CN114984296A - 一种具有x射线显影能力的热致水凝胶栓塞剂及应用 - Google Patents

一种具有x射线显影能力的热致水凝胶栓塞剂及应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于医用高分子材料技术领域，具体涉及一种具有X射线显影能力的热致水凝胶栓塞剂及应用。本发明所提出的热致水凝胶栓塞剂在低温下呈自由流动的溶胶，可以更好地混合并增溶疏水性的碘油和药物等物质；注射到靶血管后发生溶胶‑凝胶相转变，形成的凝胶具有优异的剪切变稀性能，可以通过导管进行输送，不会堵管，并且可实现主要血管和末梢血管的完全栓塞，抑制侧枝循环生成；另外增溶后的碘油和其他造影剂增强了栓塞剂的X射线显影能力，这不仅方便医生在DSA的引导下进行手术，而且便于术后定期随访；栓塞后缓释抗癌药物可以进一步巩固栓塞治疗效果。

Description

一种具有X射线显影能力的热致水凝胶栓塞剂及应用
技术领域
本发明属于医用高分子材料技术领域，具体涉及一种具有X射线显影能力的热致水凝胶栓塞剂及应用。
背景技术
介入放射学主要是指在X射线透视、计算机断层扫描、磁共振成像、超声等图像引导下，结合各种微创手术，对疾病进行诊断和治疗的一系列技术。其中经导管动脉栓塞术(Transcatheter arterial embolization,TAE)是一种重要的介入治疗手段。其主要的操作是在数字减影血管造影(DSA)的引导下，医生经皮穿刺血管，将柔性的导管直接引导到需要干预的病灶的靶血管，再通过导管输送栓塞剂以减缓或阻塞靶血管血液供应。TAE的优点是微创、感染风险小、不使用或很少使用全身麻醉，而且恢复时间短、成功率高。栓塞材料的选择和设计对TAE的成功起着至关重要的作用，但现有的栓塞剂仍存在一些问题，弹簧圈成本高价格昂贵；微球栓塞剂如聚乙烯醇微球、海藻酸钠微球等由于尺寸分布有限，所以无法栓塞末梢血管，栓塞后容易形成侧支循环，而且微球栓塞剂不具有X射线显影能力，给医生的操作和术后随访带来了困难；液体栓塞剂如无水乙醇、碘油等只能暂时栓塞血管，会很快被清除，导致血流再通，再通后，异位栓塞风险也会增加。所以现在临床上急需一种可以克服上述困难的栓塞剂。
发明内容
有鉴于此，本发明的第一个目的是针对现有技术中存在的问题，提供一种具有X射线显影能力的热致水凝胶栓塞剂。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种具有X射线显影能力的热致水凝胶栓塞剂，包括以下重量份数的原料：两亲性聚合物6～15份、造影剂10～30份、抗肿瘤药物0～5份、50～65份水基溶剂。
值得说明的是，本发明提出的X射线显影热致水凝胶栓塞剂是以两亲性聚合物、造影剂、抗癌药物和水基溶剂共混得到的水体系，该体系具有热致凝胶化能力，在低温下可以更好地混合和增溶疏水性的碘油和药物等物质，递送入靶血管中后，在温度的刺激下迅速转变为半固体的凝胶，溶胶-凝胶相转变温度范围为4℃-37℃；另外栓塞剂具有优异的剪切变稀性质使其更易于经导管输送，不会堵管，可以实现主要血管和末梢血管的完全栓塞，充分抑制血管再通和侧枝循环生成，且可以在靶血管实现长时间的堵塞。其中，其剪切变稀性质源于栓塞剂本身的结构特点，PEG/聚氨基酸凝胶为物理凝胶，内部的相互作用主要包括疏水相互作用、氢键等，另外聚氨基酸嵌段还能够自组装得到高级结构：无规卷曲、α螺旋、β折叠等，这些作用、结构在剪切力作用下会被破坏，表现为模量下降，但撤去剪切力后，可以回复到之前的水平，这使得栓塞剂本身具有更好的可注射性和栓塞能力，在经过狭长的导管输送时，栓塞剂受到剪切力作用，内部结构被部分破坏，所以更容易注射，在从导管口注射出来后，剪切力被撤去，栓塞剂可以回复到之前的模量并适应血管的构造，实现更有效的栓塞。
进一步的，所述两亲性聚合物包括40wt％～60wt％的亲水嵌段聚乙二醇，60wt％～40wt％的疏水嵌段聚氨基酸。
更进一步的，所述亲水嵌段聚乙二醇的分子量范围为750～5000，所述疏水嵌段聚氨基酸的分子量范围为400～5000。
更进一步的，所述聚氨基酸包括丙氨酸(A)、苯丙氨酸(F)、亮氨酸(L)、异亮氨酸(I)、缬氨酸(V)、天冬氨酸(D)、天冬氨酸甲酯(MeD)、天冬氨酸乙酯(EtD)、天冬氨酸苄酯(BnD)、谷氨酸(E)、谷氨酸甲酯(MeE)、谷氨酸乙酯(EtE)、谷氨酸苄酯(BnE)的均聚物，或上述单体以任何形式形成的共聚物。
