JP2001526246A - 薬剤送達及び／又は癒着防止のための方法及び組成物 - Google Patents

薬剤送達及び／又は癒着防止のための方法及び組成物

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JP2001526246A JP2000525141A JP2000525141A JP2001526246A JP 2001526246 A JP2001526246 A JP 2001526246A JP 2000525141 A JP2000525141 A JP 2000525141A JP 2000525141 A JP2000525141 A JP 2000525141A JP 2001526246 A JP2001526246 A JP 2001526246A
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リーブ，ロレイン，イー
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アライアンス・ファーマスーティカル・コーポレイション
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、１以上の構成ポリマー及び調節ポリマー及び／又は親水性コ−サーファクタントを含み、癒着の減少又は生物活性剤の送達に有用な組成物を提供する。術後癒着を防止及び／又は減少させる又は生物活性剤を送達する方法もまた提供される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は一般に医薬製剤及びその使用方法に関する。より詳細には、本発明は
哺乳類の体内における癒着の形成を低減したり、薬剤学的に活性な化合物を送達
するのに適した製剤に関する。
【０００２】
【発明の背景】
これまでに、治療を必要とする哺乳類に、治療用又は診断用薬剤を効率的に送
達するための方法が開発されている。この目的のために、室温では流動自在に塗
布可能で、体温まで暖めると半固体状のゲルとなる水性の液体が使用されていた
ことがあった。このようなシステムは、塗布が容易なだけでなく、全く流動自在
なだけの賦形剤を使用するよりも塗布部位によりよく留めることができる。例え
ば米国特許第４，１８８，３７３号（参照により本明細書に組込まれる）では、
Pluronic（登録商標）ポリオールを水性組成物に使用して、熱によってゲル化す
る水系を提供している。濃度を調節することによって、所望のゾル−ゲル転移温
度とすることができる。より詳細には、含まれるポリマーの濃度が低いほど、ゾ
ル−ゲル転移温度は高くなる。この系は、最低臨界ポリマー濃度において、どん
な生理学的適合温度においてもゲルを形成しない点に到達する。このような賦形
剤は従来技術の系よりはかなり改善されたものではあるが、ゾル−ゲル温度を正
確に調節して所望の値とすることは困難である。
【０００３】 米国特許第４，４７４，７５１号、同第４，４７４，７５２号、同第４，４７
４，７５３号、及び同第４，４７８，８２２号（それぞれ参照により本明細書に
組込まれる）には、熱硬化性ゲルを用いた薬物送達系が記載されている。この系
では、ポリマー濃度だけでなく、ｐＨ及び／又はイオン強度の調節によって、ゲ
ル転移温度及び／又はゲルの硬さのどちらをも変更することができる。このよう
な賦形剤は、生物活性剤の送達には効果的に使用することができるが、所望のゾ
ル−ゲル温度の設定及び維持及び／又はゲル状態の維持は、哺乳類被験者の局所
的生理機能等のいくつかの変化要因によって複雑となっている。従って、ゾル−
ゲル転移温度の正確な設定及びin vivoにおけるゲル溶解速度の正確な制御を行 なうことのできる医薬製剤又は薬剤送達組成物が、未だ必要とされている。
【０００４】 このような特性の制御はまた、哺乳類の体内における癒着形成を防止するため
に、これに似た高分子ゲルを使用する際にも望まれるものである。癒着は、腹膜
に外傷や損傷を負った後に形成されると考えられている。その結果、血管の浸透
性が上昇して炎症性滲出液が生成され、線維素マトリックスが形成されることと
なる。正常な創傷癒合では、この線維素マトリックスは線維素溶解現象によって
消失し、その後線維芽細胞が増殖すると中皮が再形成される。しかしながら、外
科的手術による外傷を負った後に生じる虚血状態では、線維素溶解工程が抑制さ
れ、線維素マトリックスが残留することがある。これが三日目程度まで残留する
と、線維素マトリックス内部にコラーゲンが大量に沈着し、癒着が形成されるこ
とがある。
【０００５】 当業者には理解できるように、今世紀初頭以来、癒着を防止するために、種々
の努力がなされている（例えばSurgery, Gynecology and Obstetrics，１３３：
４９７−５０９、５０２−５０３（１９７１）参照）。このような努力としては
、腹部を酸素によって膨張させることによって、若しくは生理食塩水、パラフィ
ン、オリーブオイル、ラノリン、デキストロース濃縮液、種々の巨大分子溶液及
びシリコン等の様々な液体を腹部に注入することによって、線維素で被覆された
腸壁が互いに接触するのを防止する手段が挙げられる。
【０００６】 高分子デキストラン単体又はデキストロースとの組合せも使用されている（Ho
ltzら、Fertility and Sterility, 33: 660-662 (1980); 34:394-395 (1980))。
このような製剤の一つであるHYSKON（登録商標）（ニュージャージー州ピスキャ
タウェイ（Piscataway）のファーマシア（Pharmacia）社製）は、１０％のデキ ストロースを含有するデキストラン７０の３２％水性溶液であり、外科手術後の
腹膜の癒着を低減するのに効果的であった。しかし、HYSKONはバクテリアの増殖
を増長する傾向があることが報告されている。さらに、デキストランがアナフィ
ラキシーを誘発する可能性があるという懸念が示されている（DiZeregaら、Fert
ility and Sterility, 40: 612-619 (1983)）。また、デキストラン７０の手術 後の癒着防止効果は、骨盤に関連する領域に限られているということも示されて
いる。
【０００７】 損傷した組織を再吸収性線維素バリアを使用して隔離するすることも記載され
ている（Linsky, J. Reprod. Med, 17-20 (1987)）。例えば、酸化セルロースフ
ァブリックバリアであるＴＣ−７（ニュージャージー州ニューブランスウィック
(Brunswick)のジョンソン・アンド・ジョンソン・プロダクツ・インコーポレイ テッド(Johnson and Johnson Products, Inc.)製）が、臓器が腹膜へ癒着するの
を防止する治療材として使用されている。他の固体シート状医療資材として、ポ
リテトラフルオロエチレン（ゴアテックス(Gore-Tex)（登録商標）、W.L.Gore）
及び架橋ヒアルロン酸（セプラフィルム(Seprafilm)（登録商標）Genzyme Corp.
）がある。
【０００８】 コンドロイチン硫酸及びナトリウムカルボキシメチルセルロースもまた、ウサ
ギの子宮において、手術後の癒着形成を防止するのに使用されている（Oelsner ら、 J. Reprod. Med. 32: 812-814 (1987)）。コンドロイチン硫酸溶液は、ウ サギの体内における癒着防止のために、腹腔内で使用することが提案されている
。
【０００９】 より最近では、ポリアルキレンポリマーを含有する水性ゲル組成物が癒着を成
功裏に低減することが示された（米国特許第５，３６６，７３５号、参照により
本明細書に組込まれる）。この組成物は、室温未満の温度では液体として塗布す
ることができ、体温まで暖めると半固体ゲルとなる。しかしながら、前述した薬
剤送達組成物と同様に、多くの場合、ゾル−ゲル転移温度及び生理的環境下での
ゲルの溶解速度の正確な制御にまだ問題がある。従って、これまでの努力にもか
かわらず、手術後の癒着を治療及び／又は防止する手段の改善が未だ必要とされ
ている。
【００１０】 よって本発明の目的は、ゾル−ゲル転移温度及び／又は一旦形成したゲルの溶
解速度を正確に制御することができる高分子ゲル組成物を提供することにある。
【００１１】 本発明の別の目的は、少なくとも一種の生物活性剤を含み、所望のゾル−ゲル
転移温度及び／又はゲル溶解速度を示すゲル化薬剤送達製剤及びその使用方法を
提供することにある。
【００１２】 本発明のさらに別の目的は、所望のゾル−ゲル転移温度及び／又はゲル溶解速
度を示すゲル化組成物、及びこの組成物の癒着防止又は低減への使用方法を提供
することにある。
【００１３】
【発明の要旨】
本発明は、適切に規定されたゾル−ゲル転移温度（又は規定温度範囲）及び／
又は確立された溶解速度を示す高分子組成物を提供することにより、これら及び
他の目的を達成するものである。一実施態様において、ここに開示する組成物は
、少なくとも一種の構成ポリマーと、一旦形成したゲルの溶解速度を変更又は制
御するのに使用可能な少なくとも一種の調節ポリマーとを一般に含む。別の好ま
しい実施態様では、本発明の組成物は、少なくとも一種の構成ポリマーと、少な
くとも一種の親水性コーサーファクタント(co-surfactant)とを含み、それによ りこの組成物のゲル化温度（つまりゾル−ゲル転移温度）を制御又は調節するこ
とができる。言うまでもなく、この組成物は、少なくとも一種の構成ポリマーと
組合せて、少なくとも一種の調節ポリマー及び少なくとも一種の親水性コーサー
ファクタントの両方を含有し、選択されたゲル化温度及び優れた溶解時間を有す
る製剤を提供することができることが理解できるであろう。本発明のさらに別の
好ましい実施態様では、上述の製剤と、少なくとも一種の生物活性剤とを含む。
いずれにせよ、本発明の多相製剤は、哺乳類の体内で瘢痕組織や癒着の形成を遅
延又は防止するため、生物活性剤を時間をかけて送達するため、若しくはその両
方に使用することができる。
【００１４】 従って、選択された実施態様において、本発明は、開示された製剤をこれを必
要とする哺乳類に投与する工程を含む、癒着又は瘢痕組織の形成を低減する方法
を含む。さらに別の選択された実施態様では、薬剤学的有効量の少なくとも一種
の生物活性剤を含有させた、ここに開示する多相組成物を、これを必要とする哺
