JP2019178146A - ポロクサマーを包含する製剤のゲル化温度の調節 - Google Patents
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Abstract
Description
本特許出願は、2009年10月21日に出願された米国仮出願第61/253,782号;2009年10月27日に出願された米国仮出願第61/255,379号;2009年10月28日に出願された米国仮出願第61/255,780号;2009年10月28日に出願された米国仮出願第61/255,783号;2010年1月21日に出願された米国仮出願第61/297,138号;2010年1月21日に出願された米国仮出願第61/297,170号;2010年7月14日に出願された米国仮出願第61/364,288号;および2010年7月22日に出願された米国仮出願第61/366,677号の利益を主張し、これら全ては、その全体が本明細書に引用によって組み込まれる。
および、医薬製剤は、
a)25−31ゲージ針による投与に適した、投与時に注射することができる粘度を有しており、
b)約14℃と約42℃の間のゲル化温度を有し;
c)インビボで少なくとも3日間、治療上有効な量の活性薬剤の徐放を提供し;および、
(d)製剤1グラム当たり50cfu未満の微生物因子を有し;
但し、
(i)製剤は、製剤の重量で14.5%未満の熱感受性ポリマーを含み、および1以上のゲル化温度上昇剤をさらに含み;または
(ii)製剤は、製剤の重量で25%を超える熱感受性ポリマーを含み、および1以上のゲル化温度下降剤をさらに含み;または
(iii)製剤は、製剤の重量で約5%と約20%の間の熱感受性ポリマーを含み、熱感受性ポリマーは精製されており、1以上のゲル化温度上昇剤またはゲル化温度下降剤をさらに含み;または、
(iv)製剤は、製剤の重量で約14.5%と約25%の間の熱感受性ポリマーを含み、および1以上のゲル化温度上昇剤またはゲル化温度下降剤をさらに含む。
(a)製剤の重量で14.5%未満の熱感受性ポリマー、およびさらに1以上のゲル化温度上昇剤;
(b)水;
(c)投与される製剤の重量で約0.2%と約20%の間の微粉化されたデキサメタゾン;
を含み、
(d)約14℃と約42℃の間のゲル化温度を有し;
(e)製剤1グラム当たり50cfu未満の微生物因子を有し;および
(f)投与時に、25−31ゲージ針による投与に適した注射することができる粘度を有する、
医薬製剤が提供される。
(a)製剤の重量で25%以上の熱感受性ポリマー、およびさらに1以上のゲル化温度下降剤;
(b)水;
(c)投与される製剤の重量で約0.2%と約20%の間の微粉化されたデキサメタゾン;
を含み、
(d)約14℃と約42℃の間のゲル化温度を有し;
(e)製剤1グラム当たり50cfu未満の微生物因子を有し;および
(f)投与時に、25−31ゲージ針による投与に適した注射することができる粘度を有する、
医薬製剤が提供される。
(a)製剤の重量で約5%と約20%の間の精製された熱感受性ポリマー、および随意にさらに1以上のゲル化温度上昇剤;
(b)水;
(c)投与される製剤の重量で約0.2%と約20%の間の微粉化されたデキサメタゾン;
を含み、
(d)約14℃と約42℃の間のゲル化温度を有し;
(e)製剤1グラム当たり50cfu未満の微生物因子を有し;および
(f)投与時に、25−31ゲージ針による投与に適した注射することができる粘度を有する、
医薬製剤が提供される。
(a)製剤の重量で約14.5%と約25%の間の熱感受性ポリマー、およびさらに1以上のゲル化温度上昇剤またはゲル温度下降剤;
(b)水;
(c)投与される製剤の重量で約0.2%と約20%の間の微粉化されたデキサメタゾン;
を含み、
(d)約14℃と約42℃の間のゲル化温度を有し;
(e)製剤1グラム当たり50cfu未満の微生物因子を有し;および
(f)投与時に、25−31ゲージ針による投与に適した注射することができる粘度を有する、
医薬製剤が提供される。
(a)製剤の重量で14.5%未満の熱感受性ポリマー、およびさらに1以上のゲル化温度上昇剤;
(b)水;
(c)投与される製剤の重量で約0.2%と約20%の間の微粉化されたシプロフロキサシン;
を含み、
(d)約14℃と約42℃の間のゲル化温度を有し;
(e)製剤1グラム当たり50cfu未満の微生物因子を有し;および
(f)投与時に、25−31ゲージ針による投与に適した注射することができる粘度を有する、
医薬製剤が提供される。
(a)製剤の重量で25%以上の熱感受性ポリマー、およびさらに1以上のゲル化温度下降剤;
(b)水;
(c)投与される製剤の重量で約0.2%と約20%の間のシプロフロキサシン;
を含み、
(d)約14℃と約42℃の間のゲル化温度を有し;
(e)製剤1グラム当たり50cfu未満の微生物因子を有し;および
(f)投与時に、25−31ゲージ針による投与に適した注射することができる粘度を有する、
医薬製剤が提供される。
(a)製剤の重量で約5%と約20%の間の精製された熱感受性ポリマー、および随意にさらに1以上のゲル化温度上昇剤;
(b)水;
(c)投与される製剤の重量で約0.2%と約20%の間の微粉化されたシプロフロキサシン;
を含み、
(d)約14℃と約42℃の間のゲル化温度を有し;
(e)製剤1グラム当たり50cfu未満の微生物因子を有し;および
(f)投与時に、25−31ゲージ針による投与に適した注射することができる粘度を有する、
医薬製剤が提供される。
(a)製剤の重量で約14.5%と約25%の間の熱感受性ポリマー、およびさらに1以上のゲル化温度上昇剤またはゲル化温度下降剤;
(b)水;
(c)投与される製剤の重量で約0.2%と約20%の間の微粉化されたシプロフロキサシン;
を含み、
(d)約14℃と約42℃の間のゲル化温度を有し;
(e)製剤1グラム当たり50cfu未満の微生物因子を有し;および
(f)投与時に、25−31ゲージ針による投与に適した注射することができる粘度を有する、
医薬製剤が提供される。
(a)製剤の重量で14.5%未満の熱感受性ポリマー、およびさらに1以上のゲル化温度上昇剤;
(b)水;
(c)投与される製剤の重量で約0.001%と約5%の間の微粉化されたデキサメタゾン;
(d)投与される製剤の重量で約0.1%と約10%の間のシプロフロキサシン、モキシフロキサシンまたはオフロキサシン;
を含み、
(e)約14℃と約42℃の間のゲル化温度を有し;
(f)製剤1グラム当たり50cfu未満の微生物因子を有し;および
(g)投与時に、25−31ゲージ針による投与に適した注射することができる粘度を有する、
医薬製剤が提供される。
(a)製剤の重量で25%以上の熱感受性ポリマー、およびさらに1以上のゲル化温度下降剤;
(b)水;
(c)投与される製剤の重量で約0.001%と約5%の間の微粉化されたデキサメタゾン;
(d)投与される製剤の重量で約0.1%と約10%の間のシプロフロキサシン、モキシフロキサシンまたはオフロキサシン;
を含み、
(e)約14℃と約42℃の間のゲル化温度を有し;
(f)製剤1グラム当たり50cfu未満の微生物因子を有し;および
(g)投与時に、25−31ゲージ針による投与に適した注射することができる粘度を有する、
医薬製剤が提供される。
(a)製剤の重量で約5%と約20%の間の精製された熱感受性ポリマー、および随意にさらに1以上のゲル化温度上昇剤;
(b)水;
(c)投与される製剤の重量で約0.001%と約5%の間の微粉化されたデキサメタゾン;
(d)投与される製剤の重量で約0.1%と約10%の間のシプロフロキサシン、モキシフロキサシンまたはオフロキサシン;
を含み、
(e)約14℃と約42℃の間のゲル化温度を有し;
(f)製剤1グラム当たり50cfu未満の微生物因子を有し;および
(g)投与時に、25−31ゲージ針による投与に適した注射することができる粘度を有する、
医薬製剤が提供される。
(a)製剤の重量で約14.5%と約25%の間の熱感受性ポリマー、およびさらに1以上のゲル化温度上昇剤またはゲル化温度下降剤;
(b)水;
(c)投与される製剤の重量で約0.001%と約5%の間の微粉化されたデキサメタゾン;
(d)投与される製剤の重量で約0.1%と約10%の間のシプロフロキサシン、モキシフロキサシンまたはオフロキサシン;
を含み、
(e)約14℃と約42℃の間のゲル化温度を有し;
(f)製剤1グラム当たり50cfu未満の微生物因子を有し;および
(g)投与時に、25−31ゲージ針による投与に適した注射することができる粘度を有する、
医薬製剤が提供される。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の徐放製剤は、限定されないが、メニエール病、突発性難聴、騒音性難聴、加齢性難聴、眩暈、耳鳴、耳硬化症、自己免疫性の耳疾患(AIED)、中耳炎、外耳炎、耳部感染などを含む耳の障害の処理のために、耳に投与するのに適している。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の徐放製剤は、限定されないが、副鼻腔ポリポシス、アレルギー性真菌性副鼻腔炎、鼻ポリープ、副鼻腔癌、上咽頭癌、鼻出血、無嗅覚症、呼吸器乳頭腫、乳頭腫ウイルス誘発腫瘍(例えば、内反性乳頭腫)、再発性呼吸器乳頭腫、副鼻腔の手術(下鼻甲介除去)に関係する手術後の合併症の悪化、慢性副鼻腔炎(chronic sinusitis)、慢性鼻副鼻腔炎(chronic rhinosinusitis)などを含む、副鼻腔の(sinusoidal)、鼻の、及び/又は鼻咽腔の障害の処置のために、副鼻腔内の(instrasinusoidal)、鼻腔内の、及び/又は咽喉頭内の(intranasopharyngeal)投与に適している。
幾つかの実施形態において、本明細書に開示の製剤は、約5ppm未満の各々の酢酸、ヨウ素、メルブロミンおよびクロルヘキシデンを含む。幾つかの実施形態において、本明細書に開示の製剤は、約1ppm未満の各々の酢酸、ヨウ素、メルブロミンおよびクロルヘキシデンを含む。
「熱感受性ポリマー」または「熱硬化性ポリマー」は、可逆的な温度依存の相転移(例えば、液体のゲル転移、ゲルの液体転移など)を受けるポリマーである。熱感受性ゲルを形成する熱感受性ポリマーの例は、限定されないが、ポロクサマー(例えばプルロニックF68(登録商標)、F88(登録商標)、F108(登録商標)、F127(登録商標)など)または本明細書に記載の他の熱硬化性ポリマーを含む。
本明細書には、局所的な投与に適していて、標的部位で活性薬剤の徐放を提供する活性薬剤の組成物および製剤が提供される。
幾つかの実施形態において、本明細書に開示の製剤および方法において使用に適する活性薬剤は、抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗原虫剤、及び/又は、駆虫薬を含む抗微生物剤である。幾つかの実施形態において、抗菌剤(antimicrobial agent)は、タンパク質、ペプチド、抗体、DNA、siRNA、炭水化物、無機分子または有機分子である。特定の実施形態において、活性薬剤は、抗菌性の小分子である。
幾つかの実施形態において、活性薬剤は、抗菌剤である。幾つかの実施形態において、抗菌剤はグラム陽性細菌による感染を処置する。幾つかの実施形態において、抗菌剤はグラム陰性細菌による感染を処置する。幾つかの実施形態において、抗菌剤はマイコバクテリアによる感染を処置する。幾つかの実施形態において、抗菌剤はジアルジアによる感染を処置する。
幾つかの実施形態において、活性薬剤は、抗ウイルス剤である。抗ウイルス剤は、アシクロビル、ファムシクロビル、およびバラシクロビルを含むが、これらに限定されない。他の抗ウイルス剤は、アバカビル、アシクロビル、アデホビル(adfovir)、アマンタジン、アンプレナビル、アルビドール、アタザナビル、アトリプラ(artipla)、ブリブジン、シドホビル、コンビビル、エドクスジン、エファビレンツ、エムトリシタビン、エンフビルチド、エンテカビル、ホミビルセン(fomvirsen)、ホスアンプレナビル、ホスカルネット、ホスホネット、ガンシクロビル、ガーダシル、イバシタビン、イムノビル(imunovir)、イドクスウリジン、イミキモド、インジナビル、イノシン、インテグラーゼインヒビター、III型インターフェロン、II型インターフェロン、I型インターフェロンを含むインターフェロン、ラミブジン、ロピナビル、ロビリド、MK−0518、マラビロク、モロキシジン、ネルフィナビル、ネビラピン、ネクサビル(nexavir)、ヌクレオシド・アナログ、オセルタミビル、ペンシクロビル、ペラミビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン、プロテアーゼインヒビター、逆転写酵素インヒビター、リバビリン、リマンタジン、リトナビル、サキナビル、スタブジン、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、チプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、ツルバダ、バルガンシクロビル、ビクリビロック、ビダラビン、ビラミジン、ザルシタビン、ザナミビル、ジドブジン、およびそれらの組み合わせを含む。
幾つかの実施形態において、活性薬剤は、抗真菌剤である。抗真菌剤は、アモロルフィン(amrolfine)、ブテナフィン(utenafine)、ナフチフィン、テルビナフィン、フルシトシン、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、ラブコナゾール、ボリコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾール、オキシコナゾール、スルコナゾール、テルコナゾール、チオコナゾール、ニッコーマイシンZ、カスポファンギン、ミカファンギン、アニデュラファンギン、アンフォテリシンB、リポソームニスタチン(nystastin)、ピマリシン、グリセオフルビン、シクロピロクスオラミン、ハロプロジン、トルナフテート、ウンデシレン酸塩、クリオキノール、及びそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