进一步的，所述两亲性聚合物选自为BAB三嵌段共聚物、AB两嵌段共聚物、A-g-B或B-g-A型接枝嵌段共聚物、N-arm-(AB)或N-arm-(BA)型的N臂嵌段共聚物中的一种或多种，其中N为大于2小于10的整数。
热致水凝胶材料是指随温度变化，其水溶液可以发生溶胶-凝胶相转变的一类材料，由于其低温时呈自由流动的溶胶状态，可以更方便地混合药物等活性治疗物质，在减少药物失活的同时还实现了很高的包封效率；热致水凝胶还具有良好的可注射性，能够结合各种微创手术直接递送至病灶部位，可以充分填塞体内的腔道和血管，同时在体温的刺激下快速发生溶胶-凝胶相转变，转变为具有缓释药物功能的半固体物质；而且转变为凝胶后在体内具有一定稳定性，可抵抗一定程度的血流冲击；降解周期范围在一周到几个月，所以可以实现对病灶部位的长期治疗。具有合适组成的PEG/聚氨基酸共聚物是一类优秀的热致水凝胶材料，聚乙二醇是被FDA批准用于人体的材料，具有优异的稳定性和安全性，可以从肝肾代谢；聚氨基酸段由肽键连接而成，可被体内的蛋白水解酶降解。PEG/聚氨基酸共聚物热致水凝胶还可以作为细胞培养基质，促进干细胞分化，具有优异的生物相容性。将其作为栓塞剂使用，可以实现主要血管和末梢血管的完全栓塞，栓塞后缓释化疗药物可以进一步杀伤肿瘤组织，进一步巩固栓塞治疗效果。
进一步的，所述造影剂包括碘油、碘海醇、碘帕醇、碘克沙醇、碘佛醇、碘酞葡胺、碘普罗胺中的一种或多种的组合。
值得说明的是，本发明所提出的聚乙二醇/聚氨基酸两亲性聚合物在水基溶液中自组装成胶束，该胶束由疏水的聚氨基酸段作为核，亲水的聚乙二醇段作为晕，具有增溶不溶于水的碘油的能力，所以碘油和水体系能够充分混合均匀，这更方便医生在DSA的引导下进行手术；另外随着温度的升高，胶束发生缔合形成胶束网络结构，聚合物水溶液发生溶胶-凝胶相转变成为凝胶，包载的碘油被进一步固定在凝胶内部，可以保持长期的稳定的造影能力，体外实验证明栓塞剂造影能力至少能够稳定保持30d(图10)，克服了小分子造影剂快速扩散的缺点，便于医生进行术后定期随访；同时，考虑到部分病人对碘的耐受能力较差，本发明提供的栓塞剂混合碘油的同时也可以加入部分水溶性造影剂。
进一步的，所述抗肿瘤药物包括阿霉素、紫杉醇、多西他赛、长春瑞滨、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、卡培他滨、索拉菲尼、仑伐替尼、雷莫芦单抗、阿帕替尼、顺铂、奥沙利铂、平阳霉素、博来霉素、瑞戈非尼、卡博替尼、伊立替康、纳武单抗中的一种或多种的组合。
应当理解的，本发明所提出的热致水凝胶栓塞剂还可以负载抗癌药物，在栓塞靶位置缓慢释放，降低药物对人体其他正常器官毒性的同时，进一步巩固栓塞的治疗效果。所以本发明虽然限定了药物的种类，但其他的抗癌药物，在适当情况下均可使用本发明的热致水凝胶栓塞剂进行负载。
进一步的，所述水基溶剂为纯水、生理盐水、磷酸盐缓冲溶液、细胞培养液、组织培养液中的一种或多种的组合。
应当理解的，本发明虽然限定了溶媒的种类，但其他的水溶液或不以有机溶剂为主体的介质都可以在适当情况下作为本发明的溶媒。
进一步的，本发明公开的具有X射线显影能力的热致水凝胶栓塞剂还包括0～15份的调节剂，所述调节剂包括吐温20、吐温60、吐温80、纳米锂藻土、甲壳素、木糖醇、羧甲基纤维素钠、甘露醇、蛋白胶、山梨醇、软骨素、卡波姆、聚乙二醇、明胶中的一种或多种的组合。
考虑到发明的实现，本发明示范性地公开一种如上所述具有X射线显影能力的热致水凝胶栓塞剂的制备方法。但应当理解，该公开不是对其制备方法的限定。在基于现有技术且没有依赖创造性工作的前提下获得的其他可以得到本发明所述具有X射线显影能力的热致水凝胶栓塞剂的制备方法，依然视为已被公开的技术手段。
一种具有X射线显影能力的热致水凝胶栓塞剂的制备方法，首先将两亲性嵌段共聚物在溶胶-凝胶相转变温度之下充分溶解在水基溶剂的溶媒中，然后加入造影剂、抗癌药物(和调节剂)搅拌至均匀的聚合物水体系，即得到如上所述的X射线显影热致水凝胶栓塞剂。
本发明提出的第二个目的在于提供一种如上所述的具有X射线显影能力的热致水凝胶栓塞剂在制备栓塞治疗材料中的应用。
本发明提出的X射线显影的热致热致水凝胶栓塞剂及通过其制备的材料可以用于栓塞治疗，包括颅内动静脉畸形、动静脉瘘、精索静脉曲张、鼻咽血管纤维瘤、消化道出血、原发性产后出血、手术出血、外伤性出血的栓塞治疗；肝癌、肾癌、肾上腺癌、肺癌、前列腺癌、子宫肌瘤等肿瘤的栓塞治疗，脾功能亢进或巨脾器官的栓塞治疗，肝切除术前门静脉的栓塞等。
