BRPI0616449A2 - composição oftálmica, preparação combinada, uso da referida composição e uso de um agente formador de pelìcula - Google Patents
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Abstract
COMPOSIçãO OFTáLMICA, PREPARAçãO COMBINADA, USO DA REFERIDA COMPOSIçãO E USO DE UM AGENTE FORMADOR DE PELìCULA. A presente invenção refere-se a uma composição oftálmica contendo brivudina como ingrediente ativo e um agente formador de película selecionado do grupo consistindo em polivinil pirrolidona (PVP), polivinil álcool (PVA) e poliacrilato (PA).
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSIÇÃOOFTÁLMICA, PREPARAÇÃO COMBINADA, USO DA REFERIDA COMPO-SIÇÃO E USO DE UM AGENTE FORMADOR DE PELÍCULA"
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a composições farmacêuticascontendo a brivudina antiviral, que são úteis para o tratamento de condiçõesoculares inflamatórias, particularmente ceratite estromal induzida pelo Vírusde Herpes Simplex Tipo 1 (HSV-1) ou por Vírus de Herpes Varicella-Zoster(VZV). As composições permitem a fotoproteção do antiviral com excelentetolerabilidade e entrega duradoura de brivudina.Antecedentes da Invenção
Doenças oculares inflamatórias podem ser iniciadas por infecçãoviral, bacterial, fúngica, ou parasítica ou por auto-imunidade. Um tipo particu-larmente danoso de condição inflamatória ocular é a ceratite induzida porHSV-1 ou menos comumente pelo HSV tipo 2. Inflamação córnea devido aHSV é particularmente severa é pode persistir por anos até mesmo quandotratada. Ceratite por HSV pode se confinar até a camada epitelial externa dacórnea (ceratite epitelial) causando úlceras de córnea com o potencial depenetrar em estruturas mais profundas da córnea (ceratite estromal), o quepode levar à necrose córnea (ceratite estromal necrosante). Uma seqüelacomum é a vascularização e cicatrização córnea. Complicações oculares deherpes zoster oftálmico, causada pelo Vírus de Varicella-Zoster (VZV)1 podeincluir conjuntivite não-específica, "epitelial dendritiforme" ou ceratite estro-mal, ceratouveíte anterior, hemorragia retinal ou retinite e pode também afe-tar o nervo óptico.
Atualmente, ceratite epitelial induzida por HSV é tratada comantiviral enquanto ceratite estromal de HSV é tratada por aplicação tópica decorticoesteróides com uma cobertura antiviral (Vide, por exemplo, em Wi-Ihelmus, K.R. et al., Ophtalmology. 101:1883; 1994). Entretanto, terapia porcorticoesteróide pode prolongar e possivelmente piorar a doença bem comointroduzir outros efeitos como aprimoramento da replicação viral, cataratas,glaucoma, fusão córnea, infecção secundária, e dependência de corticoeste-róide. (Vide em Liesegang1 T.J., Mayo Clin. Proc. 63:1092, 1988).
Composições farmacêuticas contendo um agente antiviral comoaciclovir, para tratamentos tópicos oculares, são descritos em várias paten-tes:
CN1342651 (CApIus AN: 2003:394238) descreve a preparação,dentre outros, de colírio contendo ganciclovir dihidrato de sódio.RU2158591 (CApIus, NA: 2002:13230) relaciona-se como trata-mento de doenças oculares herpéticas, em particular, ceratite herpética, com0,1 g de aciclovir em 10mL de solução de lacrisina.
Em W02000004884, tratamento tópico de ceratite herpética foialcançado com uma loção contendo aciclovir e adenosina.JP10287552 (Caplus, NA 1998:693384) descreve um colírio comuma suspensão de aciclovir.
W096/24367 relaciona-se com uma composição farmacêuticapara o tratamento de infecções de vírus de herpes simplex, incluindo umcomposto de amônio quaternário como um primeiro componente.
