DE102005046769A1 - Lichtstabile, brivudinhaltige pharmazeutische Formulierung zur Behandlung von Augenherpes (Herpes Ophthalmicus) - Google Patents
Lichtstabile, brivudinhaltige pharmazeutische Formulierung zur Behandlung von Augenherpes (Herpes Ophthalmicus) Download PDFInfo
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Abstract
Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Formulierung, die das Virustatikum Brivudin enthält. Die erfindungsgemäße Formulierung soll bei entzündlichen Augenerkrankungen, insbesondere bei Herpes Zoster ophthalmicus, hergerufen durch Herpes Simplex Virus Typ 1 (HSV-1) oder durch das Varicella-Zoster Herpes Virus (VZV), eingesetzt werden. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung schützt den Wirkstoff gegen lichtinduzierte Zersetzung und gewährleistet eine exzellente Verträglichkeit bei lang anhaltender Freisetzung des Wirkstoffes Brivudin in die behandelten Körperregionen.
Description
- Gegenstand der Erfindung
- Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Formulierung, die das Virustatikum Brivudin enthält. Die erfindungsgemäße Formulierung soll bei entzündlichen Augenerkrankungen, insbesondere bei Herpes Zoster ophthalmicus, hervorgerufen durch Herpes Simplex Virus Typ 1 (HSV-1) oder durch das Varicella-Zoster Herpes Virus (VZV) eingesetzt werden. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung schützt den Wirkstoff gegen lichtinduzierte Zersetzung und gewährleistet eine exzellente Verträglichkeit bei lang anhaltender Freisetzung des Wirkstoffes Brivudin in die behandelten Körperregionen.
- Hintergrund der Erfindung
- Entzündliche Erkrankungen des Auges werden durch Viren, Bakterien, Pilze oder Parasiten bzw. durch Autoimmunreaktionen hervorgerufen.
- Eine besonders schädigende Art dieser Augenerkrankungen ist eine durch den Herpes Simplex Virus-1 (HSV-1) oder seltener durch HSV Typ 2 hervorgerufene Hornhautentzündung (Keratitis). Sie verläuft besonders schwer und kann trotz Behandlung über Jahre anhalten. Eine vom Herpes Simplex Virus hervorgerufene Keratitis kann die äußeren Epithel-Schichten der Kornea befallen (epitheliale Keratitis), wodurch die Gefahr von Hornhautgeschwüren und deren Eindringen in tiefere Schichten besteht (stromale Keratitis). Daraus können sich in schweren Fällen Nekrosen der gesamten Hornhaut bilden. Ein verbreitetes Resultat ist die Bildung von Blutgefäßen und Narbengewebe in der Hornhaut. Okulare Komplikationen des Herpes Zoster Ophthalmicus, die durch den Varicella Zoster Virus (VZV) verursacht werden, können eine unspezifische Bindehautentzündung, tannenbaumförmige Schädigungen durch epitheliale Keratitis oder stromale Keratitis sein, aber auch Tumore, Netzhautblutungen oder -Entzündungen, auch der Sehnerv kann beeinträchtigt werden.
- Gegenwärtig wird eine durch HSV verursachte epitheliale Keratitis mit antiviral wirkenden Wirkstoffen, eine stromale Keratitis durch topisch applizierte Kortikosteroide behandelt. (s.a. Wilhelmus, K.R. et al., Ophthalmology. 101:1883, 1994). Allerdings kann eine Kortikosteroidtherapy die Krankheit verlängern oder ggf. sogar verschlimmern, die virale Replikation verstärken, zum grauen oder grünen Star führen, oder aber zu Einschmelzungen der Hornhautoberfläche, Sekundärinfektionen, und der Notwendigkeit einer Dauerbehandlung mit Kortikosteroiden (s.a. Liesegang, T.J., Mayo Clin. Proc. 63:1092, 1988).
- Pharmazeutische Präparate für die äußere Anwendung am Auge, die antivirale Wirkstoffe, wie zum Beispiel Acyclovir, enthalten, sind in zahlreichen Patenten beschrieben.
-
CN 1342651 (CAplus AN: 2003:394238) beschreibt Augentropfen, die neben anderen Bestandteilen Ganciclovir Natrium enthalten. -
RU 2158591 - WO 2000004884 beschreibt die Behandlung einer herpetischen Keratitis, die mittels einer Lösung von Acyclovir und Adenosin durchgeführt wurde.