与现有技术相比，本发明公开的具有X射线显影能力的热致水凝胶栓塞剂在低温下呈自由流动的溶胶，可以更好地混合并增溶疏水性的碘油和药物等物质；注射到靶血管后发生溶胶-凝胶相转变，形成的凝胶具有优异的剪切变稀性能，可以通过导管进行输送，不会堵管，可实现主要血管和末梢血管的完全栓塞，抑制侧枝循环生成；栓塞后缓释抗癌药物可以进一步巩固栓塞治疗效果；另外增溶后的碘油和其他造影剂增强了栓塞剂的X射线显影能力，这不仅方便医生在DSA的引导下进行手术，而且便于术后定期随访。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图
图1为实施例1中所制备的Copolymer-1在三氟氘代乙酸中的核磁氢谱图。
图2为实施例2中所制备的Copolymer-2在三氟氘代乙酸中的核磁氢谱图。
图3为实施例7中所制备的Copolymer-7在三氟氘代乙酸中的核磁氢谱图。
图4为实施例25中所制备的Embolization agent-2的变温动态流变曲线图，溶胶凝胶相转变温度在12摄氏度。
图5为实施例25中所制备的Embolization agent-2的光学照片和Micro-CT横纵截面图片，根据Micro-CT扫描重构结果，计算得到栓塞剂的Hounsfield Unit约为2600。
图6为实施例25中所制备的Embolization agent-2在37摄氏度的剪切变稀性质测试。
图7为实施例25中所制备的Embolization agent-2用于兔单侧肾栓塞6周后，解剖取出正常肾和栓塞肾的光学拍照。
图8为实施例25中所制备的Embolization agent-2用于比格犬单侧肾栓塞3个月后，解剖取出正常肾和栓塞肾的解剖光学拍照。
图9实施例25中所制备的Embolization agent-2用于兔单侧股动脉栓塞2小时后，正常兔腿和栓塞兔腿的温度产生显著差异。
图10为实施例25中所制备的Embolization agent-2在20摄氏度下保持0d，30d后的Micro-CT扫描结果，将瓶内栓塞剂由上到下分成五部分，每部分间的HU值无显著性差异。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
在这里专用的词“实施例”，作为“示例性”所说明的任何实施例不必解释为优于或好于其它实施例。本申请实施例中性能指标测试，除非特别说明，采用本领域常规试验方法。应理解，本申请中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本申请公开的内容。
除非另有说明，否则本文使用的技术和科学术语具有本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义；作为本申请中其它未特别注明的试验方法和技术手段均指本领域内普通技术人员通常采用的实验方法和技术手段。
本文所用的术语“基本”和“大约”用于描述小的波动。例如，它们可以是指小于或等于±5％，如小于或等于±2％，如小于或等于±1％，如小于或等于±0.5％，如小于或等于±0.2％，如小于或等于±0.1％，如小于或等于±0.05％。在本文中以范围格式表示或呈现的数值数据，仅为方便和简要起见使用，因此应灵活解释为不仅包括作为该范围的界限明确列举的数值，还包括该范围内包含的所有独立的数值或子范围。例如，“1～5％”的数值范围应被解释为不仅包括1％至5％的明确列举的值，还包括在所示范围内的独立值和子范围。因此，在这一数值范围中包括独立值，如2％、3.5％和4％，和子范围，如1％～3％、2％～4％和3％～5％等。这一原理同样适用于仅列举一个数值的范围。此外，无论该范围的宽度或所述特征如何，这样的解释都适用。
为了更好的说明本申请内容，在下文的具体实施例中给出了众多的具体细节。本领域技术人员应当理解，没有某些具体细节，本申请同样可以实施。在实施例中，对于本领域技术人员熟知的一些方法、手段、仪器、设备等未作详细描述，以便凸显本申请的主旨。
在不冲突的前提下，本申请实施例公开的技术特征可以任意组合，得到的技术方案属于本申请实施例公开的内容。
本发明公开了一种具有X射线显影能力的热致水凝胶栓塞剂，包括以下重量份数的原料：两亲性聚合物6～15份、造影剂10～30份、抗肿瘤药物0～5份、50～65份水基溶剂。
