DE10162593A1 - Stabilisierte topische Brivudin-Formulierungen - Google Patents

Stabilisierte topische Brivudin-Formulierungen

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DE10162593A1
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Christian Schnittker
Sigrid Keipert
Karsten Groeger
Reinhard Schmitz
Carlo Alberto Maggi
Stefano Manzini
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Berlin Chemie AG
Menarini Ricerche SpA
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Berlin Chemie AG
Menarini Ricerche SpA
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Abstract

Beschrieben sind topische Formulierungen, die das virustatische Agens Brivudin und Stabilisatoren enthalten, die geeignet sind, um seinen Abbau durch Licht zu verhindern.

Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf topische Formulierungen, die das virustatische Agens Brivudin und Stabilisatoren enthalten, die verwendet werden, um seinen Abbau durch Licht zu verhindern.
    • Stand der Technik
  • Brivudin ((E)-5-(2-Bromovinyl)-2'-deoxyuridin) ist ein antivirales Agens, das sehr wirksam ist gegen das Varicella zoster-Virus (VZV) und gegen das Herpes simplex-Virus Typ 1 (HSV-1). Gegen VZV und HSV-1 ist Brivudin stets wirksamer als andere bekannte virustatische Arzneimittel, wie z. B. Aciclovir (ACV) und Penciclovir (PCV). Die Licht-Instabilität von Brivudin schränkt jedoch seine Verwendung in der Therapie stark ein. Insbesondere UV-Licht ruft eine Isomerisierung von Brivudin zu Z-BVDU sowie die Bildung von anderen Zersetzungsprodukten mit einer daraus folgenden Abnahme der klinischen Wirksamkeit hervor. Die Stabilisierung von Brivudin gegenüber Licht ist sehr empfehlenswert, insbesondere für Dosierungsformen, die für einen längeren Zeitraum Licht ausgesetzt sind, wie z. B. Haut-Formulierungen.
  • Es wurden bereits unterschiedliche Verfahren zur Stabilisierung von Arzneimitteln gegen Abbau durch Licht vorgeschlagen.
  • In EP 0 147 811 ist die Photostabilisierung von Molsidomin durch Zugabe von Flavonoid-Derivaten wie Troxerutin, die einen antioxidativen Effekt ausüben, beschrieben. In US 5 290 774 ist die Stabilisierung von lichtempfindlichen Arzneimitteln durch Verwendung von Polyhydroxyalkoholen und Borsäure, die in wässriger Lösung einen Komplex bilden, beschrieben.
  • In DE 31 36 282 wird vorgeschlagen, gegen Licht instabile Arzneimittel zu schützen durch Verwendung von Substanzen mit einem ähnlichen Absorptionsprofil. Die Schutzwirkung hängt, wie angenommen wird, von der Ähnlichkeit zwischen den Absorptionsspektren des Stabilisators und des Arzneimittels ab, d. h., je stärker die Überlappung zwischen den beiden Absorptionsspektren ist, umso besser ist die Photostabilisierung (Stabilisierung gegen Licht). Bei DE 31 36 282 wurde zur Bestimmung des Brivudin-Abbaus die ICH (International Conference on Harmonisation)-Richtlinie CPMP/ICH/279/95 befolgt. Es wurden mehrere Substanzen, z. B. pharmazeutische Exzipienten, Färbemittel oder lichtstabile Arzneimittel, im Gemisch mit Brivudin getestet. Die meisten der getesteten Lebensmittel-Färbemittel einschließlich Chinolin-Gelb oder Vanilin, führten jedoch nicht zu einer zufriedenstellenden Stabilisierung von Brivudin.
    • Beschreibung der Erfindung
  • Es wurde nun gefunden, dass bestimmte Substanzen mit einem Absorptionsspektrum, das von demjenigen von Brivudin verschieden ist, eine zufriedenstellende Photostabilisierung der zuletzt genannten Verbindung ergeben.
