KR20080053319A - 브리부딘을 함유하는 헤르페스 각막염 치료용 광안정 약학조성물 - Google Patents

브리부딘을 함유하는 헤르페스 각막염 치료용 광안정 약학조성물

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KR20080053319A
KR20080053319A KR1020087007483A KR20087007483A KR20080053319A KR 20080053319 A KR20080053319 A KR 20080053319A KR 1020087007483 A KR1020087007483 A KR 1020087007483A KR 20087007483 A KR20087007483 A KR 20087007483A KR 20080053319 A KR20080053319 A KR 20080053319A
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마르크 비스만
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베를린-케미 악티엔 게젤샤프트
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Abstract

활성성분으로서 브리부딘, 그리고 폴리비닐 피롤리돈(PVP), 폴리비닐 알콜(PVA), 및 폴리아크릴레이트(PA)로 구성된 그룹에서 선택된 필름 형성제를 함유하는 안과용 조성물.

Description

브리부딘을 함유하는 헤르페스 각막염 치료용 광안정 약학 조성물{Photostable pharmaceutical composition containing brivudine for the treatment of herpetic keratitis}
본 발명은 염증성 안질환, 특히 단순포진 바이러스 타입 1(HSV-1) 또는 수두대상포진 바이러스(VAV)에 의해 유발되는 간질 각막염의 치료에 유용한 항바이러스제인 브리부딘을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 상기 약학 조성물은 항바이러스제의 광 보호(photo protection)를 통해 브리부딘의 탁월한 내약성 및 장시간 전달을 가능하게 한다.
눈의 염증성 질환은 바이러스, 세균, 곰팡이, 또는 기생충 감염 및 자가면역에 의해 유발될 수 있다. 특히 위험한 염증성 안질환의 종류 중 하나가 HSV-1 또는 더 낮은 빈도로 HSV 타입 2에 의해 유도되는 각막염이다. HSV에 의한 각막 염증은 특히 심각하며 치료한다고 하더라도 수년간 지속될 수 있다. HSV 각막염은 각막의 외부 상피층에 국한될 수 있으며(상피 각막염), 그로 인해 각막의 더 깊은 구조로 침투하는 잠재성을 가진 각막 궤양이 유발될 수도 있으며(간질 각막염), 그로 인해 각막 괴사가 유발될 수도 있다(괴사성 간질 각막염). 통상적인 후유증은 각막의 혈관신생 및 흉터형성이다. 수두대상포진 바이러스(VAV)에 의해 유발되는 눈 대상포진의 눈 합병증은 비특이적 결막염, 수지상 상피 또는 간질 각막염, 전방 각막 포도막염, 망막 출혈, 또는 망막염을 포함하며, 시신경에 영향을 줄 수도 있다.
현재, HSV 유도 상피 각막염은 항바이러스제로 치료하는 반면, HSV 간질 각막염은 항바이러스 커버(cover)를 갖는 국소 적용 코르티코스테로이드제로 치료한다(예를 들어, Wilhelmus, K.R. et al., Ophthalmology, 101:1883, 1994 참조). 그러나, 코르티코스테로이드 요법이 연장될 경우, 질병을 악확시킬 수도 있을 뿐만 아니라 바이러스 복제, 백내장, 녹내장, 각막 융해, 이차 감염, 및 코르티코스테로이드 의존증과 같은 다른 효과를 유발할 수도 있다((See Liesegang, T.J., Mayo Clin. Proc. 63:1092, 1988).
눈의 국소적 투여를 위한 아시클로버와 같은 항바이러스제를 함유하는 약학 조성물은 여러 특허문헌에 기재되어 있다:
CN1342651 (CAplus AN: 2003:394238)은 갠시클로버 소듐 디하이드레이트를 함유하는 점안제를 기재하고 있다.
RU2158591 (CAplus, AN: 2002:13230)는 라크리신(lacrisin) 10 mL 용액 중의 아시클로버 0.1 g 을 함유하는 헤르페스 안질환, 특히 헤르페스 각막염의 치료를 다루고 있다.