在另一些实施例中，还包括0～15份的调节剂，所述调节剂包括吐温20、吐温60、吐温80、纳米锂藻土、甲壳素、木糖醇、羧甲基纤维素钠、甘露醇、蛋白胶、山梨醇、软骨素、卡波姆、聚乙二醇、明胶中的一种或多种的组合。
其中，所述两亲性聚合物包括40wt％～60wt％的亲水嵌段聚乙二醇，60wt％～40wt％的疏水嵌段聚氨基酸。
优选的，所述亲水嵌段聚乙二醇的分子量范围为750～5000，所述疏水嵌段聚氨基酸的分子量范围为400～5000；且，
所述聚氨基酸包括丙氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、天冬氨酸甲酯、天冬氨酸乙酯、天冬氨酸苄酯、谷氨酸、谷氨酸甲酯、谷氨酸乙酯、谷氨酸苄酯的均聚物，或上述单体以任何形式形成的共聚物；且，
所述两亲性聚合物选自为BAB三嵌段共聚物、AB两嵌段共聚物、A-g-B或B-g-A型接枝嵌段共聚物、N-arm-(AB)或N-arm-(BA)型的N臂嵌段共聚物中的一种或多种，其中N为大于2小于10的整数。
所述造影剂包括碘油、碘海醇、碘帕醇、碘克沙醇、碘佛醇、碘酞葡胺、碘普罗胺中的一种或多种的组合。所述抗肿瘤药物包括阿霉素、紫杉醇、多西他赛、长春瑞滨、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、卡培他滨、索拉菲尼、仑伐替尼、雷莫芦单抗、阿帕替尼、顺铂、奥沙利铂、平阳霉素、博来霉素、瑞戈非尼、卡博替尼、伊立替康、纳武单抗中的一种或多种的组合。所述水基溶剂为纯水、生理盐水、磷酸盐缓冲溶液、细胞培养液、组织培养液中的一种或多种的组合。
本发明还公开了如上所述的具有X射线显影能力的热致水凝胶栓塞剂在制备栓塞治疗材料中的应用。
为更好地理解本发明，下面通过以下实施例对本发明作进一步具体的阐述，但不可理解为对本发明的限定，对于本领域的技术人员根据上述发明内容所作的一些非本质的改进与调整，也视为落在本发明的保护范围内。
实施例1
一种两亲性聚合物：
以mPEG2000-NH2为大分子引发剂，L-丙氨酸-NCA为单体，通过开环聚合合成(mPEG-PA,Coploymer-1)嵌段共聚物。具体步骤如下：首先，将1.0g单甲醚氨基化聚乙二醇和50mL甲苯共沸除水，密封冷却至室温，之后加入50mL无水DCM和1mmol 18-冠醚-6搅拌均匀，然后将1.4g L-丙氨酸-NCA单体完全溶解在2mL超干DMF中，并转移至单甲醚氨基化聚乙二醇的DCM溶液中，在氩气氛围下室温反应6h。体系反应结束后浓缩、乙醚沉降、真空干燥，将所得固体在去离子水中充分溶解后，5000r/min离心15min，取上清液冻干，即得到Coploymer-1白色固体粉末。根据产物的核磁氢谱计算得到嵌段共聚物的数均分子量为3550，通过DMF相凝胶渗透色谱测试得到的分子量分布为1.12。该聚合物的水溶液具有热致凝胶化性能。
实施例2
一种两亲性聚合物：
以NH2-PEG2000-NH2为大分子引发剂，L-丙氨酸-NCA为单体，通过开环聚合合成(PA-PEG-PA,Coploymer-2)三嵌段共聚物。具体步骤如下：首先，将1.0g氨基化聚乙二醇和50mL甲苯共沸除水，密封冷却至室温，之后加入50mL无水DCM和2mmol 18-冠醚-6搅拌均匀，然后将1.4g L-丙氨酸-NCA单体完全溶解在2mL超干DMF，并转移至氨基化聚乙二醇DCM溶液中，在氩气氛围下室温反应进行6h。体系反应结束后浓缩、乙醚沉降、真空干燥，将所得固体在去离子水中充分溶解后，5000r/min离心15min，取上清液冻干，即得到Coploymer-2白色固体粉末。根据产物的核磁氢谱计算得到嵌段共聚物的数均分子量为3360，通过DMF相凝胶渗透色谱测试得到的分子量分布为1.13。该聚合物的水溶液具有热致凝胶化性能。
实施例3
一种两亲性聚合物：
以mPEG4000-NH2为大分子引发剂，L-丙氨酸-NCA为单体，通过开环聚合合成(mPEG-PA,Coploymer-3)嵌段共聚物。具体步骤如下：首先，将1.0g单甲醚氨基化聚乙二醇和50mL甲苯共沸除水，密封冷却至室温，之后加入50mL无水DCM和0.5mmol 18-冠醚-6搅拌均匀，然后将1.4g L-丙氨酸-NCA单体完全溶解在2mL超干DMF中，并转移至单甲醚氨基化聚乙二醇的DCM溶液中，在氩气氛围下室温反应6h。体系反应结束后浓缩、乙醚沉降、真空干燥，将所得固体在去离子水中充分溶解后，5000r/min离心15min，取上清液冻干，即得到Coploymer-3白色固体粉末。根据产物的核磁氢谱计算得到嵌段共聚物的数均分子量为7120，通过DMF相凝胶渗透色谱测试得到的分子量分布为1.09。该聚合物的水溶液具有热致凝胶化性能。