  • Die besten Ergebnisse wurden erhalten mit Färbemitteln (Farbstoffen) vom Azo-Typ wie Cochineal Red A (E 124; Ponceau 4R; 7-Hydroxy-8-(4-sulfonato- 1-naphthylazo)-naphthalin-1,3-disulfonsäure-trinatriumsalz; CAS: 2611-82-7), Tropaeolin 0 (2,4-Dihydroxyazobenzol-4'-sulfonsäure-natriumsalz; CAS: 547- 57-9) oder Food Red 9 (E 123; 3-Hydroxy-4-(4-sulfonato-1-naphthylazo)- naphthalin-2,7-disulfonsäure-trinatriumsalz; CAS: 915-67-3). Diese Gruppe von Verbindungen ist strukturell charakterisiert durch die Anwesenheit einer Azogruppe in Kombination mit zwei aromatischen Systemen wie Benzol, Naphthalin, Pyridin, Pyrrol, Thiophen, wobei die beiden aromatischen Systeme bis zu 4 Substituenten aufweisen können, ausgewählt aus Hydroxy, Amino, Sulfhydryl, Methoxy, Ethoxy, C1-C4-Alkyl, Carboxy, Formyl, Sulfonsäure oder Phosphonsäure und den entsprechenden Salzen.
  • Das Spektrum dieser Azo-Färbemittel ist deutlich verschieden von demjenigen von Brivudin. So weist beispielsweise Cochineal Red A bei 330 und 505 nm ein Absorptionsmaximum auf, während das Absorptionsmaximum für Brivudin bei 250 und 290 nm liegt. Cochineal Red A führte zu einer mehr als dreifach höheren Photostabilisierung von Brivudin. Food Red 9 schützt, wie gefunden wurde, Brivudin gegen Zersetzung um mehr als 30% besser als die Kontrollen. Die besten Rückgewinnungsraten wurden erhalten mit Tropaelin 0. Bei seiner Verwendung in einer Konzentration von 5% war nahezu kein Abbau von Brivudin in einer 1%igen Formulierung feststellbar. Tropaeolin 0 weist ein Absorptionsmaximum bei etwa 395 nm auf.
  • Außerdem wurden mehrere UV-Absorber als Photostabilisatoren für Brivudin getestet.
  • Es wurden keine Effekte festgestellt bei Padimate O, Phenylbenzimidazolsulfonsäure, Uvinul® T150, Uvinul® P25 oder Homosalat.
  • Überraschenderweise führen UV-Absorber mit einer o-Hydroxy-benzophenonstruktur, wie Dioxybenzon, Oxybenzon, 2,2',4,4'-Tetrahydroxybenzophenon, 2,4-Dihydroxybenzophenon, 2,2'-Dihydroxy-4,4'-dimethoxybenzophenon-5,5'- dinatriumsulfonat und Sulisobenzon, wie gefunden wurde, zu einer wirksamen Stabilisierung von Brivudin-Formulierungen gegen UV-Strahlung. Obgleich diese Absorber kein Absorptionsprofil aufweisen, das ähnlich demjenigen von Brivudin ist - beispielsweise liegt das Absorptionsmaximum von 2,2',4,4'-Tetrahydroxybenzophenon bei etwa 350 nm - ergaben sie eine dreifach höhere Brivudin-Rückgewinnung nach der Bestrahlung, d. h. von etwa 75% der Anfangskonzentration, verglichen mit Brivudin allein.
  • Die erfindungsgemäßen Benzophenon-Derivate umfassen solche Verbindungen, in denen die aromatischen Ringe, die den Benzophenon-Rest bilden, bis zu 8 Substituenten tragen, ausgewählt aus Hydroxy, Amino, Sulfhydryl, Methoxy, Ethoxy, C1-C4-Alkyl, Carboxy, Formyl, Sulfonsäure und Phosphonsäure und den entsprechenden Salzen, wobei mindestens eine Hydroxygruppe in der o-Position, bezogen auf die Ketogruppe von Benzophenon, vorliegt.
  • Außer mit den o-Hydroxy-benzophenon-Derivaten und den Azo-Färbemitteln (-Farbstoffen) wurde eine Photostabilisierung von Brivudin auch erhalten mit Karotinoiden, insbesondere mit β-Karotin. Letzteres, das nahezu keine Extinktion in dem Strahlungsbereich von 250 bis 350 nm aufweist, erlaubt eine bemerkenswerte Photostabilisierung von Brivudin. Der Ausdruck Karotinoide bezieht sich erfindungsgemäß auf Verbindungen mit einer Tetraterpen-Struktur, die bis zu 12 konjugierte Doppelbindungen aufweisen, ausgewählt aus α-, β-, γ- und δ-Karotin, Lycopin, Lutein, Canthaxanthin, Kryptoxanthin, Rodoxanthin, Zeaxanthin, Crocetin, Astaxanthin, Fucoxanthin, Violaxanthin und Lycopin.