コルチコステロイド(グルココルチコイド受容体で作用する薬剤を含む)または他の抗炎症性ステロイドは、本明細書に開示された製剤と適合性である。本明細書に記載の製剤を使用する1つの利点は、抗炎症性のグルココルチコイドステロイドによる全身曝露がかなり減ることである。
幾つかの実施形態において、ビスホスホネートは、耳硬化症の処置のためを含む、本明細書に開示の製剤において使用される。ビスホスホネートは、活性なカプセル剤中の骨再構築のモジュレーターとして(例えば耳硬化症の処置において)熟慮される。ビスホスホネートの例は、エチドロネート(DIDRONEL(登録商標));クロドロネート(BONEFOS(登録商標))、チルドロネート(SKELID(登録商標))、パミドロネート(APD、AREDIA(登録商標));ネリドロネート;オルパドロネート;アレンドロネート(FOSFAMAX(登録商標))、イバンドロネート(BONIVA(登録商標))、リセドロネート(ACTONEL(登録商標))、ゾレドロネート(ZOMETA(登録商標))などを含むが、これらに限定されない。特定の実施形態において、ビスホスホネートは、ゾレドロネート(zoledronatae)又はリセドロネートである。
<TNF−αモジュレーター>
本明細書に開示された製剤とともに使用するために熟考されるのは、自己免疫性疾患及び/又は炎症性障害の結果として、症状または影響を低減するまたは改善する活性薬剤である。従って、本明細書に記載の方法および組成物のいくつかの実施形態は、自己免疫疾患及び/又は炎症に関係する副鼻腔の及び/又は耳の疾病を処置するための抗TNF剤を含む、TNF−αの効果を遮断する薬剤の使用を取り入れる。ほんの一例として、抗TNF剤は、エタネルセプト(ENBREL(登録商標))、インフリキシマブ(REMICADE(登録商標))、アダリムマブ(HUMIRA(登録商標))およびゴリムマブ(CNTO 148)などのタンパク質ベースの治療法、およびTACEインヒビター、IKKインヒビターまたはカルシニューリンインヒビターなどの小分子治療法、またはそれらの組み合わせを含む。カルシニューリンインヒビターは、カルシニューリンの作用を阻害することによって機能する構造上多様な小分子免疫調節物質の群である。カルシニューリンモジュレーターの例は、タクロリムス、ピメクロリムス、シクロスポリンなどを含む。IKKインヒビターは、小分子免疫調節物質のさらに別の構造上多様な群であり、それらの例は、限定されないが、PC−839、PS−1145、BMS−345541、SC−514などを含む。
TACEインヒビターの例は、ニトロアルギニンアナログA、GW3333、TMI−1、BMS−561392、DPC−3333、TMI−2、BMS−566394、TMI−005、apratastat、GW4459、W−3646、IK−682、GI−5402、GI−245402、BB−2983、DPC−A38088、DPH−067517、R−618、CH−138などを含むが、これらに限定されない。
インターロイキンインヒビターの例は、WS−4(IL−8に対する抗体)、SB265610(N−(2−ブロモフェニル)−N’−(7−シアノ−1H−ベンゾトリアゾール−4−イル)尿素);SB 225002(N−(2−ブロモフェニル)−N’−(2−ヒドロキシ−4−ニトロフェニル)尿素);SB203580(4‐(4‐フルオロフェニル)−2−(4−メチルスルフィニルフェニル)−5−(4−ピリジル)1H‐イミダゾール);SB272844(GlaxoSmithKline);SB517785(GlaxoSmithKline)、SB656933(GlaxoSmithKline)、Sch527123(2−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−3−{2−[[(R)−1−(5−メチル−フラン−2−イル)−プロピル]アミノ]−3,4−ジオキソ−シクロブト(cyclobut)−1−エニルアミノ}−ベンズアミド);PD98059(2−(2−アミノ−3−メトキシフェニル)−4H−1−ベンゾピラン−4−オン);レパリキシン(reparixin);N−[4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−(ピペラジン−l−スルホニル)フェニル]−N’−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)尿素p−トルエンスルホン酸、バシリキシマブ;シクロスポリンA;SDZ RAD(40−O−(2−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン);FR235222(Astellas Pharma);ダクリズマブ;アナキンラ;AF12198(Ac−Phe−Glu−Trp−Thr−Pro−Gly−Trp−Tyr−Gln−L−アゼチジン−2−カルボニル−Tyr−Ala−Leu−Pro−Leu−NH2)などを含むが、これらに限定されない。
血小板活性化因子アンタゴニストは、カズレノン、フォマクチン(phomactin)G、ジンセノサイド、アパファント(4−(2−クロロフェニル)−9−メチル−2[3(4−モルホリニル)−3−プロパノール−1−イル[6H−チエノ[3.2−f[[1.2.4]トリアゾロ]4,3−1]]1.4]ジアゼピン)、A−85783、BN−52063、BN−52021、BN−50730(テトラヘドラ(tetrahedra)−4,7,8,10メチル−1(クロロ−1フェニル)−6(メトキシ−4フェニル−カルバモイル)−9ピリド[4’,3’−4,5]チエノ[3,2−f]トリアゾロ−1,2,4[4,3−a]ジアゼピン−1,4)、BN50739、SM−12502、RP−55778、Ro24−4736、SR27417A、CV−6209、WEB2086、WEB2170、14−デオキシアンドログラホリド、CL184005、CV−3988、TCV−309、PMS−601、TCV−309などを含むが、これらに限定されない。
トール様受容体インヒビターの例は、E5531((6‐O−{2−デオキシ−6−O−メチル−4−O−ホスホノ−3−O−[(R)−3−Z−ドデカ(dodec)−5−エンドイルオキシデシル(endoyloxydecl)]−2−[3−オキソ−テトラデカノイルアミノ]−β−O−ホスホノ−α−D−グルコピラノーステトラナトリウム塩);E5564(α−D‐グルコピラノース,3−O−デシル−2−デオキシ−6−O−[2−デオキシ−3−O−[(3R)−3−メトキシデシル]−6−O−メチル−2−[[(11Z)−1−オキソ−11−オクタデケニル]アミノ]−4−O−ホスホノ−β−D−グルコピラノシル]−2−[(1,3−ジオキソテトラデシル)アミノ]−1−ジヒドロゲンホスフェート),テトラナトリウム塩);化合物4a(ヒドロシンナモイル−L−バリルピロリジン;PNAS,June 24,2003,vol.100,no.13,7971−7976を参照(これは、化合物4aと関係する開示のために引用として本明細書に組み込まれる);CPG 52364(Coley Pharmaceutical Group);LY294002(2−(4−モルホリニル)−8−フェニル−4H−1−ベンゾピラン−4−オン);PD98059(2−(2−アミノ−3−メトキシフェニル)−4H−1−ベンゾピラン−4−オン);クロロキン;などを含むが、これらに限定されない。
プロゲステロン受容体モジュレーターの例はRU−486((11b、17b)−11−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−17−ヒドロキシ−17−(1−プロピニル)−エストラ−4,9−ジエン−3−オン);CDB−2914(17α−アセトキシ−11β−[4−N,N−ジメチルアミノフェニル]−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン);CDB−4124(17α−アセトキシ−21−メトキシ−11β−[4−N,N−ジメチルアミノフェニル]−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン);CDB−4453(17α−アセトキシ−21−メトキシ−11β−[4−N−メチルアミノフェニル]−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン);RTI 3021−022(Research Triangle Institute);ZK 230211(11−(4−アセチルフェニル)−17−ヒドロキシ−17−(1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチル)エストラ−4,9−ジエン−3−オン);ORG31710(11−(4−ジメチルアミノフェニル)−6−メチル−4’,5’−ジヒドロー(エストラ−4,9−ジエン−17,2’−(3H)−フラン)−3−オン);ORG 33628(Organon);オナプリストン(ZK 98299);アソプリスニル;ウリプリスタル;抗プロゲステロン抗体;抗プロゲステロン受容体抗体などを含むが、これらに限定されない。
プロスタグランジン及び/又はそのアナログの例は、天然型プロスタグランジン、ラタノプロスト、トラボプロスト、ウノプロストン、ミンプロスチン(minprostin) F2アルファおよびビマトプロスト(bimtoprost)などのプロスタグランジンアナログ、SQ29548、JB004/Aなどを含むが、これらに限定されない。
アデノシン受容体モジュレーターの例は、ATL313(4−(3−(6−アミノ−9−(5−シクロプロピルカルバモイル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)−9H−プリン−2−イル)プロプ−2−イニル)ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル);GW328267X((2R,3R,4S,5R)−2−{6−アミノ−2−[(1−ベンジル−2−ヒドロキシエチル)アミノ]−9H−プリン−9−イル−5−(2−エチル−2H−テトラゾル−5−イル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオール);CGS 21680塩酸塩(4−[2−[[6−アミノ−9−(N−エチル−b−D−リボフランウロンアミドシル)−9H−プリン−2−イル]アミノ]エチル]ベンゼンプロパン酸ヒドロクロリド);CV 1808(2−フェニルアミノアデノシン);p−DITC−APEC(2−[4−[2−[2−[(4−イソチオシアナトフェニル)チオカルボニルアミノ]エチルアミノアルボニル]エチル]フェネチルアミノ(phenethylamino)]−5’−N−エチルカルボキサミドアデノシン);SDZ WAG994(N−シクロヘキシル−2′−O−メチルアデノシン);CVT−3146(リガデノソン;1−(9−(3,4−ジヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)オキソラン−2−イル)−6−アミノプリン−2−イル)ピラゾール−4−イル)−N−メチルカルボキサミド);ATL−146e(4−{3−[6−アミノ−9−(5−エチルカルバモイル−3,4−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−9H−プリン−2−イル]−プロプ−2−イニル}−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル);5’−n−エチル−カルボキサミドアデノシン;テカデノソン;CVT−510(N−(3(R)−テトラヒドロフラニル)−6−アミノプリンリボシド);CCPA(2−クロロ−N6−シクロペンチルアデノシン);CPA(N6−シクロペンチルアデノシン);GR 79236(N−[((1S、2S))−2−ヒドロキシシクロペンチル]アデノシン);2’−MeCCPA;PD81723((2−アミノ−4,5−ジメチル−3−チエニル)−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノン);PSB 36(1−ブチル−8−(ヘキサヒドロ−2,5−メタノペンタレン−3a(1H)−イル)−3,7−ジヒドロ−3−(3−ヒドロキシプロピル)−1H−プリン−2,6−ジオン);リバビリン;CHA(N6−シクロヘキシルアデノシン);GW493838(GSK);(−)−N6−(2−フェニルイソプロピル)アデノシン;GW684067(((2R,3R,4S,5R)−5−エチニル−2−[6−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−9H−プリン−9−イル]テトラヒドロフラン−3,4−ジオール);CVT−3619(2−(6−((2−ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)プリン−9−イル)−5−((2−フルオロフェニルチオ)メチル)オキソラン−3,4−ジオール);2−Cl−IB−MECA(CF102;2−クロロ−N6−(3−ヨードベンジル)−5’−N−メチルカルボモイルアデノシン);HEMADO;IB−MECA(CF101;N6−(3−ヨードベンジル)−5’−N−メチルカルボモイルアデノシン);CP−532903(N6(2,5−ジクロロベンジル)−3’−アミノアデノシン−5’−N−メチルカルボキサミド);CF502(Can−Fite BioPharma);LJ−529(2−クロロ−N(6)−(3−ヨードベンジル)−5’−N−メチルカルバモイル−4’−チオアデノシン);BAA(8−ブチルアミノアデノシン);6−アミノ−2−クロロプリンリボシド;2−クロロアデノシン;NECA(5’−N−エチルカルボキサミドアデノシン);APNEA(N6−2−(4−アミノフェニル)エチルアデノシン、などを含むが、これらに限定されない。