实施例4
一种两亲性聚合物：
以NH2-PEG4000-NH2为大分子引发剂，L-丙氨酸-NCA为单体，通过开环聚合合成(PA-PEG-PA,Coploymer-4)三嵌段共聚物。具体步骤如下：首先，将1.0g氨基化聚乙二醇和50mL甲苯共沸除水，密封冷却至室温，之后加入50mL无水DCM和1mmol 18-冠醚-6搅拌均匀，然后将1.4g L-丙氨酸-NCA单体完全溶解在2mL超干DMF，并转移至氨基化聚乙二醇DCM溶液中，在氩气氛围下室温反应进行6h。体系反应结束后浓缩、乙醚沉降、真空干燥，将所得固体在去离子水中充分溶解后，5000r/min离心15min，取上清液冻干，即得到Coploymer-4白色固体粉末。根据产物的核磁氢谱计算得到嵌段共聚物的数均分子量为6930，通过DMF相凝胶渗透色谱测试得到的分子量分布为1.16。该聚合物的水溶液具有热致凝胶化性能。
实施例5
一种两亲性聚合物：
以mPEG5000-NH2为大分子引发剂，L-丙氨酸-NCA为单体，通过开环聚合合成(mPEG-PA,Coploymer-5)嵌段共聚物。具体步骤如下：首先，将1.0g单甲醚氨基化聚乙二醇和50mL甲苯共沸除水，密封冷却至室温，之后加入50mL无水DCM和0.2mmol 18-冠醚-6搅拌均匀，然后将1.4g L-丙氨酸-NCA单体完全溶解在2mL超干DMF中，并转移至单甲醚氨基化聚乙二醇的DCM溶液中，在氩气氛围下室温反应6h。体系反应结束后浓缩、乙醚沉降、真空干燥，将所得固体在去离子水中充分溶解后，5000r/min离心15min，取上清液冻干，即得到Coploymer-5白色固体粉末，产率80％。根据产物的核磁氢谱计算得到嵌段共聚物的数均分子量为8970，通过DMF相凝胶渗透色谱测试得到的分子量分布为1.05。该聚合物的水溶液具有热致凝胶化性能。
实施例6
一种两亲性聚合物：
以NH2-PEG5000-NH2为大分子引发剂，L-丙氨酸-NCA为单体，通过开环聚合合成(PA-PEG-PA,Coploymer-6)三嵌段共聚物。具体步骤如下：首先，将1.0g氨基化聚乙二醇和50mL甲苯共沸除水，密封冷却至室温，之后加入50mL无水DCM和0.4mmol 18-冠-6搅拌均匀，然后将1.4g L-丙氨酸-NCA单体完全溶解在2mL超干DMF，并转移至氨基化聚乙二醇DCM溶液中，在氩气氛围下室温反应进行6h。反应结束后乙醚沉降、真空干燥，将所得固体在去离子水中充分溶解后，5000r/min离心15min，取上清液冻干，即得到Coploymer-6白色固体粉末。根据产物的核磁氢谱计算得到嵌段共聚物的数均分子量为：8560，通过DMF相凝胶渗透色谱测试得到的分子量分布为1.11。该聚合物的水溶液具有热致凝胶化性能。
实施例7
一种两亲性聚合物：
以mPEG2000-NH2为大分子引发剂，L-丙氨酸-NCA和L-苯丙氨酸-NCA为单体，通过开环聚合合成(mPEG-PAF,Coploymer-7)嵌段共聚物。具体步骤如下：首先，将1.0g单甲醚氨基化聚乙二醇和50mL甲苯共沸除水，密封冷却至室温，之后加入50mL无水DCM和1mmol 18-冠-6搅拌均匀，然后将1.1g L-丙氨酸-NCA单体和0.18g L-苯丙氨酸-NCA完全溶解在2mL超干DMF，并转移至单甲醚氨基化聚乙二醇的DCM溶液中，在氩气氛围下室温反应进行6h。体系反应结束后浓缩、乙醚沉降、真空干燥，将所得固体在去离子水中充分溶解后，5000r/min离心15min，取上清液冻干，即得到,Coploymer-7白色固体粉末。根据产物的核磁氢谱计算得到嵌段共聚物的数均分子量为：3510，通过DMF相凝胶渗透色谱测试得到的分子量分布为1.11。该聚合物的水溶液具有热致凝胶化性能。
实施例8
一种两亲性聚合物：