  • Da β-Karotin zur Gruppe der Antioxidationsmittel/Radikalfänger gehört, wurden auch andere Substanzen dieser Gruppe auf ihre Stabilisierungs-Eigenschaften hin getestet. Substanzen wie Cystein oder α-Liponsäure zeigten jedoch keine Photostabilisierungswirkung gegenüber Brivudin.
  • Im Unterschied dazu wurde gefunden, dass die UV-Absorber Avobenzon, Octocrylen; Methylbenzylidencampfer, Octyl-methoxy-cinnamat, Diphenylpropan- 1,3-dion-Derivate und Cyanodiphenyl-acrylsäure-Derivate Brivudin erfolgreich stabilisieren, wenn auch in einem geringeren Umfang als die Benzophenon- Derivate oder die Azo-Färbemittel.
  • Erfindungsgemäß umfasst die Gruppe der Diphenylpropan-1,3-dion-Derivate Verbindungen, in denen die beiden aromatischen Ringe, die in dem Diphenylpropan-1,3-dion-Rest vorhanden sind, bis zu 6 Substituenten tragen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydroxy, Sulfhydryl, Methoxy, Ethoxy, C1-C4-Alkyl, Carboxy, Formyl, Sulfonsäure oder Phosphonsäure und den entsprechenden Salzen, während Cyanodiphenyl-Acrylsäure-Derivate solche Verbindungen umfassen, in denen der Cyanodiphenyl-acrylsäure-Rest bis zu 6 Substituenten trägt, ausgewählt aus Hydroxy, Sulfhydryl, Methoxy, Ethoxy, C1-C4-Alkyl, Carboxy, Formyl, Sulfonsäure oder Phosphonsäure und den entsprechenden Salzen.
  • Ziel der vorliegenden Erfindung ist daher eine topische Formulierung, die Brivudin als Wirkstoff (aktives Prinzip) und mindestens einen der oben genannten Photostabilisatoren zusammen mit pharmazeutisch akzeptablen Exzipienten gemäß Patentanspruch 1 enthält.
  • Die Gruppe der Verbindungen, die eine Phenyl-azo-benzol- oder eine o- Hydroxy-benzophenon-Struktur aufweisen, sowie die Karotinoide sind bevorzugt. UV-Absorber, insbesondere diejenigen vom o-Hydroxy-benzophenon- Typ, erlauben die Herstellung von farblosen Haut-Formulierungen, die eine wirksame Photostabilisierung des Arzneimittels, wenn es einmal auf die Haut aufgebracht worden ist, garantieren. Der Wirkungsgrad der Photostabilisierung kann weiter verbessert werden durch Kombinieren verschiedener o-Hydroxybenzophenon-Derivate, UV-Absorber, Karotinoide und/oder Phenylazobenzol- Derivate. Es wurde nämlich gefunden, dass das Hydrophile/Lipophilie- Gleichgewicht der Multikomponenten-Formulierungen die Wirksamkeit der Photostabilisierung beeinflusst. So ergibt beispielsweise eine Kombination aus den hydrophilen und lipophilen Photostabilisatoren Sulisobenzon und Oxybenzon in einer O/W-Emulsion eine bessere Brivudin-Photostabilisierung als die gleiche Konzentration jedes Stabilisators allein.
  • Erfindungsgemäß können die Photostabilisatoren in einer Konzentration von 0,01 bis 10 Gew./Gew.-%, vorzugsweise von 0,1 bis 5 Gew./Gew.-%, verwendet werden.
  • Bevorzugte topische Formulierungen liegen in Form von Gelen, Emulsionen, Mikroemulsionen, Cremes, Salben und Lippenstifen vor. Geeignete Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen sind dem Fachmann auf diesem Gebiet allgemein bekannt und beispielsweise beschrieben in "Remington's Pharmaceutical Science", 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA (1985).
  • Die erfindungsgemäßen stabilisierten Formulierungen werden zweckmäßig für die topische Behandlung von VZV- und HSV-1-Infektionen verwendet.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung mehr im Detail.