乳類に投与する工程を含む、哺乳類に生物活性剤を送達する方法を含む。上述の
各実施態様について、本発明の組成物は、比較的流動自在な液体として投与され
、この液体が哺乳類の組織と接触するとゲル化して、長時間に渡って所定位置に
留まる粘弾性半固体バリア又はマスクを提供する。
【００１５】 本発明の好ましい実施態様において、構成ポリマーはポリオキシアルキレン共
重合体である。より詳細には、選択された実施態様において、構成ポリマーは、
ポリオキシアルキレンブロック共重合体、ポリオキシアルキレンポリエーテル、
及びその組合せからなる群より選択される。本発明の特に好ましい実施態様では
、構成ポリマーはPoloxamer４０７を含む。一種又は複数種の構成ポリマーは、 所望のゲル粘度及び／又は粘弾性特性を提供するいかなる濃度で存在していても
よい。構成ポリマーは、好ましくは製剤の他の成分と組合せた場合に、哺乳類の
組織と接触するとゲル化する比較的流動自在な液体として組成物を投与すること
ができるような濃度で存在する。
【００１６】 本発明の選択された実施態様では、上述の構成ポリマーの他に、組成物の溶解
速度を調節するのに使用できる少なくとも一種の調節ポリマーを含む。本質的に
は、本発明に適合可能な調節ポリマーは、一旦ゲル化した構成ポリマーの溶解速
度を緩速化つまり遅延させることのできるいかなる重合物をも含む。つまり、本
発明の調節ポリマーは、構成ポリマーに添加すると、純粋な構成ポリマーのみか
ら形成されたゲルと同等な条件下で比較して、ゲルの溶解又は拡散を遅らせるこ
とができるいかなるポリマーをも含む。好ましい調節ポリマーは、代表的には数
万〜数十万程度の比較的高い平均分子量を有する。調節ポリマーとして使用する
のに適しているポリマー化合物は多数あるが、特に好ましい化合物は、セルロー
スエーテル（カルボキシメチルセルロース）及びカルボポール（Carbopol）（例
えばCarbopol９４０−ＮＦ）である。本発明の組成物中に含有される調節ポリマ
ーの絶対的濃度は決定的なものではなく、所望の溶解速度及び／又は滞留時間と
なるように調節することができる。
【００１７】 この組成物の選択された実施態様は、前述の構成要素に加え、さらに目的とす
る製剤のゲル化温度（ゾル−ゲル転移温度）を調節するのに使用することができ
る一種以上の親水性コーサーファクタントを含有していてもよい。より詳細には
、選択された親水性コーサーファクタントを、構成コポリマーを含有する組成物
、若しくは構成コポリマーと調節ポリマーとを含有する組成物に添加して、目的
とする組成物のゲル化温度を、親水性コーサーファクタントを含まない同様な組
成物と比較して、変更又は調節することができる。特に好ましい実施態様では、
親水性コーサーファクタントは、比較的温度の高い哺乳類組織と接触するとより
迅速且つ完全にゲル化するように、組成物のゲル化温度を低下させるのに有効な
濃度として添加することができる。本明細書の教示に従って親水性コーサーファ
クタントとして使用できる化合物は数多くあるが、本発明の特に好ましい実施態
様では、ラウリン酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、又はカプリル酸ナトリ
ウム等の脂肪酸石鹸類を使用する。言うまでもなく、親水性コーサーファクタン
トの組み合わせを本発明の組成物に添加すると、所望の転移温度や転移温度範囲
とすることができることが理解できるであろう。
【００１８】 先に示唆したように、本発明の製剤は一種以上の選択された生物活性剤をさら
に含んでいてもよい。より詳細には、本発明の製剤を使用すれば薬剤学的有効量
の親水性及び親油性生物活性剤のどちらの送達にも有利である。従って、前述の
実施態様によれば、本発明に適合する生物活性剤としては、抗生物質、抗ウイル
ス性剤、散瞳薬、抗緑内障薬、抗炎症薬、抗ヒスタミン剤、抗悪性腫瘍薬、麻酔
薬、眼病薬、酵素、心血管剤、ポリヌクレオチド、遺伝物質、ウイルスベクター
、免疫活性剤、造影剤、免疫抑制剤、ペプチド、プロテイン、生理的気体、胃腸
剤、及びこれらの組合せが含まれるがこれらに限定されるものではない。特に好
ましい組成物には、一種以上の湿潤薬、殺菌剤、静菌剤、線維素溶解剤、若しく
は手術によって損傷を受けた領域への白血球遊走を防止するのに有効な薬剤を含
有させることができる。選択された生物活性剤の薬剤学的有効量は、当業界で良
く知られた技術によって決定することができる。さらに、生物活性剤は比較的不
溶解性の固体粒子の形態として、若しくは不溶性ポリマー粒子と組合せて含有さ
せてもよいことが理解できるであろう。
【００１９】 本明細書の教示に従って、本発明の製剤は、生物活性剤を含有していてもして
いなくても、局所、皮下、経肺、経滑膜、筋内、腹膜内、経鼻、経膣、経直腸、
経耳、経口、経眼からなる群より選択される投与経路を用いて患者に投与するこ
とができることが理解できるであろう。投与された組成物は、好ましくは比較的
暖かい哺乳類組織に接触するとゲル化して、含有される一種以上の生物活性剤を
長時間かけて送達するためのデポ剤として作用するようにすることもできる。他
の実施態様では、ゲル化した組成物を、癒着や瘢痕組織の形成を防止又は遅延さ
せるためのバリア又は膜として作用させることもできる。本発明は手術後等の癒
着形成を防止するための特に効果的な方法を提供するものであるので、薬剤学的
有効量を腹膜、骨盤、又は胸腔へ投与することが特に好ましい。このような癒着
は哺乳類の臓器における損傷と関連していることが多いので、当業者であれば、
この組成物が手術中若しくは手術直後に選択領域に塗布するのに特に有用である
ことを理解することができるであろう。
【００２０】 本発明の組成物は、上述の構成成分以外にも、薬剤学的に許容される安定化剤
、保存料、及び緩衝剤を、好ましくは組成物のｐＨを約７．４±０．２に維持す
るのに十分な量で、含有していてもよい。
【００２１】 本発明の他の目的、特徴、及び利点は、本発明の好ましい説明的実施態様につ
いての以下の詳細な説明を、関連する図面と合わせて考慮することにより、当業
者には明らかとなるであろう。
【００２２】
【発明の実施の形態】
生物活性剤の送達、及び／又は哺乳類における臓器や組織、特に腹膜、骨盤、
又は胸腔の臓器及び組織に損傷を受けた後の術後癒着形成／再形成の低減のため
の組成物及び方法をここに開示する。本発明の組成物はまた、硬膜下、眼球外、
眼球内、耳、滑膜、腱鞘等、体内の他の腔、若しくは手術により又は偶発的に形
成された体内腔における癒着形成／再形成を低減するのに有用である。本発明の
選択された実施態様において、開示された組成物中の構成ポリマーの濃度は、特
定のポリオキシアルキレンポリマーのゲル化特性を利用するように、調節するこ
とができる。例えばこのポリマーの水溶液は、ある濃度において、哺乳類の体温
では透明なゲルを形成するが、室温以下では液状である。当然ながら、開示され
た組成物のゲル化温度を調節するのに、選択された親水性コーサーファクタント
を使用することができるというのは、本発明の主な利点である。このことにより
、本発明の選択された組成物は、哺乳類被験者の体温でゲル化つまり増稠する比
較的流動自在な液体として投与することができ、有利である。しかしながら、本
明細書の教示に従って、選択された領域や組織に塗布した後にゲル化や増稠をし
ない組成物を形成することもできることを、理解しておかなければならない。
【００２３】 好ましくは、組成物のモル浸透圧濃度及びｐＨは、哺乳類の体液のｐＨ及び浸
透圧、つまりおよそｐＨ７．４に合うように調節する。本発明の組成物は哺乳類
の腹膜、骨盤、胸腔、又は他の体腔内に付着した後、構成ポリマー（つまりポリ
オキシアルキレンブロック共重合体）は非代謝形態で、主に腎臓を通して徐々に
排出される。
【００２４】 本発明の組成物はまた、例えば子宮内処置等、診断又は手術で行なう内視鏡処
置中に、膨張媒体として使用することもできる。好ましいポリオキシアルキレン
ブロック共重合体は、抗癒着特性を有するだけでなく、ある濃度で水を含むと透
明なゲルを形成するので、体内の腔を可視化するために使用するのに非常に適し
ている。
【００２５】 さらなる利点として、開示された製剤形態は組織間に数時間から数日間持続す
るバリアを提供する。この製剤形態は液体として塗布されるので、特に腹腔鏡を
使用した外科的処置での使用が容易である。つまり本発明の組成物は、カニュー
ラ又はカテーテル組立体を用いて比較的小さい切開から投与することができる。
【００２６】 本発明の開示された組成物は、好ましくは水性ベースの製剤であることが、当
業者には理解できるであろう。よってこの組成物は、代表的には組成物の総重量
に対して水を約６０重量％から約９０重量％、好ましくは約７０重量％から約８
５重量％、最も好ましくは約７５重量％から約８２重量％含有している。
【００２７】 本明細書で使用する「腹膜腔」及び「腹腔」という術語は、「胸膜腔」と「胸
腔」と同様に、同義語として使用している。
【００２８】 本明細書で使用する「ポリアルキレンブロック重合体」という術語は、哺乳類
の体温で透明なゲルを形成し、室温以下では液体であるポリマーを含むものであ
る。
【００２９】 本明細書で使用する「ゲル」という術語は、特定量の水を含有する固体又は半
固体コロイドと定義する。水を含むコロイド状溶液は、「ヒドロゾル」と呼ばれ
ることがある。Ａ．構成ポリマー 先に述べたように、本発明では、少なくとも一種の構成ポリマーが水性媒体中
に分散されている。本発明の好ましい実施態様では、構成ポリマーはポリオキシ
アルキレンポリマーとすることができる。より詳細には、選択された実施態様で
は、構成ポリマーは、ポリオキシアルキレンブロック共重合体、ポリオキシアル
キレンポリエーテル、及びこれらの組合せからなる群より選択することができる
。本発明の特に好ましい実施態様では、構成ポリマーはポロキサマー４０７とす
ることができる。一種以上の構成ポリマーは、所望のゲル粘度及び／又は粘弾性
特性を示すいかなる濃度で存在させてもよい。構成ポリマーは、好ましくは、製
剤のその他の成分と組合せた時に、組成物を哺乳類の組織と接触するとゲル化す
る比較的流動自在な液体として投与することができるような濃度で存在している
。
【００３０】 従って好ましい実施態様では、この組成物は下記式で表される一種以上のポリ
オキシアルキレンブロック共重合体を含有する。