以NH2-PEG2000-NH2为大分子引发剂，L-丙氨酸-NCA和L-苯丙氨酸-NCA为单体，通过开环聚合合成(PAF-PEG-PAF,Coploymer-8)三嵌段共聚物。具体步骤如下：首先，将1.0g氨基化聚乙二醇和50mL甲苯共沸除水，密封冷却至室温，之后加入50mL无水DCM和1mmol 18-冠-6搅拌均匀，然后将1.1g L-丙氨酸-NCA单体和0.18g L-苯丙氨酸-NCA单体完全溶解在2mL超干DMF，将单体溶液被转移到干燥的氨基化聚乙二醇二氯甲烷溶液中，在氩气氛围下室温反应进行6h。反应结束后乙醚沉降、真空干燥，将所得固体在去离子水中充分溶解后，5000r/min离心15min，取上清液冻干，即得到Coploymer-8白色固体粉末。根据产物的核磁氢谱计算得到嵌段共聚物的数均分子量为：4740，通过DMF相凝胶渗透色谱测试得到的分子量分布为1.10。该聚合物的水溶液具有热致凝胶化性能。
实施例9
一种两亲性聚合物：
以mPEG4000-NH2为大分子引发剂，L-丙氨酸-NCA和L-苯丙氨酸-NCA为单体，通过开环聚合合成(mPEG-PAF,Coploymer-9)三嵌段共聚物。具体步骤如下：首先，将1.0g单甲醚氨基化聚乙二醇和50mL甲苯共沸除水，密封冷却至室温，之后加入50mL无水DCM和1mmol 18-冠-6搅拌均匀，然后将1.1g L-丙氨酸-NCA单体和0.18g L-苯丙氨酸-NCA完全溶解在2mL超干DMF，将单体溶液被转移到干燥的单甲醚氨基化聚乙二醇的二氯甲烷溶液中，在氩气氛围下室温反应进行6h。反应结束后乙醚沉降、真空干燥，将所得固体在去离子水中充分溶解后，5000r/min离心15min，取上清液冻干，即得到Coploymer-9白色固体粉末。根据产物的核磁氢谱计算得到嵌段共聚物的数均分子量为：7050，通过DMF相凝胶渗透色谱测试得到的分子量分布为1.14。该聚合物的水溶液具有热致凝胶化性能。
实施例10
一种两亲性聚合物：
以NH2-PEG4000-NH2为大分子引发剂，L-丙氨酸-NCA和L-苯丙氨酸-NCA为单体，通过开环聚合合成(PAF-PEG-PAF,Coploymer-10)三嵌段共聚物。具体步骤如下：首先，将1.0g氨基化聚乙二醇和50mL甲苯共沸除水，密封冷却至室温，之后加入50mL无水DCM和1mmol 18-冠-6搅拌均匀，然后将1.1g L-丙氨酸-NCA单体和0.22g L-苯丙氨酸-NCA单体完全溶解在2mL超干DMF，将单体溶液被转移到干燥的氨基化聚乙二醇二氯甲烷溶液中，在氩气氛围下室温反应进行6h。反应结束后乙醚沉降、真空干燥，将所得固体在去离子水中充分溶解后，5000r/min离心15min，取上清液冻干，即得到Coploymer-10白色固体粉末。根据产物的核磁氢谱计算得到嵌段共聚物的数均分子量为：7230，通过DMF相凝胶渗透色谱测试得到的分子量分布为1.09。该聚合物的水溶液具有热致凝胶化性能。
实施例11
一种两亲性聚合物：
以mPEG5000-NH2为大分子引发剂，L-丙氨酸-NCA和L-苯丙氨酸-NCA为单体，通过开环聚合合成(mPEG-PAF,Coploymer-11)三嵌段共聚物。具体步骤如下：首先，将1.0g单甲醚氨基化聚乙二醇和50mL甲苯共沸除水，密封冷却至室温，之后加入50mL无水DCM和1mmol18-冠-6搅拌均匀，然后将1.1g L-丙氨酸-NCA单体和0.16g L-苯丙氨酸-NCA完全溶解在2mL超干DMF，将单体溶液被转移到干燥的单甲醚氨基化聚乙二醇的二氯甲烷溶液中，在氩气氛围下室温反应进行6h。反应结束后乙醚沉降、真空干燥，将所得固体在去离子水中充分溶解后，5000r/min离心15min，取上清液冻干，即得到Coploymer-11白色固体粉末。根据产物的核磁氢谱计算得到嵌段共聚物的数均分子量为：8900，通过DMF相凝胶渗透色谱测试得到的分子量分布为1.11。该聚合物的水溶液具有热致凝胶化性能。
实施例12
一种两亲性聚合物：
以mPEG2000-NH2为大分子引发剂，L-丙氨酸-NCA和γ-苄基-谷氨酸酯-NCA为单体，通过开环聚合合成(mPEG-PAE，Copolymer-12)嵌段共聚物。具体步骤如下：首先，将1.0g单甲醚氨基化聚乙二醇和50mL甲苯共沸除水，密封冷却至室温，之后加入50mL无水DCM和1mmol 18-冠-6搅拌均匀，然后将1.2g L-丙氨酸-NCA单体和0.3gγ-苄基-谷氨酸酯-NCA完全溶解在2mL超干DMF，并转移至单甲醚氨基化聚乙二醇的DCM溶液中，在氩气氛围下室温反应进行6h。体系反应结束后浓缩、乙醚沉降、真空干燥，将所得固体在碱性水溶液中水解脱去苄酯，5000r/min离心15min，取上清液冻干，即得到Coplymer-12白色固体粉末。根据产物的核磁氢谱计算得到嵌段共聚物的数均分子量为：3710，通过DMF相凝胶渗透色谱测试得到的分子量分布为1.12。该聚合物的水溶液具有热致凝胶化性能。