    • Beispiel 1 Stabilitätstests Tabelle 1 Stabilisierung von Brivudin durch verschiedene Substanzen in einem Tensid-Gel (Brivudin/Farbstoff/UV-Absorber-Konzentration: 1 Gew./Gew.-%); Bestrahlung mit einer Xenonlampe nach ISO 10977, SUNTEST CPS+, Atlas Co. Tabelle 2 Stabilisierung von Brivudin-Lösungen durch verschiedene Farbstoffe oder UV-Absorber in einer Mikroemulsion (Brivudin/Farbstoff/UV-Absorber-Konzentration: 1 Gew./Gew.-%); Bestrahlung mit einer Xenonlampe, 7200 kJ/m2 nach ISO 10977, SUNTEST CPS+, Atlas Co.; wegen einer speziellen Präsentation der Probe sind die Rückgewinnungsraten in der Mikroemulsion im allgemeinen höher als diejenigen, die mit einem Tensid-Gel oder mit O/W- Cremes erhalten werden Tabelle 3 Photostabilisierung von Brivudin durch verschiedene UV-Absorber in einer O/W-Creme (Brivudin-Konzentration: 1 Gew./Gew.-%; Absorber-Konzentration 5 Gew./Gew.-%); Bestrahlung mit einer Xenonlampe, 7200 kJ/m2 nach ISO 10977, SUNTEST CPS+, Atlas Co. Tabelle 4 Photostabilisierung von Brivudin durch verschiedene UV-Absorber in einer O/W-Creme (Brivudin-Konzentration: 2 Gew./Gew.-%; Absorber-Konzentration 5 Gew./Gew.-%); Bestrahlung mit einer Xenonlampe, 7200 kJ/m2 nach ISO 10977, SUNTEST CPS+, Atlas Co. Beispiel 2 Pharmazeutische Zusammensetzungen
    • 1. Die folgende Gel-Formulierung wurde hergestellt durch Mischen der Ingredientien (ohne den Absorber) für 6 h bei einer Temperatur von 20°C und anschließende Zugabe des UV-Absorbers unter intensivem Mischen:
      Brivudin 1 bis 2%
      Dioxybenzon 0,1 bis 2,5%
      Poloxamer 407 7%
      Poloxamer 188 25%
      Wasser q. s. ad 100%
    • 2. Die folgende Gel-Formulierung wurde hergestellt durch Mischen der Ingredientien (ohne den Absorber) für 6 h bei einer Temperatur von 20°C und anschließende Zugabe des UV-Absorbers unter intensivem Mischen:
      Brivudin 1 bis 2%
      2,2',4,4'-Tetrahydroxybenzophenon 0,1 bis 5%
      Poloxamer 407 10%
      Poloxamer 188 25%
      Wasser q. s. ad 100%
    • 3. Die folgende Gel-Formulierung wurde hergestellt durch Mischen der Ingredientien (ohne den Absorber und ohne Kaliumhydroxid) für 6 h bei einer Temperatur von 20°C und anschließende Zugabe des UV-Absorbers unter intensivem Mischen und Neutralisieren des Gels mit Kaliumhydroxid:
      Brivudin 1 bis 2%
      Sulisobenzon 0,1 bis 5%
      Natriumhydroxid q. s.
      Poloxamer 407 10%
      Poloxamer 188 25%
      Wasser q. s. ad 100%
    • 4. Die folgende Gel-Formulierung wurde hergestellt durch Mischen der Ingredientien (ohne das Färbemittel) für 6 h bei einer Temperatur von 20°C und anschließende Zugabe des UV-Absorbers unter intensivem Mischen:
      Brivudin 1 bis 2%
      Cochineal Red A 0,1 bis 5%
      Poloxamer 407 10%
      Poloxamer 188 25%
      Wasser q. s. ad 100%
    • 5. Die folgenden Mikroemulsionen wurden hergestellt durch Mischen aller Ingredientien für 2 h bei einer Temperatur von 30°C:
      Brivudin 1 bis 2,5%
      Dioxybenzon 0,1 bis 2,5%
      Isopropylmyristat 34 bis 32,5%
      Poloxamer 101 14%
      Polysorbate 85 21%
      Wasser q. s. ad 100%
    • 6.
      Brivudin 1 bis 2,5%
      2,2',4,4'-Tetrahydroxybenzophenon 0,1 bis 2,5%
      Isopropylmyristat 34 bis 32,5%
      Poloxamer 101 14%
      Polysorbate 85 21%
      Wasser q. s. ad 100%
    • 7.
      Brivudin 1 bis 2,5%
      Oxybenzon 0,1 bis 2,5%
      Isopropylmyristat 34 bis 32,5%
      Poloxamer 101 14%
      Polysorbate 85 21%
      Wasser q. s. ad 100%
    • 8.