WO2000004884에서는 헤르페스 각막염의 국소 치료가 아시클로버 및 아데노신을 함유한 로션으로 이루어졌다.
JP10287552 (Caplus, AN 1998:693384)는 아시클로버 현탁액을 함유한 점안액을 기재하고 있다.
WO96/24367는 제 1 성분으로서 4급 암모늄 화합물을 포함하는 단순포진 바이러스 감염 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
헤르페스 각막염의 치료에서도 매우 유망한 것으로 보여지는 항바이러스제는 브리부딘, 즉 (E)-5-(2-브로모비닐)-2'-데옥시유리딘이다. VZV에 대한 그것의 in vitro 효능은 아시클로버 및 펜시클로버 모두에 비해 우수하다 [13개의 임상 VZV 균주에서의 평균 IC50: 0.001 μg/ml (브리부딘), 0.2 μg/ml (아시클로버), 및 0.91 μg/ml (펜시클로버)] (Andrei G., Snoeck R., Reymen D. Eur . J. Clin . Microbiol. Infect.; 14; 318-319; 1995).
더욱이, 브리부딘은 아시클로버 및 펜시클로버에 비해 우수한 in vitro 효능을 갖는 HSV-1 복제의 강력한 억제제이다: 23 개의 임상 HSV-1 균주의 패널에서, 브리부딘은 아시클로버에 비해 약 2 배 효과가 높은 것으로 입증되었다 [mean IC50: 0.52 μg/ml (브리부딘) vs. 0.92 μg/ml (아시클로버)] (Andrei G., Snoeck R., Goubau P. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect.; 11; 143-151; 1992). 20 개의 임상적 유리물(isolate)의 패널에서의 두 가지의 유사한 어세이에서, 펜시클로버는 0.6 μg/ml 및 0.8 μg/ml의 평균 IC50을 나타내었다(Weinberg A., Bate B.J., Masters H.B. Antimicrob. Agents Chemother.; 36; 2037-2038; 1992).
주로 HSV-1 실험 균주에서의 초기 연구는 브리부딘이 0.004 μg/ml 내지 0.2 μg/ml(바이러스 균주 및 세포 시스템에 의존)의 훨씬 더 낮은 IC50을 갖는 것으로 입증되었다(De Clercq E., Descamps J., Verhelst G., J. Infect. Dis.; 141; 563-574; 1980; De Clercq E., Antimicrob. Agents Chemother.; 21; 661-663; 1982).
바이러스성 안질환의 치료를 위한 브리부딘의 사용은 여러 동물 및 임상 시험에서 기재되었다: 예: Antiviral Research (1984 oct) 4(5) 281-291; Current eye Research. 1991 10 suppl, 193-9, 그러나, 국소적으로 눈에 사용하기 위한 상업적인 약학 조성물은 지금까지 시장에 전혀 출시되지 않았으며, 이는 몇가지 문제가 아직 해결되어야 한다는 것을 암시한다.
브루부딘은 실제 국소 제제가 통상적으로 사용되는 조건 하에서 특히 불안정한 것으로 밝혀졌다. 그러한 조건에서, 브리부딘은 심한 광분해가 일어나서 활성 성분의 농도가 줄어들고, 종국적인 치료 효과가 감소하고 약학 조성물의 사용을 꺼리게 되는 현저한 국소 자극을 결정하는 것으로 밝혀졌다.
헤르페스 각막염의 치료를 위해 유망한 약물은 아직 없기 때문에(예외적으로 아시클로버가 있으나, 상피에 독성이 있다), 단기간 브리부딘 제제가 선택된 병원에서 이용되지만(Krankenhauspharmazie 2002, 23, 174 참조), 이러한 브리부딘 제제 또한 활성성분의 분해로 인해 활성이 신속히 소실되는 특징이 있다.
WO 02/056913에는, 브리부딘을 함유하는 국소적인 약학 제제가(안과용이 아님)기재되어 있다: 항바이러스제는 높은 퍼센트의 산화금속 색소, 바람직하게는 TiO2로 안정화 되었다.