本明細書に開示された製剤とともに使用するために熟考されるのは、細胞増殖障害の結果として、症状または影響を低減する、または改善する活性薬剤である。従って、本明細書に記載の方法と組成物のいくつかの実施形態は、限定されないが、癌を含む副鼻腔の及び/又は耳の疾病を処置するための細胞毒性薬剤の使用を取り入れる。
本明細書に開示の製剤とともに使用するために熟考されるのは、エストロゲン受容体を調節する活性薬剤である。従って、本明細書に記載の方法と組成物のいくつかの実施形態は、限定されないが、副鼻腔及び/又は耳の構造体におけるポリープ及び/又は癌を含む副鼻腔及び/又は耳の疾病を処置するためのエストロゲン受容体モジュレーターの使用を取り入れる。エストロゲン受容体モジュレーターの例は、PPT(4,4’,4’’−(4−プロピル−[1H]−ピラゾール−1,3,5−トリイル)トリスフェノール);SKF−82958(6−クロロ−7,8−ジヒドロキシ−3−アリル−1−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン);エストロゲン;エストラジオール;限定されないが、17−βエストラジオール、エストロン、エストリオール、合成エストロゲン組成物またはそれらの組み合わせを含むエストラジオール誘導体、を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、ERβアゴニストは、ERβ−131、植物性エストロゲン、MK 101(bioNovo);VG−1010(bioNovo);DPN(ジアリールプロピオリトリル(diarylpropiolitrile));ERB−041;WAY−202196;WAY−214156;ゲニステイン;エストロゲン;エストラジオールなどである。
本明細書に開示された製剤と共に使用するために熟考されるのは、上皮細胞成長を調節する薬剤である。従って、本明細書に記載の方法と組成物のいくつかの実施形態は、鼻の、副鼻腔の及び/又は鼻咽頭の領域における異常な増殖に関係する副鼻腔の及び/又は耳の疾病を処置するための成長因子及び/又は成長因子のモジュレーターの使用を取り入れる。本明細書に記載の組成物に組み込むために熟考される成長因子の例は、例えば、線維芽細胞成長因子(FGF)、インシュリン様増殖因子(IGF)、表皮増殖因子(EGF)、血小板由来増殖因子(PGF)、表皮増殖因子(EGF)受容体のアゴニスト、肝細胞増殖因子(HGF)、形質転換増殖因子アルファ(TGF−α)、形質転換増殖因子ベータ(TGF−β)、血管内皮細胞増殖因子(VEGF)のモジュレーター、神経栄養因子等を含む。
本明細書に開示の製剤とともに使用するために熟考されるのは、アポトーシスの結果としての疾病または影響を低減する、または改善する薬剤である。従って、本明細書に記載の方法と組成物のいくつかの実施形態は、異常なアポトーシスに関係する副鼻腔の及び/又は耳の疾病の処置のためのアポトーシスモジュレーターの使用を取り入れる。アポトーシスのインヒビターは、アポトーシス経路に関係するMAPK/JNKシグナル伝達カスケードAKTインヒビター、IKKインヒビター、JAKインヒビター、PI3キナーゼインヒビター、NF−κBインヒビター、p38インヒビター、ERKインヒビター、Srcインヒビターなどのインヒビターを含む。アポトーシス経路の他のモジュレーターは、カスパーゼまたはサーチュインのモジュレーターを含む。
いくつかの実施形態において、抗アポトーシス剤は、MAPK/JNKシグナル伝達カスケードの活性を(部分的にまたは完全に)抑制する薬剤である。いくつかの実施形態において、抗アポトーシス剤は、ミノサイクリン;SB−203580(4−(4−フルオロフェニル)−2−(4−メチルスルフィニルフェニル)−5−(4−ピリジル)1H−イミダゾール);PD 169316(4−(4−フルオロフェニル)−2−(4−ニトロフェニル)−5−(4−ピリジル)−1H−イミダゾール);SB 202190(4−(4−フルオロフェニル)−2−(4−ヒドロキシフェニル)−5−(4−ピリジル)1H−イミダゾール);RWJ67657(4−[4−(4−フルオロフェニル)−1−(3−フェニルプロピル)−5−(4−ピリジニル)−1H−イミダゾール−2−イル)]−3−ブチン(butyn)−1−オール);SB 220025(5−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−4−(4−フルオロフェニル)−1−(4−ピペリジニル)イミダゾール);又はそれらの組み合わせである。幾つかの実施形態において、MAPK/JNKシグナル伝達カスケードを拮抗する薬剤、D−JNKI−1((D)hJIP175−157−DPro−DPro−(D)−HIV−TAT57−48)、AM−111(Auris)、SP600125(アントラ[1,9−cd]ピラゾール−6(2H)−オン)、JNKインヒビターI((L)(HIV−TAT48−57−PP−JBD20),JNKインヒビターIII(L)(HIV−TAT47−57−ギャバ−c−Junδ3357)、AS601245(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル(2−[[2−(3−ピリジニル)エチル]アミノ]−4−ピリミジニル)アセトニトリル、JNKインヒビターVI(H2N−RPKRPTTLNLF−NH2)、JNKインヒビターVIII(N−(4−アミノ−5−シアノ−6−エトキシピリジン−2−イル)−2−(2,5−ジメトキシフェニル)アセトアミド)、JNKインヒビターIX(N−(3−シアノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)−1−ナフトアミド)、ジクマロール(3,3′−メチレンビス(4−ヒドロキシクマリン))、SC−236(4−[5−(4−クロロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼン−スルホンアミド)、CEP−1347(Cephalon)、CEP−11004(Cephalon);又はそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、抗アポトーシス剤は、AM−111(Auris)である。
本明細書に開示された製剤とともに使用するために熟考されるのは、JAKキナーゼを完全にまたは部分的に阻害する活性薬剤である。いくつかの実施形態において、抗アポトーシス剤は、VX−680、TG101348、TG101209、INCB018424、XL019、CEP−701、AT9283またはそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態において、抗アポトーシス剤は、Akt1の活性を(部分的にまたは完全に)阻害する薬剤である。いくつかの実施形態において、抗アポトーシス剤は成長因子である。いくつかの実施形態において、成長因子は、EGFである。
いくつかの実施形態において、抗アポトーシス剤は、PI3キナーゼの活性を(部分的にまたは完全に)阻害する薬剤である。いくつかの実施形態において、抗アポトーシス剤は、740Y−P;SC 3036(KKHTDDGYMPMSPGVA);PI 3−キナーゼアクチベータ(Santa Cruz Biotechnology, Inc.)、ウォルトマンニン、ウォルトマンニンアナログ(例えば、PX−866);又はそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態は、NF‐kB転写因子を調節する活性薬剤の使用を取り入れる。特定の例において、NF‐kB転写因子を調節する薬剤は、NF‐kBのアンタゴニスト、半アゴニスト、逆アゴニスト、中性若しくは競合的アンタゴニスト、アロステリックアンタゴニスト、及び/又はオルソステリックアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、NF‐kB転写因子アゴニスト、半アゴニスト、及び/又は正アロステリックモジュレーターは、Pam3Cys((S)‐(2,3‐ビス(パルミトイルオキシ)‐(2RS)‐プロピル)‐N‐パルミトイル‐(R)−Cys−S)−Ser(S)−Lys4−OH,トリヒドロクロライド);Act1(NF‐kBアクチベータ1);アセチル‐11‐ケト‐b‐ボスウェル酸;アンドログラフォライド;コーヒー酸フェネチルエステル(CAPE);グリオトキシン;イソヘレニン;NEMO‐結合ドメイン結合ペプチド(DRQIKIWFQNRRMKWKKTALDWSWLQTE);NF‐kB活性化インヒビター(6‐アミノ‐4‐(4‐フェノキシフェニルエチルアミノ)キナゾリン);NF‐kB活性化インヒビターII(4‐メチル‐N1‐(3‐フェニルプロピル)ベンゼン‐1,2‐ジアミン);NF‐kB活性化インヒビターIII(3‐クロロ‐4‐ニトロ‐N‐(5‐ニトロ‐2‐チアゾリル)‐ベンズアミド);NF‐kB活性化インヒビターIV((E)‐2‐フルオロ‐4’‐メトキシスチルベン);NF‐kB活性化インヒビターV(5‐ヒドロキシ‐(2,6‐ジイソプロピルフェニル)‐1H‐イソインドール‐1,3‐ジオン);NF‐kB SN50(AAVALLPAVLLALLAPVQRKRQKLMP);オリドニン;パルテノリド;PPM‐18(2‐ベンゾイルアミノ‐1,4‐ナフトキノン);Ro106‐9920;スルファサラジン;TIRAPインヒビターペプチド(RQIKIWFNRRMKWKKLQLRDAAPGGAIVS);ウィザフェリンA;オウゴニン;BAY11‐7082((E)3‐[(4‐t−ブチルフェニル)スルホニル]‐2‐プロペンニトリル);BAY11‐7085((E)−3−[(4‐メチルフェニル)スルホニル]‐2‐プロペンニトリル);(E)カプサイチン;又はそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態は、p38を調節する活性薬剤の使用を取り入れる。いくつかの実施形態において、p38を調節する薬剤は、p38のアンタゴニスト、半アゴニスト、逆アゴニスト、中性アンタゴニストまたは競合的アンタゴニスト、アロステリックアンタゴニスト、及び/又はオルソステリックアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、p38のアンタゴニスト、半アゴニスト、逆アゴニスト、中性アンタゴニストまたは競合的アンタゴニスト、アロステリックアンタゴニスト、及び/又はオルソステリックアンタゴニストは、ARRY−797(Array BioPharma);SB‐220025(5‐(2‐アミノ‐4‐ピリミジニル)‐4‐(4‐フルオロフェニル)‐1‐(4‐ピペリジニル)イミダゾール);SB‐239063(trans‐4‐[4‐(4‐フルオロフェニル)‐5‐(2‐メトキシ‐4‐ピリミジニル)‐1H‐イミダゾル‐1‐イル]シクロヘキサノール);SB−202190(4‐(4‐フルオロフェニル)‐2‐(4‐ヒドロキシフェニル)‐5‐(4‐ピリジル)1H‐イミダゾール);JX‐401(‐[2‐メトキシ‐4‐(メチルチオ)ベンゾイル]‐4‐(フェニルメチル)ピペリジン);PD−169316(4‐(4‐フルオロフェニル)‐2‐(4‐ニトロフェニル)‐5‐(4‐ピリジル)‐1H‐イミダゾール);SKF‐86002(6‐(4‐フルオロフェニル)‐2,3‐ジヒドロ‐5‐(4‐ピリジニル)イミダゾ[2,1‐b]チアゾールジヒドロクロライド];SB‐200646(N‐(1‐メチル‐1H‐インドール‐5‐イル)‐N’‐3‐ピリジニルウレア);CMPD‐1(2’‐フルオロ‐N‐(4‐ヒドロキシフェニル)‐[1,1’‐ビフェニル]‐4‐ブタンアミド);EO−1428((2−メチルフェニル)−[4−[(2−アミノ−4−ブロモフェニル)アミノ]−2−クロロフェニル]メタノン);SB−253080(4−[5−(4−フルオロフェニル)−2−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−イミダゾル−4−イル]ピリジン);SD‐169(1H‐インドール‐5‐カルボキサミド);SB‐203580(4‐(4‐フルオロフェニル)‐2‐(4‐メチルスルフィニルフェニル)‐5‐(4‐ピリジル)1H‐イミダゾール);又はそれらの組み合わせである。