【００３１】 Ｙ[(Ａ)n−Ｅ−Ｈ]x （Ｉ） 式中、Ａはポリオキシアルキレン部分であり、ｘは少なくとも２であり、Ｙは水
又はｘ個の反応性水素原子を有する有機化合物に由来するものであり、Ｅはポリ
オキシエチレン部分であり、ｎはＡの平均分子量が少なくとも約５００となり且
つ共重合体全体の平均分子量が少なくとも約５０００となるような値である。
【００３２】 好ましくは、ポリオキシアルキレン部分Ａの酸素原子／炭素原子比は、０．５
未満である。本発明の一実施態様では、Ａは、ブチレンオキシド、プロピレンオ
キシド、及びその混合物からなる群より選択されるアルキレンオキシドに由来す
るものである。好ましくは、Ａはポリオキシプロピレン部分であり、好ましくは
平均分子量が約３０００から約４０００ｇ ｍｏｌ-1である。
【００３３】 ポリオキシエチレン部分Ｅは、好ましくは約６０から約８５重量％、より好ま
しくは少なくとも約７０重量％の共重合体からなる。
【００３４】 一実施態様において、Ｙは炭素数１から６の水溶性有機化合物に由来するもの
である。別の実施態様においては、Ｙは、プロピレングリコール、グリセリン、
ペンタエリスリトールトリメチロールプロパン、エチレンジアミン、及びこれら
の混合物からなる群より選択される有機化合物に由来するものである。
【００３５】 一実施態様において、前述の共重合体は下記式で表される。
【００３６】 ＨＯ(Ｃ2Ｈ4Ｏ)b(Ｃ4Ｈ8Ｏ)a(Ｃ2Ｈ4Ｏ)bＨ （II） 式中、ａ及びｂは，(Ｃ4Ｈ8Ｏ)aの分子量が少なくとも約５００となるような整 数である。
【００３７】 水性溶液中でゲルを生成する有用なポリオキシアルキレンブロック共重合体は
、プロピレンオキシド、ブチレンオキシド、又はこれらの混合物に由来する疎水
性ベース（例えば式（Ｉ）、（II）におけるＡ）を用いて調製することができる
。これらのブロック共重合体並びにその代表的な調製方法は、米国特許第２，６
７７，７００号、同第２，６７４，６１９号、及び同第２，９７９，５２８号に
さらに一般化して記載されている。これらの文献は参照により本明細書に組込ま
れる。
【００３８】 一般的に、本発明の組成物において有用なポリオキシブチレンをベースとした
ブロック共重合体を調製するには、まず１，２−ブチレンオキシドを、１，４−
ブチレングリコールやプロピレングリコールのように炭素数１から約６で且つ少
なくとも２個の反応性水素原子を有する水溶性有機化合物である開始剤で縮合し
、平均分子量が少なくとも約５００、好ましくは少なくとも約１０００、最も好
ましくは少なくとも約１５００であるポリオキシアルキレンポリマー疎水性物質
を調製する。次いで、この疎水性物質の末端にエチレンオキシド残基を結合させ
る。これらの化合物を調製するための特定の方法は、米国特許第２，８２８，３
４５号及び英国特許第７２２，７４６号に記載されている。これらの文献は参照
により本明細書に組込まれる。
【００３９】 さらに好ましい実施態様では、本発明の組成物は、下記式（III）で表される ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体を含む。
【００４０】 ＨＯ(Ｃ2Ｈ4Ｏ)b(Ｃ3Ｈ6Ｏ)a(Ｃ2Ｈ4Ｏ)bＨ (III) 式中ａは、(Ｃ3Ｈ6Ｏ)ａで表される疎水性ベースの、ヒドロキシル価によって
求めた分子量が、少なくとも約９００、好ましくは少なくとも約２５００、最も
好ましくは平均分子量が少なくとも約４０００となるような整数である。特に好
ましい実施態様において、本発明の組成物は式（III）で表されるポリオキシエ チレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体を含み、この共重合体は、ポリ
オキシプロピレン疎水性ベースの平均分子量が約４０００で、共重合体全体の平
均分子量が約１２０００であり、共重合体の総重量に対してオキシエチレン基を
約７０重量％有する。この共重合体は、商標ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ−
１２７（ポロキサマー４０７としても知られている）（ニュージャージー州、パ
ーシッパニー、BASF Corp.）を付して販売されている。
【００４１】 より詳細には、ポロキサマー４０７は、中央のポリオキシプロピレンブロック
の両端に二つのポリオキシエチレンブロックを有するトリブロック共重合体であ
る。米国薬局方収載の物質の平均の分子式は(ＥＯ)101−(ＰＯ)56−(ＥＯ)101で
あり、平均分子量は約１２０００ｇ ｍｏｌ-1である。ポロキサマー４０７は、 本発明に従って水性溶液中に入れると自動的に結合して、水と接触しているポリ
オキシプロピレン基を離脱させる（つまり自動的結合は疎水性効果によって引き
起こされる）。自動的に結合したユニットはミセルと呼ばれる。ミセルの構造及
びミセル間の相互作用は、温度に非常に依存している。興味深いことに、温度が
上昇すると、溶液粘度が大きく上昇する（つまりゲル相が形成される）のが観察
されている。ゲル相の形成は、ミセルが三次元立方配列に編成された結果起るも
のである。
【００４２】 別の実施態様において、前記共重合体は下記式で表される。
【００４３】 (Ｒ)2Ｎ−(ＣＨ2)2−Ｎ(Ｒ)2 （IV） 式中ＲはＨ(ＯＣ2Ｈ4)b(ＯＣ3Ｈ6)a−であり、ａ及びｂは、(Ｃ3Ｈ6Ｏ)ａで表さ
れる疎水性ベースの合計平均分子量が少なくとも約２０００であり、約３％から
５％であるような整数である。疎水性ベースは、プロピレンオキサイドを添加し
て、エチレンジアミンのアミン基が有する４つの反応性水素原子部位で反応させ
ることにより調製する。エチレンオキシド残基は疎水性ベースの末端に結合する
のに使用される。
【００４４】 式（Ｉ）で表される共重合体の全ての態様において、ポリオキシエチレン鎖が
、共重合体の約６０から約８５重量％、好ましくは少なくとも７０重量％から構
成されることが望ましい。さらに、米国薬局方に記載されるように、共重合体の
全平均分子量は少なくとも約５０００、好ましくは約９０００から約１５０００
であることが望ましい。
【００４５】 ポリオキシアルキレンブロック共重合体のゲルを形成する水性溶液の調製方法
は、良く知られている。この溶液を調製するためには、ホットプロセス又はコー
ルドプロセスのどちらで行なってもよい。コールドプロセスでは、ポリオキシア
ルキレンブロック共重合体を約５℃から約１０℃で水に溶解させる工程を行なう
。溶液の完成後この系を室温とすると、ゲルが生成する。ゲルを生成するのにホ
ットプロセスを行なう場合には、約７５℃から約８５℃に加熱した水にゆっくり
と撹拌しながらポリマーを添加し、透明で均質な溶液を得る。これを冷却すると
透明なゲルが生成する。ポリオキシブチレン疎水性物質を含有するブロック共重
合体のゲルは、低温では液状とならないので、上記のホットプロセスによって調
製しなければならない。
【００４６】 ポリオキシアルキレンブロック共重合体の調製に使用する有機化合物である開
始剤は、一般に水又は有機化合物であり、複数の反応性水素原子を有していても
良い。好ましくは、上記式（Ｉ）及び（II）中のＹは、炭素数１から約６且つｘ
個の反応性水素原子を有する水溶性有機化合物であり、ｘは通常少なくとも１、
好ましくは少なくとも２である。Ｙが由来する化合物の範疇に入り、少なくとも
二つの反応性水素原子を有する水溶性有機化合物としては、プロピレングリコー
ル、グリセリン、ペンタエリスリトール、トリメチロールプロパン、エチレンジ
アミン、及びこれらの混合物等の水溶性有機化合物が挙げられる。
【００４７】 オキシプロピレン鎖は任意に、オキシエチレン基又はオキシブチレン基の少な
くとも一方を少量含んでいてもよい。オキシエチレン鎖は任意に、オキシプロピ
レン基又はオキシブチレン基の少なくとも一方を少量含んでいてもよい。オキシ
ブチレン鎖は任意に、オキシエチレン基又はオキシプロピレン基の少なくとも一
方を少量含んでいてもよい。ポリオキシアルキレンブロック共重合体の物理的形
態は、ポリマーの分子量によって、粘性の液体材料、ペースト状材料、又は固体
粒状材料とすることができる。
【００４８】 本発明の組成物は、上述したポリオキシアルキレンポリマーに加えて、水中で
低濃度においてゲルを生成する他のポリオキシアルキレンポリマーを含有してい
てもよい。このようなポリマーの例は米国特許第４，８１０，５０３号に記載さ
れている。この文献は参照により本明細書に組込まれる。これらのポリマーは、
慣用のポリオキシアルキレンポリエーテルポリオールの末端に、炭素原子数が平
均約２０から約４５のα−オレフィンエポキシド又はその混合物を結合させるこ
とにより調製する。このようなポリマーの水溶液は界面活性剤と組合せることに
よりゲル化する。この場合の界面活性剤はイオン性でも非イオン性でもよい。末
端に結合を有するポリエーテルポリマーと界面活性剤とを組合せると、この末端
結合付きポリマーと界面活性剤との濃度が通常合計１０重量％以下と低くても、
水性ゲルが生成する。
【００４９】 慣用の共重合体であるポリエーテルポリオールは、中間体として、エチレンオ
キシドと少なくとも一種の炭素数３〜４の低級アルキレンオキシドとのブロック
若しくはへテロの中間体ポリマーを調製することによって製造する。次いでこれ
の末端にα−オレフィンエポキシドを結合させる。末端にα−オレフィンオキシ
ドが結合したエチレンオキシドホモポリマーもまた、中間体としても有用である
。
【００５０】 ヘテロ共重合体中間体は、エチレンオキシド及び少なくとも一種の炭素数３〜
４の低級アルキレンオキシドを、少なくとも二つの活性水素、好ましくは２個〜
６個の活性水素原子を有し、且つ炭素数２〜１０でヒドロキシル基を２個〜６個
有する、多価アルコール等の分子量の低い活性水素含有化合物の開始剤と混合し
、得られた混合物を不活性ガス圧力下、好ましくは約３０psig〜９０psigの不活
性ガス圧力下で、約５０℃〜１５０℃、好ましくは８０℃〜１３０℃の範囲の温
度まで加熱することによって調製する。
【００５１】 ブロック共重合体中間体は、エチレンオキシド又は炭素数３〜４のアルキレン
オキシドのどちらか一方を活性水素を有する化合物と反応させ、次いで他方のア
ルキレンオキシドと反応させることによって調製する。
【００５２】 エチレンオキシド及び炭素数３〜４のアルキレンオキシドは、得られるポリエ
ーテル生成物が少なくとも１０重量％、好ましくは約７０重量％〜約９０重量％
