EA012975B1 - Фотостабильная фармацевтическая композиция, содержащая бривудин, для лечения герпетического кератита - Google Patents

Фотостабильная фармацевтическая композиция, содержащая бривудин, для лечения герпетического кератита Download PDF

Info

Publication number
EA012975B1
EA012975B1 EA200800646A EA200800646A EA012975B1 EA 012975 B1 EA012975 B1 EA 012975B1 EA 200800646 A EA200800646 A EA 200800646A EA 200800646 A EA200800646 A EA 200800646A EA 012975 B1 EA012975 B1 EA 012975B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
composition according
brivudine
composition
film
ophthalmic
Prior art date
Application number
EA200800646A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200800646A1 (ru
Inventor
Марк Висманн
Райнхард Шмитц
Original Assignee
Берлин-Хеми Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Берлин-Хеми Аг filed Critical Берлин-Хеми Аг
Publication of EA200800646A1 publication Critical patent/EA200800646A1/ru
Publication of EA012975B1 publication Critical patent/EA012975B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Предложена офтальмологическая композиция, содержащая бривудин в качестве активного компонента и пленкообразующий агент, выбранный из группы, состоящей из поливинилпирролидона (PVP), поливинилового спирта (PVA) и полиакрилата (РА).

Description

Область изобретения
Данное изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим противовирусный бривудин, которые полезны для лечения офтальмологических воспалительных состояний, в частности стромального кератита, индуцируемого вирусом простого герпеса первого типа (Н8У-1) или вирусом ветряной оспы (νζν). Композиции обеспечивают светозащиту противовирусного агента с исключительной переносимостью и длительной доставкой бривудина.
Предшествующий уровень техники
Воспалительные заболевания глаз могут быть вызваны вирусной, бактериальной, грибковой или паразитарной инфекцией или являться аутоиммунными. Одним особенно разрушительным видом офтальмологического воспалительного состояния является кератит, индуцированный Н5У-1 или, менее часто, Ηδν 2 типа. Воспаление роговицы, вызванное Ηδν, является особенно тяжелым и может сохраняться в течение нескольких лет, даже при лечении. Ηδν кератит может ограничиваться наружным эпителиальным слоем роговицы (эпителиальный кератит), вызывая язвы роговицы с вероятным проникновением в более глубокие структуры роговицы (стромальный кератит), что может привести к некрозу роговицы (некротический стромальный кератит). Распространенным осложнением является васкуляризация роговицы и рубцевание. Офтальмологические осложнения 11сгрс5 хойег орЫйа1тюи8, вызываемые вирусом ветряной оспы (νζν), могут включать неспецифический конъюнктивит, дендритиформный эпителиальный или стромальный кератит, передний кератоувеит, ретинальную геморрагию или ретинит и также могут воздействовать на зрительный нерв.
В настоящее время эпителиальный кератит, индуцированный Н8У. лечат противовирусными средствами, в то время как Ηδν-стромальный кератит лечат кортикостероидами для местного применения с противовирусным покрытием (смотри, например, ^1Ше1ти8, К.В. с1 а1., Ор11111а1то1оду. 101:1883, 1994). Однако кортикостероидная терапия может затягивать и возможно осложнять заболевание, так как привносит другие эффекты, такие как усиление вирусной репликации, катаракта, глаукома, размягчение роговицы, вторичная инфекция и кортикостероидная зависимость (смотри Ыекедаид, Т.1., Мауо Сйи. Ргос. 63:1092, 1988).
Фармацевтические композиции, содержащие противовирусный агент, такой как ацикловир, для офтальмологического местного лечения, описаны в нескольких патентах в ί.’Ν 1342651 (СЛр1и8 ΑΝ: 2003:394238) описано получение, среди прочего, глазных капель, содержащих ганцикловир натрия дигидрат;
в ВИ 2158591 (САр1и8, ΑΝ:2002:13230) обсуждается лечение герпетических глазных болезней, в частности герпетического кератита, ацикловиром 0,1 г в 10 мл раствора лакризина;
в XV О 2000004884 местное лечение герпетического кератита достигается с помощью лосьона, содержащего ацикловир и аденозин;
в ДР 10287552 (САр1и8, ΑΝ:1998:693384) описаны глазные капли с суспензией ацикловира.