本明細書に記載の方法および組成物で使用するために熟考されるのは、Srcモジュレーターである。いくつかの実施形態において、Srcのアンタゴニスト、半アゴニスト、逆アゴニスト、中性アンタゴニストまたは競合的アンタゴニスト、アロステリックアンタゴニストおよび及び/又はオルソステリックアンタゴニストは、1‐ナフチルPP1(1‐(1,1‐ジメチルエチル)‐3‐(1‐ナフタレニル)‐1H‐ピラゾロ[3,4‐d]ピリミジン‐4‐アミン);ラベンダスチン A(5‐[[(2,5‐ジヒドロキシフェニル)メチル][(2‐ヒドロキシフェニル)メチル]アミノ]2‐ヒドロキシ安息香酸);MNS(3,4‐メチレンジオキシ‐b‐ニトロスチレン);PP1(1‐(1,1‐ジメチルエチル)‐1‐(4‐メチルフェニル)‐1H‐ピラゾロ[3,4‐d]ピリミジン‐4‐アミン);PP2(3‐(4‐クロロフェニル) 1‐(1,1‐ジメチルエチル)‐1H‐ピラゾロ[3,4‐d]ピリミジン‐4‐アミン);KX1‐004(Kinex);KX1‐005(Kinex);KX1‐136(Kinex);KX1‐174(Kinex);KX1‐141(Kinex);KX2‐328(Kinex);KX1‐306(Kinex);KX1‐329(Kinex);KX2‐391(Kinex);KX2‐377(Kinex);ZD4190(Astra Zeneca;N‐(4‐ブロモ‐2‐フルオロフェニル)‐6‐メトキシ‐7‐(2‐(1H‐1,2,3‐トリアゾル‐1‐イル)エトキシ)キナゾリン‐4‐アミン);AP22408(Ariad Pharmaceuticals);AP23236(Ariad Pharmaceuticals);AP23451(Ariad Pharmaceuticals);AP23464(Ariad Pharmaceuticals);AZD0530(Astra Zeneca);AZM475271(M475271;Astra Zeneca);ダサチニブ(N‐(2‐クロロ‐6‐メチルフェニル)‐2‐(6‐(4‐(2‐ヒドロキシ‐エチル)‐ピペラジン‐1‐イル)‐2‐メチルピリミジン‐4‐イルアミノ)チアゾール‐5‐カルボキサミド);GN963(trans‐4‐(6,7‐ジメトキシキノキサリン‐2イルアミノ)シクロヘキサノールスルフェート);ボスチニブ(4‐((2,4‐ジクロロ‐5‐メトキシフェニル)アミノ)‐6‐メトキシ‐7‐(3‐(4‐メチル‐1‐ピペラジニル)プロポキシ)‐3‐キノリンカルボニトリル);又はそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態において、限定されないが、カスパーゼ‐8及び/又はカスパーゼ‐9を含むカスパーゼ標的のアンタゴニスト、半アゴニスト、逆アゴニスト、中性アンタゴニストまたは競合的アンタゴニスト、アロステリックアンタゴニスト、及び/又はオルソステリックアンタゴニストは、本明細書に記載の方法および組成物における使用に適している。いくつかの実施形態において、カスパーゼインヒビターは、z‐VAD‐FMK(ベンジルオキシカルボニル‐Val‐Ala‐Asp(OMe)‐フルオロメチルケトン);z‐LEHD‐FMK(ベンジルオキシカルボニル‐Leu‐Glu(OMe)‐His‐Asp(OMe)‐フルオロメチルケトン);B‐D‐FMK(boc‐アスパルチル(Ome)‐フルオロメチルケトン);Ac−LEHD‐CHO(N‐アセチル‐Leu‐Glu‐His−Asp−CHO);Ac−IETD‐CHO(N‐アセチル‐Ile‐Glu‐Thr‐Asp−CHO);z‐IETD‐FMK(ベンジルオキシカルボニル‐Ile‐Glu(OMe)‐Thr‐Asp(OMe)‐フルオロメチルケトン));FAM‐LEHD‐FMK(ベンジルオキシカルボニル Leu‐Glu‐His‐Asp‐フルオロメチルケトン);FAM‐LETD‐FMK(ベンジルオキシカルボニル Leu‐Glu‐Thr‐Asp‐フルオロメチルケトン);Q‐VD‐OPH(キノリン‐Val−Asp−CH2‐O‐Ph);又はそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態は、活性薬剤として、1以上のサーチュインのアンタゴニスト、半アゴニスト、逆アゴニスト、中性アンタゴニストまたは競合的アンタゴニスト、アロステリックアンタゴニスト、及び/又はオルソステリックアンタゴニストの使用を組み入れる。いくつかの実施形態において、サーチュイン活性のアゴニスト、半アゴニスト、及び/又は正アロステリックモジュレーターは、スチルベン、フラボン、イソフラボン、フラバノン、カテキン、遊離基保護化合物、イソニコチンアミド、ジピリダモール、ZM336372(3−(ジメチルアミノ)−N−[3−[(4−ヒドロキシベンゾイル)−アミノ]−4−メチルフェニル]ベンズアミド)、カンプトテシン、クメストロール、ノルジヒドログアヤレト酸、エスクレチン、SRT‐1720(Sirtris)、SRT‐1460(Sirtris)、SRT‐2183(Sirtris)、レスベラトロル、ピセタノール、ラポンチン、デオキシラポンチン、ブテインカルコン(例えば、カルコン(chalcon);イソリキリチゲニン(isoliquirtigen);ブテイン;4,2’,4’−トリヒドロキシカルコン;3,4,2’,4’,6’−ペンタヒドロキシカルコン);モリン、フィゼチン;ルテオリン;ケルセチン;ケンペロール;アピゲニン;ゴシペチン:ミリセチン;6‐ヒドロキシアピゲニン;5‐ヒドロキシフラボン;5,7,3’,4’,5’‐ペンタヒドロキシフラボン;3,7,3’,4’,5’‐ペンタヒドロキシフラボン;3,6,3’,4’‐テトラヒドロキシフラボン;7,3’,4’,5’‐テトラヒドロキシフラボン;3,6,2’,4’‐テトラヒドロキシフラボン;7,4’‐ジヒドロキシフラボン;7,8,3’,4’‐テトラヒドロキシフラボン;3,6,2’,3’‐テトラヒドロキシフラボン;4’‐ヒドロキシフラボン;5‐ヒドロキシフラボン;5,4’‐ジヒドロキシフラボン;5,7‐ジヒドロキシフラボン;又はそれらの組み合わせである。
本明細書に開示された製剤とともに使用するために熟考されるのは、副鼻腔の通路における膨疹および発赤の結果としての症状または影響を低減する、または改善する薬剤である。従って、本明細書に記載の方法および組成物のいくつかの実施形態は、副鼻腔の疾病の処置のために抗ヒスタミン剤を使用することを取り入れる。本明細書に記載の方法と組成物に適している抗ヒスタミン剤の例は、限定されないが、メクリジン、ジフェンヒドラミン、ロラタジン、レボセチリジン、フェキソフェナジン、クエチアピン、メピラミン、ピペロキサン、アンタゾリン、カルビノキサミン、ドキシルアミン、クレマスチン、ジメンヒドリナート、フェニラミン、クロルフェナミン、クロルフェニラミン、デキスクロルフェニルアミン、ブロムフェニラミン、トリプロリジン、シクリジン、クロルサイクリジン、ヒドロキシジン、プロメタジン、アリメマジン、トリメプラジン、シプロヘプタジン、アザタジン、ケトチフェン、オキサトミド、塩酸メクリジン、塩酸ブロメタジン、ヒドロキシジンパモエート、クロルペラジンなどを含む。
NMDA受容体モジュレーター
本明細書に開示された製剤とともに使用するために熟考されるのは、副鼻腔の空洞を裏打ちする上皮細胞における及び/又は耳有毛細胞における異常なイオンチャンネル活性の結果としての症状または影響を低減するまたは改善する薬剤である。幾つかの例において、異常なNMDA受容体活性は、上皮細胞中のCa2+及び/又はNa+イオンの流入に関係する。従って、本明細書に記載の方法および組成物のいくつかの実施形態は、異常なイオンチャンネル活性に関係する副鼻腔の及び/又は耳の疾病の処置のために、NMDA受容体アンタゴニストまたはNMDA受容体アゴニストの使用を取り入れる。NMDA受容体拮抗剤の例は、アミノアダマンタン、デキストロメトルファン、デキストロルファン、イボガイン、ケタミン(RまたはSケタミンを含む)、亜酸化窒素、フェンシクリジン、リルゾール、チレタミン、メマンチン、ネラメキサン、ジゾシルピン、アプチガネル、レマセミド(remacimide)、7−クロロカイヌレナート(7−chlorokynurenate)、DCKA(5,7−ジクロロキヌレン酸)、キヌレン酸、1−アミノシクロプロパンカルボン酸(ACPC)、AP7、(2−アミノ−7−ホスホノヘプタン酸)、APV(R−2−アミノ−5−ホスホノペンタノアート)、CPPene(3−[(R)−2−カルボキシピペラジン−4−イル]−プロプ−2−エニル−1−ホスホン酸);(+)−(1S,2S)−1−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2−(4−ヒドロキシ−4−フェニルピペリジノ)−1−プロパノール);(1S,2S)−1−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−2−(4−ヒドロキシ−4−フェニルピペリジノ)−1−プロパノール);(3R、4S)−3−(4−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル−)−クロマン−4,7−ジオール;(1R*、2R*)−1−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−(4−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−プロパノ−1−オール−メシレート);AM−101、L−701324、デキストロメトルファン(dextrometorphan)、エリプロディル、及び/又はそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
幾つかの実施形態において、活性薬剤は、(例えば、耳有毛細胞における、副鼻腔の上皮における)イオンチャンネル活性を調節し、ENaCチャンネルのモジュレーターである。上皮性ナトリウムチャンネル(ENaC、非神経細胞性ナトリウムチャンネル1(sodium channel non−neuronal 1)(SCNN1)またはアミロライド感受性ナトリウムチャンネル(ASSC))は、Li+イオン、プロトンおよびNa+イオンに対して透過性のある膜結合型のイオンチャンネルである。ENaCは、極性化された上皮細胞の頂端膜に位置し、経上皮Na+イオン輸送に関係する。Na+/K+−ATPアーゼもNa+輸送およびイオン恒常性に関係する。ENaCの活性のモジュレーターの例は、一例として、鉱質コルチコイドアルドステロン、トリアムテレンおよびアミロライドを含む。
幾つかの実施形態において、活性薬剤は、(例えば、耳有毛細胞における、副鼻腔の上皮における)イオンチャンネル活性を調節し、カルシウムチャンネルのアゴニストまたはアンタゴニストである。幾つかの実施形態において、カルシウムチャンネルアンタゴニストはシンナリジン、フルナリジンまたはニモジピンである。他のカルシウムチャンネル遮断薬は、限定されないが、ベラパミル、ジルチアゼム、オメガ‐コノトキシン、GVIA、アムロジン、フェロジピン、ラシジピン、ミベフラジル、NPPB(5−ニトロ−2−(3−フェニルプロピルアミノ)安息香酸)、フルナリジンおよび/またはそれらの組み合わせを含む。
幾つかの実施形態において、活性薬剤は、(例えば、耳有毛細胞における、副鼻腔の上皮における)イオンチャンネル活性を調節し、カリウムチャンネルのアゴニストまたはアンタゴニストである。幾つかの実施形態において、カリウムチャンネルのアゴニストはニコランジル;ミノキシジル、レブクロマカリム;レマカリム;クロマカリム;L−735,334(14−ヒドロキシCAF−603オレアート);レチガビン;フルピルチン;BMS−204352(3S)−(+)−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1,3−ジヒドロ−3−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)−2H−インドール−2−オン);DMP−543(10,10−ビス((2−フルオロ−4−ピリジニル)メチル)−9(10H)−アントラセノン);又はそれらの組み合わせである。
3,4−DAP(3,4−ジアミノピリジン);E−4031(4’−[[1−[2−(6−メチル−2−ピリジル)エチル]−4−ピペリジニル]カルボニル]−メタンスルホンアニリド);DIDS(4,4’−ジイソチオシアノスチルベン−2,2’−ジスルホン酸);Way 123,398(N−メチル−N−(2−(メチル(1−メチル−1H−ベンズイミダゾール(benzimidazol)−2−イル)アミノ)エチル)−4−((メチルスルホニル)アミノ(ベンゼンスルホンアミドHCl);CGS−12066A(7−トリフルオロメチル−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)ピロロ−[1,2−a]キノキサリン);ドフェチリド;ソタロール;アパミン;塩酸アミオダロン;アジミリド;ブレチリウム;クロフィリウム;テジサミル;イブチリド;セマチリド;ニフェカラント;又はそれらの組み合わせである。
幾つかの実施形態において、活性薬剤は、(例えば、耳有毛細胞における、副鼻腔の上皮における)イオンチャンネル活性を調節し、ナトリウムチャンネルのアゴニストまたはアンタゴニストである。幾つかの実施形態において、Na+チャンネル遮断薬は、ビンポセチン((3a,16a)−エブルナメニン −14−カルボン酸エチルエステル);シパトリギン(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5−(2,3,5−トリクロロフェニル)−ピリミジン−4−アミン);アミロライド(3,5−ジアミノ−N−(アミノイミノメチル)−6−クロロピペラジンカルボキサミドヒドロクロライド);カルバマゼピン(5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン−5−カルボキサミド);TTX(オクタヒドロ−12−(ヒドロキシメチル)−2−イミノ−5,9:7,10a−ジメタノ(o−10aH−[1,3]ジオキソシノ[6,5−d]ピリミジン−4,7,10,11,12−ペントール);RS100642(1−(2,6−ジメチル−フェノキシ)−2−エチルアミノプロパンヒドロクロライド));メキシレチン((1−(2,6−ジメチルフェノキシ)−2−アミノプロパンヒドロクロライド;QX−314(N−(2,6−ジメチルフェニルカルバモイルメチル)トリエチルアンモニウムブロミド);フェニトイン(5,5−ジフェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン);ラモトリジン(6−(2,3−ジクロロフェニル)−1,2,4−トリアジン−3,5−ジアミン);4030W92(2,4−ジアミノ−5−(2,3−ジクロロフェニル)−6−フルオロメチルピリミジン);BW1003C87(5−(2,3,5−トリクロロフェニル)ピリミジン−2,4−1.1 エタンスルホネート);QX−222(2−[(2,6−ジメチルフェニル)アミノ]−N,N,N−トリメチル−2−オキソエタナミニウム(ethaniminium)クロライド);アンブロキソール(trans−4−[[(2−アミノ−3,5−ジブロモフェニル)メチル]アミノ]シクロヘキサノールヒドロクロライド);R56865(N−[1−(4−(4−フルオロフェノキシ)ブチル]−4−ピペリジニル−N−メチル−2−ベンゾ−チアゾールアミン);ルベルゾール;アジュマリン((17R,21アルファ)−アジュマラン−17,21−ジオール);プロカインアミド(4−アミノ(amno)−N−(2−ジエチルアミノエチル)ベンズアミドヒドロクロライド);フレカイニド;リルゾール(riluzoleor);又はそれらの組み合わせである。
