯单体：δ-己内酯≥3.4:1，或ε-己内酯单体：δ-辛内酯≥3:1，或ε-己内酯单体：δ-壬内酯≥10:1，或ε-己内酯单体：δ-癸内酯≥10:1。
进一步地，所述溶媒包括纯水、生理盐水、缓冲溶液、细胞培养液、动植物及人体的体液或组织培养液。
进一步地，所述热致水凝胶制剂还包括0.0001-15wt％的调节剂，且所述调节剂包括糖、盐、羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、吐温20、吐温40、吐温80、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、壳聚糖、胶原蛋白、明胶、蛋白胶、透明质酸、聚乙二醇中的一种或多种。
更进一步地，所述热致水凝胶制剂还包括物理包覆于热致水凝胶制剂中的药物，所述药物包括秋水仙碱、白藜芦醇、喜树碱、10-羟基喜树碱、阿霉素、紫杉醇、多西紫杉醇、顺铂、吉西他滨、他莫昔芬、氟他胺、亮丙瑞林、福美司坦、地塞米松、胰岛素、二甲双胍、利西拉来、利拉鲁肽、艾塞那肽及上述药物的衍生物或药理活性片段。
值得说明的是，所述含有烷基侧链的聚乙二醇/聚酯嵌段共聚物在溶媒中溶解后可自发形成由亲水性外壳和亲脂性内核组成的高分子胶束，尺寸约为十几纳米。其溶媒溶液具有热致凝胶化性质，即在低温(室温)下呈现流动的溶胶状态，而当温度升高至体温附近后转变为半固体、不流动的凝胶状态。因此可以在低温时将药物、细胞包封入溶胶中，后注入动物体内，待温度升高后即可原位形成凝胶，从而用于组织工程和药物递送。
本发明的第三个目的在于，提供一种如上所述热致水凝胶制剂的应用。
为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
如上所述热致水凝胶在组织工程和药物递送领域中的应用。
进一步地，所述热致水凝胶制剂溶胶-凝胶转变温度为4℃-37℃。
值得说明的是，4℃-37℃的热致凝胶化温度可以满足各类药物性质和使用环境的差异，使得该类水凝胶既能在低温时充分包封药物，又由于其良好的低温可注射性，便于体内注射，原位形成水凝胶，能够广泛应用于组织工程和药物递送领域。此外，该水凝胶材料性质优良，与纯PCL-PEG-PCL水凝胶相比，它在37℃下不发生或缓慢地结晶，能够有效缩短材料在生物体内的降解周期；同时，该材料在体外水解速度又非常缓慢，便于长时间的存储。
与现有技术相比，本发明优点在于：
1、本发明的两亲性聚乙二醇/聚酯嵌段共聚物，在聚乙二醇/聚酯嵌段共聚物中的聚酯嵌段B中加入了5-烷基δ-戊内酯类单体，打破了聚己内酯类水凝胶材料原有的结晶特性，减缓其转变为结晶凝胶的速度和程度，既维持聚乙二醇/聚己内酯类水凝胶体系注射前溶胶的可注射性，又实现此类水凝胶的降解周期的调控。
2、本发明通过采用不同的5-烷基δ-戊内酯类单体，可以使其聚酯链段上具有不同数量和长度的烷基侧链，从而控制体系的凝胶化性能、降解行为等。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图
图1为实施例1含有烷基侧链的聚乙二醇/聚酯嵌段共聚物P1水溶液的弹性模量(G′)和粘性模量(G″)随温度的变化溶液流变学曲线。
图2和图3为实施例2含有烷基侧链的聚乙二醇/聚酯嵌段共聚物P2水溶液的弹性模量(G′)和粘性模量(G″)随温度的变化溶液流变学曲线。
图4为实施例3含有烷基侧链的聚乙二醇/聚酯嵌段共聚物P3水溶液的弹性模量(G′)和粘性模量(G″)随温度的变化溶液流变学曲线。
图5为实施例4含有烷基侧链的聚乙二醇/聚酯嵌段共聚物P4水溶液的弹性模量(G′)和粘性模量(G″)随温度的变化溶液流变学曲线。
图6为实施例5含有烷基侧链的聚乙二醇/聚酯嵌段共聚物P5水溶液的弹性模量(G′)和粘性模量(G″)随温度的变化溶液流变学曲线。