- In
JP 10287552 - WO 96/24367 behandelt ein pharmazeutisches Präparat, das geeignet ist, Herpes Virus Infektionen mittels einer quaternären Ammoniumverbindung zu behandeln.
- Ein antiviraler Wirkstoff, der geeignet ist, gerade herpetische Keratitis zu behandeln, ist Brivudin, (E) -5-(2-bromovinyl)-2'-deoxyuridin.
- Seine in-vitro Aktivität gegen VZV ist sowohl der von Acyclovir als auch der von Penciclovir überlegen [mittlere IC50 in 13 klinischen VZV Stämmen: 0.001 μg/ml (Brivudin), 0.2 μg/ml (Acyclovir), and 0.91 μg/ml (Penciclovir)] (Andrei G., Snoeck R., Reymen D. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect., 14; 318–319; 1995).
- Außerdem ist Brivudin in der Lage, die Replikation des HSV-1 zu unterbinden. Die in-vitro Effektivität ist der von Aciclovir und Penciclovir in 23 klinischen HSV-1 Stämmen überlegen.
- Es konnte gezeigt werden, daß Brivudine nahezu doppelt so effektiv wie Acyclovir [mittlere IC50: 0.52 μg/ml (Brivudin) vs. 0.92 μg/ml (Acyclovir)) (Andrei G., Snoeck R., Goubau P. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect., 11. 143–151. 1992) ist.
- In zwei ähnlichen Testreihen in 20 klinisch isolierten Virusstämmen zeigte Penciclovir eine mittlere IC50 von 0.6 μg/ml und 0.8 μg/ml (Weinberg A., Bate B.J., Masters H.B. Antimicrob. Agents Chemother., 36, 2037–2038. 1992).
- Frühere Untersuchungen, die überwiegend in HSV-1 Laborstämmen durchgeführt wurden, zeigten sogar eine niedrige Brivudin-IC50 zwischen 0.004 μg/ml and 0.2 μg/ml (abhängig vom Virusstamm und dem Zellsystem) (De Clercq E., Descamps J., Verhelst G., J. Infect. Dis., 141, 563–574, 1980, De Clercq E., Antimicrob. Agents Chemother., 21, 661–663, 1982).
- Der Einsatz von Brivudin für die Behandlung von viruellen Augenerkrankungen wurde in verschiedenen Tier- und klinischen Studien beschrieben, z.B. Antiviral Research (1984 oct) 4(5) 281–291; Current eye Research. 1991 10, 193-9, allerdings ist keine kommerzielle pharmazeutische Formulierung für eine äußere Anwendung am Auge auf dem Markt, woraus man folgern kann, daß bisher nicht alle Problem gelöst sind.
- Es hat sich gezeigt, daß das Brivudin-Molekül unter den Bedingungen einer normalen Anwendung für topische Arzneiformen nicht stabil ist. Unter Lichteinwirkung unterliegt Brivudin einem starken Abbau, der die Konzentration des Wirkstoffes im Präparat und nicht zuletzt dessen Wirksamkeit verringert. Durch die Bildung von Reaktionsprodukten beim Zerfall von Brivudin kann es zusätzlich zu lokalen Irritationen kommen.
- Da bisher kein Arzneimittel gegen herpetische Keratitis auf dem Markt ist (Ausnahme ist Acyclovir, das aber gewebeschädigend wirkt), wurden in der Vergangenheit in ausgewählten Krankenhäusern brivudinhaltige Kurzzeitformulierungen eingesetzt (s.a. Krankenhauspharmazie 2002, 23, 174). Allerdings erleiden auch diese Formulierungen durch den Wirkstoffzerfall einen schnellen Verlust ihrer Aktivität.
- In WO 02/056913 werden topische Präparate beschrieben, die Brivudin enthalten, aber für die Anwendung am Auge nicht geeignet sind. Der antivirale Wirkstoff wird in diesen Formulierungen durch einen hohen Prozentsatz von Pigmenten, insbesondere Titandioxid, vor dem lichtinduzierten Zerfall geschützt.