색소가 약학 제제에서 사용될 경우, 그것은 대개 유중수 각각 또는 수중유 현탁제의 일부이거나, 예외적으로 슬러리의 일부이며; 이러한 시스템에서 상기 색소는 고체이다.
브리부딘의 광 보호는 20% 이상의 함량의 색소를 필요로 하기 때문에, 제제의 점도는 매우 높다. 질병이 있는 눈이 외부 자극에 대해 훨씬 민감하다는 것을 고려하면, 이러한 종류의 제제를 안과적으로 사용하는 것은 통증 및 고통을 유발할 것이다.
매우 유사한 방식으로, WO 03051375는 활성성분인 브리부딘이 UV-필터, 특히 o-히드록시-벤조페논의 유사체 그룹에서 선택된 것으로 광분해에 대해서 안정화된 다른 국소 제제를 기재하고 있다.
상기 발명의 액제는 화학적 UV-필터가 제제 내에 용해되어 있기 때문에 안과 제제로서 적절하지 않다. 이러한 제형에서, 이러한 물질은 눈에 자극적인 것으로 예상될 수 있다. 질환이 있는 눈은 현저하게 보다 민감하고, 선스크린(sunscreen)의 유의적인 차단은 5% 초과의 농도에서 관찰된다. 그러므로, 용해되는 선스크린의 사용은 피해야 한다.
폴리비닐 피롤리돈(PVP), 폴리비닐 알콜(PVA), 및 폴리아크릴레이트(PA)로부터 선택된 필름 형성제를 함유하는 안과용 조성물은 브리부딘의 광분해를 억제하여 탁월한 내약성 및 장시간 지속되는 국소적 약물 전달을 동시에 가능하게 한다.
특히, 본 발명에 따른 필름 형성제는 알기네이트, 잔탄검, 카라기난, 아카시아검, 구아검, 셀룰로오스 유도체, 및 아가겔을 포함한 다른 점증제(가장 우수한 결과가 조사 후 70%의 브리부딘 회수율이었다)에 비해 8.9 J/cm2의 조사 후에 85% 초과의 브리부딘의 회수율을 보증한다.
필름 형성제에 기초한 제제는 인공 누액 점안제로서 널리 이용되고 있다. 그것들은 임의의 일반적인 또는 특별한 부작용이 보고된바 없이 수십년간 승인되어 사용되었다. 약물-내약성에 대한 브리부딘의 영향을 연구하기 위해 본 발명자들이 수행한 추가 연구에서, 약학적 특성의 훼손이 전혀 관찰되지 않았다. 이러한 연구는 또한 브리부딘이 혈액중의 전신 흡수 없이 눈의 부위에서 2 시간 이상동안 잔존한다는 것을 보여주었다.
그러므로, 본 발명은 공지의 제제에 비해 낮은 양의 활성성분 및 광-유도 분해에 대해 눈에 보일 정도의 낮은 안정성이 특징인 브리부딘-기초 안과용제를(안정화제 없이) 제공하는 것에 대한 문제점을 해결해준다. 상기 활성성분 이외에, 상기 조성물은 부형제, 첨가제(adjuvants), 담체, 가용화제, 및 특히 보존제를 함유할 수 있다.
바람직한 구현예에 따르면, 안과용 약학 제제는
0.05-2 중량%의 브리부딘, 0.5-10 중량%의 필름 형성제, 0-2.0 중량%의 보존제, 및 합해서 100%가 되도록 하는 잔여 분량의 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 첨가제, 담체, 가용화제를 함유한다.
본 발명의 특히 바람직한 구현예에서, 안과 제제는 상기 활성성분 외에도 PVP, PVA, 및 폴리아크릴레이트로 구성된 그룹에서 선택된 필름 형성제, 클로르헥시딘, 클로르부탄올, 및 붕산으로 구성된 그룹에서 선택된 보존제, 부틸화 히드록시톨루엔(BHT), 갈산의 에스테르, 아스코르빈산의 에스테르, 및 α-토코페롤의 에스테르로 구성된 그룹에서 선택된 항산화제를 함유한다. 다른 적절한 부형제는 방향제, 완충제, 계면활성제, 및 공용매를 포함한다.