图7为实施例6含有烷基侧链的聚乙二醇/聚酯嵌段共聚物P6水溶液的弹性模量(G′)和粘性模量(G″)随温度的变化溶液流变学曲线。
图8为实施例7含有烷基侧链的聚乙二醇/聚酯嵌段共聚物P7水溶液的弹性模量(G′)和粘性模量(G″)随温度的变化溶液流变学曲线。
图9为实施例1、2、3、5提供的聚乙二醇/聚酯嵌段共聚物P1、P2、P3、P5的1HNMR谱图。
图10为实施例3提供的聚乙二醇/聚酯嵌段共聚物P3的GPC谱图。
图11为实施例1、2、3、5提供的聚乙二醇/聚酯嵌段共聚物P1、P2、P3、P5的DSC谱图。
图12为以PCL-PEG-PCL凝胶做对比时，实施例3提供的聚乙二醇/聚酯嵌段共聚物P3水凝胶在37℃条件下的XRD谱图(a)和偏光显微镜图(b)和(c)。
图13为实施例3提供的聚乙二醇/聚酯嵌段共聚物P3水凝胶在体外降解过程中的GPC变化谱图。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
为更好地理解本发明，下面通过以下实施例对本发明作进一步具体的阐述，但不可理解为对本发明的限定，对于本领域的技术人员根据上述发明内容所作的一些非本质的改进与调整，也视为落在本发明的保护范围内。
除特别说明外，以下实施例中所有反应均在氩气氛围中进行。所有原料及溶剂除了注明外，均为商品化试剂。ε-己内酯、δ-戊内酯、δ-己内酯、δ-辛内酯、δ-壬内酯、δ-癸内酯用氢化钙在高纯氩气氛围下常温搅拌过夜，减压条件下蒸馏出，收集在茄形瓶中，密封后放置于-20℃冰箱中，待后续试验取用。
并且，以下实施例中，通过核磁共振氢谱和凝胶渗透色谱表征聚合物的分子量和分子量分布等结构信息，通过旋转流变仪表征聚合物溶液的流变学行为。
核磁共振氢谱(1H NMR)表征内容为：将聚合物以10mg/mL溶于氘代氯仿溶剂中，以1H NMR标准文件为参考，设置扫描次数为16次，扫描温度为25℃，得到核磁氢谱，进而计算聚合物分子量。
凝胶渗透色谱(GPC)表征内容为：将聚合物以以10mg/mL溶于四氢呋喃中，以窄分布聚苯乙烯作为标样，四氢呋喃为流动相，流出时间为36分钟，温度为35℃，得到凝胶渗透色谱图，进而得到聚合物分子量分布系数。
旋转流变仪表征内容为：将聚合物以一定浓度溶于去离子水中，取1.5mL聚合物溶液平铺于流变仪底板上，固定扫描频率，设置扫描温度范围为20℃-45℃，升温速率为1℃/min，得到聚合物溶液升温过程中，弹性模量(G′)和粘性模量(G″)的变化情况，进而得到成胶温度Tgel。
差示扫描量热法(DSC)表征内容为：以20℃/min的变温速率测量聚合物在-20℃-90℃的热流，得到聚合物升温及降温过程中的热谱图。
X-射线衍射仪(XRD)表征内容为：将样品置于样品板上，在室温下以10°/min的扫描速率记录10-80°扫描范围内的衍射图谱。实验中电压固定为40kV，电流设置为40mA。
偏光显微镜表征内容为：将样品置于恒温热台上，用偏振片交叉角度为90°的偏光显微镜拍摄样品表面结晶情况。结晶材料能看到明亮的晶区，非结晶材料则不可见。
实施例1
一种含有烷基侧链的聚乙二醇/聚酯三嵌段共聚物，称取1.5g聚乙二醇(分子量为1500)于具支烧瓶中，加入20mL甲苯，在氩气保护条件下升温至135℃进行共沸除水。待反应瓶中甲苯剩余5mL左右，停止加热。将所述甲苯溶液冷却至室温，抽换氩气3次，在氩气保护下用注射器向体系内加入2.7g无水ε-己内酯单体和0.79g无水δ-戊内酯单体，最后加入0.5g催化剂磷酸二苯酯，得到混合溶液。将所述混合溶液在50℃的油浴中反应4h，冷却、终止聚合后，得到产物溶液。将所述产物溶液滴加至100mL乙醚中，置于-20℃冰箱沉降1h，过滤除去溶剂，后用乙醚少量多次进行清洗以除去残余催化剂，将产物置于真空干燥箱干燥过夜，得到白色固体产物(P1)。该固体为聚乙二醇/聚酯嵌段共聚物，密封保存于-20℃冰箱。