Um agente antiviral que parece ser bem promissor, até mesmo notratamento de ceratite herpética, é brivudina. (E)-5-(2-bromovinil)-2'-desoxiuri-dina. Sua eficiência in vitro contra VZV é superior tanto a aciclovir comopenciclovir [IC50 médio em 13 linhagens clínicas de VZV: 0,001 pg/mL (bri-vudina), 0,2 pg/mL (aciclovir), e 0,91 pg/mL (penciclovir)] (Andrei G., SnoeckR., Reymen D., Eur. J. Clin. Microbiol. Infectr, 14; 318-319; 1995).
Além disso, brivudina é um inibidor potente de replicação deHSV-1 com uma eficiência in vitro quando comparado a aciclovir e penciclo-vir: em um painel de 23 linhagens clínicas de HSV-1, brivudina provou serquase duas vezes tão eficiente quanto aciclovir [IC50 médio: 0,52 pg/mL (bri-vudina) vs. 0,92 pg/mL (aciclovir)] (Andrei G., Snoeck R., Goubau P., Eur. J.Clin. Microbiol. Infect.; 11; 143-151; 1992). Em dois exames similares em umpainel de 20 isolados clínicos, penciclovir mostrou um IC50 médio de 0,6pg/mL e 0,8 pg/mL (Weinberg A., Bate B.J., Masters H.B., Antimicrob AgentsChemother.·, 36; 2037-2038; 1992).
Investigações anteriores predominantemente em linhagens delaboratório de HSV-1 demonstram um IC5o ainda menor de brivudina entre0,004 pg/mL e 0,2 pg/mL (dependendo da linhagem viral e do sistema de célu-las) (De Clercq E., Descamps J., Verhelst G., J. Infect. Dis.-, 141; 563-574;1980; De Clercq E., Antimicrob Agents Chemother.·, 21; 661-663; 1982).
O uso de brivudina para o tratamento de doenças virais ocularesfoi descrito em vários testes animais e clínicos; por exemplo, Antiviral Rese-arch (outubro de 1984) 4(5) 281-291; Current Eye Research. 1991 10 suppl.,193-9, mas nenhuma composição farmacêutica comercial para uso oculartópico tem aparecido até agora no mercado, sugerindo que alguns proble-mas ainda têm de ser resolvidos.
Brivudina, de fato, tem se revelado particularmente instável emcondições normalmente usadas para preparações tópicas. Nessas condi-ções, brivudina tem sofrido uma fotodegradação extensiva, o que reduz aconcentração do princípio ativo, diminuindo o efeito final de tratamento e de-terminando uma irritação local significante que pode desencorajar o uso dacomposição farmacêutica.
Já que fármacos promissores para o tratamento de ceratite her-pética ainda não estão disponíveis (a exceção sendo aciclovir, mas é tóxicono epitélio), formulações de brivudina de curto prazo são usadas em hospi-tais selecionados (vide Krankenhauspharmazie 2002, 23, 174), mas tambémessas formulações de brivudina são caracterizadas por uma perda rápida ematividade devido à degradação do ativo.
Em W002/056913, formulações farmacêuticas tópicas (não parausos oculares) contendo brivudina foram descritas: o agente antiviral eraaqui estabilizado com uma alta percentagem de um pigmento de óxido metá-lico, preferivelmente T1O2.
Quando pigmentos são usados em formulações farmacêuticas,eles são normalmente parte de uma suspensão água-em-óleo "respectiva-mente" óleo-em-água ou -excepcionalmente- de uma pasta fluida; nessessistemas, os pigmentos ainda são sólidos.
Já que a fotoproteção de brivudina necessita de quantidades depigmento não menores que 20%, a viscosidade da formulação é muito alta.Considerando que o olho doente é muito mais sensível com respeito a influ-ências externas, um uso oftálmico desse tipo de formulação geraria dores esofrimento.
De uma maneira bem similar, W003051375 descreve outrasformulações tópicas onde o composto ativo, brivudina, foi estabilizado contrafotodegradação com um filtro-UV, em particular com um selecionado do gru-po de derivados de uma o-hidróxi-benzofenona.