      Brivudin 1 bis 2,5%
      Sulisobenzon 0,1 bis 2,5%
      Natriumhydroxid q. s.
      Isopropylmyristat 34 bis 32,5%
      Poloxamer 101 14%
      Polysorbate 85 21%
      Wasser q. s. ad 100%
    • 9.
      Brivudin 1 bis 2,5%
      Cochineal Red A 0,1 bis 2,5%
      Isopropylmyristat 34 bis 32,5%
      Poloxamer 101 14%
      Polysorbate 85 21%
      Wasser q. s. ad 100%
    • 10. Carbomer-Gel
      Brivudin 1 bis 2,5%
      Sulisobenzon 0,1 bis 2,5%
      Carbomer 940 1,2%
      Tris(hydroxymethyl)aminomethan q. s.
      1,2-Propandiol 20%
      Wasser q. s. ad 100%
    • 11. Carbomer-Gel
      Brivudin 1 bis 2,5%
      Cochineal Red A 0,1 bis 2,5%
      Carbomer 940 1,2%
      Tris(hydroxymethyl)aminomethan 1,5%
      1,2-Propandiol 20%
      Wasser q. s. ad 100%
    • 12. O/W-Creme
      Brivudin 1 bis 2,5%
      Sulisobenzon 0,1 bis 2,5%
      Oxybenzon 0,1 bis 2,5%
      1,2-Propandiol 19,57%
      Kaliumhydroxid q. s.
      Paraffinöl, subliqu. 15,97%
      Vaselinum album 26,45%
      Polyoxyethylen-monostearat 3,99%
      Cetostearylalkohol 2,75%
      Polydimethylsiloxan 0,4%
      Wasser q. s. ad 100%
    • 13. Salbe
      Brivudin 1 bis 2,5%
      Oxybenzon 0,1 bis 5%
      Paraffinöl, perliq. 5%
      Vaselinum album q. s. ad 100%
    • 14. Lippenstift
      Brivudin 1 bis 2,5%
      Dioxybenzon 0,1 bis 2,5%
      Cochineal Red A 0,1 bis 1%
      Glycerinmonostearat 8%
      hydrierte Cocosglyceride 28 bis 29%
      Capryl/Caprin-triglycerid 38 bis 39%
      Glycerintricaprat 5%
      Cera alba 4%
      hydriertes Palmöl 2%
      Vaselinum album q. s. ad 100%
    • 15. Lippenstift
      Brivudin 1 bis 2,5%
      Oxybenzon 0,1 bis 2,5%
      Cochineal Red A 0,1 bis 1%
      Glycerinmonostearat 13%
      hydrierte Cocosglyceride 28 bis 29%
      Capryl/Caprin-triglycerid 28 bis 39%
      gemischte Ester von Diglycerin mit Capryl-/Caprin-Isostearin-/Hydroxystearin- und Adipinsäure 13%
      Cera alba q. s. ad 100%
    • 16. Gel
      Brivudin 1 bis 2%
      β-Karotin 0,01 bis 2,5%
      Poloxamer 407 10%
      Poloxamer 188 25%
      Wasser q. s. ad 100%
  • Erläuterung der verwendeten Eigennamen
    Substanz Beschreibung
    1,2-Propandiol Propylenglycol (USP 24)
    Carbomer 940 Carbomer 940 (USPNF 19)
    Cera alba weißes Wachs (USPNF 19)
    Cetostearylalkohol Cetostearylalkohol (USPNF 19)
    Cochineal Red A E 124; Ponceau 4R; 7-Hydroxy-8-(4-sulfonato-1-naphthylazo)-naphthalin-1,3-disulfonsäuretrinatriumsalz; CAS: 2611-82-7
    Dioxybenzon Dioxybenzon (USP 24)
    Phenylbenzimidazolsulfonsäure Phenylbenzimidazolsulfonsäure (USP 24)
    Padimate O Padimate O (USP 24)
    Homosalate Homosalate (USP 24)
    Food Red 9 E 123; 3-Hydroxy-4(4-sulfonato-1-naphthylazo)-naphthalin-2,7-disulfonsäuretrinatriumsalz; CAS: 915-67-3
    Isopropylmyristat Isopropylmyristat (USPNF 19)
    Poloxamer 188 Poloxamer 188 (USPNF 19)
    Poloxamer 407 Poloxamer 407 (USPNF 19)
    Paraffinöl, perliq. Paraffinum liquidum (Ph. Eur.)