通过核磁测得聚合物P1分子量为1650-1500-1650，谱图参见图9；通过凝胶渗透色谱测定所述聚合物的分子量分布系数(Mw/Mn，
Figure GDA0003556195960000092
)为1.37；通过差示扫描量热测得聚合物升温及降温过程中的热谱图，谱图参见图11。
将聚合物P1通过热溶解后淬火的方式，以20wt％浓度溶于去离子水中，测得其溶液流变学曲线如图1所示，整体表现为不成胶。
实施例2
一种含有烷基侧链的聚乙二醇/聚酯三嵌段共聚物，称取1.5g聚乙二醇(分子量为1500)于具支烧瓶中，加入20mL甲苯，在氩气保护条件下升温至135℃进行共沸除水。待反应瓶中甲苯剩余5mL左右，停止加热。将所述甲苯溶液冷却至室温，抽换氩气3次，在氩气保护下用注射器向体系内加入2.70g无水ε-己内酯单体和0.90g无水δ-己内酯单体，最后加入0.5g催化剂磷酸二苯酯，得到混合溶液。将所述混合溶液在50℃的油浴中反应4h，冷却、终止聚合后，得到产物溶液。将所述产物溶液滴加至100mL乙醚中，置于-20℃冰箱沉降1h，过滤除去溶剂，后用乙醚少量多次进行清洗以除去残余催化剂，将产物置于真空干燥箱干燥过夜，得到白色固体产物(P2)。该固体为聚乙二醇/聚酯嵌段共聚物，密封保存于-20℃冰箱。
通过核磁测得所述聚合物P2分子量为1680-1500-1680，谱图参见图9；通过凝胶渗透色谱测定所述聚合物的分子量分布系数(Mw/Mn，
Figure GDA0003556195960000091
)为1.31，谱图参见图10；通过差示扫描量热测得聚合物升温及降温过程中的热谱图，谱图参见图11。
将聚合物P2通过热溶解后淬火的方式，以20wt％浓度溶于去离子水中，测得其溶液流变学曲线如图2所示，整体表现为不成胶，但升温后体系模量(粘度)变大。以30wt％浓度溶于去离子水中，测得其溶液流变学曲线如图3所示，整体表现为成热致水凝胶，Tgel为36℃。
实施例3
一种含有烷基侧链的聚乙二醇/聚酯三嵌段共聚物，称取1.5g聚乙二醇(分子量为1500)于具支烧瓶中，加入20mL甲苯，在氩气保护条件下升温至135℃进行共沸除水。待反应瓶中甲苯剩余5mL左右，停止加热。将所述甲苯溶液冷却至室温，抽换氩气3次，在氩气保护下用注射器向体系内加入2.70g无水ε-己内酯单体和1.01g无水δ-辛内酯单体，最后加入0.5g催化剂磷酸二苯酯，得到混合溶液。将所述混合溶液在50℃的油浴中反应4h，冷却、终止聚合后，得到产物溶液。将所述产物溶液滴加至100mL乙醚中，置于-20℃冰箱沉降1h，过滤除去溶剂，后用乙醚少量多次进行清洗以除去残余催化剂，将产物置于真空干燥箱干燥过夜，得到白色固体产物(P3)。该固体为聚乙二醇/聚酯嵌段共聚物，密封保存于-20℃冰箱。
通过核磁测得所述聚合物P3分子量为1640-1500-1640，谱图参见图9；通过凝胶渗透色谱测定所述聚合物的分子量分布系数(Mw/Mn，
Figure GDA0003556195960000101
)为1.32；通过差示扫描量热测得聚合物升温及降温过程中的热谱图，谱图参见图11。
将聚合物P3通过热溶解后淬火的方式，以20wt％浓度溶于去离子水中，测得其溶液流变学曲线如图4所示，整体表现为成热致水凝胶，Tgel为28℃。同时，XRD和偏光显微镜测试显示20wt％的P3水凝胶在37℃的条件下没有发生结晶；相反，单纯的PCL-PEG-CL水凝胶在相同条件下已经发生明显的结晶，如图12所示。
实施例4