As soluções inventadas não são apropriadas para formulaçãoocular, já que filtros químicos UV estão dissolvidos dentro da formulação.Nessa forma, essas substâncias devem ser esperadas como sendo irritantesao olho. O olho doente é marcadamente mais sensível e um efeito protetornotável dos bloqueadores solares deve ser observado a concentrações mai-ores que 5%. Logo, o uso de bloqueadores solares dissolvidos deve ser evi-tado.
Descrição da Invenção
Descobriu-se surpreendentemente que a composição oftálmicacontendo agentes formadores de película selecionados de polivinil pirrolido-nas (PVP), polivinil álcool (PVA) e poliacrilatos (PA) previnem a fotodegrada-ção de brivudina permitindo ao mesmo tempo tolerabilidade excelente e en-trega local duradoura do fármaco.
Em particular, foi observado que os agentes formadores de pelí-cula de acordo com a invenção permitem taxas de recuperação de mais de85% de brivudina (vide Tabela 1), após irradiação com 8,9 J/cm2, em con-traste com outros espessantes, incluindo alginatos, goma xantana, carrage-nina, goma de acácia, goma guar, derivados de celulose e gel de agar (omelhor resultado observado foi de 70% de recuperação de brivudina apósirradiação).
Formulações baseadas em formadores de película são comu-mente usadas como "gotas de lágrimas" artificiais. Elas são aprovadas des-de décadas sem quaisquer efeitos adversos especiais ou artificiais publica-dos. Em adição, em estudos feitos com a intenção de investigar a influênciade brivudina na tolerabilidade de produto de fármaco, nenhuma deterioraçãodas propriedades farmacêuticas foi observada. Esses estudos também mos-traram que birivudina permanece por mais de 2 horas na região ocular semabsorção sistêmica do sangue.
A invenção, logo, resolve o problema de fornecer um produtooftálmico baseado em brivudina caracterizado por um baixo conteúdo desubstância ativa e uma estabilidade notadamente aumentada contra degra-dação induzida por luz em comparação com formulações conhecidas (semagente estabilizador). Em adição à substância ativa, a composição podeconter excipientes, adjuvantes, veículos, solubilizantes e especialmente con-servantes.
De acordo com uma modalidade preferida, a formulação farma-cêutica oftálmica contém:
0,05 a 2% em peso de brivudina, 0,5 a 10% em peso de agentesformadores de película, 0 a 2,0% em peso de conservante e um conteúdoresidual de até 100% em peso de excipientes farmaceuticamente ativos, ad-juvantes, veículos e solubilizantes.
Em uma modalidade particularmente preferida da invenção, aformulação oftálmica contém, além do princípio ativo, um agente formadorde película selecionado do grupo consistindo em PVP, PVA e poliacrilatos,um conservante selecionado do grupo consistindo em clorexidina, clorbuta-nol e ácido bórico, um antioxidante selecionado do grupo consistindo emhidroxitolueno butilado (BHT), ésteres de ácido gálico, ésteres de ácido as-córbico e ésteres de α-tocoferola. Outros excipientes apropriados incluemaromatizantes, tampões, surfactantes e co-solventes.
O conteúdo de brivudina pode variar de 0,05 a 2%, preferivel-mente de 0,05 a 1%, mais preferivelmente de 0,05 a 0,3% em peso da com-posição.
A quantidade de conservantes de película é preferivelmente de0,5 a 10%, mais preferivelmente de 1 a 5% em peso da composição.
A quantidade de conservantes - se presente - é preferivelmentede até 2%, mais preferivelmente de 0,01 a 1,5% em peso da composição.
A quantidade de antioxidantes - se presente - é preferivelmentede 0,001 a 1%, mais preferivelmente de 0,001 a 0,1% em peso da composição.
As formulações da invenção podem conter adicionalmente veí-culos/aprimoradores e adjuvantes como água, álcoois monovalentes, comoetanol, corantes, espessantes, plastificantes, surfactantes, polióis, ésteres,eletrólitos, agentes formadores de gel, óleos polares e não-polares, políme-ros, copolímeros, emulsificantes, estabilizantes de emulsão.