のエチレンオキシド残基を有するような量で、中間体に使用する。エチレンオキ
シドホモポリマー中間体は、エチレンオキシドと活性水素含有化合物とを反応さ
せて調製する。ブロック共重合体及びエチレンオキシドホモポリマー中間体を調
製する際の反応条件は、ヘテロ共重合体中間体を調製する際の反応条件と同様で
ある。温度及び圧力は、１時間〜１０時間、好ましくは１〜３時間、上述の範囲
で維持する。
【００５３】 慣用のポリエーテル中間体を調節するのに使用するα−オレフィンオキシドは
、通常炭素数が平均２０〜４５、好ましくは２０〜３０のオキシド及び市販され
ているこのようなオキシドの混合物である。末端に結合を有するより有効なポリ
エーテルを得るために必要なα−オレフィンの量は、ポリエーテル全重量の通常
０．３〜１０％、好ましくは約４〜８％である。
【００５４】 アルキレンオキシドとエチレンオキシドホモポリマーとのヘテロ共重合体及び
ブロック共重合体の調製に関するさらなる記載は、従来技術文献にある（米国特
許第３，８２９，５０６号、同第３，５３５，３０７号、同第３，０３６，１１
８号、同第２，９７９，５７８号、同第２，６７７，７００、及び同第２，６７
５，６１９号、これらの文献は参照により本明細書に組込まれる）。
【００５５】 いかなる構成ポリマーを選択しても、本発明の組成物中における絶対濃度は、
所望のゲル化特性によって決定するものである。本発明の主な利点の一つは、調
節ポリマー及び親水性コーサーファクタントを添加することにより、得られるゲ
ルの所望ゲル化温度及び粘度を調節することができるということにある。これに
より、組成物の最終的なゲル特性を顕著に低下させることなく、使用する構成ポ
リマーの濃度を低くすることができる。しかしながら、本発明の目的のためには
、構成ポリマーの濃度は、例えば約２％ｗ／ｗ〜５０％ｗ／ｗ、より好ましくは
４％〜３０％ｗ／ｗ、さらに好ましくは１６％〜２８％ｗ／ｗである。 Ｂ．調節ポリマー 先に述べたように、本発明の組成物を投与することによってゲル化したゲルの
溶解時間を調節するいかなる生体適合性重合体も、本明細書の教示に従って使用
することができる。一般的に言うと、溶解時間を変えるための好ましい調節ポリ
マーは、以下の特性を有することが好ましい：（ａ）分子量が高いこと、（ｂ）
水中で効率的に膨潤し且つあまり溶解しないこと、（ｃ）構成ポリマー、特にポ
ロキサマーと適合性があること、（ｄ）極端な熱及びｐＨに対して安定性がある
こと。「溶解時間を変える」という表現は、in vitro又はin vivoで、構成ポリ マーを含有するが調節ポリマーを含まないゲルと同様な条件下で比較した場合に
、ゲルの溶解時間を変える、ということを意味することが、当業者には理解でき
るであろう。さらに、ゲルマトリックスからの構成ポリマーの溶解時間つまり放
出速度の変更を利用して、抗癒着への応用並びに制御下における薬剤送達等の他
の応用に用いるために最適な製剤とすることができることが理解できるであろう
。
【００５６】 いかなる特定の論理にも束縛されることなく、放出（及びその後のゲル溶解）
は、ゲルのいくつかの理化学的特性と関連するものであり、ナトリウムカルボキ
シメチルセルロース、ポリアクリレート（つまりカルボポール(Carbopol)）、他
のポリエステルベースのポリマー等の高分子量ポリマーを添加することによって
調節することができると考えられる。溶解速度は、形成された調節ポリマーの間
隙を通っての拡散により構成ポリマーの放出を制御する強い重合体マトリックス
（つまり調節ポリマーマトリックス）を形成することによって調節されていると
思われる。この効果が得られる一つの理由としては、構成ポリマーは、組込まれ
ている調節ポリマーの長い直線状分子の周りで拡散しなければならないというこ
とが考えられる。一般には、選択された一種以上の調節ポリマーの分子量が、約
５０００００以上である場合にこの効果は最も顕著なようであるが、もっと分子
量の低い（つまり５００００程度）調節ポリマーでもよい。特に好ましい実施態
様では、選択された調節ポリマーの構造中では、比較的高い分子量と生分解性部
分とが組み合わさって、放出を促進する。高い分子量を有し、加水分解によって
分解するポリラクティック−グリコリド共重合体は、このようなポリマーの一例
である。このような調節ポリマーはまた、組込まれたいかなる生物活性剤の溶解
を遅延させる（よって送達時間を長くする）のにも使用できることを強調してお
く。
【００５７】 本発明の組成物には、適切な特性を有する重合体であればどんな重合体でも使
用することができるが、本明細書の教示に沿ったポリマーの例としては、ポリ（
アクリル酸）、ポリ（スルホン酸スチレン）、カルボキシメチルセルロース、ポ
リ（ビニルアルコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（ビニルピロリドン
）、シェラック、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートスク
シナート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースアセテート、ポリ（メタクリル酸−コ−メチルメタクリレート）、ポリ（メ
チルアクリレート）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（グルタミン酸）、
ポリ（乳酸）、ポリ（ラクティック−グリコリド）、ポリ（グリコール酸）、ポ
リ（ε−カプロラクトン）、ポリ（β−ヒドロキシブチル酸）、ポリ（β−ヒド
ロキシ吉草酸）、ポリジオキサノン、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリ（
リンゴ酸）、ポリ（タルトロン酸）、ポリ（オルトエステル）、ポリ無水物、ポ
リシアノアクリレート、ポリ（ホスホエステル）、ポリホスファゼン、ポリ（リ
ジン）、多糖類、キトサン、高分子電解質、ゼラチン、アラビアガム、ポリ（ア
ミノ酸）、寒天、ファーセレラン、アルギン酸塩、カラギーナン、デンプン、ペ
クチン、セルロース類、滲出ガム、トラガカント、カラヤ、ガッティシードガム
、グアールガム、イナゴマメガム、キサントン、プルラン、スクレログルカン、
カードラン、デキストラン、ゲラン、キチン、コンドロイチン、硫酸塩、水溶性
コラーゲン、硫酸ダーマンタン、ヘパリン、硫酸ケラタン、ヒアルロン酸、及び
これらの組合せが挙げられる。但しこれらに限定されるものではない。さらに、
効力に妥協すれば、上述の化合物の薬理学的に許容されるいかなる塩も開示され
た化合物に使用することができることが理解できるであろう。
【００５８】 後述の実施例からわかるように、本発明の調節ポリマーは、驚くほど低濃度で
使用しても溶解時間や放出時間を長くすることができる。そのため、選択された
調節ポリマーは、好ましくは約０．０５重量％〜約２５重量％の範囲で、より好
ましくは約０．５重量％〜約５重量％の範囲で含有させる。言うまでもなく、組
成物に含まれる調節ポリマーの絶対量は、選択した構成ポリマー、調節ポリマー
の分子量、及び組成物の種々の成分の理化学的特性等の要因によって変わるもの
である。これらの要因の決定は当業者の理解の範囲内であり、過度の実験を行な
わなくても容易に決定することができるであろう。 Ｃ．親水性コーサーファクタント 本発明のさらに別の特徴は、開示された組成物（つまり構成ポリマー製剤及び
構成ポリマープラス調節ポリマー製剤）に親水性コーサーファクタントを添加し
て、その理化学的特性を変えることにある。つまり、本明細書の教示に従って親
水性コーサーファクタントを添加すると、従来技術の製剤と比べていくつかの利
点が得られる。このような利点は、本発明の複相系を示すグラフと後述の実施例
とを組合せることにより最も容易に理解することができる。
【００５９】 従って図１には、構成ポリマー溶液(ポロキサマー４０７）の相ダイアグラム を示す。下限ゲル化温度（ＬＧＴ）とは、ポロキサマーミセル（ゾル相）が自動
的に結合して立方配列（つまりゲル相）となる温度を意味する。上限ゲル化温度
（ＵＧＴ）より高い温度では、ミセルの形状が球形から長球状に変化し、よって
立方パッケージとして結合する能力がなくなる。これにより低粘度ゾル相が再形
成されることになる。曇り点（ＣＰ）と呼ばれるもう一つの臨界温度よりも高い
温度では、ミセルは過剰水量下で各コアセルベート相に分離する。この溶液は二
つの不溶性相の混合により濁る。
【００６０】 構成ポリマー溶液の水中での下限ゲル化温度（ＬＧＴ）は、構成ポリマーの濃
度が高くなるとＬＧＴが低下するというように、構成ポリマーの総濃度によって
大きく変化する。構成ポリマーの分画化（有機相分離、若しくは例えばTextbook
of Polymer Science、 F. Billmeyer, Wiley-Interscience、ｐ４５−５６（１
９７１）に記載されているような当業界で知られている他の手段を用いて分画化
する）及び高粘度カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）の添加によっては、Ｌ
ＧＴは殆ど変化しない。FloGel２８（２８％ｗ／ｗポロキサマー４０７）のＬＧ
Ｔは１３℃であり、現在外科的に使用する場合には０℃で塗布している。従って
この製品を塗布する場合には、塗布用カテーテル内でゲル化しないよう、タイミ
ングを見計らって行なわなければならない。また、ＬＧＴを室温近く又は室温以
上まで上昇させると有利であると推測されている。
【００６１】 先に述べたように、構成ポリマーを含有する溶液の平衡相挙動は、親水性コー
サーファクタントを添加することによって劇的に変化させることができる。相挙
動の変化は、代表的には下限ゲル化温度及び曇り点温度の顕著な上昇によって明
かとなる。本明細書の教示に従って、開示された組成物の平衡相挙動を調節する
ためにはいかなる親水性コーサーファクタントを使用してもよいが、本発明には
脂肪酸石鹸を含有する親水性コーサーファクタントが特に適している。そのため
、相挙動を変化させて所望の組成物特性を得るためには、鎖の長い飽和石鹸が特
に効果的であると思われる。重要なのは、ゲル化した本発明の組成物の流動学的
特性は、脂肪酸石鹸が存在しても変わらないということである。これは、立方相
の臨界的パッキング容量を越える限りは、レオロジーは実質的には変化しないと