- Topische pharmazeutische Formulierungen enthalten oft Pigmente, die eine einheitliche Farbgebung und ein angenehmes Erscheinungsbild garantieren. Handelt es sich um eine Creme oder Lotion, sind die Pigmente als fester Bestanteil einer Suspension enthalten. Da der Schutz des Wirkstoffes gegen lichtinduzierten Zerfall Pigment-Gehalte von über 20% erfordert, ist die Viskosität der Formulierung sehr hoch. Die Anwendung dieser Formulierung ist an einem kranken oder bereits geschädigten Auge, das ohnehin besonders empfindlich auf äußere Einflüsse reagiert, nicht möglich, da hier mit großen Schmerzen des Patienten gerechnet werden müsste.
- Das Patent WO 03051375 beschreibt weitere topische Formulierungen, wobei der Wirkstoff Brivudin durch UV-Filter gegen lichtinduzieren Zerfall geschützt wird. Die dort beschriebenen Filter kommen insbesondere aus der Gruppe der o-Hydroxy-Benzophenone.
- Alle hier beschriebenen Lösungen sind für ophthalmische Formulierungen nicht nutzbar, da chemische UV-Filter hier in einer echten Lösung vorliegen. In dieser gelösten Form ist davon auszugehen, daß diese Substanzen augenreizend sind, insbesondere, da sie in Konzentrationen über 5% enthalten sind.
- Genaue Beschreibung der Erfindung
- Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß eine ophthalmische Komposition, die einen Filmbildner aus der Gruppe Polyvinylpyrrolidone, Polyvinylalkohole und Polyacrylate enthält, zum Einen die lichtinduzierte Zersetzung von Brivudin zurückdrängt und zum Anderen über eine hervorragende Verträglichkeit bei langen Verweilzeiten des Wirkstoffes im Auge verfügt.
- Insbesondere wurde beobachtet, daß die enthaltenen Filmbildner erfindungsgemäß Wiederfindungsraten von mehr als 85% Brivudin (s.a. Tabelle 1) nach der Bestrahlung mit 8.9 J/cm2 ermöglichen.
- Die Verwendung andere Viskositätserhöher, wie z.B. Alginate, Xanthan Gummi, Acacia Gummi, Carrageenan, Zellulose Derivate und Agar Agar zeigen keine vergleichbare Wiederfindung an Brivudin (das beste erzielte Ergebnis war 70% Wiederfindung nach Bestrahlung mit 8.9 J/cm2).
- Auf Filmbildnern basierende Formulierungen sind seit vielen Jahren als künstliche Tränenflüssigkeit auf dem Markt. Über allgemeine oder spezielle unerwünschte Effekte wurde nie berichtet.
- Zusätzlich wurden eigene Studien durchgeführt, die sich mit dem Einfluß von Brivudin auf die Produktverträglichkeit befassten. Es hat sich gezeigt, daß Brivudin die pharmazeutischen Eigenschaften verschiedener künstlicher Tränen-Formulierungen nicht verschlechtert. Diese Studien haben außerdem gezeigt, daß der Wirkstoff länger als 2 Stunden im Auge verbleibt und in dieser langen Zeit gegen den Virus wirken kann. Trotz der guten Aufnahme des Wirkstoffes ins Auge wurde keine systemische Absorption beobachtet, d.h. im Blut konnte Brivudin nicht nachgewiesen werden.
- Erfindungsgemäß wurde nun ein Produkt entwickelt, das für die Anwendung am Auge geeignet ist und eine geringe Menge Brivudin enthält. Im Gegensatz zu den bisher bekannten Brivudinlösungen konnte die Wirkstoffstabilität gegen lichtinduzierte Zersetzung in den neuen, einen Filmbildner enthaltenen, Formulierungen deutlich erhöht werden.
- Zusätzlich zum Wirkstoff kann die Formulierung Hilfsstoffe, Trägersubstanzen, Lösungsvermittler und insbesondere Konservierungsmittel enthalten.