Em adição, lipossomos podem ser usados para melhorar a en-trega do princípio ativo.
Adjuvantes adicionais e substâncias ativas podem estar presen-tes, incluindo, por exemplo, vitamina A ou derivados de vitamina-A; vitamina-
E ou derivados de vitamina-E; vitaminas complexas, extratos de plantas co-loridos e não-coloridos.
A preparação da invenção pode estar em forma de gotas, solu-ções, géis ou pomadas, empacotadas em recipientes de dose única ou dedoses múltiplas.
Uma preparação ocular típica de acordo com a presente inven-ção contém (% p/p):
0,1-0,3% de brivudina
1 -7% de um agente formador de película
0-2% de um ou mais agentes conservantes
0-2% de tampão
0-0,9% de NaCI
0-4% de NaOH 0,1 N (até pH variando de 5,5 a 6,5)
0-25% de surfactante
0-0,003% de antioxidante
0,01 -0,05% de Sódio-EDTA
adicionar água até completar 100%
A produção é feita em uma área asséptica sob condições esté-reis. A formulação é preparada usando métodos bem-conhecidos (mistura,agitação, homogeneização, filtração) e com instrumentos bem-conhecidos(homogeneizadores, por exemplo, Ultra Turrax, misturador Silverson ou dis-positivos similares, filtros estéreis) - vide, por exemplo, RemingtorYs Phar-maceutical Sciences e U.S. Pharmacopeia e Voight, Rudolf, Pharmazeutis-che Technologie für Studium und Beruf1 7- edição revisada, Berlin (1993).
Formulações oftálmicas contendo brivudina podem ser usadaspara tratar várias patologias oculares, em particular ceratite epitelial de HSV,ceratite estromal de HSV, complicações oculares de herpes zoster oftálmico.
A quantidade eficiente de ingrediente ativo pode variar depen-dendo de fatores como a condição a ser tratada, a progressão da doença, ascondições de saúde gerais do paciente, a forma, rota e dose de administra-ção e a severidade dos efeitos colaterais. Como usado aqui, a expressão"dose terapeuticamente eficiente" significa uma dose suficiente para tornartolerável um sintoma ou sinal de inflamação ocular. As doses apropriadaspodem ser facilmente determinadas usando métodos conhecidos na técnica.
Em circunstâncias apropriadas, a composição de acordo com ainvenção pode ser usada para terapia combinada. Preferivelmente, a prepa-ração combinada conterá brivudina e um ingrediente ativo selecionado deesteróides, particularmente acetato de prednisolona e fluorometolona, e a-gentes antiinflamatórios não-esteroidais como flurbiprofen, para administra-ção simultânea, seqüencial ou separada.
A invenção é adicionalmente ilustrada pelos seguintes exemplosnão-limitantes.
Exemplos
A menos que especificado de outra maneira, as classes ou gru-pos de compostos mencionadas durante a descrição e os exemplos devemser entendidos como se segue:
Polivinil pirrolidonas: compostos conhecidos sob os nomes INCIhomopolímero de 1-etenil-2-pirrolidinona e PVP e o nome comercial Kollidon(BASF), por exemplo, Kollidon 12 (peso molecular aprox. 2.000-3.000), Kollidon17 (peso molecular aprox. 7.000-11.000), Kollidon 25 (peso molecular aprox.28.000-34.000) e Kollidon 30 (peso molecular aprox. 44.000-54.000), Kollidon90 (peso molecular aprox. 1.000.000-1.500.000), todas as qualidades cor-respondem a Pharmacopoeias farmacêuticas, vide Ph. Eur. 01/2005:0685.Polivinil álcoois: compostos conhecidos sob os nomes INCI ho-mopolímero de etenol, PVA e o nome comercial, por exemplo, Kallicoat®Protect (BASF); por exemplo, PVA 72.000 ou PVA 145.000; todas as quali-dades usadas correspondem a Pharmacopoeias farmacêuticas, vide Ph.