幾つかの実施形態において、活性薬剤は、(例えば、耳有毛細胞における、副鼻腔の上皮における)イオンチャンネル活性を調節し、AMPA受容体アンタゴニストである。幾つかの実施形態において、AMPA受容体に拮抗する薬剤は、CNQX(6−シアノ−7−ニトロキノキサリン−2,3−ジオン);NBQX(2,3−ジヒドロキシ−6−ニトロ−7−スルファモイル−ベンゾ[f]キノキサリン−2,3−ジオン);DNQX(6,7−ジニトロキノキサリン−2,3−ジオン);キヌレン酸;2,3−ジヒドロキシ−6−ニトロ−7−スルファモイルベンゾ−[f]キノキサリン);又はそれらの組み合わせである。
幾つかの実施形態において、活性薬剤は、(例えば、耳有毛細胞における、副鼻腔の上皮における)イオンチャンネル活性を調節し、生化学的カスケードの活性化によってイオンチャンネルの開放を間接的に制御する。そのような実施形態のうちの幾つかにおいて、薬剤は、mGlu受容体のモジュレーターである。
幾つかの実施形態において、活性薬剤は、(例えば、耳有毛細胞における、副鼻腔の上皮における)イオンチャンネル活性を調節し、TRPV1アゴニストまたはアンタゴニストである。幾つかの実施形態において、TRPV受容体の1以上のアゴニストは、カプサイシン、レシニフェラトキシン、またはそれらの組み合わせである。
本明細書に開示された製剤とともに使用するために熟考されるのは、抗血管新生剤である薬剤である。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される製剤は、副鼻腔内の(intrasinusoidal)及び/又は鼻の及び/又は鼻咽頭の領域において、抗血管新生の徐放を可能にする。幾つかの実施形態において、抗血管新生剤は、VEGF1及び/又はVEGF2受容体(複数可)のモジュレーターである。本明細書に記載の方法において使用するのに適した抗血管新生剤の例は、ベバシズマブ、サリドマイド、リノミド、TNP−470、マトリックスメタロプロテアーゼインヒビター、VEGFRアンタゴニストなどを含むが、これらに限定されない。
本明細書に開示の製剤と共に使用するために熟考されるのは、免疫抑制剤である薬剤である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される製剤は、例えばヴェグナー肉芽腫症のような疾病の長期的な処置のために影響を受けた領域における免疫抑制剤の徐放を可能にする。
さらに、本明細書に記載の副鼻腔内の及び/又は鼻の及び/又は鼻咽頭の製剤は投薬頻度を減らして投与され、それによって、長期処置が指摘される場合の患者の薬剤服用順守および安心を改善する。免疫抑制剤の例は、シクロスポリン、6−MPおよびメトトレキサートを含むが、これらに限定されない。幾つかの実施形態において、免疫抑制剤は、グルココルチコイド受容体(例えば、限定されないが、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、アルドステロンなどを含む本明細書に記載の任意のグルココルチコイド)で作用する薬剤である。
幾つかの実施形態において、標的の阻害またはダウンレギュレーションが望まれる場合(例えば、1以上のカルシニューリン、IKK、TACE、TLRまたはサイトカインをコード化する遺伝子)、RNA干渉が利用される。いくつかの実施形態において、標的を阻害またはダウンレギュレーションする薬剤は、siRNA分子である。特定の例において、siRNA分子は、RNA干渉(RNAi)による標的の転写を阻害する。いくつかの実施形態において、標的に相補的な配列を備えた二本鎖RNA(dsRNA)分子が、(例えばPCRによって)生成される。いくつかの実施形態において、標的に相補的な配列を備えた20〜25bpのsiRNA分子が生成される。いくつかの実施形態において、20〜25bpのsiRNA分子は、各鎖の3’ヒドロキシル末端上に2〜5bpのオーバーハング(overhang)、および3’末端および5’リン酸塩末端を有する。
いくつかの実施形態において、20〜25bpのsiRNA分子は、ブラントエンドを有する。RNAを生成するための技術については、Molecular Cloning:
A Laboratory Manual、second edition(Sambrook et al.、1989)およびMolecular Cloning:
A Laboratory Manual、third edition(Sambrook and Russel、2001)、(本明細書に「Sambrook」として共同で引用されている);Current Protocols in Molecular Biology(F.M.Ausubel et al.、eds.、1987、2001を通じての補足を含む);Current Protocols in Nucleic Acid Chemistry John Wiley & Sons, Inc.、New York、2000)を参照、これらは、そのような開示のために引用として本明細書に組み込まれる。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の製剤で使用するのに適している薬剤は、副鼻腔及び/又は鼻の通路及び/又は耳有毛細胞の内側を裏打ちする上皮細胞の活性を調節する薬剤を含む。上皮細胞の活性を調節する薬剤の例は、限定されないが、PTEN経路のモジュレーター;PPARのモジュレーター;EGFRのモジュレーター;限定されないが、TGFベータを含む成長因子、および線維芽細胞成長因子;及び/又は上皮細胞付着のモジュレーターを含む。
抗菌剤と抗炎症剤
抗炎症剤と組み合わせた抗菌剤を含む組成物が、本明細書に示された実施形態の範囲内で熟慮される。具体的な実施形態において、本明細書に記載の製剤は、抗炎症剤(例えば本明細書に記載の任意の抗炎症剤)と組み合わせた抗菌剤(例えば本明細書に記載の任意の抗菌剤)を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載の製剤はコルチコステロイドと組み合わせた抗生物質(例えば本明細書に記載の任意の抗生物質)を含む。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の任意の製剤は、処置されている疾病をモニタリングする、または検査する、機械的装置または画像化装置と組み合わせて使用される。例えば、磁気共鳴映像(MRI)装置は、本明細書に記載の実施形態の範囲内であると想定されており、ここで、MRIデバイス(例えば、3 Tesla MRIデバイス)は、疾患の進行の評価をし、その後の、本明細書に開示の医薬製剤による処置を評価することができる。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の製剤は、ガドリニウムベースの染料、ヨウ素ベースの染料、バリウムベースの染料などを含み、本明細書に記載の任意の活性な障害の処置において使用され、及び/又は本明細書に記載の任意の機械的装置または画像化装置、または方法(例えばCATスキャン)と共に使用される。そのような製剤は、疾患の進行及び/又は製剤の浸透(例えば、製剤の内耳への正円窓膜を横切った浸透及び/又は治療の有効性)の視覚化を可能にする。特定の実施形態において、三次元リアル反転回復法(3D−real IR)及び/又は三次元フレアー法(fluid−attenuated inversion recovery)(3D−FLAIR)磁気共鳴画像法(MRI)、及び/又は、疾患の重症度(例えば鼻ポリープのサイズ)、投与部位での製剤浸透、及び/又は製剤の治療効果を評価するための本明細書に記載の任意の製剤と組み合わせて、造影剤(例えば、ガドリニウム水和物注入)が使用される。幾つかの例において、本明細書に製剤は、処置の部位に対する十分な量の造影剤の送達を容易にし、疾患の進行及び/又は製剤の浸透及び/又は製剤の治療効果の視覚化を可能にする。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の医薬製剤は、移植(例えば、人工内耳)(例えば、その移植、その短期の使用、その長期の使用、またはその除去)と組み合わせて使用される。本明細書において使用されるように、移植は、医療用具を含み、その例は、人工内耳、聴力付与デバイス、聴力改善デバイス、短電極、鼓膜切開チューブ、マイクロプロステーシスまたはピストン様プロステーシス;針;幹細胞移植;薬物送達デバイス;任意の細胞ベースの治療;薬物送達ステント;カテーテル、バロン造鼻術;などを含む。
本明細書に開示される実施形態には、ヒトにおいて使用するための、本明細書に開示の医薬製剤を滅菌するための手段および工程(process)が含まれる。目標は、感染を引き起こす微生物を比較的含まない、安全な医薬品を得ることである。米国食品医薬品局は、http://www.fda.gov/cder/guidance/5882fnl.htmで利用可能な刊行物「Guidance for Industry: Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing」において規制手引きを提供しており、それは、その全体が引用によって本明細書に組み込まれる。
幾つかの実施形態において、本明細書に開示の医薬製剤は、体液(例えば、内耳環境内の内リンパ及び/又は外リンパ、鞘空内髄液など)に適合性のあるイオン平衡を提供するために調剤される。
粒径
本明細書に記載の任意の製剤について、表面積を増加するため、及び/又は、製剤の溶解特性を調節するため、及び/又は、一貫した平均粒径分布(PSD)(例えば、マイクロメートルの大きさの粒子、ナノメートルの大きさの粒子など)を維持するために、サイズを小さくすること(size reduction)が使用される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の任意の製剤は、多微粒子を含み、すなわち、複数の粒径(例えば、微粉化した粒子、ナノサイズの粒子、大きさが一定ではない粒子、コロイド状粒子)を有し、すなわち、この製剤は、多微粒子製剤である。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の任意の製剤は、1以上の多微粒子の(例えば、微粉化された)治療薬剤を含む。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の任意の製剤は、微粉化された治療薬剤を含む。微粉化は、固体物質の粒子の平均直径を小さくする工程である。いくつかの実施形態において、微粉化された固体中の粒子の平均直径は、約0.5μm〜約500μmである。いくつかの実施形態において、微粉化された固体中の粒子の平均直径は、約1μm〜約200μmである。いくつかの実施形態において、微粉化された固体中の粒子の平均直径は、約2μm〜約100μmである。いくつかの実施形態において、微粉化された固体中の粒子の平均直径は、約3μm〜約50μmである。幾つかの実施形態において、活性薬剤の多微粒子の使用によって、多微粒子でないまたは水溶性の活性薬剤を含む製剤と比較して、本明細書に記載の任意の製剤からの活性薬剤の持続放出および/または徐放が可能となる。
本明細書に記載の製剤からの活性薬剤の放出特性は、生体の及び/又は水性の媒体内での活性薬剤の溶解度を変更することにより調整される。活性薬剤の放出を拡張するための1つの手法は、可溶性の活性薬剤を非可溶性にすることである。生体液及び/又は体液中の薬物の溶解度は、不溶性であるか、または薬剤単独または薬物の異なる塩より低い溶解度を有する、薬理学的に許容可能な塩の選択によって変更される。特定の例において、生体液及び/又は体液中の薬物の溶解度は、不溶性であるか、または他の塩形態若しくは薬物単独より低い溶解度を有する、結晶性の塩の形態(多形体)の選択によって変更される。
活性薬剤の放出特性は、製剤中の活性薬剤の濃度を変えることにより調整される。一例として、活性薬剤の増加した濃度では、a)(外リンパで測定される場合)内耳に達した最初の薬物濃度は高く、b)曝されている期間増加する。図3は、ポロクサマーゲルに調剤された場合の、薬剤の用量比例効果(dose proportionality effect)を示す。図4は、放出動態アッセイにおけるインビトロの用量比例効果を示し、薬物濃度を増加させることは、平均溶解時間の増加に関係する。製剤中の活性薬剤濃度の増加は、耳の中の活性薬剤の滞留時間及び/又はMDTを延長する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の製剤からの活性薬剤に関するMDTは、約30時間から約48時間までである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の製剤からの活性薬剤に関するMDTは、約30時間から約96時間までである。製剤の平均溶解時間(MDT)とP407(PF−127、Pol−407、Pluronic−127としても知られる)の濃度との間の直線相関は、活性薬剤は、ポリマーゲル(ポロクサマー)のエロージョンによって放出され、拡散を介さないことを示している。非線形の相関は、拡散及び/又はポリマーゲルの変質の組み合わせによる活性薬剤の放出を示す。
活性薬剤のゲル強度および濃度は、組成物から活性薬剤の放出動態(例えば、平均溶解時間)に影響を与える。例えば、低いポロクサマー濃度では、排出速度は加速される(平均溶解時間(MDT)はより低い)。図5は、高い溶解度対低い溶解度の、および溶液製剤対ゲル製剤の、インビトロの平均溶解時間を示す。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の製剤からの薬剤のインビボの分布は、受動拡散によって支配される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の熱感受性ゲルを含む製剤は、活性薬剤のほぼ一様な分布を好都合に可能にし、インビボでの薬物曝露のばらつきを低減する。例えば、熱感受性ポリマーを含んでいないデキサメタゾンの溶液は、蝸牛内の活性薬剤の不均等分布(大きな勾配)を提供する。図13は、熱感受性ポリマーを含む製剤の投与時の蝸牛内でのデキサメタゾンのほぼ一様な分布、および中耳内注入後の熱感受性ポリマーを含んでいないデキサメタゾン溶液の投与時の蝸牛内のデキサメタゾンの不均等分布を示す。