いうことを意味している。従って本発明によれば、開示された複相系に親水性コ
ーサーファクタントを添加することにより、ゲル化温度及び曇り点温度を調節す
る効果的な方法を得ることができる。このような相挙動の変化は、室温に近い温
度での保存及び適用を可能とすることができるので、薬剤送達用賦形剤や抗癒着
製品にとって特に有利である。さらにこのような特性により、最終滅菌中に顕著
な離液が起る可能性を低下させることができる。
【００６２】 従って本発明の好ましい実施態様では、少なくとも一種の親水性コーサーファ
クタントを有効量で含有していてもよい。特に好ましい実施態様では、含有する
親水性コーサーファクタントは脂肪酸石鹸を含む。脂肪酸石鹸は、ＧＲＡＳ（Ｆ
ＤＡによって安全とされている食品添加物）物質であり、ヒトの体内に生来存在
するものであり、また大量投与する注射剤（例えばFluosol(登録商標)）等の多 くの医薬品に含まれているものであることが、当業者には理解できるであろう。
脂肪酸石鹸の毒物学的プロフィールは良く理解されており、本発明に適した濃度
では毒物学的危険性はない。本発明では脂肪酸を含むいくつかの化合物が有用で
あるが、特に適した脂肪酸石鹸としては、オレイン酸ナトリウム、ラウリン酸ナ
トリウム、カプリン酸ナトリウム、カプリル酸ナトリウム、及びこれらの組合せ
が挙げられる。
【００６３】 いずれにせよ、後述する実施例で説明するように、本発明の親水性コーサーフ
ァクタントは、比較的低濃度で所望のゲル化特性を得ることができる。選択され
た親水性コーサーファクタント又は界面活性剤は、望ましいゲル化温度を付与す
るいかなる濃度で含有されていてもよいことが理解できるであろう。しかしなが
ら、本発明に適した親水性コーサーファクタント濃度の例としては、代表的には
約０．０５重量％〜約２５重量％の範囲、より好ましくは約０．５重量％〜５重
量％の範囲内である。 Ｄ．生物活性剤 本発明の組成物は抗癒着特性を有するだけでなく、この製剤は生物活性剤を効
率的に送達することもできる。開示された組成物は、長い滞留時間を提供するだ
けでなく、含有されている薬剤化合物の溶解性及び生物学的利用能をも増加させ
ることができる。より詳細には、本発明のゲル化した組成物のミセル核は、疎水
性薬剤等の非極性溶質を可溶化するためのレザバーとして作用する。興味深いこ
とに、ミセルは臨界温度以上では自動的に結合して硬いゲルを生成する。先に述
べたように、ミセルが最密構造の単純立方配列内で硬い球体として機能する場合
に、ゲルが生成するようである。この熱によってゲル化する特性により、薬剤的
使用において興味深い別の処方が実現する。この処方では、ポロキサマーミセル
は流動性ゾル状態で塗布され、組織表面の所定位置でゲル化する。よってポロキ
サマーゲルは、手術による癒着を防止するバリアとしての機能を有するだけでな
く、毒性が低く、薬剤の拡散を妨げる能力があるので、理想的な薬剤送達賦形剤
でもある。
【００６４】 従って、本明細書に開示される組成物はさらに任意に、湿潤薬、殺菌剤、静菌
剤、抗ヒスタミン剤、手術によって損傷を受けた部位への白血球遊走を防止する
ための薬剤であるうっ血除去剤、又は線維素溶解剤等の、薬学的に許容される一
種以上のアジュバントを含有していてもよい。有用な湿潤薬としては、グリセリ
ン、プロピレングリコール、及びソルビトールが挙げられるが、これらに限定さ
れるものではない。有用な殺菌剤の例としては、セフォキシチン、ｎ−フォルム
アミドイルチェナマイシン、及び他のチェナマイシン誘導体、テトラサイクリン
、クロラムフェニコール、ネオマイシン、グラミシジン、バシトラシン、及びサ
ルファ剤等のβ−ラクタム抗生物質；ゲンタマイシン、カナマイシン、アミカシ
ン、シソマイシン、及びトブラマイシン等のアミノグリコシド抗生物質；ノルフ
ロキサシン等のナリジクス酸及びその類似物；フルオロアラニン／ペンチジドン
の抗微生物剤組合せ；ニトロフラゾン、等の抗菌剤が挙げられる。ピリラミン、
クロルフェニラミン、テトラヒドロゾリン、アンタゾリン等の抗ヒスタミン及び
うっ血除去剤、並びにコルチゾン、ヒドロコルチゾン、β−メタゾン、デキサメ
タゾン、フルオコルトロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、インドメタシ
ン、スリンダク、その塩、及びその対応する硫化物等の抗炎症剤も、混合物とし
て使用することができる。ステロイド系化合物及び非ステロイド系化合物のどち
らも、本発明の組成物及び方法に特に適している。後者の非ステロイド系化合物
としては、ケトプロフェン、インドメタシン、及びトルメチンナトリウムが特に
好ましい。さらに、ノノネート及びニトロシル化化合物等の酸化窒素供与体も含
有させることができる。混合して使用することができる有用な白血球遊走防止剤
としては、スルファジアジン銀、アセチルサリチル酸、インドメタシン、及びナ
ファザトロムが挙げられるが、これらに限定されるものではない。有用な線維素
溶解剤としては、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノーゲン活
性化因子（ＴＰＡ）、及びアクリル化プラスミンが挙げられる。
【００６５】 より一般的な意味で、適合性の生物活性薬剤は、抗生剤、抗菌剤、散瞳薬、抗
緑内障薬、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、抗腫瘍剤、麻酔薬、抗緑内障薬を含む眼
科用薬、酵素、心血管薬、ポリヌクレオチド、遺伝物質、ウイルスベクター、免
疫活性剤、造影剤、免疫抑制剤、ペプチド、タンパク、生理ガス、胃腸剤及びこ
れらの組み合わせを含む親水性及び親油性の化合物の両方を含む。
【００６６】 本発明の製剤は、独特なことに、薬剤又は診断化合物の眼、口腔、肺、直腸、
滑膜、皮下、筋肉内、腹腔内、経鼻、経膣、耳等の様々な投与技術に適している
ため、様々な生物活性薬剤での使用に適合する。例えば、開示された製剤の局所
投与を含む眼科的適用が特に好ましい。従って、前述の化合物の列挙は例示のた
めのみのものであり、限定を意図するものではない。また、処方についての適切
な量の生物活性薬剤及び投与の時間決めは、既に存在する情報に従い、過度の実
験なしに決定することができることが当業者に理解される。
【００６７】 好ましくは、組成物は、外科的に傷つけられた組織に、水溶液として適用され
、それは生きている哺乳類の組織と接触すると、固まった粘着ゲルを形成する。
組成物が粘性の液体又はペーストである場合、組成物は希釈することなく腹又は
胸の腔における外科的傷害の領域に適用することができる。処方は組織の損傷の
部位に粘着し、治療過程における術後癒着の形成を減少又は防止することができ
る。
【００６８】 上記の適用に加え、本発明の製剤は、治療的及び診断的薬剤を、例えば経口又
は直接の投与ルートにより胃腸管に送達するのに用いることができる。意図され
る例は、ヘリコバクター・ピロリ(Heliobacter pylori)感染の治療における、抗
生剤の、胃腸管内への送達である。H.ピロリは胃潰瘍及び胃癌の原因であること
が示唆されていた。H.ピロリ感染の治療において有効な抗生剤は、流動自在な液
体で、感染部位でゲル化し粘着する形態で投与することができる。
【００６９】 本発明の組成物は、緩衝剤に加えてさらに、保存剤、助溶剤、懸濁剤、粘度増
強剤、イオン強度及びモル浸透圧調整剤及び他の賦形剤を含むことができること
が認識される。用いることができる適切な水溶性保存剤は、重硫酸ナトリウム、
チオ硫酸ナトリウム、アスコルビン酸塩、塩化ベンザルコニウム、クロラブタノ
ール、チメロサール、ホウ酸フェニル水銀、パラベン、ベンジルアルコール、フ
ェニルエタノール、他である。これらの薬剤は、一般的に、重量比で約0.001％ から約5％の量で、好ましくは、重量比で約0.01から約2％の量で存在することが
できる。
【００７０】 pHを維持するのに有用な、適切な緩衝剤又は塩は、アルカリ又はアルカリ土類
金属の炭酸塩、塩化物、硫酸塩、リン酸塩、重炭酸塩、クエン酸塩、ホウ酸塩、
酢酸塩及びコハク酸塩、例えばリン酸、クエン酸、ホウ酸、酢酸、重炭酸、炭酸
及びトロメタミン(TRIS)のナトリウム塩を含む。好ましくは、これらの薬剤は、
系のpHを7.4プラスマイナス0.2、好ましくは7.4に維持するのに十分な量で存在 する。緩衝材はそれ自体、５重量％ほどとすることができる。
【００７１】 本発明の製剤は、例えば熱、放射線、限界ろ過、若しくはこれらの組み合わせ
又は同等の技術により殺菌することが当業者に認識される。特に、本発明の製剤
は、例えば、121℃で15分間のオートクレーブにより、又は0.22mmフィルターを 通すことにより殺菌することができる。
【００７２】 本発明の、高い生物学的利用能を有する生物学的製剤は、無菌パッケージの剤
型で、有益に医師に供給することができる。より具体的には、処方を、安定な、
予め調製された製剤、投与できるよう用意された、又は分離した、成分を混合で
きるよう用意されたものとして供給することができる。成分として供給された場
合、複相系材料の最終調製は、投与の直前に薬局において容易に行うことができ
る。
【００７３】
【実施例】
以下の実施例は、本発明の様々な特徴を説明するが、その範囲を限定すること
は意図しない。別段に特定しない限り、この明細書及び請求の範囲において、温
度はセ氏で、部、％、及び割合は重量比で与えられる。
【００７４】
【実施例１】 調節ポリマーを含む組成物の合成 構成ポリマー（ポロキサマー407）及び調節ポリマー（カルボキシメチルセル ロースナトリウム）を、上記コールドプロセスにより、ポロキサマーを蒸留水（
４℃）に溶解して濃度28重量％とすることにより調製し、水溶液を形成した。
【００７５】
【表１】
【００７６】
【表２】
【００７７】
【表３】
【００７８】
【表４】
【００７９】
【実施例２】 調節ポリマーを含む組成物の抗癒着特性 外科的に傷つけられたラットにおける、実施例１の処方の効果を決定するため
に、以下の試験手順を用いた。体重300-400グラムの雌のSprague-Dawleyラット をペントバルビタールナトリウム（キログラム体重当たり30ミリグラム）を腹壁
(ventral abdominal wall)の左腰領域を通して腹腔内投与することにより麻酔し
た。腹膜を切除し側壁筋肉組織を露出させることにより、正反対の近位に、外科