\УО 96/24367 относится к фармацевтической композиции для лечения инфекций, вызванных вирусом простого герпеса, содержащей четвертичное аммониевое соединение в качестве основного компонента.
Противовирусным агентом, который представляется очень многообещающим даже в лечении герпетического кератита, является бривудин, (Е)-5-(2-бромвинил)-2'-деоксиуридин. Его эффективность ίη νίΙΐΌ против νζν превосходит и ацикловир, и пенцикловир [среднее значение 1С50 на 13 клинических штаммах νζν: 0,001 мкг/мл (бривудин), 0,2 мкг/мл (ацикловир) и 0,91 мкг/мл (пенцикловир)] (Апбте1 О., 8поеск В., Веутеп Ό. Еит.1. С11п. МютоЬю1. 1пГес1.; 14; 318-319; 1995).
Кроме того, бривудин является сильным ингибитором репликации Ηδν-1 с повышенной эффективностью ш νίΙΐΌ по сравнению с ацикловиром и пенцикловиром: на панели с 23 клиническими штаммами Ηδν-1 бривудин показывает эффективность почти вдвое выше, чем ацикловир [среднее значение 1С50: 0,52 мкг/мл (бривудин) против 0,92 мкг/мл (ацикловир)] (Апбте1 О., 8поеск В., ОоиЬаи Р. Еиг. 1. С1т. М1стоЬю1. 1пГес1:.; 11; 143-151; 1992). В двух аналогичных анализах на панели с 20 клиническими изолятами пенцикловир демонстрирует значение 1С50 0,6 мкг/мл и 0,8 мкг/мл (ХУешЬещ А., Ва1е В.1., Майега Η.Β. АпйтютоЬ. Адепй СйетоФег.; 36; 2037-2038; 1992).
Более ранние исследования, главным образом, на лабораторных штаммах Ηδν-1 демонстрируют даже более низкое значение 1С50 бривудина между 0,004 и 0,2 мкг/мл (в зависимости от вирусного штамма и клеточной системы) (Эе С1егсс.| Е., Оексатрк 1., УсгйсМ О., 1. 1пГес1:. Όίδ.; 141; 563-574; 1980; Эе С1егсс.| Е., АпйтютоЬ. Адепй СйетоФег.; 21; 661-663; 1982).
Применение бривудина для лечения офтальмологических вирусных заболеваний было описано в различных животных и клинических тестах: например Ап1Мга1 Векеатсй (октябрь 1984) 4(5) 281-291; Сиггеп! еуе Векеатсй., 1991, 10 8ирр1., 193-9, но до настоящего времени на рынке не появилась имеющая коммерческое значение фармацевтическая композиция для местного офтальмологического применения, и, значит, остаются некоторые проблемы, которые должны быть решены.
Бривудин, в действительности, демонстрировал особенную нестабильность в условиях, обычно применяемых для местных препаратов. В этих условиях бривудин, как было обнаружено, подвергался значительной фотодеградации, что снижало концентрацию действующего вещества, уменьшая конечный
- 1 012975 эффект лечения и обусловливая значительное местное раздражение, что может препятствовать применению фармацевтической композиции.
Поскольку перспективные лекарственные средства для лечения герпетического кератита все еще отсутствуют в продаже (за исключением ацикловира, но он является токсичным в эпителии), в выбранных клиниках используют композиции бривудина с непродолжительным сроком годности (смотри 1<гапксп11аи5р11агта/1с. 2002, 23, 174), однако эти композиции бривудина также характеризуются быстрой потерей активности в результате разложения активного компонента.
В \νϋ 02/056913 описаны местные фармацевтические композиции (не для офтальмологического применения), содержащие бривудин: противовирусный агент здесь стабилизируют высоким процентным содержанием пигмента на основе оксида металла, предпочтительно Т1О2.