一种含有烷基侧链的聚乙二醇/聚酯三嵌段共聚物，称取1.5g聚乙二醇(分子量为1500)于具支烧瓶中，加入20mL甲苯，在氩气保护条件下升温至135℃进行共沸除水。待反应瓶中甲苯剩余5mL左右，停止加热。将所述甲苯溶液冷却至室温，抽换氩气3次，在氩气保护下用注射器向体系内加入2.70g无水ε-己内酯单体和1.12g无水δ-壬内酯单体，最后加入0.5g催化剂磷酸二苯酯，得到混合溶液。将所述混合溶液在50℃的油浴中反应4h，冷却、终止聚合后，得到产物溶液。将所述产物溶液滴加至100mL乙醚中，置于-20℃冰箱沉降1h，过滤除去溶剂，后用乙醚少量多次进行清洗以除去残余催化剂，将产物置于真空干燥箱干燥过夜，得到白色固体产物(P4)。该固体为聚乙二醇/聚酯嵌段共聚物，密封保存于-20℃冰箱。
通过核磁测得所述聚合物P4分子量为1700-1500-1700，通过凝胶渗透色谱测定所述聚合物的分子量分布系数(Mw/Mn，
Figure GDA0003556195960000111
)为1.36。
将聚合物P4通过热溶解后淬火的方式，以20wt％浓度溶于去离子水中，测得其溶液流变学曲线如图5所示，整体表现为成正向凝胶，即低温下呈现不流动的固体状态，升温后转变为可流动的溶胶状态。
实施例5
一种含有烷基侧链的聚乙二醇/聚酯三嵌段共聚物，称取1.5g聚乙二醇(分子量为1500)于具支烧瓶中，加入20mL甲苯，在氩气保护条件下升温至135℃进行共沸除水。待反应瓶中甲苯剩余5mL左右，停止加热。将所述甲苯溶液冷却至室温，抽换氩气3次，在氩气保护下用注射器向体系内加入2.70g无水ε-己内酯单体和1.23g无水δ-癸内酯单体，最后加入0.5g催化剂磷酸二苯酯，得到混合溶液。将所述混合溶液在50℃的油浴中反应4h，冷却、终止聚合后，得到产物溶液。将所述产物溶液滴加至100mL乙醚中，置于-20℃冰箱沉降1h，过滤除去溶剂，后用乙醚少量多次进行清洗以除去残余催化剂，将产物置于真空干燥箱干燥过夜，得到白色固体产物(P5)。该固体为聚乙二醇/聚酯嵌段共聚物，密封保存于-20℃冰箱。
通过核磁测得所述聚合物P5分子量为1710-1500-1710，谱图参见图9；通过凝胶渗透色谱测定所述聚合物的分子量分布系数(Mn/Mw,
Figure GDA0003556195960000112
)为1.25；通过差示扫描量热测得聚合物升温及降温过程中的热谱图，谱图参见图11。
将聚合物P5通过热溶解后淬火的方式，以20wt％浓度溶于去离子水中，测得其溶液流变学曲线如图6所示，整体表现为成正向凝胶。
实施例6
一种含有烷基侧链的聚乙二醇/聚酯三嵌段共聚物，称取1.5g聚乙二醇(分子量为1500)于具支烧瓶中，加入20mL甲苯，在氩气保护条件下升温至135℃进行共沸除水。待反应瓶中甲苯剩余5mL左右，停止加热。将所述甲苯溶液冷却至室温，抽换氩气3次，在氩气保护下用注射器向体系内加入3.02g无水ε-己内酯单体和0.67g无水δ-辛内酯单体，最后加入0.5g催化剂磷酸二苯酯，得到混合溶液。将所述混合溶液在50℃的油浴中反应4h，冷却、终止聚合后，得到产物溶液。将所述产物溶液滴加至100mL乙醚中，置于-20℃冰箱沉降1h，过滤除去溶剂，后用乙醚少量多次进行清洗以除去残余催化剂，将产物置于真空干燥箱干燥过夜，得到白色固体产物(P6)。该固体为聚乙二醇/聚酯嵌段共聚物，密封保存于-20℃冰箱。通过核磁测得所述聚合物P6分子量为1680-1500-1680，通过凝胶渗透色谱测定所述聚合物的分子量分布系数(Mn/Mw,
Figure GDA0003556195960000121
)为1.23。
将聚合物P6通过热溶解后淬火的方式，以20wt％浓度溶于去离子水中，测得其溶液流变学曲线如图7所示，整体表现为成热致水凝胶，Tgel为32℃。
实施例7