本明細書に記載の製剤から放出された活性薬剤の薬物動態の特性は、ビヒクルの性質に依存する(例えば、熱感受性ポリマーを含んでいない水溶液に対する熱感受性ポリマーを含む水溶液)。さらに、活性薬剤の薬物動態の特性は、上に記載されるような活性薬剤の物理化学的性質に依存する。従って、適切な熱感受性ポリマービヒクルおよび薬剤の物理化学的性質の組み合わせは、最適化された放出特性を提供する。一例として、17%のポロクサマー407製剤に関して、デキサメタゾンかメチルプレドニゾロンのいずれかが水溶性塩(すなわち、それぞれ、DSPおよびMPS)として存在する場合、MDTの値は、約3時間である。しかしながら、デキサメタゾンおよびメチルプレドニゾロンの水不溶性の形態(例えば、DEX、DAおよびMP)のMDTの値は、40から71時間の範囲である。一例として、DSP水溶液は、0.3時間のMDTを有し、一方、水中の微粉化されたDEX懸濁液は、44時間のMDT値を有する。
本明細書には、少なくとも1つの活性薬剤と、薬学的に許容可能な希釈剤(複数可)、賦形剤(複数可)または担体(複数可)とを含む医薬製剤が提供される。
ポリオキシプロピレンおよびポリオキシエチレンで構成されるポリマーは、水溶液に取り込まれると、熱感受性ゲルを形成する。これらのポリマーは、体温に近い温度で液体状態からゲル状態へと変化する能力を有し、それ故、標的とする構造体(複数可)に有用な製剤を適用することを可能にする。液体状態とゲル状態の相転移(ゲル化温度)は、ポリマー濃度、緩衝液濃度、および溶液中の成分に依存する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の組成物に適している熱感受性ゲルは、ポリオキシプロピレンおよびポリオキシエチレンのポリマーを含む水性ゲルである。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の任意の活性組成物は、精製された熱感受性ポリマーを含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の任意の活性組成物は、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーからなる、分画された(fractionated)精製された熱感受性ポリマーを含む。そのような実施形態の幾つかにおいて、熱感受性ポリマーは、ポロクサマーである。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の医薬製剤は、ゲル化温度調節剤を含む。
「ゲル化温度調節剤(gelation temperature modifying agent/gel temperature modifying agent)」は、本明細書に記載の任意の製剤に加えられる添加剤であり、製剤のゲル化温度が約14℃と約42℃の間に維持されるように、製剤のゲル化温度を変更する。ゲル化温度調節剤は、製剤がゲル化温度を約14℃と約42℃の間に維持されるように、本明細書に記載の任意の製剤のゲル化温度を増加または減少させる。
1つの実施形態において、本明細書に記載の医薬製剤は、およそ室温で液体である。特定の実施形態において、医薬製剤は、室温と体温(重篤な発熱、例えば、約42℃まで、の個体を含む)との間で相転移することによって特徴付けられる。幾つかの実施形態において、相転移は、体温より少なくとも約1℃低い温度と体温の間で、体温より少なくとも約2℃低い温度と体温の間で、体温より少なくとも約3℃低い温度と体温の間で、体温より少なくとも約4℃低い温度と体温の間で、体温より少なくとも約6℃低い温度と体温の間で、体温より少なくとも約8℃低い温度と体温の間で、体温より少なくとも約10℃低い温度と体温の間で、体温より少なくとも約15℃低い温度と体温の間で、または体温より少なくとも約20℃低い温度と体温の間で、生じる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の製剤は、約10,000〜1,000,000センチポイズの間の粘度を与えるのに十分な熱感受性ポリマーを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の製剤は、約50,000〜1,000,000センチポイズの間の粘度を与えるのに十分な熱感受性ポリマーを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の製剤は、約150,000〜1,000,000センチポイズの間の粘度を与えるのに十分な熱感受性ポリマーを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の製剤は、約50,000〜600,000センチポイズの間の粘度を与えるのに十分な熱感受性を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の製剤は、約100,000〜500,000センチポイズの間の粘度を与えるのに十分な熱感受性ポリマーを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の製剤は、約150,000〜400,000センチポイズの間の粘度を与えるのに十分な熱感受性ポリマーを含む。一例として、本明細書に記載の組成物中の約15.5%の熱感受性ポリマーの濃度は、約270,000cPの見掛け粘度を提供する。一例として、本明細書に記載の組成物中の約16%の熱感受性ポリマーの濃度は、約360,000cPの見掛け粘度を提供する。一例として、本明細書に記載の組成物中の約17%の熱感受性ポリマーの濃度は、約480,000cPの見掛け粘度を提供する。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される製剤は、緩衝液を含む。1つの実施形態において、緩衝液は、わずかに酸性pHでの酢酸塩またはクエン酸塩の緩衝液である。1つの実施形態において、緩衝液は、約4.5〜約6.5のpHを有する酢酸ナトリウム緩衝液である。1つの実施形態において、緩衝液は、約5.0〜約8.0、または約5.5〜約7.0のpHを有するクエン酸ナトリウム緩衝液である。
幾つかの実施形態において、濃縮された製剤の放出特性は、適切な溶媒または溶媒の組み合わせの選択によって変更される。本明細書に記載の製剤中の幾つかの実施形態において、溶媒は水である。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の製剤は、溶媒の混合物(例えば、水とアルコールなどの更なる溶媒との混合物)を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の製剤は、限定されないが、エタノール、プロピレングリコール、PEG 400、DMSO、N−メチルピロリドンまたは任意の他の耳に適切な溶媒を含むさらなる溶媒を含む。いくつかの実施形態において、さらなる溶媒は、水混和性の溶媒である。幾つかの実施形態において、溶媒の混合物を含む製剤の投与に続いて、体液及び/又は生体液へと拡散し、それによって、組成物を濃縮する。幾つかの実施形態において、さらなる溶媒は、約5%から約50%の間、約10%から約40%の間、約10%から約30%の間、あるいは約10%から約20%の間の本明細書に記載の製剤中に存在する溶媒を含む。一例として、本明細書に記載の製剤は、溶媒として水(緩衝液の中にある水を含む)を、およびさらなる溶媒としてエタノールを含む。図15は、溶媒として、水を含む組成物と、水とエタノールの混合物を含む組成物からの中耳流体中の耳用薬剤のインビトロの放出特性の比較を示す。図16は、溶媒として、水を含む組成物と、水とエタノールの混合物を含む組成物からの中耳流体中の耳用薬剤のインビボの放出特性の比較を示す。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の製剤は、さらに、さらなる生体適合性の賦形剤を含む。さらなる賦形剤の例は、画像化及び/又は視覚化のための薬剤、浸透促進剤(限定されないが、アルキル糖(例えばドデシルマルトース配糖体など)、ヒアルロン酸(限定されないが、Hyalastine(登録商標)、Hyalectin(登録商標)、Hyaloftil(登録商標)を含む)、及び/又はその部分的なエステル及び/又は塩(例えばヒアルロン酸のバリウム塩、またはWO/1998/017285に記載のヒアルロン酸の他の塩、その中に記載される塩は、引用によって本明細書に組み込まれる)、ヒアルロニダーゼ(例えばPH−20(Halzoyme))を含む)、または本明細書に記載の任意の製剤の放出特性及び/又は安定性及び/又は浸透性及び/又は薬剤取り込み及び/又はバイオアベイラビリティ及び/又は毒性及び/又は免疫性及び/又はゲル化特性を調節する任意の他の賦形剤を含む。さらなる賦形剤は、米国出願第12/427,663号、第12/466,310号、第12/472,034号、第12/486,697号、第12/493,611号、第12/494,156号、第12/500,486号、第12/504,553号、第12/506,091号、第12/506,127号、第12/506,573号、第12/506,616号および第12/506,664号に記載され、その中に記載された賦形剤の開示は、引用として本明細書に組み込まれる。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の製剤は、耳の及び/又は副鼻腔の構造体でかん流される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の製剤は、髄腔内の空洞に、または、副鼻腔の構造体(例えば鼻ポリープ、腫れた鼻甲介)の周辺に、髄腔内の空間に、滑膜腔に、耳に(例えば、中耳内の注射によって、耳の正円窓膜で、またはその近くで)、注射針またはカニューレまたはカテーテルによって投与される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の製剤は、滴剤、ペイント剤(paint)、フォーム剤(foam)、インサイツのスポンジ剤(in situ sponge)などとして投与される。
幾つかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、それを必要とする個人に一回投与される。幾つかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、それを必要とする個人に二度以上投与される。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の医薬製剤は、それを必要とする個体に投与される一回の成分溶液を使用する準備ができているものとして、製造される。他の実施形態において、本明細書に記載の医薬製剤は、乾熱滅菌された多微粒子(例えば、微粉化された、ナノ粒子、大きさが一定でない粒子)の活性薬剤粉末、乾燥した粉末を再構成するための媒質(media)(例えば、滅菌水または緩衝液または生理食塩水)、及び/又は熱感受性ポリマーおよび緩衝液を含む溶液、を含む多成分キットとして製造される。乾燥した粉末は、医薬製剤を、それを必要とする個体に投与する直前に、熱感受性ポリマーおよび緩衝液を含む無菌培地及び/又は溶液で再構成される。
<50mMのTRIS緩衝液中の16%のポロクサマー407NF>:塩化ナトリウム(Fisher scientific)0.4518g+トロメタミン(Fisher scientific)0.6034gを秤量し、82gのDI水で溶解し、その後、5NのHCl 850μLを加えpHを7. 5に調節し、溶液のモル浸透圧濃度は277mOsm/kgである。上記の緩衝液67.3gを表量し、緩衝液を冷却し、その後、混合している間に12.8gのポロクサマー407 NF(Spectrum chemicals)を振り入れる。透明な溶液が得られるまで撹拌する。その溶液を、0.2μmの殺菌フィルターを用いてフィルター滅菌する。
16%のポロクサマー407中の0.5%w/wのSP600125を含む製剤を、50mMのTris緩衝液中の16%のP407 994.7mg中に、SP600125(LC Labs)5.3mgを分散させることにより作製した。ゲル中の溶解度を測定すると、 ̄190μg/mLであった。報告されたSP600125の水溶解度は、3.2のLogD(7.4)および183度の融点で11μg/mLである。
<16%のポロクサマー407中の2%のアミトリプチリンHCl>アミトリプチリンHCl(MP biomedicals)102mgを、50mMのTRIS緩衝液、pH6.8−の中の16%のポロクサマー407により、5gまで定量化した(QS to 5g)。アミトリプチリンが溶解するまで、混合物を撹拌した。Tgelの測定を、温度制御ユニット(1.6度/分で15から37℃まで温度に勾配が付けられている(temperature ramped))を装備している0.08rpm(ずり速度0.31s−1)で回転するCP−51スピンドルを備えるBrookfield粘度計RVDV−II+Pを用いて行う。Tgelを30.7℃で測定した。
実施例1における手順を用いて以下の製剤、ゲル化温度調節剤を含む製剤(製剤AおよびC)、およびP407を単独で含む製剤(製剤B)、を調製する。
17%のポロクサマー407/2%の活性薬剤の保存液を、351.4gの塩化ナトリウム(Fisher Scientific.)、302.1mgのリン酸ナトリウム二塩基性無水物(Fisher Scientific.)、122.1mgのリン酸ナトリウム一塩基無水物(Fisher Scientific.)、及び適切な量の活性薬剤を、79.3gの無菌ろ過したDI水を用いて溶解させることによって調製する。溶液を、氷冷槽中で冷却し、その後、ポロクサマー407NF(SPECTRUM CHEMICALS) 17.05gを、混合している間に、冷却した溶液中へ振り入れる。