- Entsprechend der hier beschriebenen Erfindung kann die ophthalmische pharmazeutische Formulierung charakterisiert werden durch:
0,05 to 2% w/w Brivudin,
0,5 to 10% w/w eines Filmbildners
0 to 2,0% w/w eines oder mehrerer Konservierungsmittels
die restlichen Bestandteile der Formulierung bis 100% w/w bestehen aus pharmazeutisch einsetzbaren Komponenten, Hilfsstoffen, – und lösungsvermittelnden Substanzen. - Innerhalb der vorliegenden Erfindung werden folgende Bestandteile zusammen mit dem Wirkstoff Brivudin bevorzugt eingesetzt:
- – als Filmbildner eine Substanz aus der Gruppe: PVP, PVA oder Polyacrylate
- – als Konservierungsmittel, falls nötig, eine Verbindung aus der Gruppe: Chlorhexidin, Chlorbutanol oder Borsäure
- – als Antioxidant, falls nötig, eine Verbindung aus der Gruppe: Butylhydroxytoluol (BHT), Ester der Gallensäure, der Ascorbinsäure oder vom α-Tocopherol
- – zusätzlich zu andere Bestandteilen Aromen, Puffer, Tenside und zusätzliche Lösungsmittel
- Vorzugsweise liegt die Brivudinkonzentration zwischen 0.05 bis 2% w/w, insbesondere im Bereich von 0.05 bis 1% w/w, bezogen auf die vollständige Zusammensetzung der Formulierung. Besonders bevorzugt ist der Bereich zwischen 0,05 und 0,3% w/w.
- Der Gehalt an Filmbildner liegt vorzugsweise zwischen 0,5 und 10% w/w, insbesondere im Bereich zwischen 1 bis 5% w/w.
- Der Gehalt an Konservierungsmitteln liegt, fall nötig, vorzugsweise zwischen 0 und 2% w/w, bezogen auf die vollständige Zusammensetzung der Formulierung, insbesondere im Bereich zwischen 0,01 bis 1,5% w/w.
- Der Gehalt an Antioxidant liegt, fall nötig, vorzugsweise zwischen 0,001 und 1% w/w, bezogen auf die vollständige Zusammensetzung der Formulierung, insbesondere im Bereich zwischen 0,001 bis 0,1% w/w.
- Die erfindungsgemäße Formulierung kann weitere Träger- und permeationsbeschleunigende Substanzen enthalten sowie Hilfsstoffe wie Wasser, Alkohole wie Ethanol, Farbstoffe, Verdicker, Haftungsverbesserer, Tenside, Polyalkohole, Ester, anorganische und organische Salze, Gelbildner, polare und unpolare Öle, Polymere, Co-Polymere, Emulgatoren.
- Auch übliche Liposomen können für den Wirkstofftransport genutzt werden.
- Weitere Hilfsstoffe können Vitamine, z.B. Vitamin A und dessen Derivate, Vitamin E und seine Derivate, Vitamingemische, gefärbte und ungefärbte Pflanzenextrakte sein.
- Die erfindungsgemäße Formulierung kann als Tropfen, Gel oder Creme in einer entsprechenden Verpackung gestaltet werden. Möglich sind Einzeldosen- und Mehrdosenbehältnisse.
- Eine typische ophthalmische Formulierung entsprechend der vorliegenden Erfindung ist:
0.1–0.3% Brivudine
1–7% eines Filmbildners
0–2% eines Konservierungsmittels
0–2% eines Puffers
0–0.9% NaCl
0–4% 0.1 n NaOH (für einen pH-Bereich 5.5 to 6.5)
0–25% Tenside
0–0.003% Antioxidantien
0,01–0,05% Natrium-EDTA
ad 100% Wasser - Die Herstellung erfolgt im Reinraum unter sterilen Bedingungen. Dabei werden bekannte und eingeführte Verfahren (Mischen, Rühren, Homogenisieren und Filtrieren) mit ebenfalls üblichen Geräten (Homogenisator, z.B. Ultra Turrax, Silverson-Mixer oder Ähnliche, Sterilfilter) (s. a. z.B. Remington's Pharmaceutical Sciences, and U.S. Pharmacopeia and Voigt, Rudolf, Pharmazeutische Technologie für Studium und Beruf, 7th revised edition, Berlin (1993)) angewendet.
- Brivudinhaltige ophthalmische Formulierungen können bei der Behandlung verschiedener Augenkrankheiten eingesetzt werden. Im Einzelnen sind dies HSV-epitheliale Keratitis, HSV-stromale Keratitis, okulare Komplikationen beim Herpes Zoster ophthalmicus.
- Die bestmögliche Dosierung für den einzelnen Patienten wird bestimmt von z. B. der Behandlungsmethode, dem Allgemeinzustand des Patienten und der Schwere der Nebenwirkungen.