一种含有烷基侧链的聚乙二醇/聚酯三嵌段共聚物，称取1.5g聚乙二醇(分子量为1500)于具支烧瓶中，加入20mL甲苯，在氩气保护条件下升温至135℃进行共沸除水。待反应瓶中甲苯剩余5mL左右，停止加热。将所述甲苯溶液冷却至室温，抽换氩气3次，在氩气保护下用注射器向体系内加入3.33g无水ε-己内酯单体和0.37g无水δ-辛内酯单体，最后加入0.5g催化剂磷酸二苯酯，得到混合溶液。将所述混合溶液在50℃的油浴中反应4h，冷却、终止聚合后，得到产物溶液。将所述产物溶液滴加至100mL乙醚中，置于-20℃冰箱沉降1h，过滤除去溶剂，后用乙醚少量多次进行清洗以除去残余催化剂，将产物置于真空干燥箱干燥过夜，得到白色固体产物(P7)。该固体为聚乙二醇/聚酯嵌段共聚物，密封保存于-20℃冰箱。
通过核磁测得所述聚合物P7分子量为1650-1500-1650，通过凝胶渗透色谱测定所述聚合物的分子量分布系数(Mn/Mw,
Figure GDA0003556195960000122
)为1.27。
将聚合物P7通过热溶解后淬火的方式，以20wt％浓度溶于去离子水中，测得其溶液流变学曲线如图8所示，整体表现为成热致水凝胶，Tgel为36℃。
实施例8
一种含有烷基侧链的聚乙二醇/聚酯三嵌段共聚物，称取1.0g聚乙二醇(分子量为1000)于具支烧瓶中，加入20mL甲苯，在氩气保护条件下升温至135℃进行共沸除水。待反应瓶中甲苯剩余5mL左右，停止加热。将所述甲苯溶液冷却至室温，抽换氩气3次，在氩气保护下用注射器向体系内加入2.11g无水ε-己内酯单体和0.23g无水δ-辛内酯单体，最后加入0.5g催化剂磷酸二苯酯，得到混合溶液。将所述混合溶液在40℃的油浴中反应6h，冷却、终止聚合后，得到产物溶液。将所述产物溶液滴加至100mL乙醚中，置于-20℃冰箱沉降1h，过滤除去溶剂，后用乙醚少量多次进行清洗以除去残余催化剂，将产物置于真空干燥箱干燥过夜，得到白色固体产物(P8)。该固体为聚乙二醇/聚酯嵌段共聚物，密封保存于-20℃冰箱。
通过核磁测得所述聚合物P8分子量为1070-1000-1070，通过凝胶渗透色谱测定所述聚合物的分子量分布系数(Mn/Mw,
Figure GDA0003556195960000131
)为1.36。
将聚合物P8通过热溶解后淬火的方式，以25wt％浓度溶于细胞培养液中，其溶液整体表现为成热致水凝胶。
实施例9
一种含有烷基侧链的聚乙二醇/聚酯三嵌段共聚物，称取2.0g聚乙二醇(分子量为2000)于具支烧瓶中，加入20mL甲苯，在氩气保护条件下升温至135℃进行共沸除水。待反应瓶中甲苯剩余5mL左右，停止加热。将所述甲苯溶液冷却至室温，抽换氩气3次，在氩气保护下用注射器向体系内加入3.60g无水ε-己内酯单体、0.62g无水δ-癸内酯单体和0.59g无水δ-壬内酯单体，最后加入0.5g催化剂磷酸二苯酯，得到混合溶液。将所述混合溶液在50℃的油浴中反应4h，冷却、终止聚合后，得到产物溶液。将所述产物溶液滴加至100mL乙醚中，置于-20℃冰箱沉降1h，过滤除去溶剂，后用乙醚少量多次进行清洗以除去残余催化剂，将产物置于真空干燥箱干燥过夜，得到白色固体产物(P9)。该固体为聚乙二醇/聚酯嵌段共聚物，密封保存于-20℃冰箱。
通过核磁测得所述聚合物P9分子量为2270-2000-2270，通过凝胶渗透色谱测定所述聚合物的分子量分布系数(Mn/Mw,
Figure GDA0003556195960000141
)为1.32。
将聚合物P9通过热溶解后淬火的方式，以20wt％浓度溶于PBS缓冲溶液中，其溶液整体表现为成正向凝胶。
实施例10
一种含有烷基侧链的聚乙二醇/聚酯三嵌段共聚物，称取0.45g聚乙二醇(分子量为450)于具支烧瓶中，加入20mL甲苯，在氩气保护条件下升温至135℃进行共沸除水。待反应瓶中甲苯剩余5mL左右，停止加热。将所述甲苯溶液冷却至室温，抽换氩气3次，在氩气保护下用注射器向体系内加入1.06g无水ε-己内酯单体、0.07g无水δ-戊内酯单体和0.08g无水δ-己内酯单体，最后加入0.5g催化剂磷酸二苯酯，得到混合溶液。将所述混合溶液在30℃的油浴中反应5h，冷却、终止聚合后，得到产物溶液。将所述产物溶液滴加至100mL乙醚中，置于-20℃冰箱沉降1h，过滤除去溶剂，后用乙醚少量多次进行清洗以除去残余催化剂，将产物置于真空干燥箱干燥过夜，得到白色固体产物(P10)。该固体为聚乙二醇/聚酯嵌段共聚物，密封保存于-20℃冰箱。