Eur. 01/2005:1961.
Poliacrilatos: compostos conhecidos sob os nomes INCI ácidopoliacrílico e o nome comercial, por exemplo, Carbopol 934P, 941, 971, 940e 980 ou Carbopol ETD 2001, 2020 e 2050, respectivamente Noveon AA-1;as qualidades usadas correspondem a Pharmacopeias farmacêuticas, videPh. Eur. (vide 01/2005:1299).
Poloxâmeros: copolímeros em bloco sintéticos de oxido de etile-no e oxido de propileno. A princípio, todos os poloxâmeros descritos em Eu-ropean Pharmacopoeia (P 124, 188, 237, 338 e 407) podem ser usados. Òsseguintes tipos foram descobertos como usáveis em particular: Poloxâmero407 (massa de molécula média: 9840 - 14600) e Poloxâmero 188 (massa demolécula média: 7680 - 9510), vide Ph. Eur. 01/2005:1464.
Exemplo 1
A seguinte formulação de colírio foi preparada sob condiçõesassépticas por mistura dos ingredientes a uma temperatura de 20°C por du-as horas, e depois adição primeiro ativo e subseqüentemente do conservan-te sob mistura moderada. Finalmente, a solução é filtrada assepticamenteatravés de um filtro de 0,2 μηι. Empacotamento primário são, por exemplo,frascos estéreis para dosagem múltipla:
<table>table see original document page 9</column></row><table>
Água "quantidade suficiente de" até completar 100%Exemplo 2 - A formulação de colírio foi preparada de acordo com um proce-dimento similar ao exemplo 1
Brivudina 0,1%
Povidona K 25 5%
NaCl 0,7%
Clorbutanol 0,5%
NaOHO1IN até pH= 5,5
Sódio-EDTA 0,01%
Gaiato de propila 0,002%
água "quantidade suficiente de" até completar 100%
Exemplo 3 - A formulação de colírio foi preparada de acordo com um proce-dimento similar ao exemplo 1
Brivudina 0,1%
Polivinil álcool 72000 0,3%
Ácido bórico 1,8%
Acetato de clorexidina 0,02%
Clorbutanol 0,3%
NaOH 0,1 N até pH= 5,5
Sódio-EDTA 0,01%
Hidroxitoluenobutilado 0,001%
água "quantidade suficiente de" até completar 100%Exemplo 4 - A formulação de colírio foi preparada de acordo com um proce-dimento similar ao exemplo 1
Brivudina 0,1%
Carbômero 980 6%
Ácido bórico 1,8%
Acetato de clorexidina 0,02%
Clorbutanol 0,3%
NaOH 0,1 N até pH= 5,5
Sódio-EDTA 0,01%
água "quantidade suficiente de" até completar 100%Exemplo 5 - A formulação de colírio foi preparada de acordo com um proce-dimento similar ao exemplo 1; o empacotamento primário nesse caso (for-mulação não-preservada) são recipientes de dose única
<table>table see original document page 11</column></row><table>
Exemplo 6 - A formulação de colírio foi preparada de acordo com um proce-dimento similar ao exemplo 1
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Exemplo 7 - Teste de fotoestabilidade
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Tabela 1: Taxa de recuperação exemplar de brivudina em for-mador de película (PVP) contendo solução (25 Wh/m2 = 8,9 J/cm2 (UVA/VIS)Ξ 67 min)
A Tabela 1 mostra a quantidade de brivudina em formulaçõescom e sem agente formador de película dependendo do tempo de irradiação.Aqui, pode ser observado que após a irradiação de uma hora, apenas 33,4%da quantidade inicial de brivudina é recuperada se nenhum formador de pe-lícula estiver contido.
Entretanto, pode ser visto que o agente formador de películacausa uma estabilização significante contra degradação induzida por luz.