Когда пигменты используют в фармацевтических композициях, они обычно являются частью суспензии вода в масле (в/м) или масло в воде (м/в) или в исключительном случае пасты; в этих системах пигменты остаются твердыми.
Поскольку для фотопротекции бривудина требуются количества пигмента не ниже 20%, вязкость такой композиции является очень высокой. Учитывая, что больной глаз является более чувствительным к внешним воздействиям, офтальмологическое применение композиции такого типа будет вызывать боли и страдания.
Аналогично в νθ 03051375 описаны другие местные композиции, в которых активный компонент бривудин стабилизируют от фотодеградации при помощи УФ (ультрафиолетового) фильтра, в частности фильтра, выбранного из группы производных ортогидроксибензофенона.
Уже изобретенные составы не пригодны для офтальмологической композиции, так как в композиции растворены химические УФ-фильтры. В такой форме эти вещества следует исключить, как раздражающие глаз. Больной глаз значительно более чувствителен, а исключительный защитный эффект солнцезащитных веществ наблюдают при концентрациях выше 5%. Следовательно, применения растворенных солнцезащитных веществ следует избегать.
Описание изобретения
Неожиданно было обнаружено, что офтальмологическая композиция, содержащая пленкообразующие вещества, выбранные из поливинилпирролидонов (РУР), поливинилового спирта (РУЛ) и полиакрилатов (РА) предотвращает фотодеградацию бривудина, одновременно обеспечивая исключительную переносимость и продолжительную местную доставку лекарственного средства.
В частности, было обнаружено, что пленкообразующие вещества по изобретению обеспечивают степень извлечения бривудина более 85% (смотри табл. 1) после облучения 8,9 Дж/см2 в отличие от других загустителей, включая альгинаты, ксантановую камедь, каррагинан, аравийскую камедь, гуаровую камедь, производные целлюлозы и агаровый гель (лучший наблюдаемый результат составлял 70%-ное извлечение бривудина после облучения).
Композиции на основе пленкообразователей, как правило, используют в качестве искусственных слез. Они одобрены после десятилетий без каких-либо публикаций об общих или специфических побочных эффектах. В дополнительных исследованиях, выполненных авторами изобретения для изучения влияния бривудина на переносимость готовой лекарственной формы, не наблюдалось никакого ухудшения фармацевтических свойств. Эти исследования также показали, что бривудин в течение более 2 ч остается в области глазницы без системного всасывания в кровь.
Следовательно, данное изобретение решает проблему предложения офтальмологического продукта на основе бривудина, отличающегося низким содержанием активного вещества и значительно увеличенной стабильностью в отношении индуцированной светом деградации по сравнению с известными композициями (без стабилизирующего агента). В дополнение к активному веществу композиция может содержать наполнители, вспомогательные вещества, носители, растворители и особенно консерванты.
Согласно предпочтительному воплощению офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит 0,05-2 мас.% бривудина, 0,5-10 мас.% пленкообразующих веществ, 0-2,0 мас.% консерванта и остальное количество, вплоть до 100 мас.%, фармацевтически пригодных наполнителей, адъювантов, носителей, солюбилизаторов.
В особенно предпочтительном воплощении изобретения офтальмологическая композиция содержит в дополнение к действующему веществу пленкообразующий агент, выбранный из группы, состоящей из РУР, РУА и полиакрилатов, консервант, выбранный из группы, состоящей из хлоргексидина, хлорбутанола и борной кислоты, антиоксидант, выбранный из группы, состоящей из бутилированного гидрокситолуола (ВНТ), эфиров галловой кислоты, эфиров аскорбиновой кислоты и эфиров α-токоферола. Другие подходящие эксципиенты включают ароматизаторы, буферные агенты, поверхностно-активные вещества и со-растворители.
Содержание бривудина может составлять от 0,05 до 2%, предпочтительно от 0,05 до 1%, более предпочтительно от 0,05 до 0,3% от массы композиции.
Количество пленкообразователя составляет предпочтительно от 0,5 до 10%, более предпочтительно от 1 до 5% от массы композиции.