- Die Bestimmung der effektiven Wirkstoffmenge hängt von Faktoren ab wie; Allgemeinzustand des Patienten, Krankheitsfortschritt, der Arzneiform, Applikationsart und der Stärke der Nebenwirkungen.
- Im hier genutzten Sinne bedeutet „therapeutisch wirksame Dosis" eine Menge, die ausreichend ist, um ein Symptom oder ein Zeichen einer Erkrankung am Auge zu behandeln. Die entsprechende Dosis kann problemlos durch bekannte Methoden bestimmt werden.
- Unter bestimmten Umständen kann eine Behandlung mit mehreren Medikamenten erforderlich sein. Vorzugsweise kann die Behandlung durch eine brivudinhaltige Formulierung zusammen mit einer therapeutisch wirksamen Dosis eines oder mehrerer zusätzlicher Wirkstoffe angewendet werden. Dieser zusätzliche Wirkstoff kann z.B. ein Steroid (z.B. Prednisolon oder Fluorometholon) oder ein anderer bewährter Arzneistoff (w.z.B. Flurbiprofen) sein.
- Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele beschrieben, wodurch der Gültigkeitsbereich der Erfindung allerdings nicht eingeschränkt werden soll:
- Wenn nicht an anderer Stelle geschehen, werden die Klassen oder Gruppen der in der Beschreibung genannten Verbindungen folgendermaßen beschrieben.
- Polyvinylpyrrolidon; INCI Name ist 1-Ethenyl-2-pyrrolidinone homopolymer und PVP; Handelsware ist Kollidon (BASF), z.B. Kollidon 12 (Molekulargewicht ca. 2,000–3,000g/mol), Kollidon 17 (Molekulargewicht ca. 7,000–11,000g/mol), Kollidon 25 (Molekulargewicht ca. 28,000–34,000g/mol) und (Kollidon 30 (Molekulargewicht ca. 44,000–54,000g/mol), Kollidon 90 (Molekulargewicht ca. 1,000,000–1,500,000g/mol); alle genannten Qualitäten entsprechen den pharmazeutischen Pharmakopöen, s. Ph.Eur. 01/2005:0685
- Polyvinylalkohol; INCI Name ist Ethenol homopolymer, PVA, Handelsware ist z.B. Kollicoat® Protect (BASF); z.B. PVA 72,000 oder PVA 145,000; alle genannten Qualitäten entsprechen den pharmazeutischen Pharmakopöen, s. Ph.Eur. 01/2005:1961
- Polyacrylat; INCI Name ist Polyacrylsäure, Handelsware ist z.B. Carbopol 934P, 941, 971, 940 und 980 oder Carbopol ETD 2001, 2020 and 2050, resp. Noveon AA-1; alle genannten Qualitäten entsprechen den pharmazeutischen Pharmakopöen, s. Ph.Eur. 01/2005:1299
- Poloxamere, synthetisches Block Copolymere aus Ethylenoxid und Propylenoxid. Zahlreiche Vertreter sind in der Europäischen Pharmakopöe beschrieben (P 124, 188, 237, 338 and 407). Folgende Qualitäten wurden erfindungsgemäß erfolgreich eingesetzt: Poloxamer 407 (9840–14600g/mol) und Poloxamer 188 (mittlere Molekülmasse: 7680–9510g/mol), s.a. Ph.Eur. 01/2005:1464.
- Beispiel 1
- Die hier genannte Augentropfen-Formulierung wurde unter Reinraumraumbedingungen durch zweistündiges Mischen der Hilfsstoffe bei 20°C hergestellt. Anschließend wird der Wirkstoff zugegeben und gelöst. Schließlich gibt man unter moderatem Rühren das Konservierungsmittel dazu. Nach dessen Auflösen wird die Lösung durch einen 0,2 μm Filter sterilfiltriert. Primärpackmittel können sterile Flaschen als Mehrdosenbehältnis sein.