상기 브리부딘 함량은 조성물 중량에 대해 0.05 내지 2%, 바람직하게는 0.05 내지 1%, 보다 바람직하게는 0.05 내지 0.3 % 범위일 수 있다.
상기 필름 형성제의 함량은 조성물의 중량에 대해 바람직하게는 0.5 내지 10%, 보다 바람직하게는 1 내지 5% 범위이다.
보존제의 함량은, 존재한다면, 조성물의 중량에 대해 바람직하게는 2% 이하, 보다 바람직하게는 0.01 내지 1.5 % 이다.
항산화제의 함량은, 존재한다면, 조성물의 중량에 대해 바람직하게는 0.001 내지 1%, 보다 바람직하게는 0.001 내지 0.1% 이다.
본 발명의 제제는 담체/증진제 그리고, 물과 같은 아주반트, 에탄올과 같은 일가 알콜, 착색제, 증점제, 가소제, 계면활성제, 폴리올, 에스테르, 전해질, 겔 형성제, 극성 및 비극성 오일, 폴리머, 코폴리머, 유화제, 유화 안정화제를 더 함유할 수 있다.
또한, 상기 활성성분의 전달을 향상시키기 위해 리포좀이 이용될 수도 있다.
추가적인 첨가제 및 활성성분이 존재할 수도 있으며, 이러한 것으로는 예를 들어 비타민 A 또는 비타민 A 유도체; 비타민 E 또는 비타민 E 유도체; 복합 비타민, 착색 또는 비착색 식물 추출물 등이 있다.
본 발명의 제제는 단일 투여량 또는 다수 투여량 용기 중에 포장된 점안제, 액제, 겔제, 또는 연고제의 형태일 수 있다.
본 발명에 따른 전형적인 안과용 제제는 하기 성분을 함유한다(w/w):
0.1-0.3 % 의 브리부딘;
1-7% 필름 형성제;
0-2% 의 하나 이상의 보존제;
0-2% 완충제;
0-0.9% NaCl;
0-4% 0.1N NaOH(5.5-6.5 범위의 pH로 하기 위한);
0-25% 계면활성제;
0-0.003% 항산화제;
0.01-0.05% 소듐-EDTA;
부가하여 100%로 하는 양의 물.
상기 조성물의 제조는 멸균 조건 하에서 무균 장소에서 수행한다. 상기 제제는 잘 알려진 방법(혼합, 교반, 균질화, 여과) 및 잘 알려진 기구(호모게나이저, 예: Ultra Turrax, Silverson 믹서 또는 유사한 장치, 멸균 필터)을 이용하여 제조한다 - 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, and
U.S. Pharmacopeia and Voigt, Rudolf, Pharmazeutische Technologie fur Studium und Beruf, 제 7 개정판, Berlin (1993) 참조).
브리부딘 함유 안과 제제는 여러 안과 질환을 치료하기 위해, 특히 HSV-상피 각막염, HSV-간질 각막염, 안부대상포진의 안과 합병증을 치료하기 위해 이용될 수 있다.
활성성분의 유효량은 치료하고자 하는 상태, 질병의 진행, 환자의 전체적인 건강 상태, 제형, 투여 경로 및 투여량, 그리고 부작용의 심각성과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 본 명세서에서 사용된 용어 "치료학적으로 유효한 투여량"이란 눈의 염증의 증상 또는 징후(sing)를 경감시키는데 충분한 양을 의미한다. 적절한 투여량은 당해 기술분야에 알려진 방법을 이용하여 용이하게 결정될 수 있다.