通过核磁测得聚合物P10分子量为670-450-670，通过凝胶渗透色谱测定所述聚合物的分子量分布系数(Mn/Mw,
Figure GDA0003556195960000142
)为1.42。
将聚合物P10通过热溶解后淬火的方式，以5wt％浓度溶于生理盐水中，其溶液整体表现为不成胶。
实施例11
一种含有烷基侧链的聚乙二醇/聚酯两嵌段共聚物，称取0.55g聚乙二醇单甲醚(分子量为550)于具支烧瓶中，加入20mL甲苯，在氩气保护条件下升温至135℃进行共沸除水。待反应瓶中甲苯剩余5mL左右，停止加热。将所述甲苯溶液冷却至室温，抽换氩气3次，在氩气保护下用注射器向体系内加入1.02g无水ε-己内酯单体和0.29g无水δ-戊内酯单体，最后加入0.5g催化剂磷酸二苯酯，得到混合溶液。将所述混合溶液在50℃的油浴中反应4h，冷却、终止聚合后，得到产物溶液。将所述产物溶液滴加至100mL乙醚中，置于-20℃冰箱沉降1h，过滤除去溶剂，后用乙醚少量多次进行清洗以除去残余催化剂，将产物置于真空干燥箱干燥过夜，得到白色固体产物(P11)。该固体为聚乙二醇/聚酯嵌段共聚物，密封保存于-20℃冰箱。
通过核磁测得聚合物P11分子量为550-1240，通过凝胶渗透色谱测定所述聚合物的分子量分布系数(Mn/Mw,
Figure GDA0003556195960000151
)为1.38。
将聚合物P11通过热溶解后淬火的方式，以25wt％浓度溶于细胞培养液中，其溶液整体表现为不成胶。
实施例12
一种含有烷基侧链的聚乙二醇/聚酯两嵌段共聚物，称取1.00g聚乙二醇单甲醚(分子量为1000)于具支烧瓶中，加入20mL甲苯，在氩气保护条件下升温至135℃进行共沸除水。待反应瓶中甲苯剩余5mL左右，停止加热。将所述甲苯溶液冷却至室温，抽换氩气3次，在氩气保护下用注射器向体系内加入1.82g无水ε-己内酯单体和0.59g无水δ-己内酯单体，最后加入0.5g催化剂磷酸二苯酯，得到混合溶液。将所述混合溶液在50℃的油浴中反应4h，冷却、终止聚合后，得到产物溶液。将所述产物溶液滴加至100mL乙醚中，置于-20℃冰箱沉降1h，过滤除去溶剂，后用乙醚少量多次进行清洗以除去残余催化剂，将产物置于真空干燥箱干燥过夜，得到白色固体产物(P12)。该固体为聚乙二醇/聚酯嵌段共聚物，密封保存于-20℃冰箱。
通过核磁测得所述聚合物P12分子量为1000-2100，通过凝胶渗透色谱测定所述聚合物的分子量分布系数(Mn/Mw,
Figure GDA0003556195960000152
)为1.32。
将聚合物P12通过热溶解后淬火的方式，以30wt％浓度溶于细胞培养液中，其溶液整体表现为成热致水凝胶。
实施例13
一种含有烷基侧链的聚乙二醇/聚酯两嵌段共聚物，称取0.75g聚乙二醇单甲醚(分子量为750)于具支烧瓶中，加入20mL甲苯，在氩气保护条件下升温至135℃进行共沸除水。待反应瓶中甲苯剩余5mL左右，停止加热。将所述甲苯溶液冷却至室温，抽换氩气3次，在氩气保护下用注射器向体系内加入1.36g无水ε-己内酯单体和0.52g无水δ-辛内酯单体，最后加入0.5g催化剂磷酸二苯酯，得到混合溶液。将所述混合溶液在50℃的油浴中反应4h，冷却、终止聚合后，得到产物溶液。将所述产物溶液滴加至100mL乙醚中，置于-20℃冰箱沉降1h，过滤除去溶剂，后用乙醚少量多次进行清洗以除去残余催化剂，将产物置于真空干燥箱干燥过夜，得到白色固体产物(P13)。该固体为聚乙二醇/聚酯嵌段共聚物，密封保存于-20℃冰箱。