Brivudin 0,1% Kollidon 25 2% Borsäure 1,5% Chlorhexidin acetat 0,03% 0,1 n NaOH bis pH = 6,5 Na-EDTA 0,01% Wasser q.s. ad 100% - Beispiel 2
- Die Augentropfen werden entsprechend der Vorgehensweise wie unter Beispiel 1 beschrieben hergestellt:
Brivudin 0,1% Povidon K 25 5% NaCl 0,7% Chlorbutanol 0,5% 0,1 n NaOH bis pH = 5,5 Na-EDTA 0,01% Propylgallat 0,002% Wasser q. s. ad 100% - Beispiel 3
- Die Augentropfen werden entsprechend der Vorgehensweise wie unter Beispiel 1 beschrieben hergestellt:
Brivudin 0,1% Polyvinyl alcohol 72000 0,3% Borsäure 1,8% Chlorhexidin acetat 0,02% Chlorbutanol 0,3% 0,1 n NaOH bis pH = 5,5 Na-EDTA 0,01% BHT 0,001% Wasser q.s. ad 100% - Beispiel 4
- Die Augentropfen werden entsprechend der Vorgehensweise wie unter Beispiel 1 beschrieben hergestellt:
Brivudin 0,1 Carbomer 980 6% Borsäure 1,8% Chlorhexidin acetat 0,02% Chlorbutanol 0,3% 0,1 n NaOH bis pH = 5,5 Na-EDTA 0,01% Wasser q.s. ad 100% - Beispiel 5
- Die Augentropfen werden entsprechend der Vorgehensweise wie unter Beispiel 1 beschrieben hergestellt: Die Primärverpackung bei dieser nicht konservierten Formulierung sind Einzeldosen-Behältnisse.
Brivudin 0,1% Povidon K 25 1,4% Na2HPO4 0,65% NaH2PO4 0,18% NaCl 0,23% Na-EDTA 0,01% Wasser q. s. ad 100% - Beispiel 6
- Die Augentropfen werden entsprechend der Vorgehensweise wie unter Beispiel 1 beschrieben hergestellt:
Brivudin 0,3% Povidon K 25 2% Poloxamer 407 10% Poloxamer 188 15% Borsäure 1,5% Chlorhexidin acetat 0,03% 0,1 n NaOH bis pH = 6,5 Na-EDTA 0,01% Wasser q.s. ad 100% - Table 1 zeigt den Brivudin Gehalt in Formulierungen mit und ohne Flimbildner in Abhängigkeit von der Bestrahlungsdauer. Es zeigt sich, daß nach einer Bestrahlungsdauer von nur ca. 1 Stunde lediglich 33,4% des Brivudin Anfangsgehaltes gefunden wurden, wenn kein Filmbildner enthalten ist. Die PVP-haltige Formulierung wies nach dieser Zeit noch mehr als 85% des Ausgangswertes auf.
- Der Vergleich dieser beiden Werte zeigt die deutliche Stabilisierung des Wirkstoffes gegen lichtinduzierte Zersetzung.
- Alle bei diesen Untersuchungen durchgeführten Fotostabilitäts-Tests wurden mit einem SUNTEST CPS der Firma Atlas durchgeführt. Die aufgebrachten Strahlungsenergien sind im Folgenden genannt:
Strahlungsenergie (Zeit): 1.3 J/cm2 (10 min), 2.6 J/cm2 (20 min), 4.0 J/cm2 (30 min), 8.9 J/cm2 (67 min) Eingestrahlter Wellenlängenbereich: 320–800 nm - Tabelle 2 stellt den direkte Vergleich zwischen einigen typischen Formulierungen mit Filmbildner und einer Komposition ohne einen Solchen dar. Bereits nach ca. 1 Stunde enthält die geschützte Rezeptur 50% mehr Wirkstoff als die Ungeschützte.
- In Tabelle 3 wird die Wiederfindungsrate in Brivudin-Formulierungen dargestellt, die alternative Filmbildner zu den in der vorliegenden Erfindung verwendeten enthalten. Es wird deutlich, daß diese Alternativen hinter den erfindungsgemäßen Ergebnissen signifikant zurückbleiben.
- Tabelle 4 schließlich zeigt die Ergebnisse eine Bioverfügbarkeitsstudie, die am Kaninchenauge durchgeführt wurde. Es wird deutlich, daß der Wirkstoff noch nach 6 Stunden in der Hornhaut enthalten ist. Wichtig ist auch, daß Brivudin in keinem Fall im Blut gefunden wurde.