的欠損（２）をつくった（２ｘ１cm）。盲腸の外膜を外科的剥離により除去し、
血管係蹄を露出させた（２ｘ１cm）。両方の露出させた欠損をこすって点状出血
を起こし、直接放射熱源に15分間曝し、乾燥を促進させた。実施例１の組成物１
ml（塗布温度０℃）を１つの損傷部位に塗布した。他の損傷部位は処置せず放置
した。
【００８０】 この実験の結果は、ポロキサマー407のみを含む処方（処方１）は、癒着を約 ５０％減少させたが、ポロキサマー４０７とカルボキシメチルセルロースの両方
を含む処方（処方２−４）は、癒着を７０〜９９％減少させたことを示した。両
方のポリマーを含む処方の効率の増加は、in vitroで観察されたものと類似の、
in vivo侵食速度の減少によるものと思われる。全ての処方において、およそ０ ℃において損傷組織に塗布された際に最大効率が得られた。
【００８１】
【実施例３】 調節ポリマーを含む組成物の溶解速度 以下の実施例は、本願における教示に従った様々な処方の溶解速度を決定する
ためのものである。いくつかの処方は、少なくとも１つの調節ポリマーを含む。 材料 本研究で用いられた化学物質及びそれらの供給元は以下に列挙されるとおりであ
り、全ての化学物質は、さらなる精製をせずに用いられた。 リン酸ナトリウムニ塩基酸、Na2HPO4・7H2O（Sigma Chemical Co., St Louis, M
O） マレイン酸ナトリウム塩（Sigma Chemical Co., St Louis, MO） １N塩酸溶液（Fisher Scientific, Fair Lawn, NJ） 硝酸カリウム（Fisher Scientific, Fair Lawn, NJ） 0.1N水酸化カリウム溶液（Fisher Scientific, Fair Lawn, NJ） アミレン安定化塩化メチレン（Fisher Scientific, Fair Lawn, NJ） 水３５％を含むピクリン酸(Aldrich Chemical Co., St. Louis. MO) トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン(EM Science, Wakefield, RI） ポロキサマー407(BASF. Mount Olive, NJ) 分画化(Fractionated)ポロキサマー407(APC ロット＃9630201) カルボポール940NF(BF-Goodrich. Cleveland, OH) ヒドロキシプロピルメチルセルロース K100M, HPMC-K100M, (Dow Chemical Comp
any, Midland, MI) カルボキシメチルセルロース高粘度,CMC(Spectrum Chemical Co., Gardena, CA)
カルボキシメチルセルロース中粘度,CMC-MV(Penta Manufacturing Co., Livings
ton, NJ) 調製。ポリマー溶液を調製した。第一に、調節ポリマー(即ち、CMC、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース(HPMC)又はカルボポール)をトリス／マレイン酸緩 衝溶液(トリス(ヒドロキシメチル)−アミノメタン0.1515g及びマレイン酸ナトリ
ウム0.1726gを、脱イオン水で溶解し100gとしたもの)中に、十分水和するまで分
散させた。氷浴中において（T=3-5℃）ポロキサマー407(構成ポリマー)を続いて
試料中に添加し、ポロキサマーが溶解するまで撹拌した。使用するまで試料は冷
蔵した。
【００８２】 ポロキサマーゲルのin-vitro溶解速度。ポロキサマーベースのゲルのin-vitro
溶解速度を、エンハンサーセルを備えた改変米国薬局方溶解装置（Hanson Resea
rch モデル SR6）を用いて決定した。溶解槽のそれぞれを25mlの0.1Mリン酸緩衝
液(pH7.4)(26.78gのリン酸ナトリウムニ塩基酸(Na2HPO4・7H2O)を、脱イオン水 で容量１Lとしたもの)で満たし、36.8℃で20分間放置して平衡化した。膜(1.2μ
mセルロースエステル膜、直径25mm、RAWPタイプ)をリン酸緩衝液で予浸し、セル
上に置いた。
【００８３】 続いて流体ゾル相の約0.6mlの試料をそれぞれのエンハンサーセル内に負荷し た。続いてセルを閉じ、流体ゾル相を室温でゲルにしてから、溶解槽に導入した
。溶解パドルを(腹腔内に見られる流体力学的ストレスに近い)100rpmの速度で回
転させ、全実験を通じてセル頂部から約1cmに保持されるよう調節した。ポロキ サマーのゲルからのin-vitro放出を、0.5時間ごとに1mlの試料を回収することに
より、4時間にわたりモニターした。試料アリコートが取り除かれる度に、槽を 新たな緩衝液で置き換えた。それぞれの試料で、3回試験した。測定の平均標準 誤差は0.013であった。
【００８４】 ポロキサマーの定量。水相内のポロキサマー濃度の決定は、ピクリン酸カリウ
ム分光光学測定法を用いて行われた。この方法は、ポリオキシエチレン鎖のカリ
ウムイオン複合体と関連した水から有機溶媒へのピクレートイオンの抽出に基づ
いている。
【００８５】 この手順は、以下の通り構成される。250μLのカリウムピクレート溶液（0.23
gのピクリン酸（湿重量）を10mlの水酸化カリウム溶液に溶解し、脱イオン水で 容量50mlとしたもの）を1mlの2.5M硝酸カリウム溶液（50.55gの硝酸カリウムを 脱イオン水で容量200mlとし、続いてpHを0.1N KOHで12に調整したもの）及びポ ロキサマー溶液を含む試料0.1mlと、16ｘ250mm試験管内で混合した。混合物を次
いで撹拌し、3mlのCH2Cl2で抽出した。有機相の、試薬の対照に対する吸光を、3
78nmで測定し、界面活性剤標準溶液(1024μg/ml)のアリコートを添加して調製し
た検量線（表１）から濃度を決定した。ベックマンUV/Vis分光測光機model DU-6
5を、ポロキサマー濃度測定に使用した。pHは、1N HClで、Sentron pH meterを 用いて7.4に調整した。
【００８６】
【表５】
【００８７】 試験処方の放出速度：様々なポロキサマーベースの処方から得られた結果（調
節ポリマーを含むものを含む）を、表IIに詳細に示す。様々な組成物の命名は、
以下に詳述する通りである。FloGel25はトリス／マレイン酸緩衝系中25重量％ポ
ロキサマー407の処方を示す。文字Fが数字に続いた場合、ポロキサマー407は低 分子量不純物を除くため分画化されている。この実施例の目的において、ポロキ
サマー407は構成ポリマーである。処方が調節ポリマーを含む場合、それはスラ ッシュの後に示される。したがって、FloGel20F/0.5Cは、20重量％分画化ポロキ
サマー407及び0.5重量％高粘度級CMCを含む。調節ポリマーの頭字語は直下の表I
Iに示される。
【００８８】
【表６】
【００８９】 a 溶解実験において膜を使用せず F 分画化ポロキサマー407 940 カルボポール940-NF C 高粘度CMC CMV 中粘度CMC HPMC ヒドロキシプロピルメチルセルロース 考察：表IIに報告されたデータはKorsmeyer-Peppasの等式V即ち
【００９０】
【数１】
【００９１】 に適合する。ここでQは時間ｔにおいて放出された量、Qαは全放出量、ｋはｎ次
の放出速度定数、ｎは溶解機構に関連する次元のない数、及びｂはｙ軸切片であ
り初期バースト効果を特徴付ける。n=0.5の値は、ポリマー拡散により制御され る放出機構を特徴付け、n=1.0の値は侵食制御機構を特徴づける。n=0.66の場合 、侵食及び拡散は過程を等分に制御する。放出速度定数ｋが次元hr-nを有するた
め、異なる機構の値は直接比較することはできない。この問題を克服するため、
平均溶解速度(MDT)と呼ばれる量を定義することができる。MDTは、ポロキサマー
分子が放出前にマトリクスにとどまる時間の異なる期間の和を、総分子数で割っ
たものであり、式VIにより計算される：
【００９２】
【数２】
【００９３】 溶解装置において膜がない場合のポロキサマー407ゲルは、侵食制御動態(n=1.
0)を示し、MDTは１hrである。セルロースエステル膜をおくと、放出に対する拡 散バリアが導入され、侵食と拡散の制御の等しい貢献に特徴付けられ(n=0.66)、
MDTは7hrである。ゲル粘度の変化（即ちFloGel 25とFloGel 28との対比）及びポ
ロキサマーの分画化は、溶解機構にもMDTにも、認めうる変化を与えなかった。
【００９４】 調節ポリマーの添加、特に高分子のものの添加は、ポロキサマーの溶解に深い
効果をもたらしうる。セルロースエーテル（例えばCMC及びHPMC）は長鎖のポリ マーである。溶液の特性は、平均鎖長並びに置換の程度に依存すると見られる。
分子量が増加するにつれ、粘度は急激に上昇する。
【００９５】 0.5重量％の高粘度CMCを25重量％ポロキサマー407溶液に添加すると、MDTが劇
的に17hrに増加する。それはまた、放出の機構を純粋な拡散制御（即ちn=0.50）
に変化させる。または、中粘度級のCMCは、用いられた調節ポリマーの濃度にお いて、MDTに対して劇的な効果を有しないと見られる。他の高分子ポリマー（例 えばカルボポール940-NF）もまた溶解機構を変化させMDTを劇的に増加させる。 要するに、驚くべきことに、調節ポリマーの投与により１等級（１０倍）近いMD
Tの増加が達成されうることが見出された。このin-vitro試験により測定される 溶解時間の等級は、腹腔内in-vivoに見出される放出速度の指標となる。
【００９６】
【実施例４】 親水性コ−サーファクタントを入れることによるポロキサマー製剤のゲル化温度
の調節 本発明による、親水性コ−サーファクタントを高分子組成物に添加することに
関連する利点を示すために、いくつかの異なる調製物を処方した。
【００９７】 方法：分画化ポロキサマー407（即ちポロキサマー407F）をNF級Pluronic F-12
7（BASF Corporation, Mount Olive, NJ）から、本願に開示される通り調製した
。脂肪酸石鹸の形態の親水性コ−サーファクタント（即ちオレイン酸ナトリウム
、ラウリン酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、及びカプリル酸ナトリウム）