    Paraffinöl, subliq. Mineralöl (USP 24)
    Polydimethylsiloxan Dimethicon (USPNF 19)
    Kaliumhydroxid Kaliumhydroxid (USP 24; Reagentien)
    Chinolin-Gelb Typ I: 2-(1,3-Dioxo-2-indanyl)-chinolin-disulfonsäure-dinatriumsalz Typ II: 2-(1,3-Dioxo-2-indanyl)-methylchinolin-disulfonsäuredinatriumsalz; CAS: 8004-92-0; E 104
    Natriumhydroxid Natriumhydroxid (USPNF 19)
    Tartrazin 5-Hydroxy-1-(4-sulfonatophenyl)-4-(4-sulfonatophenylazo)pyrazol-3-carbonsäuretrinatriumsalz; CAS: 1934-21-0; E 102
    Tris(hydroxymethyl)aminomethan Tromethamine (USP 24; Reagentien)
    Tropaeolin 0 2,4-Dihydroxyazobenzol-4'-sulfonsäure-natriumsalz; CAS: 547-57-9
    Polysorbate 85 Polyoxyethylen-20-sorbitantrioleat; CAS: 9005-70-3
    Oxybenzon Oxybenzon (USP 24)
    Octylmethoxycinnamat Octylmethoxycinnamat (USP 24)
    Sulisobenzon Sulisobenzon (USP 24)
    2,2',4,4'-Tetrahydroxybenzophenon CAS: 131-55-5
    4-Bis(polyethoxy)p-aminobenzoesäure-polyethoxyethylester CAS: 113010-52-9
    2,4,6-Trianilino-p-(carbo-2'-ethylhexyl-1'-oxy)-1,3,5-triazin CAS: 88122-99-0
    Vanillin Vanillin (USPNF 19)
    Vaselinium album Petrolatum (USP 24)

Claims (15)

1. Pharmazeutische Zusammensetzung für die topische Verwendung, die (E)-5-(2-Bromovinyl)-2'-deoxyuridin (Brivudin) und einen Photostabilisator, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Karotinoiden und Derivaten von Benzophenon, Campfer, Cinnamat, Diphenylpropan-1,3-dion, Cyanodiphenylacrylsäure und Phenylazobenzol, zusammen mit pharmazeutisch akzeptablen Exzipienten enthält.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin der Photostabilisator ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Karotinoiden und Derivaten von Benzophenon und Phenylazobenzol.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2, worin der Photostabilisator ein o-Hydroxy-benzophenon-Derivat ist.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3, worin das o- Hydroxy-benzophenon-Derivat ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Dioxybenzon, Oxybenzon, 2,2',4,4'-Tetrahydroxybenzophenon, Sulisobenzon, 2,4-Dihydroxybenzophenon, 2,2'-Dihydroxy-4,4'-dimethoxybenzophenon-5,5'- dinatriumsulfonat.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2, worin der Photostabilisator ein Phenyl-azo-benzol-Derivat ist.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5, worin das Phenyl-azo-benzol-Derivat ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus 7- Hydroxy-8-(4-sulfonato-1-naphthylazo)-naphthalin-1,3-disulfonsäuretrinatriumsalz, (2,4-Dihydroxyazobenzol)-4'-sulfonsäure-natriumsalz und 3- Hydroxy-4-(4-sulfonato-1-naphthylazo)-naphthalin-2,7-disulfonsäure-trinatriumsalz.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2, worin der Photostabilisator ein Karotinoid ist.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, worin das Karotinoid β-Karotin ist.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin der Photostabilisator ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Derivaten von Campfer, Cinnamat, Diphenylpropan-1,3-dion und Cyandiphenyl-acrylsäure.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, worin der Photostabilisator Octocrylen, Octylmethoxycinnamat, Avobenzon oder Methylbenzylidencampfer ist.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die mindestens zwei unterschiedliche Photostabilisatoren enthält.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in der die Konzentration des Photostabilisators in dem Bereich von 0,01 bis 10 Gew./Gew.-% liegt.
13. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 11, worin die Konzentration 0,1 bis 5 Gew./Gew.-% beträgt.
14. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die in Form eines Tensid-Gels, einer Mikroemulsion, eines Hydrogels, einer O/W-Creme, einer W/O-Creme, eines Lippenstifts oder eines Lipogels vorliegt.
15. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche für die topische Behandlung von Varicella zoster-Virus- und Herpes simplex Typ 1-Virus-Infektionen.
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