Количество консервантов, если они присутствуют, составляет предпочтительно вплоть до 2%, бо- 2 012975 лее предпочтительно от 0,01 до 1,5% от массы композиции.
Количество антиоксидантов, если они присутствуют, составляет предпочтительно от 0,001 до 1%, более предпочтительно от 0,001 до 0,1% от массы композиции.
Композиции по данному изобретению могут содержать дополнительные носители/усиливающие агенты и адъюванты, такие как вода, одноатомные спирты, например этанол, красители, загустители, пластификаторы, поверхностно-активные вещества, многоатомные спирты, эфиры, электролиты, гелеобразующие агенты, полярные и неполярные масла, полимеры, сополимеры, эмульгаторы, стабилизаторы эмульсий.
Кроме того, для улучшения доставки действующего вещества можно использовать липосомы.
Могут присутствовать дополнительные адъюванты и активные вещества, включая, например, витамин А или производные витамина А; витамин Е или производные витамина Е; комплексные витамины, окрашенные или неокрашенные растительные экстракты.
Препарат по изобретению может находиться в форме капель, растворов, гелей или мазей, упакованных в однодозовые или многодозовые контейнеры.
Типичная офтальмологическая композиция по настоящему изобретению содержит (% мас./мас.): бривудина 0,1-0,3, пленкообразующего агента 1-7, одного или более консервантов 0-2, буферного агента 0-2, №1С1 0-0,9, 0,1н. ΝαΟΗ (для поддержания рН в диапазоне 5,5-6,5) 0-4, поверхностно-активного вещества 0-25, антиоксиданта 0-0,003, натрий-ЕЭТЛ (натриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты) 0,01-0,05, вода до 100.
Получение осуществляют в асептической зоне в стерильных условиях. Композицию приготавливают, используя хорошо известные методы (смешивание, перемешивание, гомогенизацию, фильтрацию) и известные приспособления (гомогенизаторы, например И11га Тиггах, миксер ЗПусгюп или аналогичное оборудование, стерильные фильтры), смотри, например, Кетшдои'к Рйагтасеийса1 Заепсек и И.8. Рйагтасоре1а апФ УофЕ ИиФо1Г. Рйаппа/еиЩсйе Тесйпо1о§1е 1иг 81иФшт ипф Веги!, 7-е переработанное издание, Берлин (1993).
Офтальмологические композиции, содержащие бривудин, можно использовать для лечения некоторых офтальмологических патологий, в частности Ηδν-эпителиального кератита, Ηδν-стромального кератита, офтальмологических осложнений йегрек хойег орй1йа1т1си8.
Эффективное количество активного ингредиента может меняться в зависимости от таких факторов, как подлежащее лечению состояние, развитие заболевания, общее состояние здоровья пациента, форма, способ и доза введения и тяжесть побочных эффектов. Используемое здесь выражение «терапевтически эффективная доза» означает дозу, достаточную для улучшения симптома или признака офтальмологического воспаления. Подходящие дозы можно легко определить, используя методы, известные в данной области техники.
В соответствующих обстоятельствах композицию по изобретению можно использовать в комбинированной терапии. Предпочтительно комбинированная композиция будет содержать бривудин и активный ингредиент, выбранный из стероидов, в частности преднизолона ацетата и фторметолона, и нестероидных противовоспалительных агентов, таких как флурбипрофен, для одновременного, последовательного или раздельного введения.
Изобретение далее проиллюстрировано следующими неограниченными примерами.
Примеры.
Если не указано иное, под классами или группами соединений, упоминаемых в описании патента и в примерах, подразумевается следующее.
Поливинилпирролидоны: соединения, известные под ΙΝΟΙ (Международной номенклатуры косметических ингредиентов) названиями гомополимер 1-винил-2-пирролидинона и ΡνΡ и торговым названием Коллидон (ВА8Е), например Коллидон 12 (молекулярная масса приблизительно 2000-3000), Коллидон 17 (молекулярная масса приблизительно 7000-11000), Коллидон 25 (молекулярная масса приблизительно 28000-34000) и Коллидон 30 (молекулярная масса приблизительно 44000-54000), Коллидон 90 (молекулярная масса приблизительно 1000000-1500000); все свойства соответствуют фармацевтическим Фармакопеям, смотри Европейскую Фармакопею 01/2005:0685.