적절한 조건에서, 본 발명에 따른 조성물은 복합 투여를 위해 이용될 수 있다. 바람직하게는, 복합제제는 브리부딘, 및 스테로이드, 특히 프레드니솔론 아세테이트 및 플루오로메톨론, 그리고 플루비프로펜과 같은 비스테로이드성 항염증제로부터 선택된 활성성분을 동시 투여, 순차적 투여, 또는 분리 투여를 위해 함유할 수 있다.
본 발명을 하기 비제한적 실시예에 의해 더욱 설명한다.
달리 특정하지 않으면, 본 특허 명세서의 설명 및 실시예 전반에 걸쳐 언급된 화합물 류 또는 그룹은 다음과 같이 의도되어야 한다:
폴리비닐 피롤리돈: INCI 명칭 1-에테닐-2-피롤리디논 호모폴리머 그리고 PVP 그리고 상표명 Kollidon(BASF), 예를 들어 Kollidon 12 (분자량 약 2,000-3,000), Kollidon 17 (분자량 약 7,000-11,000), Kollidon 25 (분자량 약 28,000-34,000), 및 Kollidon 30 (분자량 약 44,000-54,000), Kollidon 90 (분자량 약 1,000,000-1,500,000)으로 공지된 화합물; 모든 품질은 약학적 약전에 해당한다, Ph.Eur 01/2005:0685 참조.
폴리비닐 알콜: INCI 명칭 에테놀 호모폴리머, PVA, 그리고 상표명, 예를 들어 Kollicoat®Protect(BASF); 예를 들어 PVA 72,000 또는 PVA 145,000으로 공지된 화합물; 모든 품질은 약학적 약전, Ph.Eur(01/2005:1299 참조)에 해당한다.
폴리아크릴레이트: INCI 명칭 폴리아크릴산, 그리고 상품명, 예를 들어 Carbopol 934P, 941, 971, 940 및 980 또는 Carbopol ETD 2001, 2020 및 2050. Noveon AA-1으로 공지된 화합물; 모든 품질은 약학적 약전, Ph.Eur(01/2005:1299 참조)에 해당한다.
폴록사머: 에틸렌옥사이드 및 프로필렌 옥사이드의 합성 블록코폴리머. 원칙적으로 유럽 약전에 기재된 모든 폴록사머(P 124, 188, 237, 338 and 407)가 이용될 수 있다. 하기 종류들이 특히 유용한 것으로 밝혀졌다: 폴록사머 407 (평균 분자량: 9840 - 14600) 및 폴록사머 188 (평균 분자량: 7680 - 9510), Ph.Eur. 01/2005:1464 참조.
실시예 1
하기 점안제를 하기 성분들을 20℃의 온도에서 2 시간동안 혼합한 다음, 제 1 활성성분을 부가하고 뒤이어 부드럽게 교반하면서 보존제를 부가함으로써 무균 조건 하에서 제조하였다. 최종적으로, 용액을 0.2 μm 필터를 통해 멸균여과 하였다. 일차 포장은 예를 들어, 다수 투여량을 위한 멸균 보틀이다:
실시예 2 - 실시예 1과 유사한 방법에 따라 점안제를 제조하였다.
실시예 3 - 실시예 1과 유사한 방법에 따라 점안제를 제조하였다.
실시예 4 - 실시예 1과 유사한 방법에 따라 점안제를 제조하였다.
실시예 5 - 실시예 1과 유사한 방법에 따라 안과 제제를 제조하였다; 이 경우(저장되는 제제가 아님) 일차 포장은 단일 투여량 용기이다
실시예 6 - 실시예 1과 유사한 방법에 따라 안과 제제를 제조하였다
실시예 7 - 광안정성 시험
표 1은 조사 시간에 따른 필름 형성제의 존재 및 부존재 시의 제제 중의 브리부딘의 함량을 나타낸다. 여기에서 알 수 있는 바와 같이, 필름 형성제가 함유되지 않을 경우, 1 시간의 조사 후에 브리부딘의 개시 함량의 33.4% 만이 회수되었다.
그러나, 필름 형성제는 광 유도 분해에 대한 현저한 안정화를 유발한다는 것을 알 수 있다.