をNu-Chek Prep.(Elysian, MN)から得た。緩衝材料、トロメタミン(EM Sciences
Inc., Gibbstown, NJ)及びマレイン酸(Sigma Chemical Co., St. Louis, MO)を
受理したまま用い、0.1515重量％トロメタミン及び0.1451重量％マレイン酸を含
む低張緩衝液を調製した。最終処方は、一定の20重量％のポロキサマー407F及び
様々なレベルの脂肪酸石鹸を含んでいた。
【００９８】 相の挙動の試験のため、試料を5mlのWheaton胞(Fisher Scientific, Pittsbur
gh, PA)に負荷し、火炎でシールした。次いで胞を、恒温浴に漬けた。60℃未満 の温度については、相の挙動は水浴(Koehler, Bohemia, NY)中で決定した。より
高い温度においては油浴(Haake, model DC3, Germany)を用いた。温度を、増分 ２℃で、約1℃から120℃まで増加させた。試験に先立ち、試料を少なくとも１時
間一定温度で平衡化させた。立方液晶相は等方性（即ち複屈折性でない）ので、
ゲル境界の決定は幾分主観的である。平衡に達したら、バイアルを単に転倒し、
重力により、試料がゾル又はゲル状態にあるかどうかを決定した。
【００９９】 Rheometric Scientific Inc. (Piscataway, N.J.)モデルSR5000定応力流動計 において、流動学的研究を行った。隙間1.0mmの25mmの平行プレート配置を採用 した。動的温度勾配試験において、正弦の応力（ω＝１S-1）を、材料の降伏応 力より少ない応力で適用した（およそ1-10Pa）。これにより試料が直線粘弾性領
域内に確実に入るようにする。温度は２℃min-1の速度で勾配された。素早い温 度の平衡化を、ペルチェ／水浴系で確実にした。試料を0-5℃において（即ちゾ ル相において）負荷しプレート上でゲルとした。これは、未知のずり履歴を試料
に与えるのを避けるため行われた。複素粘性率（η*）対温度のプロットを記録 した。
【０１００】 考察：脂肪酸石鹸を添加した20％ポロキサマー407F溶液の平衡相の挙動に関す
る詳細を、以下の表IIIに示す。データから分かる通り、脂肪酸石鹸はポロキサ マー407F溶液の相の挙動において、実質的な効果を有する。脂肪酸石鹸の添加が
ない状態での20％ポロキサマー407F溶液のLGTは、19℃である。添加脂肪酸石鹸 がある場合、LGTは87℃程の温度に高めることができる（カプリン酸ナトリウム4
.86％添加で観察）。さらに、曇り点温度（20％ポロキサマー407F溶液について は108℃）は、容易に140℃以上の温度、即ち最終蒸気滅菌において典型的に用い
られる温度より顕著に高い温度に高めることができる。
【０１０１】
【表７】
【０１０２】
【表８】
【０１０３】 上に報告された結果に従い、ポロキサマー407F／脂肪酸石鹸混合物について得
られた典型的な相ダイアグラムを図２に示す。このダイアグラムは、低張トロメ
タミン／マレイン酸緩衝系における、カプリン酸ナトリウム濃度の増加の、20重
量%ポロキサマー407F溶液の相の挙動に対する効果を示す。
【０１０４】 約１重量%をこえるカプリン酸ナトリウム濃度でLGTは19℃から87℃まで規則的
に増加することが観察される。約1.5及び2.0%の間の濃度において、LGTは室温と
体温の間の範囲の温度内である。LGTをこの温度範囲にすることは、抗癒着製品 の処方において重要性を有し、製品温度を０℃近くに維持する必要を除き、本願
の方法に従い組成物を塗布するにあたり外科医により長い時間を与えることによ
り使用のしやすさを改善するだろう。カプレートが約5%を越えると、ゲル相は完
全に抑制される。図２において他に見られることは、カプリン酸ナトリウムが約
2%を越えると、曇り点が典型的な蒸気滅菌温度を越えるという事実である。最終
滅菌温度を越える温度において単一の相を維持することができることは、滅菌後
の離液を減少させる役割を果たす。
【０１０５】 様々なレベルのカプリレートナトリウムを添加した処方についての動的温度勾
配研究は、図３に示される。（ゲル相形成より低い）低温において、動的流動学
的方法は、低粘度を測定するには効率的な方法ではない。これは、データに、顕
著な度合いのノイズをもたらす。一旦ゾル−ゲル相転移が起こると、複素粘性率
の約４等級の鋭い増加が見られる。相転移後、動的流動学的方法が非常に感度が
高くなり、データに見られるノイズは僅かになる。興味深いことにゲル相の複素
粘性率は、LGTが親水性コ−サーファクタントの添加により変化しても実質的に 一定に保たれた。これは、ゲル相形成が臨界パッキング容量フラクションを越え
たミセルの立方配置に基づくモデルと一致する。したがって、臨界容量フラクシ
ョンを越えている限りは、ゲルの流動学的特性は顕著に変更されたとは見られな
い。したがって、脂肪酸石鹸の添加は、構成ポリマーゲルのLGT及び曇り点を、 ゲルの流動学的特徴を変えることなく変更する非常に効率的な方法を示す。これ
はもちろん、ポロキサマー濃度又はポロキサマーの性質（例えばポロキサマー33
8）を変更することによりLGTを変えるのとは対照的である。
【０１０６】 親水性コ−サーファクタントの鎖長及び不飽和度もまた、構成ポリマーゲルの
特徴を選択的に変更するのに用いることができる。これらの効果は図４に図示的
に示される。図４においてLGTは異なる脂肪酸石鹸の石鹸濃度の関数としてプロ ットされる。曲線の隣の値は石鹸の脂肪酸の部分を示す。即ち、8:0は８炭素脂 肪酸石鹸でアルキル鎖に二重結合がないものを示す。一方18:1は、18炭素及び一
つの二重結合を含むアルキル鎖を示す。図４から、より鎖長が長い飽和石鹸は、
ゲル相形成を妨げる効率がより低いと見られる短い鎖長の類似物と比べてより実
質的なゲル特性の変更を提供することが明らかである。したがって、20％ポロキ
サマー407Fを溶解するのに2.5%の12:0石鹸が必要になるのに対し、同様の特性を
提供するために11.5%近くの8:0石鹸が用いられる。また、不飽和石鹸は飽和の類
似物よりポロキサマー407ゲルのLGT及び曇り点の両方を上げるにあたり、活性が
低いと見られる。いずれにせよ、20重量%濃度のポロキサマー407Fの場合、室温 及び体温の間においてゲル化を達成すること、及びカプレート(10:0)及びカプリ
レート(8:0)石鹸について121℃より高い曇り点を達成することが可能である。さ
らに、総ポロキサマー濃度が増加するにつれ、同程度のLGTシフトを達成するた めに、より高い濃度の親水性コ−サーファクタントを用いることができる。した
がって、ラウレート石鹸(12:0)が、これらの条件下で好ましい。
【０１０７】
【実施例５】 ポロキサマー407ベースの熱可逆性ゲルにおける薬剤の溶解性及びin-vitro薬物 放出速度 薬物送達に関する本発明の利点を示すため、本発明と関連して形成された様々
な製剤において、選択された化合物が入れられた。 材料 この研究に用いられた化学物質及びその供給元が下記に列挙される。全ての化学
物質はさらなる精製をせず用いられた。 ケトプロフェン(Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) プレドニゾン(Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) インドメタシン(Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) トルメチンナトリウム(Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) ヒドロコルチゾン(Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) ポロキサマー407(BASF, Mount Olive, NJ) 200プルーフエチルアルコール(Spectrum Chemical Co., Gardena, CA) FloGel 28 (MDV Technologies Inc., Dearborn MI) FloGel 25B/0.5C (MDV Technologies Inc., Dearborn MI) FloGel 25B/1C (Alliance Pharmaceutical ロット#587-29b) FloGel 25(Alliance Pharmaceutical ロット#587-29a) FloGel 28F (Alliance Pharmaceuticalロット#534-73) 硫酸ゲンタマイシン (Amersco, Solon, OH) 方法 ポロキサマー407-水系中の薬物の溶液の調製。ポロキサマー407を氷浴中（T=3-5
℃）で脱イオン(DI)水に添加し、ポロキサマーが溶解するまで混合した。過剰量
の薬物を続いてポロキサマー水溶液に添加して一晩平衡化させた（T=3-5℃）。 翌日、試料を直ちに40℃に暖め溶解を促進した。この工程は、飽和を確実にする
ため2又は3回繰り返された。次いで20％未満のポロキサマー407を含む試料を、 室温で一晩平衡化し、他の試料を５°で平衡化した。分析に先立ち、試料を、0.
2μmのナイロンフィルターシリンジを通して溶けていない薬物を除いた。試料を
、吸光分光法により、溶けた薬物濃度についてアッセイした（以下参照）。
【０１０８】 FloGel中の薬物の溶液の調製。２mgの薬物を1mlのFloGel材料に添加し、一晩 平衡化した（T=3-5℃）。前と同様、試料を２〜３回、40℃まで加温し、溶解を 促進した。試料を、使用するまで5℃で保存した。 薬物濃度の決定：試料を適切な濃度に、エタノールで（水に溶けない薬物につい
て）又は脱イオン水で希釈した。薬物濃度は、それぞれの薬物について適切な波
長（表I参照）で、UV/Vis分光光度計(BeckmanモデルDU-65)を用いて測定した。 濃度を、ベールの法則を用いて適切な検量線（表II）を用いて決定した。硫酸ゲ
ンタマイシンの決定は、UCSD Medical Center laboratoryにより行われた。 ポロキサマーゲル中の薬物のin-vitro放出速度。ポロキサマーベースのゲル中の
薬物のin-vitro放出速度を、エンハンサーセルを備えた改変米国薬局方溶解装置
(Hanson Research モデルSR6)を用いて決定した。溶解槽のそれぞれを、25mlの.