通过核磁测得所述聚合物P13分子量为750-1620，通过凝胶渗透色谱测定所述聚合物的分子量分布系数(Mn/Mw,
Figure GDA0003556195960000161
)为1.35。
将聚合物P13通过热溶解后淬火的方式，以40wt％浓度溶于PBS缓冲液中，其溶液整体表现为成热致水凝胶。
实施例14
一种含有烷基侧链的聚乙二醇/聚酯两嵌段共聚物，称取0.75g聚乙二醇单甲醚(分子量为750)于具支烧瓶中，加入20mL甲苯，在氩气保护条件下升温至135℃进行共沸除水。待反应瓶中甲苯剩余5mL左右，停止加热。将所述甲苯溶液冷却至室温，抽换氩气3次，在氩气保护下用注射器向体系内加入1.32g无水ε-己内酯单体和0.57g无水δ-壬内酯单体，最后加入0.5g催化剂磷酸二苯酯，得到混合溶液。将所述混合溶液在50℃的油浴中反应4h，冷却、终止聚合后，得到产物溶液。将所述产物溶液滴加至100mL乙醚中，置于-20℃冰箱沉降1h，过滤除去溶剂，后用乙醚少量多次进行清洗以除去残余催化剂，将产物置于真空干燥箱干燥过夜，得到白色固体产物(P14)。该固体为聚乙二醇/聚酯嵌段共聚物，密封保存于-20℃冰箱。
通过核磁测得所述聚合物P14分子量为750-1870，通过凝胶渗透色谱测定所述聚合物的分子量分布系数(Mn/Mw,
Figure GDA0003556195960000162
)为1.41。
将聚合物P14通过热溶解后淬火的方式，以35wt％浓度溶于生理盐水中，其溶液整体表现为成正向凝胶。
实施例15
一种含有烷基侧链的聚乙二醇/聚酯两嵌段共聚物，称取1.50g聚乙二醇单甲醚(分子量为1500)于具支烧瓶中，加入20mL甲苯，在氩气保护条件下升温至135℃进行共沸除水。待反应瓶中甲苯剩余5mL左右，停止加热。将所述甲苯溶液冷却至室温，抽换氩气3次，在氩气保护下用注射器向体系内加入2.58g无水ε-己内酯单体和1.14g无水δ-癸内酯单体，最后加入0.5g催化剂磷酸二苯酯，得到混合溶液。将所述混合溶液在50℃的油浴中反应4h，冷却、终止聚合后，得到产物溶液。将所述产物溶液滴加至100mL乙醚中，置于-20℃冰箱沉降1h，过滤除去溶剂，后用乙醚少量多次进行清洗以除去残余催化剂，将产物置于真空干燥箱干燥过夜，得到白色固体产物(P15)。该固体为聚乙二醇/聚酯嵌段共聚物，密封保存于-20℃冰箱。
通过核磁测得所述聚合物P15分子量为1500-3240，通过凝胶渗透色谱测定所述聚合物的分子量分布系数(Mn/Mw,
Figure GDA0003556195960000171
)为1.34。
将聚合物P15通过热溶解后淬火的方式，以15wt％浓度溶于细胞培养液中，其溶液整体表现为成热致水凝胶。
实施例16
一种含有烷基侧链的聚乙二醇/聚酯热致水凝胶缓释制剂，取实施例3中的20wt％的P3水溶液，加入0.1wt％的吐温80调节剂，和秋水仙碱溶解均匀，药物浓度为0.25mg/mL。秋水仙碱为治疗心肌梗死的临床药物，通过在本实施例中的水凝胶制剂进行药物缓释，有望提高其临床效果。因而，本实施例具有在心血管疾病治疗领域应用的前景。
实施例17
一种含有烷基侧链的聚乙二醇/聚酯热致水凝胶缓释制剂，取实施例3中的P3以25wt％的浓度溶于生理盐水中，加入0.05wt％的吐温40调节剂，和紫杉醇溶解均匀，药物浓度为4mg/mL。紫杉醇为治疗癌症的临床药物，通过在本实施例中的水凝胶制剂进行药物缓释，有望提高其临床效果。因而，本实施例具有在癌症治疗领域应用的前景。
实施例18