광안정성 시험은 그 자체가 SUNTEST CPS + Atlas 회사의 기구를 이용하여 수행하였다. 적용된 조사 에너지는 하기에 나타내었다:
조사 에너지(시간): 1.3 J/cm2(10 분), 2.6 J/cm2(20 분), 4.0 J/cm2
(30 분), 8.9 J/cm2(67　분), 26.7 J/cm2(201 분)
파장 범위: 320-800 nm
표 2는 2% 필름 형성제를 함유하는 몇몇 대표적인 제제들과 필름 형성제를 함유하지 않는 제제 간의 직접적인 비교를 나타낸다. 단지 약 1 시간 후에, 보호된 제제는 비보호된 제제보다 50% 더 많은 브리부딘을 함유하였다.
표 3에, 다른 필름 형성제를 함유하는 제제 중의 브리부딘의 회수량을 나타내었다: 이러한 필름 형성제들은 본 발명의 만족스런 액제를 나타내지 않았다.
최종적으로, 표 4는 토끼에서의 안내(眼內) 생체이용율 연구 결과를 보고한다. 각막에서의 활성성분의 존재가 6 시간 이후에서도 관찰되었다. 대조적으로, 활성성분은 혈중에서 전혀 관찰되지 않았다.
이러한 연구 결과는 제제를 매일 단지 4-5 회 적용하여야 하고 활성성분은 전신으로 흡수되지 않는다는 것을 나타낸다.

Claims (17)

  1. 활성성분으로서 브리부딘, 및 폴리비닐 피롤리돈(PVP), 폴리비닐 알콜(PVA), 및 폴리아크릴레이트(PA)로 구성된 그룹에서 선택된 필름 형성제를 함유하는 안과용 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 브리부딘의 함량은 0.05 내지 2% w/w의 범위인 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 함량은 0.05 내지 1% w/w의 범위인 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 함량은 0.05 내지 0.3% w/w의 범위인 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 필름 형성제의 함량은 0.5 내지 10% w/w의 범위인 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 함량은 1 내지 5% w/w의 범위인 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서, 보존제를 2% 이하의 함량으로 더 함유하는 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 함량은 0.01 내지 1.5% w/w의 범위인 조성물.
  9. 제 1 항에 있어서, 항산화제를 0.001 내지 12 중량%의 함량으로 더 함유하는 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 함량은 0.001 내지 0.1 % w/w인 조성물.
  11. 제 1 항에 있어서, 점안제, 액제, 겔제, 연고제의 형태인 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서, 단일 투여량 또는 다수 투여량 용기 중에 포장되는 조성물.
  13. 제 1 항에 있어서, 0.1-0.3 % w/w 브리부딘; 1-7% w/w 필름 형성제; 0-2% w/w 보존제; 0-2% 완충제; 0-0.9% NaCl; pH 5.5-6.5 범위로 하기 위한 0-4% 0.1N NaOH; 0-25% 계면활성제; 0-0.003% 항산화제; 0.01-0.05% 소듐-EDTA를 함유하고; 물을 부가하여 100%로 하는 조성물.
  14. 안과 질환의 치료에서 동시에, 순차적으로, 또는 별도로 사용하기 위한 제 1 항 내지 제 13 항에 따른 안과용 조성물 및 스테로이드성 또는 비스테로이드성 소염제를 함유하는 복합 제제.
  15. 제 14 항에 있어서, 상기 스테로이드는 프레드니솔론 아세테이트 또는 플루오로메톨론이고, 상기 비스테로이드성 소염제는 플루르비프로펜인 복합 제제.
  16. HSV-상피 각막염, HSV-간질 각막염, 안부대상포진의 눈 합병증 치료용 의약의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 13 항에 따른 안과용 조성물의 용도.
  17. 활성성분으로서 브리부딘을 함유하는 안과용 조성물의 제조를 위한, 폴리비닐 피롤리돈(PVP), 폴리비닐 알콜(PVA), 및 폴리아크릴레이트(PA)로 구성된 그룹에서 선택된 필름 형성제의 용도.
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