Поливиниловые спирты: соединения, известные под ШС1-названиями этенола гомополимер, ΡνΑ и торговым названием, например, КоШсоа! ® Рго1ес1 (ВЕ8Е); например ΡνΑ72000 или ΡνΑ145000; все используемые свойства соответствуют фармацевтическим Фармакопеям, смотри Европейскую Фармакопею 01/2005:1961.
Полиакрилаты: соединения, известные под ШС1-названием полиакриловая кислота и торговым названием, например, Карбопол 934Р, 941, 971, 940 и 980 или Карбопол ЕТЭ 2001, 2020 и 2050, №уеоп АА-1; используемые свойства соответствуют фармацевтическим Фармакопеям, Европейская Фармакопея (смотри 01/2005:1299).
Полоксамеры: синтетические блок-сополимеры этиленоксида и пропиленоксида. В принципе можно использовать все полоксамеры, описанные в Европейской Фармакопее (Р124, 188, 237, 338 и 407).
Особенно пригодными найдены следующие типы: Полоксамер 407 (средняя молекулярная масса: 984014600) и Полоксамер 188 (средняя молекулярная масса: 7680-9510), смотри Европейскую Фармакопею
- 3 012975
0,1%
2%
01/2005:1464.
Пример 1.
Следующую композицию глазных капель готовили в асептических условиях, смешивая ингредиенты при температуре 20°С в течение двух часов и затем добавляя сначала активный агент и затем консервант при умеренном перемешивании. В заключение раствор фильтруют асептически через 0,2 мкм фильтр. Первичной упаковкой являются, например, стерильные флаконы для многократных доз
Бривудин '
Коллидон 25
Борная кислота
Хлоргексидина ацетат
ОДн.ЫаОН
Натрий-ЕОТА
Вода, сколько требуется
1,5%
0,03% вплоть до рН=6,5
0,01% до 100%
Пример 2.
Композицию глазных капель получали способом, аналогичным примеру Бривудин
Повидон К25
0,1%
5% №С1
Хлорбутанол
0,1 н. ХаОН
Натрий-ΕϋΤΑ
Пропилгаллат
Вода, сколько требуется до 100%
0,7%
0,5% вплоть до рН=5,5
0,01%
0,002%
0,1%
0,3%
1,8%
0,02%
0,3% вплоть до рН=5,5
0,01%
Пример 3.
Композицию глазных капель получали способом, аналогичным примеру Бривудин Λ
Поливиниловый спирт 72000
Борная кислота
Хлоргексидина ацетат Хлорбутанол Ο,ΐΗΝαΟΗ
Натрий-ЕПТА
Бутилированный гидрокситолуол 0,001% Вода, сколько требуется до 100%
0,1%
6%
1,8%
0,02%
0,3% вплоть до рН=5,5
0,01% до 100%
Пример 4.
Композицию глазных капель получали способом, аналогичным примеру Бривудин '
Карбомер 980 Борная кислота Хлоргексидина ацетат Хлорбутанол ОДнМаОН Натрий-ΕΌΤΑ Вода, сколько требуется
Пример 5.
Композицию глазных капель готовили способом, аналогичным примеру 1; первичной упаковкой в данном случае (композиция без консерванта) являются однодозовые контейнеры
Бривудин 0,1%
Повидон К25 1,4%
Ма2НРО4 0,65%
№Н2РО4 0,18%
ИаС] 0,23%
Натрий-ЕОТА 0,01%
Вода, сколько требуется до 100%
- 4 012975
Пример 6.
Композиция глазных капель, полученная методом аналогичным примеру 1 Бривудин 0,3%
Повидон К25 2%
Полоксамер 407
Полоксамер 188
Борная кислота
Хлоргексадина ацетат
0,1н. >таОН
Натрий-ΕϋΤΑ
10%
15%
1,5%
0,03% вплоть до рН=6,5
0,01%
Пример 7.