一种含有烷基侧链的聚乙二醇/聚酯热致水凝胶缓释制剂，取实施例3中的P3以28wt％的浓度溶于细胞培养液中，加入0.01wt％的透明质酸调节剂，和利西拉来溶解均匀，药物浓度为4mg/mL。利西拉来为治疗糖尿病的临床药物，通过在本实施例中的水凝胶制剂进行药物缓释，有望提高其临床效果。因而，本实施例具有在糖尿病治疗领域应用的前景。
实施例19
取实施例3中获得的聚合物P3溶液1g于缓释瓶中，升温至37℃原位成胶，在凝胶上方加入50mL的PBS缓冲液。每隔1周更换一次上层PBS缓冲液，并每隔一段时间吸取一定凝胶，冻干后通过凝胶渗透色谱测定残余凝胶的分子量分布。如图13所示，结果显示聚合物P3在体外降解非常缓慢。进一步将聚合物P3溶液注射到ICR小鼠皮下，发现原位形成的水凝胶在小鼠皮下维持时间不到2周。当聚合物溶液浓度提高至30wt％，原位形成的热致水凝胶在小鼠皮下则能够维持时间2周以上。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (9)

1.一种含有烷基侧链的聚乙二醇/聚酯嵌段共聚物，其特征在于，所述嵌段共聚物为BAB或AB结构，且包括25-35 %的亲水嵌段A，65-75 %的疏水嵌段B，其中，所述亲水嵌段A为平均分子量为450-2000的双端羟基聚乙二醇或单端羟基聚乙二醇；嵌段B为聚酯嵌段，由ε-己内酯单体和5-烷基δ-戊内酯类单体无规共聚而成，所述ε-己内酯单体与5-烷基δ-戊内酯类单体的摩尔比≥3:1；所述5-烷基δ-戊内酯类单体为δ-戊内酯、δ-己内酯、δ-辛内酯、δ-壬内酯、δ-癸内酯中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的一种含有烷基侧链的聚乙二醇/聚酯嵌段共聚物，其特征在于，所述嵌段共聚物的分子量为1700-6600。
3.根据权利要求2所述的一种含有烷基侧链的聚乙二醇/聚酯嵌段共聚物，其特征在于，所述嵌段B中ε-己内酯单体与5-烷基δ-戊内酯类单体的摩尔比为:
ε-己内酯单体：δ-己内酯 ≥ 3.4:1，或
ε-己内酯单体：δ-辛内酯 ≥ 3:1，或
ε-己内酯单体：δ-壬内酯 ≥ 10:1，或
ε-己内酯单体：δ-癸内酯 ≥ 10:1。
4.一种热致水凝胶制剂，包括凝胶载体材料和溶媒，其特征在于，所述凝胶载体材料包括一种或多种如权利要求3所述的含有烷基侧链的聚乙二醇/聚酯嵌段共聚物，且所述凝胶载体材料在所述热致水凝胶制剂中的含量为5-40 wt%。
5.根据权利要求4所述的一种热致水凝胶制剂，其特征在于，所述溶媒包括纯水、生理盐水、缓冲溶液、细胞培养液、动植物及人体的体液或组织培养液。
6.根据权利要求4所述的一种热致水凝胶制剂，其特征在于，还包括0.0001-15 wt%的调节剂，且所述调节剂包括糖、盐、羧甲基纤维素钠、（碘）甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、吐温20、吐温40、吐温80、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、壳聚糖、胶原蛋白、明胶、蛋白胶、透明质酸、聚乙二醇中的一种或多种。
7.根据权利要求6所述的一种热致水凝胶制剂，其特征在于，还包括物理包覆于热致水凝胶制剂中的药物，所述药物包括秋水仙碱、白藜芦醇、喜树碱、10-羟基喜树碱、阿霉素、紫杉醇、多西紫杉醇、顺铂、吉西他滨、他莫昔芬、氟他胺、亮丙瑞林、福美司坦、地塞米松、胰岛素、二甲双胍、利西拉来、利拉鲁肽、艾塞那肽及上述药物的衍生物或药理活性片段。
8.一种如权利要求4-7任一所述的热致水凝胶制剂的应用，其特征在于，所述热致水凝胶在组织工程和药物递送领域中的应用。
9.根据权利要求8所述的一种热致水凝胶制剂的应用，其特征在于，所述热致水凝胶溶胶-凝胶转变温度为4 ℃-37 ℃。
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