实施例13
一种两亲性聚合物：
以mPEG2000-NH2为大分子引发剂，L-丙氨酸-NCA和β-苄基-天冬氨酸酯-NCA为单体，通过开环聚合合成(mPEG-PAD，Coplymer-13)嵌段共聚物。具体步骤如下：首先，将1.0g单甲醚氨基化聚乙二醇和50mL甲苯共沸除水，密封冷却至室温，之后加入50mL无水DCM和1mmol18-冠-6搅拌均匀，然后将1.2g L-丙氨酸-NCA单体和0.3gγ-苄基-天冬氨酸酯-NCA完全溶解在2mL超干DMF，并转移至单甲醚氨基化聚乙二醇的DCM溶液中，在氩气氛围下室温反应进行6h。体系反应结束后浓缩、乙醚沉降、真空干燥，将所得固体在碱性水溶液中水解脱去苄酯，5000r/min离心15min，取上清液冻干，即得到Coplymer-13白色固体粉末。根据产物的核磁氢谱计算得到嵌段共聚物的数均分子量为：3820，通过DMF相凝胶渗透色谱测试得到的分子量分布为1.07。该聚合物的水溶液具有热致凝胶化性能。
实施例14
一种两亲性聚合物：
以mPEG2000-NH2为大分子引发剂，β-甲基-天冬氨酸酯-NCA和β-乙基-天冬氨酸酯-NCA为单体，通过开环聚合合成(mPEG-PMeDBnD，Copolymer-14)嵌段共聚物。具体步骤如下：首先，将1.0g单甲醚氨基化聚乙二醇和50mL甲苯共沸除水，密封冷却至室温，之后加入50mL无水DCM和1mmol 18-冠-6搅拌均匀，然后将0.7gβ-甲基-天冬氨酸酯-NCA单体和0.7gβ-乙基-天冬氨酸酯-NCA完全溶解在2mL超干DMF，并转移至单甲醚氨基化聚乙二醇的DCM溶液中，在氩气氛围下室温反应进行6h。体系反应结束后浓缩、乙醚沉降、真空干燥，将所得固体在去离子水中充分溶解，5000r/min离心15min，取上清液冻干，即得到Coplymer-14白色固体粉末。根据产物的核磁氢谱计算得到嵌段共聚物的数均分子量为：4700，通过DMF相凝胶渗透色谱测试得到的分子量分布为1.18。该聚合物的水溶液具有热致凝胶化性能。
实施例15～25
参照实施例1～14的制备方法，改变亲水嵌段聚乙二醇的分子量、疏水嵌段的种类和比例，得到相应的聚乙二醇/聚氨基酸嵌段共聚物。其相关分子参数同实施例1～14一起列在表1中。
表1
Figure BDA0003677386400000161
Figure BDA0003677386400000171
实施例26
一种具有X射线显影能力的热致水凝胶栓塞剂：
将Coplymer-11g充分溶解于一定质量的纯水，之后将造影剂碘油1g、抗癌药物紫杉醇0.01g、调节剂吐温20和吐温60各0.05g加入体系中，通过调节溶媒的质量使体系总质量为10g；将体系置于4℃冰箱中充分搅拌均匀就得到了Embolization agent-1，预装入针管中后，经导管进行兔颅内动静脉畸形模型的栓塞。
实施例27
一种具有X射线显影能力的热致水凝胶栓塞剂：
将Coplymer-21.1g充分溶解于一定质量的生理盐水，之后将造影剂碘油2.5g加入体系中，通过调节溶媒的质量使体系总质量为10g；将体系置于4℃冰箱中充分搅拌均匀就得到了Embolization agent-2，预装入针管中后，经导管进行兔肾的栓塞。
实施例28
一种具有X射线显影能力的热致水凝胶栓塞剂：
将Coplymer-30.9g充分溶解于一定质量的磷酸盐缓冲溶液，之后将造影剂碘油和碘海醇各1.5g、抗癌药物吉西他滨0.2g、调节剂甲壳素、木糖醇各0.15g加入体系中，通过调节溶媒的质量使体系总质量为10g；将体系置于4℃冰箱中充分搅拌均匀就得到了Embolization agent-3，预装入针管中后，经导管进行猪肾的栓塞。
实施例29
一种具有X射线显影能力的热致水凝胶栓塞剂：
将Coplymer-41.2g充分溶解于一定质量的细胞培养液，之后将碘油和碘普罗胺各1.5g、5-氟尿嘧啶0.3g、甘露醇0.2g加入体系中，通过调节溶媒的质量使体系总质量为10g；将体系置于4℃冰箱中充分搅拌均匀就得到了Embolization agent-4，预装入针管中后，经导管进行猪肾的栓塞。
实施例30
一种具有X射线显影能力的热致水凝胶栓塞剂：
将Coplymer-51.1g充分溶解于一定质量的磷酸盐缓冲溶液，之后将造影剂碘油和碘帕醇1.5g、抗癌药物卡培他滨0.4g、调节剂羧甲基纤维素钠0.2g加入体系中，通过调节溶媒的质量使体系总质量为10g；将体系置于4℃冰箱中充分搅拌均匀就得到了Embolizationagent-5，预装入针管中后，经导管进行兔肝癌的栓塞。