01Mリン酸緩衝液（26.78gのリン酸ニ塩基ナトリウム(Na2HPO4・7H2O)を、脱イオ
ン水で容量１Lとしたもの。pHを、1N HClで、Sentron pHメーターを用いて7.4に
調整した。）で満たし、約20分間放置して36.8℃まで平衡化した。膜(1.2μmセ ルロースエステル膜、直径25mm、RAWPタイプ)をリン酸緩衝液で予浸し、セル上 に置いた。流体ゾル相の約0.6mlの試料をそれぞれのエンハンサーセル内に負荷 した。続いてセルを閉じ、室温でゲルにし、溶解槽に導入した。溶解パドルを( 腹腔内に見られる流体力学的ストレスに近い)100rpmの速度で回転させ、全実験 を通じてセル頂部から約1cmに保持されるよう調節した。薬物のゲルからのin-vi
tro放出を、4時間にわたりモニターした。0.5時間ごとに1mlの試料を回収した。
試料アリコートが取り除かれる度に、槽を新たな緩衝液で再充填した。それぞれ
の試料で、２回試験した。溶解装置に関する追加の詳細については、（Dellamar
y L: In-vitro dissolution rates of poloxamer-based thermoreversible gels
. Research & Development Technical Report No. EPR-32-97-4）が参照される 。
【０１０９】
【表９】
【０１１０】 可溶化は、大抵の場合、ゲル状態で増強された。ヒドロコルチゾンの可溶化は液
体状態において最も高かった。観察された可溶化の減少について二つの理由が考
えられる：1)ヒドロコルチゾンは、他の試験された疎水性の薬物に比べて、比較
的高い水溶解度を有する：2)ゲル転移温度より下の試料は、ゲルについて用いら
れたより低い温度の代わりに、室温で平衡化する。
【０１１１】 疎水性薬物のミセル相及び水相の間の見かけの分配係数(Km)は、等式VIIに従 って決定された。
【０１１２】
【数３】
【０１１３】 ここでS及びSOはそれぞれ、ポロキサマー存在下及び非存在下における溶解さ れた薬物の濃度である。Cはポロキサマーの濃度である（重量分率）。
【０１１４】 表Vは、見かけの分配係数を示す。Kの値が高いほど、多くの薬物が系中に入り
うる。
【０１１５】
【表１０】
【０１１６】 正の分配係数（logKm）は、薬物が、水性相よりも、好ましくミセル相中に分 けられていることを示す。対照的にトルメチンナトリウムは、むしろ水相中に分
けられているであろう。等式VIIを用いてトルメチンについての分配係数を計算 することはできない。ポロキサマー濃度の増加を伴なう溶解性の減少は、負の傾
きを与え、logKm値が規定されない。トルメチンの分配は、殆ど完全に大量が水 相に入り、非常に僅かのみがポロキサマーミセルで可溶化されていることは明ら
かである。上記の結果は、疎水性薬物は実際にポロキサマー407ミセルの核内に 可溶化されることを確認する。
【０１１７】 同じポロキサマー処方中の異なる薬物間で、拡散係数又は平均溶解時間(MDT) に、認められうる差異はなかった。従って、トルメチンが単にゲルの連続水相に
溶解され、一方ケトプロフェンはミセル核内で可溶化されているにも拘らず、ト
ルメチンナトリウム及びケトプロフェンの間で差異は観察されなかった。これら
の結果は、ミセルは、拡散の障害が僅かである（即ち拡散の抵抗がない）ことを
示唆する。しかしながら、調節ポリマー（即ちカルボキシメチルセルロース,CMC
）がポロキサマーに添加された場合、顕著な拡散速度の減少が観察される。
【０１１８】 ポロキサマーゲル中で観察される遅い拡散は、（少なくとも部分的には）薬物
がミセルを迂回するためにとらなければならない、長い拡散の経路の結果である
。ポリマー混合物の場合、調節ポリマーは好ましくは十分な分子量を有し、これ
も溶質の拡散経路を変化させる。薬物分子のサイズが放出速度に影響しないと見
られるという事実は、この仮説を支持する。
【０１１９】 本発明を、ある特定の実施態様を参照して説明してきたが、当業者には、本発
明の範囲及び精神を逸脱することなしに様々な変更が可能であることが認識され
るであろう。そして、本発明の精神及び範囲かららの逸脱を構成することのない
、説明のためにここに開示された本発明の全ての変更及び改変が包含されること
が意図されることが理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、構成ポリマーを含む従来技術の組成物の相ダイアグラムの例のグラフ
である。
【図２】 図２は、カプリン酸ナトリウムを添加したトロメタミン／マレイン酸緩衝液中
20重量％のポロキサマー407(407F)の平衡相ダイアグラムを示し、矢印は、曇り 点温度が測定した最高の温度即ち140℃よりも高いことを示す。
【図３】 図３は、低張トロメタミン／マレイン酸緩衝液中20重量％ポロキサマー407（4
07F）中の1％、3％及び5％（重量比）のカプリル酸ナトリウムのゲル化プロフィ
ールのグラフである。
【図４】 図４は、様々なアルキル鎖長及び飽和度の石鹸についての、20重量％ポロキサ
マー407F溶液の下限ゲル温度（LGT）における脂肪酸石鹸濃度の効果を示すグラ フである。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年２月２６日（２０００．２．２６）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１８】 脂肪酸石鹸を0.05〜25重量％含む請求項１２の組成物。
【手続補正書】
【提出日】平成１３年２月８日（２００１．２．８）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/40 Ａ６１Ｋ 47/40 Ａ６１Ｌ 26/00 Ａ６１Ｐ 17/02 Ａ６１Ｐ 17/02 Ａ６１Ｌ 25/00 Ｋ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 デラマリー，ルイス，エー アメリカ合衆国カリフォルニア州92069， サン・マルコス，レッドベリー・コート・ 838 (72)発明者 リーブ，ロレイン，イー アメリカ合衆国ミシガン州48130，デクス ター，ウェブスター・チャーチ・ロード・ 6192 (72)発明者 ウィアーズ，ジェフリー，ジー アメリカ合衆国カリフォルニア州92129， サン・ディエゴ，サリックス・ウェイ・ 12191 Ｆターム(参考） 4C076 AA12 AA95 BB32 CC14 CC32 DD30 DD38 DD41F DD42 EE09 EE23 EE32 EE48 EE49 FF17 FF61 4C081 AC04 BB04 CA081 CA181 CC01 CD021 CE01 CE03 CE11 DA15 4C086 AA01 AA02 EA21 EA25 FA02 MA02 MA03 MA04 MA05 NA13 ZC80

Claims (37)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 １以上の構成ポリマー及び１以上の調節ポリマーを含む術後
    癒着減少組成物。
  2. 【請求項２】 前記構成ポリマーがポリオキシアルキレンコポリマーである
    請求項１の組成物。
  3. 【請求項３】 前記ポリオキシアルキレンコポリマーがポリオキシアルキレ
    ンブロックコポリマー、ポリオキシアルキレンポリエーテル及びこれらの組み合
    わせから選択される請求項２の組成物。
  4. 【請求項４】 前記ポリオキシアルキレンブロックポリマーが、式 Y[(A)n-E-H]x (I) （式中Aはポリオキシアルキレン部分； ｘは少なくとも２： Yは水又は有機化合物であってｘ個の反応性水素原子を含むもの由来であり； Eはポリオキシエチレン部分； ｎは、Aの平均分子量が少なくとも約500であり；コポリマーの総平均分子量が少
    なくとも約5000となる値を有する）で表わされるものである請求項３の組成物。
  5. 【請求項５】 前記ポリオキシアルキレン部分がブチレンオキシド、プロピ
    レンオキシド及びこれらの混合物からなる群より選択されるアルキレンオキシド
    由来である請求項４の組成物。
  6. 【請求項６】 前記コポリマーが式 HO(C2H4O)b(C3H6O)a(C2H4O)bH (IV) （式中a及びbは(C3H6O)aの分子量が少なくとも約900となる整数である）を有す る請求項４の組成物。
  7. 【請求項７】 aが101でありbが56である請求項６の組成物。
  8. 【請求項８】 前記構成ポリマーが前記組成物総重量の約２〜約５０重量％
    の量で存在する請求項１の組成物。
  9. 【請求項９】 前記コポリマーが約１６〜約２８重量％の量で存在する請求
    項８の組成物。
  10. 【請求項１０】 前記調節ポリマーがセルロースエーテル及びカルボポール
    から選択される請求項１の組成物。
  11. 【請求項１１】 前記セルロースエーテルがカルボキシメチルセルロース又
    は薬剤学的に許容しうるその塩である請求項１０の組成物。
  12. 【請求項１２】 前記調節ポリマーを約0.05〜約25重量％含む請求項１の組
    成物。
  13. 【請求項１３】 前記調節ポリマーを約0.5〜約5重量％含む請求項１２の組
    成物。
  14. 【請求項１４】 １以上の疎水性コ−サーファクタントを含む請求項１の組
    成物。
  15. 【請求項１５】 前記コ−サーファクタントが脂肪酸石鹸である請求項１４
    の組成物。
  16. 【請求項１６】 前記脂肪酸石鹸がオレイン酸ナトリウム、ラウリン酸ナト
    リウム、カプリン酸ナトリウム又はカプリル酸ナトリウムである請求項１５の組
    成物。
  17. 【請求項１７】 約0.05〜約25重量％の疎水性コ−サーファクタントを含む
    請求項１４の組成物。
  18. 【請求項１８】 約0.5〜約5重量％の疎水性コ−サーファクタントを含む請
    求項１７の組成物。
  19. 【請求項１９】 １以上の構成ポリマー及び１以上の親水性コ−サーファク
    タントを含む術後癒着減少組成物。
  20. 【請求項２０】 前記構成ポリマーがポリオキシアルキレンコポリマーであ
    る請求項１９の組成物。
  21. 【請求項２１】 前記ポリオキシアルキレンコポリマーがポリオキシアルキ
    レンブロックコポリマー、ポリオキシアルキレンポリエーテル及びこれらの組み
    合わせから選択される請求項２０の組成物。
  22. 【請求項２２】 前記ポリオキシアルキレンブロックポリマーが、式 Y[(A)n-E-H]x (I) （式中Aはポリオキシアルキレン部分； ｘは少なくとも２； Yは水又は有機化合物であってｘ個の反応性水素原子を含むもの由来であり； Eはポリオキシエチレン部分； ｎは、Aの平均分子量が少なくとも約500であり；コポリマーの総平均分子量が少
    なくとも約5000となる値を有する）で表わされるものである請求項２１の組成物
    。
  23. 【請求項２３】 前記ポリオキシアルキレン部分がブチレンオキシド、プロ
    ピレンオキシド及びこれらの混合物からなる群より選択されるアルキレンオキシ
    ド由来である請求項２２記載の組成物。
  24. 【請求項２４】 前記コポリマーが式 HO(C2H4O)b(C3H6O)a(C2H4O)bH (III) （式中a及びbは(C3H6O)aの分子量が少なくとも約900となる整数である）を有す る請求項２３の組成物。
  25. 【請求項２５】 aが56でありbが101である請求項２４の組成物。
  26. 【請求項２６】 前記構成ポリマーが前記組成物総重量の約２〜約５０重量
    ％の量で存在する請求項１９の組成物。
  27. 【請求項２７】 前記コポリマーが約１６〜約２８重量％の量で存在する請
    求項２６の組成物。
  28. 【請求項２８】 前記コ−サーファクタントが脂肪酸石鹸である請求項１９
    記載の組成物。
  29. 【請求項２９】 前記脂肪酸石鹸がオレイン酸ナトリウム、ラウリン酸ナト
    リウム、カプリン酸ナトリウム又はカプリル酸ナトリウムである請求項２８の組
    成物。
  30. 【請求項３０】 １以上の生物学的に活性の薬剤をさらに含む請求項１又は
    １９記載の組成物。
  31. 【請求項３１】 前記生物学的に活性の薬剤が湿潤剤、殺菌剤、静菌剤又は
    血栓溶解剤である請求項３０記載の組成物。
  32. 【請求項３２】 前記生物学的に活性の薬剤が約0.5〜約10重量％の量で存 在し、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール及びこれらの混合物か
    らなる群より選択される湿潤剤である請求項３１の組成物。
  33. 【請求項３３】 薬剤学的に許容しうる緩衝剤をさらに含む請求項１又は１
    ９の組成物。
  34. 【請求項３４】 前記緩衝剤の量が、前記組成物のpHを約7.4に維持するの に十分である請求項３３の組成物。
  35. 【請求項３５】 請求項１又は１９の組成物の有効量を投与することを含む
    、術後癒着を減少させる方法。
  36. 【請求項３６】 前記癒着が、哺乳類臓器の損傷と関連する請求項３５の方
    法。
  37. 【請求項３７】 前記臓器が腹膜、骨盤又は胸腔に位置する請求項３６の方
    法。
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