ポロクサマーが完全に溶解するまで、混合液をさらに混合する。
この溶液のpHを測定する。
TRIS緩衝液を、塩化ナトリウム(Fisher Scintific) 377.8mgと、トロメタミン(Sigma ChemicalCo.)602.9mgを溶解することによって作製し、その後、無菌ろ過したDI水で100gに定量化(QS)し、pHを1MのHClで7.4に調節した。
ポロクサマー188及びリン酸ナトリウムデキサメサゾンの、ポロクサマー407のゲル化温度並びに粘度に対する影響を、ゲル化温度を操作する目的で評価する。
Tgel=−1.8(%F127)+1.3(%F68)+53
MDT=−0.2(Tgel)+8
表8は、調製された以下の製剤を記載する:
溶解を、スナップウェル(0.4μmの孔径を有する、直径6.5mmのポリカーボネート膜)内で、37℃で行い、本明細書に記載のゲル製剤0.2mLを、スナップウェルへ置き、放置し硬化させ、それから、緩衝液0.5mLを、リザーバに置き、Labline orbit shakerを用いて70rpmで振り混ぜる。サンプルを、1時間毎に採取する(0.1mLを取り除き、暖かい緩衝液で交換する)。活性薬剤の濃度に関して、外部較正標準曲線に対して、245nmのUVによって、サンプルを分析する。プルロニック濃度を、チオシアン酸コバルト法を用いて624nmで分析する。%P407の関数としての平均溶解時間(MDT)の相対ランクオーダー(rank−order)を決定する。製剤の平均溶解時間(MDT)とP407濃度との間の線形的な関係は、活性薬剤が、ポリマーゲル(ポロクサマー)のエロージョン(erosion)によって放出されるのであり、拡散を介さないことを示している。非線形の関係は、拡散及び/又はポリマーゲルの変質の組み合わせによる活性薬剤の放出を示す。
ゲル化剤および微粉化デキサメタゾンの濃度を種々に変化させたものを含む一連の組成物を、上述の手順を使用して調剤した。表3内の各組成物の平均溶解時間(MDT)を、上述の手順を使用して測定した。
<方法A>ポロクサマー407(BASF Corporation、ロットWPEB612B))を、75/25の水/イソプロパノールv/v溶液に溶解する。その溶液を27℃で平衡に保つ。塩化ナトリウムを激しく混合することによって加え、溶液を遠心分離にかけ、2つの透明で無色の相を生じさせる。下相を排水し、溶液を、水/イソプロパノール75/25v/v溶液を加えることによって、その最初の重量/容量の近くまで再び希釈し、27℃で平衡にし、塩化ナトリウムを加える。溶液を遠心分離にかけ、2つの明瞭で無色の相を形成させる。下相を2回目に排出し、水/イソプロパノール溶液を加えることによって、その最初の重量の近くまで戻し、以前に記載のように塩化ナトリウムを加える。結果として生じる溶液を遠心分離機にかけ、下相を排出し廃棄する。第3の抽出からの上相を乾燥させ、その後、クロロホルムにより抽出する。その後、クロロホルム層を真空内で蒸発させる。残留物を真空下で乾燥させる。
以下のシプロフロキサシン/デキサメタゾンのサンプルを、以下のように調製した。
微粉化されたデキサメタゾン粉末(Spectrum lot XD0385)10mgを2mLのガラス製の小瓶に入れ、13mmのブチルstrゴム栓(butyl str rubber stopper)(Kimble)で密閉し、7〜11時間、異なる温度で乾燥器中に入れた。
シプロフロキサシンHCl(LKT laboratories)115.5mg+微粉化されたデキサメタゾン(Pfizer)100.2mgを、TRIS緩衝液中の16%のポロクサマー407により5gの重量に懸濁し、pHを5NのNaOH60μLによって7.5に調節した。
プルロニックF127(Sigma Chemical Co)2.5g+エタノール(200 proof, Acros)1.25gを秤量する。混合物を熱(40−60℃)を加えることにより溶解し、その後、水1.25gを、混合している間加えた。シプロフロキサシンHCl(LKT laboratories)115.6mg+微粉化されたデキサメタゾン(Pfizer)111.7mgを、ポロクサマー/エタノール/水中に懸濁した。
<3%のシプロフロキサシンヒドロゲル>
NaCl(fisher lot 080788)1.1399g+トロメタミン(fisher lot 081507)1.5022g+Millipore DI水205gを怦量する。溶解し、5NのHCl溶液〜1.8mLで最終的なモル浸透圧濃度273mOsm/kgでpH7.75に調節する。上記の緩衝液58.8gを秤量し、冷却し、その後、ポロクサマー407NF(BASF lot WPNF580C)11.291gを、混合している間、振り混ぜ、完全に溶解するまで混合する。35mmの撹拌棒を含む100mLガラスびんへ16%のP407(上記の溶液)64.8gを怦量し、その後のシプロフロキサシン水和物(Neuland lot CHI071000)2.2915gを振りいれる。冷却している間、11分の設定(IKA撹拌プレート)で、少なくとも2時間混合し、その後、およそ2gの懸濁液で31個の2mLのバイアルを充填し、13mmのWestストッパーでそれらに栓をし、Alシールでそれらを密閉し、250℃で30分間加圧滅菌する。
スナップウェル(0.4μmの孔径を有する、直径6.5mmのポリカーボネート膜)内で、37℃で溶解を行い、ゲル0.2mLを、スナップウェルへ置き、放置し硬化させ、0.9%の生理食塩水0.5mLを、リザーバに置き、Labline orbit shakerを用いて70rpmで振り混ぜた。サンプルを1時間ごとに採取した(すべての生理食塩水を取り除き、モル浸透圧濃度290mOsmの温かい0.9%の生理食塩水と交換した)。サンプルをHPLCによってシプロフロキサシンに関して分析した。
Tgelの測定を、温度制御ユニット(1.6℃/分で15―37℃まで温度に勾配が付けられている)を装備している0.08rpmで回転する(ずり速度0.31s−1)CP−51スピンドルを備えているBrookfield粘度計RVDV−II+Pを用いて行う。7.5から375s−1までずり速度のCP−40スピンドルを有するBrookfield粘度計RVDV−II+Pを用いて、20℃で粘度を測定した。製剤の塑性粘度を計算し、薬物生成物の降伏応力(yield stress)を得るために、データをCassonモデルにあてはめた。
上記の緩衝液(3%のシプロフロキサシンヒドロゲル)126.1gを秤量し、冷却し、ポロクサマー407 NF(BASF lot WPNF580C)24.0gを、混合している間、振り入れ、完全に溶解するまで混合する。35mmの撹拌棒を含む100mLガラス瓶へ、16%のP407(上記の溶液)34.68gを怦量し、その後、シプロフロキサシン水和物(Neuland lot CHI071000)5.38gを振り入れる。冷却している間、11分の設定(IKA撹拌プレート)で、少なくとも2時間混合し、その後、およそ2gの懸濁液で7個の2mLのバイアルを、3gの懸濁液で1個の3mLのバイアルを、および8gの懸濁液で1個の10mLのバイアルを充填し、その後、Westストッパーでそれらに栓をし、Alシールでそれらを密閉し、250℃で30分間加圧滅菌する。
実施例1に従って製剤を調製し、27ゲージのルアーロックの使い捨ての針に取り付けられたシリコンで処理された5mlのガラス製注射器へと充填する。リドカインを、鼓膜に対して局所的に適用し、中耳の空洞を可視化するために小さい切り込みを作る。針先を、正円窓膜上へ導き、製剤を、直接正円窓膜上に適用する。
およそ6−8週齢の、体重200−300gである雌のモルモット(Charles River)を使用する(1群あたりN=4)。いずれの手順前にも、キシラジン(10mg/kg)、ケタミン(40mg/kg)およびアセプロマジン(0.75mg/kg)の組み合わせを用いて、1時間までの間、筋肉内の経路で麻酔をかける。必要ならば、もとの投与量の10分の1に相当する術中ブースターを腹腔内投与する。中耳内の注入−正円窓の隙間への注入に好ましい角度で頭を並べる(the head is titled)ように各動物を配置する。簡単に言うと、手術用顕微鏡による視覚化のもと、0〜50%の活性薬剤および異なる濃度のP407を含む製剤50μlを、動物に投与する。製剤を、(その後ろに正円窓の隙間が位置する)上後部の四分円(superior posterior quadrant)に鼓膜を介して27Gまたは30Gの注射針を使用して注入する。手順の間、および回復まで、意識が回復するまで(その時、動物は動物飼育場に戻される)、動物を、熱制御された(40℃)加温パッド上に置く。外リンパのサンプリング手順−麻酔をかけられたモルモットの耳の後ろの皮膚の毛を剃り、ポビドン−ヨードで殺菌する。それから、耳の後ろに切開を入れ、筋肉を水疱上から慎重に削ぐ。中耳が曝され、アクセス可能なように、歯科用バーを用いて水疱を介して穴をあける。蝸牛および正円窓膜を、実体外科用顕微鏡下で視覚化する。正円窓に隣接している蝸牛(活性な嚢(active capsule))の硬質の甲(bony Shell)を介して独特の微小の穴(microhole)を手で開けた。その後、蝸牛の鼓室階に挿入されたミクロキャプラリを用いて、外リンパ(5μl)を集める。血漿およびCSF収集の方法−心臓の穿刺によって血液をヘパリンコーティングした管へ収集する。脳脊髄液(CSF)を収集するために、頭蓋の頭頂のちょうど後部に小さな皮膚切開を入れる。その後、皮膚を削いで、僧帽筋を後頭骨からこすり取る。その後、骨を介して小さな穴を開ける。硬膜を鋭いメスで切り、マイクロピペットを挿入して、血液を含まないCSF(50μl)を集める。
活性薬剤濃度の測定を、質量分析法検出(MS)と組み合わせた高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いて行う。その方法の検出限界は、1.0ng/mlである。ジクロロメタン:ヘキサン:MTBE(1:1:1v/v/v)を用いて、液液抽出によってサンプル(外リンパ、血漿およびCSF)を抽出する。その後、有機部分を乾燥させ、抽出物を、水:メタノール溶液(1:1,v/v)で再構成する。サンプルを、40℃に維持されたAltantis dC18カラムを用いて逆相HPLC(1100シリーズ、Agilent)によって分析する。移動相を、Z−sprayソース/インターフェースにおいて、加熱窒素を用いて霧状にし、イオン化された化合物を、MS/MS(Tandem quadrupole mass spectrometer,Quattro Ultima,Waters)を用いて検出する。活性薬剤のピーク高さを、MassLynxソフトウェア(Waters)を用いて測定する。MassLynxを用いて、適切な式に分析物/内部標準のピーク高さ比および標準濃度をあてはめることによって、較正曲線を得る。その後、サンプルの活性薬剤濃度を、較正曲線から導き出した式を使用して補間する。
従来の非コンパートメント薬物動態法(noncompartmental pharmacokinetic methods)を用いて薬物動態パラメータを計算する。見掛けのクリアランス(CL app)を、投与された中耳内の投与量と曝露(AUC)の間の比として計算する。このように、製剤における活性薬剤の注入量と濃度を、前臨床及び臨床研究の最適パラメータを決定するために試験する。
およそ2−4年齢の、体重50−65kgの雌のヒツジ(Buckham Sheep Farm、Kalamazoo、MI)を使用する(1群あたりN=1、2つの耳)。いずれの手順の前にも、吸入によるイソフルランに加えて、IM投与されるキシラジン(0.22mg/kg)、グリコピロレート(0.01mg/kg)およびケタミン(15mg/kg)の組み合わせを用いて動物に麻酔をかける。中耳内の注射−挿管された動物を固定し、それぞれ、確実に正円窓にアクセスするために、額角をわずかに傾けて、逆トレンデレンブルグ体位で横に置く。耳洗浄(Otocalmおよび暖かい生理食塩水を使用する)に続いて、耳鏡による視覚化の下で、0〜50%の活性薬剤とP407を含む製剤600μlを、動物に投与する。製剤を、正円窓の隙間に向けて後部内の四分円(posterior inferior quadrant)へ鼓膜を介して25Gまたは27Gの注射針を使用して注入する。薬注後、投与した溶液が鼓室腔へ落ち着くことができるように、およそ30分間、動物を、頭を上にして斜めにしておく。その後、手順を他方の耳に対して繰り返す。外リンパのサンプリング手順−動物に挿管し横臥して置く。耳後部の皮膚切開を入れ、耳後部の血管を探し出し、結紮する。水疱と側頭骨をむき出しにするために焼灼(cautery)を行う。窒素を動力とするドリルおよび先端が円形のバー(bur)を用いて、中耳へアクセスする。正円窓膜を破損しないように注意しながら、中耳小骨を脇に押し込む。変更した縫い針で貫通するのに充分骨が薄くなるまで、0.5−1mmの先端が円形のバーを用いて、蝸牛の基底回転へ穴を手で開ける。その後、蝸牛の鼓室階に挿入された28−32Gの注射針に連結されたハミルトン注射器を使用して、外リンパ(50μl)を集める。血漿とCSF収集の方法−頚静脈からヘパリンをコーティングした管へ血液を収集する。脳脊髄液(CSF)を収集するために、大槽にわたって小さな皮膚切開を入れ、血液を含まないCSF(500μl)をサンプリングするために22G注射針を挿入する。
21匹のモルモット(Charles River、体重200−300gの雌)のコホートに、280mOsm/kgで緩衝された、製剤の重量で1.5〜35%の活性薬剤を含んでいる、15−17%のプルロニックF−127製剤50μLを中耳内に注入する。1日目に動物に投薬する。製剤に対する放出特性を、外リンパ及び/又は中耳流体の分析に基づいて決定する。
<中耳炎の誘発>