实施例31
一种具有X射线显影能力的热致水凝胶栓塞剂：
将Coplymer-61.2g充分溶解于一定质量的组织培养液，之后将造影剂碘油和碘佛醇各1.5g、抗癌药物伊立替康0.5g、调节剂山梨醇0.15g加入体系中，通过调节溶媒的质量使体系总质量为10g；将体系置于4℃冰箱中充分搅拌均匀就得到了Embolization agent-6，预装入针管中后，经导管进行兔肝癌的栓塞。
实施例32
一种具有X射线显影能力的热致水凝胶栓塞剂：
将Coplymer-71.3g充分溶解于一定质量的磷酸盐缓冲溶液，之后将造影剂碘油、碘海醇各1.5g、抗癌药物纳武单抗0.1g、调节剂软骨素0.2g加入体系中，通过调节溶媒的质量使体系总质量为10g；将体系置于4℃冰箱中充分搅拌均匀就得到了Embolizationagent-7，预装入针管中后，经导管进行子宫肌瘤模型的栓塞。
实施例33～42
参照实施例24～31的制备方法，改变所合成的聚合物种类，以及造影剂、抗癌药物、调节剂的种类和比例，得到相应的热致水凝胶栓塞剂。其相关组分以及比例同实施例25～32一起列在表2中。
表2
Figure BDA0003677386400000191
Figure BDA0003677386400000201
Figure BDA0003677386400000211
Figure BDA0003677386400000221
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (10)

1.一种具有X射线显影能力的热致水凝胶栓塞剂，其特征在于，包括以下重量份数的原料：两亲性聚合物6～15份、造影剂10～30份、抗肿瘤药物0～5份、50～65份水基溶剂。
2.根据权利要求1所述的具有X射线显影能力的热致水凝胶栓塞剂，其特征在于，所述两亲性聚合物包括40wt％～60wt％的亲水嵌段聚乙二醇，60wt％～40wt％的疏水嵌段聚氨基酸。
3.根据权利要求2所述的具有X射线显影能力的热致水凝胶栓塞剂，其特征在于，所述亲水嵌段聚乙二醇的分子量范围为750～5000，所述疏水嵌段聚氨基酸的分子量范围为400～5000。
4.根据权利要求3所述的具有X射线显影能力的热致水凝胶栓塞剂，其特征在于，所述聚氨基酸包括丙氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、天冬氨酸甲酯、天冬氨酸乙酯、天冬氨酸苄酯、谷氨酸、谷氨酸甲酯、谷氨酸乙酯、谷氨酸苄酯的均聚物，或上述单体以任何形式形成的共聚物。
5.根据权利要求2所述的具有X射线显影能力的热致水凝胶栓塞剂，其特征在于，所述两亲性聚合物选自为BAB三嵌段共聚物、AB两嵌段共聚物、A-g-B或B-g-A型接枝嵌段共聚物、N-arm-(AB)或N-arm-(BA)型的N臂嵌段共聚物中的一种或多种，其中N为大于2小于10的整数。
6.根据权利要求1所述的具有X射线显影能力的热致水凝胶栓塞剂，其特征在于，所述造影剂包括碘油、碘海醇、碘帕醇、碘克沙醇、碘佛醇、碘酞葡胺、碘普罗胺中的一种或多种的组合。
7.根据权利要求1所述的具有X射线显影能力的热致水凝胶栓塞剂，其特征在于，所述抗肿瘤药物包括阿霉素、紫杉醇、多西他赛、长春瑞滨、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、卡培他滨、索拉菲尼、仑伐替尼、雷莫芦单抗、阿帕替尼、顺铂、奥沙利铂、平阳霉素、博来霉素、瑞戈非尼、卡博替尼、伊立替康、纳武单抗中的一种或多种的组合。
8.根据权利要求1所述的具有X射线显影能力的热致水凝胶栓塞剂，其特征在于，所述水基溶剂为纯水、生理盐水、磷酸盐缓冲溶液、细胞培养液、组织培养液中的一种或多种的组合。
9.根据权利要求1所述的具有X射线显影能力的热致水凝胶栓塞剂，其特征在于，还包括0～15份的调节剂，所述调节剂包括吐温20、吐温60、吐温80、纳米锂藻土、甲壳素、木糖醇、羧甲基纤维素钠、甘露醇、蛋白胶、山梨醇、软骨素、卡波姆、聚乙二醇、明胶中的一种或多种的组合。
10.一种如权利要求1所述的具有X射线显影能力的热致水凝胶栓塞剂在制备栓塞治疗材料中的应用。
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