Os próprios testes de fotoestabilidade tem sido feitos usando uminstrumento SUNTEST CPS + da companhia Atlas. A energia de irradiaçãoaplicada é indicada abaixo:
Energia de irradiação (tempo): 1,3 J/cm2 (10 min), 2,6 J/cm2 (20min), 4,0 J/cm2 (30 min), 8,9 J/cm2 (67 min), 26,7 J/cm2 (201 min)Faixa de comprimento de onda: 320-800 nm
A Tabela 2 reporta uma comparação direta entre algumas formu-lações representativas contendo 2% de agente formador de película e umaformulação sem formador de película. Logo após aproximadamente 1 hora, aformulação protegida continha 50% a mais de brivudina que o fármaco des-protegido.
Na Tabela 3, a recuperação de brivudina na formulação conten-do agentes formadores de película alternativos é mostrada: esses agentesformadores de película não aparecem como solução satisfatória para a pre-sente invenção.
Finalmente, a Tabela 4 reporta os resultados de um estudo debiodisponibilidade intraocular em coelhos. A presença de da substância ativana córnea foi observada até mesmo após 6 horas. Em contraste, o ativonunca foi encontrado no sangue.
Os resultados desse estudo indicam que a formulação deve seraplicada apenas 4 a 5 vezes diariamente e que o ativo não é absorvido sis-tematicamente.<table>table see original document page 13</column></row><table><table>table see original document page 14</column></row><table><table>table see original document page 15</column></row><table>
Claims (14)
1. Composição oftálmica, caracterizada pelo fato de que contémde 0,05 a 0,3% p/p de brivudina como ingrediente ativo e um agente forma-dor de película consistindo em polivinil pirrolidona (PVP), polivinil álcool(PVA) e poliacrilato (PA).
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que a quantidade de agente formador de película varia de 0,5 a-10% p/p.
3. Composição de acordo com a reivindicação 2, caracterizadapelo fato de que a dita quantidade varia de 1 a 5% p/p.
4. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que inclui adicionalmente um agente conservante em quantida-des de até 2% p/p.
5. Composição de acordo com a reivindicação 4, caracterizadapelo fato de que a dita quantidade varia de 0,01 a 1,5% p/p.
6. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que contém adicionalmente um agente antioxidante em quanti-dades de 0,001 a 12% em peso.
7. Composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizadapelo fato de que a dita quantidade é de 0,001 a 0,1% p/p.
8. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que está na forma de colírio, solução, gel ou pomada.
9. Composição de acordo com a reivindicação 8, caracterizadapelo fato de que é empacotada em recipientes de dose única ou de dosesmúltiplas.
10. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que contém 0,1 a 0,3% p/p de brivudina; 1 a 7% p/p de agenteformador de película; 0 a 2% p/p de agentes conservantes; 0 a 2% de tam-pão; 0 a 0,9% NaCI; 0 a 4% de NaOH 0,1 N para dar um pH variando de 5,5a 6,5; 0 a 25% de surfactante; 0 a 0,003% de antioxidante; 0,01 a 0,05% deEDTA de sódio; água até completar 100%.
11. Preparação combinada, caracterizada pelo fato de que con-tém uma composição oftálmica como definida em qualquer uma das reivindi-cações 1 a 10 e um fármaco inflamatório estereoidal ou não-estereoidal parauso simultâneo, seqüencial ou separado no tratamento de doenças oculares.
12. Preparação combinada de acordo com a reivindicação 11,caracterizada pelo fato de que o esteróide é acetato de prednislona ou fluo-rometolona e o fármaco antiinflamatório não-esteroidal é flurbiprofen.
13. Uso de uma composição oftálmica como definida em qualqueruma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que é para a pre-paração de um fármaco para o tratamento de ceratite epitelial por HSV, cera-tite estromal por HSV e complicações oculares de herpes zoster oftálmico.
14. Uso de um agente formador de película selecionado do gru-po consistindo em polivinil pirrolidonas (PVP), polivinil álcool (PVA), poliacri-latos (PA), caracterizado pelo fato de que é para a preparação de uma com-posição oftálmica contendo brivudina como princípio ativo.
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