体重が400〜600gで、耳鏡検査及びティンパノメトリー検査により確認された正常な中耳を有する、健康な成体のチンチラを、これらの研究に用いる。接種材料が耳管から流れ出るのを防ぐため、予防接種の24時間前に耳管閉塞を行う。4−h−対数期(4−h−log phase)の3型S.pneumoniae株(およそ40コロニー形成単位(CFU)の個体を含む)1ミリリットルを、チンチラの両中耳鼓室下の水疱中へ直接入れる。対照マウスには、1ミリリットルの無菌のPBSを接種する。
接種されたS.pneumoniae及び対照群マウスを、2つの群へと分類する(各々の群においてn=10)。アモキシリンを含む耳用薬剤製剤を、動物の1つの群の鼓室腔の壁に適用する。アモキシリンを含まない対照群製剤を、第2の群に適用する。最初の適用から3日後に、アモキシリン製剤及び対照製剤を再度適用する。7日目の処置後に殺動物を処分する。
中耳流体(MEF)を、肺炎球菌予防接種(pnumoccal inocultion)の1時間後、2時間後、6時間後、12時間後、24時間後、48時間後、及び、72時間後にサンプリングする。50CFU/mlに定められた計量閾値で、ヒツジ血液寒天上で定量的なMEF培養を行う。血球計によって炎症細胞の量を計り、差動的な細胞の数え上げ(differential cell enumaration)を、ライト染色(Wright’s stainning)で行った。
外耳道組織を悪化させるために、プラスチックピペットを使用して、20匹のスプレーグ・ドーリーラットに外耳炎を誘発する。全てのラットは、1日以内にOEを進行させる。注射針と注射器を使用して、半分のラットの耳に実施例2の製剤を投与し、一方、残りのラットには、耳用薬剤を含まない同じ製剤を与える。外耳道組織を、疾病を特徴づける赤みおよび腫れについて観察する。光学顕微鏡を用いて、ラットからの生検サンプルを分析する。
この研究の目的は、鼓室穿孔術と組み合わせて投与されたシプロフロキサシンとデキサメタゾンの組み合わせを含む組成物が、耳管(ear tubes)を有する患者の中耳感染を予防及び/又は処置することにおいて安全かつ有効かどうかを判断することである。
6か月から12歳、片方の耳または両方の耳において滲出を伴う急性中耳炎
患者は、昨年、管の交換以外に耳の手術を受けなかった
患者は、研究の実施に否定的に影響を与える任意の疾患または疾病を有していない
患者は、研究の間に他の全身性の抗菌治療を必要としない
(アセトアミノフェン以外の)鎮痛剤の使用は許されない
患者は、知覚神経の難聴という傾向をあらかじめ持っていない
American Journal of Rhinology, 2007, 21, 5−9においてChiu et al.によって記載された動物モデルをこの研究の中で使用する。
これは、副鼻腔炎の長い病歴があり、および薬物治療に失敗した薬剤小児科の患者において、副鼻腔炎の再発を低減する際に副鼻腔内製剤およびバルーン造鼻術の組み合わせの安全性および有効性を測定する研究である。
12か月を通じてのバルーン拡張中の鼻腔に関連する有害事象;
鼻腔症状のスコアにおける改善。
1年を通じての薬物治療の有効性;手術後の介入治療によって測定されるような手術および副鼻腔内の組成物の有効性;学童保育の日(days out of school);再発率
この研究の目的は、実施例9の副鼻腔内製剤の投与が、鼻ポリープの大きさを低減し、鼻ポリープの厚さを低減し、慢性の副鼻腔炎(CRS)を有する人々の症状を和らげるか否かを決定することである。
洞CTスキャンの上の前部篩骨および上顎洞内でのポリープ状粘膜の肥厚の定量化。症状及び/又はポリープの再発。
Claims (34)
- 活性薬剤と、ポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンのコポリマーを含む熱感受性ポリマーと、を含む医薬製剤であって、前記医薬製剤は、
a)25−31ゲージ針による投与に適した、投与時に注射することができる粘度を有しており、
b)約14℃と約42℃の間のゲル化温度を有し;
c)インビボで少なくとも3日間、治療上有効な量の活性薬剤の徐放を提供し;および、
(d)製剤1グラム当たり50cfu未満の微生物因子を有し;
ここで、
(i)前記製剤は、製剤の重量で14.5%未満の熱感受性ポリマーを含み、および1以上のゲル化温度上昇剤をさらに含み;または
(ii)前記製剤は、製剤の重量で25%を超える熱感受性ポリマーを含み、および1以上のゲル化温度下降剤をさらに含み;または
(iii)前記製剤は、製剤の重量で約5%と約20%の間の熱感受性ポリマーを含み、熱感受性ポリマーは精製されており、1以上のゲル化温度上昇剤またはゲル化温度下降剤をさらに含み;または
(iv)前記製剤は、製剤の重量で約14.5%と約25%の間の熱感受性ポリマーを含み、および1以上のゲル化温度上昇剤またはゲル化温度下降剤をさらに含む、
ことを特徴とする医薬製剤。 - 前記製剤が、少なくとも5日間、治療上有効な量の活性薬剤のインビボでの徐放を提供することを特徴とする請求項1に記載の製剤。
- 前記製剤が、少なくとも7日間、治療上有効な量の活性薬剤のインビボでの徐放を提供することを特徴とする請求項1に記載の製剤。
- 前記製剤が、耳の正円窓膜で、またはその付近に投与されることを特徴とする請求項1に記載の製剤。
- 前記インビボでの徐放が、内耳で起こることを特徴とする請求項1に記載の製剤。
- 前記製剤が、1以上の副鼻腔へ、またはその付近に投与されることを特徴とする請求項1に記載の製剤。
- 前記インビボでの徐放が、副鼻腔の空洞で、または副鼻腔の空洞の付近で生じることを特徴とする請求項1に記載の製剤。
- 前記熱感受性ポリマーが、P407であることを特徴とする請求項1に記載の製剤。
- 前記製剤が、さらなる防腐剤を実質的に含まないことを特徴とする請求項1に記載の製剤。
- 前記製剤が、発熱物質を実質的に含まないことを特徴とする請求項1に記載の製剤。
- 前記製剤が、被験体の体重1kg当たり約5エンドトキシ単位(EU)未満を含むことを特徴とする請求項1に記載の製剤。
- 前記製剤が、更なる毒性薬剤を実質的に含まないことを特徴とする請求項1に記載の製剤。
- 前記製剤が、1以上の多微粒子の活性薬剤の懸濁液を含むことを特徴とする請求項1に記載の製剤。
- 前記多微粒子の活性薬剤が、乾熱、放射線照射または蒸気滅菌によって滅菌された、微粉化された活性薬剤であることを特徴とする請求項13に記載の製剤。
- 前記製剤が、製剤の重量で1%以下の任意の個々の生成物に関連する不純物を有することを特徴とする請求項1に記載の製剤。
- 前記製剤が、製剤の重量で2%以下の総生成物に関連する不純物を有することを特徴とする請求項1に記載の製剤。
- 前記活性薬剤が、コルチコステロイド、またはその塩若しくはプロドラッグ若しくは溶媒和物であることを特徴とする請求項1に記載の製剤。
- 前記コルチコステロイドが、21−アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコルト、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、エノキソロン、フルアザコルト、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン、フルプレドニデンアセテート、フルプレドニソロン、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、ホルモコータル、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、ハロメタゾン、酢酸ハロプレドン、ヒドロコルタメート、ヒドロコルチゾン、ロテプレドノールエタボネート、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾロン25−ジエチルアミノ−アセテート、リン酸プレドニゾロンナトリウム、プレドニゾン、プレドニバル、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、あるいはトリアムシノロンヘキサセトニド、またはそれらの塩またはプロドラッグであることを特徴とする請求項17に記載の製剤。
- 前記コルチコステロイドが、デキサメタゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、またはそれらの塩またはプロドラッグまたは溶媒和物、またはそれらの組み合わせであることを特徴とする請求項17に記載の製剤。
- 前記コルチコステロイドが、デキサメタゾン、またはその塩またはプロドラッグまたは溶媒和物であることを特徴とする請求項17に記載の製剤。
- 前記デキサメタゾンが、リン酸デキサメタゾンナトリウムまたは酢酸デキサメタゾンであることを特徴とする請求項20に記載の製剤。
- 前記デキサメタゾン、またはその塩またはプロドラッグまたは溶媒和物が、製剤の重量で約0.05%から約40%までの量で存在することを特徴とする請求項20に記載の製剤。
- 前記デキサメタゾン、またはその塩またはプロドラッグまたは溶媒和物が、製剤の重量で約0.1%から約30%までの量で存在することを特徴とする請求項20に記載の製剤。
- 前記デキサメタゾン、またはその塩またはプロドラッグまたは溶媒和物が、製剤の重量で約0.5%から約15%までの量で存在することを特徴とする請求項20に記載の製剤。
- 前記製剤が、少なくとも7日間、治療上有効な量のデキサメタゾンのインビボでの徐放を提供することを特徴とする請求項13乃至20のいずれか1項に記載の製剤。
- 前記活性薬剤が、抗微生物剤であることを特徴とする請求項1に記載の製剤。
- 前記抗微生物剤が、抗生物質であることを特徴とする請求項26に記載の製剤。
- 前記抗生物質が、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、パロマイシン、ゲルダナマイシン、ハービマイシン、ロラカルベフ、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム、メロペネム、セファクロル、セファマンドール、セホトキシン、セフプロジル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、セフトビプロール、バンコマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、スペクチノマイシン、アズトレオナム、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ピペラシリン、チカルシリン、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンB、シプロフロキサシン、クラブラン酸、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、AL−15469A、AL−38905、OP−145、マフェニド、プロントジル、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファニルアミド、スルファサラジン、スルフイソキサゾール、トリメトプリム、コトリモキサゾール、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、リネゾリド、アルソゲバヌーベンクロラムフェニコール、クリンダマイシン、リンコマイシン、エタンブトール、ホスホマイシン、フシジン酸、フラゾリドン、イソニアジド、リネゾリド、メトロニダゾール、ムピロシン、ニトロフラントイン、プラテンシマイシン、ピラジンアミド、キヌプリスチン、ダルホプリスチン、リファンピシン、チアンフェニコール、チニダゾール、アモキシシリン+クラブラン酸、マクシミンH5、ダームシジン、セクロピン、アンドロピン、モリシン、セラトトキシン、メリチン、マガイニン、デルマセプチン、ボンビニン、ブレジニン−1、エスクレチンおよびブフォリンII、CAP18、LL37、アバエシン、アピダエシン、プロフェニン、インドリシジン、ブレビニン、プロテグリン、タキプレシン、デフェンシン、ドロソマイシン、アラメチシン、ペキシガナンまたはMSI−78、MSI−843、MSI−594、ポリフェムシン、コリシン、ピオシン、クレビシン、サブチリン、エピデルミン、ヘルビコラシン、ブレビシン、ハロシン、アグロシン、アルベイシン、カルノシン、クルバチシン、ジベルシン、エンテロシン、エンテロリシン、エルウィニオシン、グリシネシン、ラクトコシン、ラクチシン、レウコッシン、メセンテリシン、ペディオシン、プランタリシン、サカシン、スルホロビシン、ビブリオシン、ワーネリナンド、ナイシン、またはそれらの塩若しくは共結晶、またはプロドラッグまたは溶媒和物、またはそれらの組み合わせであることを特徴とする請求項27に記載の製剤。
- 前記抗生物質が、シプロフロキサシン、アモキシシリン、アモキシシリン+クラブラン酸、モキシフロキサシンまたはオフロキサシンであることを特徴とする請求項27に記載の製剤。
- 前記抗生物質が、シプロフロキサシンまたはシプロフロキサシン水和物であることを特徴とする請求項27に記載の製剤。
- 前記シプロフロキサシンまたはシプロフロキサシン水和物が、製剤の重量で約0.1から約20%までの間の量で存在することを特徴とする請求項30に記載の製剤。
- 前記製剤が、少なくとも7日間、治療上有効な量のシプロフロキサシンのインビボでの徐放を提供することを特徴とする請求項31に記載の製剤。
- 前記ゲル化温度上昇剤またはゲル化温度下降剤が、P188、P338、シクロデキストリン、Tween20、Tween40、Tween65、Tween80、Tween85、オレイン酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、カプリル酸ナトリウムおよびPEGから選択されることを特徴とする請求項1に記載の製剤。
- (a)殺菌した、多微粒子の活性薬剤粉末と、および(b)熱感受性ポリマーを含む溶液と、を含むキットであって、(a)と(b)は、組み合わされると、請求項1に記載の製剤を形成することを特徴とするキット。
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