- Zusammenfassend kann man feststellen, daß die erfindungsgemäßen Formulierungen nur 4 bis 5 mal täglich appliziert werden müssen und daß das Brivudin nicht systemisch absorbiert wird. Table 2: Vergleich der Stabilität von Brivudin bei Bestrahlung in verschiedenen Formulierungen mit oder ohne Filmbildner Table 3: Vergleich der Stabilität von Brivudin bei Bestrahlung in verschiedenen Formulierungen mit alternativen Filmbildnern Biologische Studien Table 4: Brivudin (BVDU) mittlere Konzentration in der Hornhaut (comea), im "Aqueous Humour" und im Blutplasma nach der Anwendung einer Formulierung entsprechend Beispiel 5
Claims (17)
- Ophthalmische Formulierung, die Brivudin enthält, dadurch gekennzeichnet, daß sie, zusammen mit anderen Hilfsstoffen, einen Filmbildner enthält, der ausgewählt wurde aus der Gruppe der Polyvinyl Pyrrolidone, der Polyvinyl Alkohole oder der Polyacrylate
- Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Gehalt an Brivudin zwischen 0.05 und 2% w/w beträgt
- Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Gehalt an Brivudin zwischen 0.05 und 1% w/w beträgt
- Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Gehalt an Brivudin zwischen 0.05 und 0.3% w/w beträgt
- Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Gehalt an Filmbildner zwischen 0.05 und 10% w/w beträgt
- Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Gehalt an Filmbildner zwischen 1 und 5% w/w beträgt
- Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß zusätzlich ein Konservierungsmittel mit einem Gehalt zwischen 0 und 2% w/w enthalten ist
- Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Gehalt des Konservierungsmittel zwischen 0.01 and 1.5% w/w beträgt
- Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß zusätzlich ein Antioxidant mit einem Gehalt zwischen 0.001 und 12% w/w enthalten ist
- Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Gehalt des Antioxidants zwischen 0.01 and 0.1% w/w beträgt
- Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Augentropfen, Lösung, Gel oder Creme vorliegt
- Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Einzel- oder Mehrfachdosis verpackt ist
- Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine allgemeine Zusammensetzung hat gemäß: 0.1–0.3% Brivudin; 1–7% eines Filmbildners; 0–2% eines oder mehrerer Konservierungsmittel; 0–2% Puffer; 0–0.9% NaCl; 0–4% 0.1 n NaOH (für einen pH Bereich von 5.5 to 6.5); 0–25% eines oder mehrerer Tenside; 0–0.003% eines Antioxidants; 0,01–0,05% Na-EDTA; aufgefüllt bis zu 100% mit Wasser
- Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1–13, dadurch gekennzeichnet, daß sie in kombinierter, oder zeitlich getrennter Gabe in therapeutisch effektiver Dosis, zusammen mit einem oder mehreren anderen Wirkstoffen aus der Gruppe der Steroide und „non-steroidal antiinflammatory drug" (NSAID) bei Augenkrankheiten angewendet wird
- Kombinierte pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Steroide Prednisolone acetat oder Fluorometholon und NSAID Flurbiprofen ist.
- Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1–13, dadurch gekennzeichnet, daß sie zur Behandlung von Augenkrankheiten aus der Gruppe: HSV-epitheliale Keratitis, HSV-stromale Keratitis und bei okularen Komplikationen des Herpes Zoster ophthalmicus eingesetzt wird
- Die Verwendung eines Filmbildners aus der Gruppe Polyvinylpyrrolidone, Polyvinylalkohole oder der Polyacrylate zur Herstellung einer ophthalmischen Formulierung, die als Wirkstoff Brivudin enthält.
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009100367A2 (en) * | 2008-02-06 | 2009-08-13 | Adherex Technologies Inc. | Compositions comprising topical dpd inhibitors and methods of using same in the treatment of hand-foot syndrome |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009006130A2 (en) * | 2007-06-28 | 2009-01-08 | Bausch & Lomb Incorporated | Salt free hyaluronate ophthalmic solution |
DE102009003942A1 (de) * | 2009-01-07 | 2010-07-08 | D2O Biosience Group Ltd., Hamilton | Verwendung von Deuteriumoxid zur Behandlung Virus-basierter Erkrankungen des Auges |
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Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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Cited By (2)
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WO2009100367A2 (en) * | 2008-02-06 | 2009-08-13 | Adherex Technologies Inc. | Compositions comprising topical dpd inhibitors and methods of using same in the treatment of hand-foot syndrome |
WO2009100367A3 (en) * | 2008-02-06 | 2010-05-06 | Adherex Technologies Inc. | Compositions comprising topical dpd inhibitors and methods of using same in the treatment of hand-foot syndrome |
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