Тест на фотостабильность.
Вода, сколько требуется до 100%
Таблица 1
Типичная степень извлечения бривудина в растворе, содержащем пленкообразователь (РУР) (25 Вт ч/м2=8,9Дж/см2(ИУА/У18)=67 мин)
В табл. 1 показано количество бривудина в композициях в присутствии и в отсутствие пленкообразующего агента в зависимости от времени облучения. Так, можно увидеть, что, если пленкообразователь не содержится, после облучения в течение одного часа извлекается только 33,4% от начального количества бривудина.
Однако можно заметить, что пленкообразующий агент обеспечивает достаточную стабилизацию против деградации, индуцированной светом.
Тесты на фотостабильность выполняли, используя δϋΝΤΕδΤ СР8+ прибор компании А11а§. Используемая энергия облучения указана ниже:
энергия облучения (время): 1,3 Дж/см2 (10 мин), 2,6 Дж/см2 (20 мин), 4,0 Дж/см2 (30 мин), 8,9 Дж/см2 (67 мин), 26,7 Дж/см2 (201 мин).
Диапазон длин волн: 320-800 нм.
В табл. 2 представлено непосредственное сравнение некоторых типичных композиций, содержащих 2% пленкообразующего агента, и композиции без пленкообразователя. Спустя приблизительно один час защищенная композиция содержит на 50% больше бривудина, чем незащищенное лекарственное средст во.
В табл. 3 показано извлечение бривудина в композиции, содержащей другие пленкообразующие агенты: эти пленкообразующие агенты не представляются приемлемым решением для настоящего изобретения.
Наконец, в табл. 4 приведены результаты изучения внутриглазной биодоступности на кролике. Присутствие активного компонента в роговице наблюдалось даже через 6 ч. В отличие от этого активный агент никогда не обнаруживался в крови.
Результаты этого исследования показывают, что композицию следует применять только 4-5 раз в сутки и что активный компонент не всасывается системно.
- 5 012975
Таблица 2
Сравнение фотостабильности бривудина в композициях в присутствии и без пленкообразующего агента (РУР) извлеченный бривудин [%]
Энергия облучения [Дж/см2] Композиция согласно примеру 1 (РУР, хлоргексидин), [%] Композиция согласно примеру 2 (РУА, хлорбутанол, хлоргексидин) [%] Композиция согласно примеру 6 (РУР, без консерванта) [%] Композиция согласно примеру 3 (РА, хлоргексидин) [%] Композиция, не содержащая пленкообразователь [%]
0 [Дж/см2] 101,5 100,2 100,4 99 99,8
8,9 [Дж/см2] - 67 мин. облучения 85,5 83,8 87,3 83,3 33,4
Таблица 3
Сравнение фотостабильности бривудина в композициях, содержащих альтернативные пленкообразующие агенты
извлеченный бривудин [%]
Энергия облучения [Дж/см3] Композиция, содержащая агаровый гель в качестве загустителя Композиция, содержащая гидроксилпропилцеллюлозу Композиция, содержащая альгинат натрия Композиция, содержащая каррагинан
0 [Дж/см2] 100,8 100,3 102,4 101,1
8,9 [Дж/см3] - 67 мин. облучения 35,7 70,7 33,8 24,0
Биологический тест.
Таблица 4 Значение средней концентрации бривудина (ВУПИ) в роговице, во внутриглазной жидкости и в плазме крови после применения композиции, соответствующей примеру 5
Количество животных Время Βνηυ в роговице у кролика [нг/роговица] втпиво внутриглазной жидкости у кролика [нг/мл] Βνου в плазме крови кролика [нг/0.5 мл]
4 15 мин 36,15 23,35 0
4 30 мин 21,1 30,97 0
4 60 мин 57,57 59,55 0
4 2ч 11,99 19,62 0
4 4ч 3,81 5,6 0
4 6 ч 2,69 0 0
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (14)

1. Офтальмологическая композиция, содержащая от 0,05 до 0,3% мас./мас. бривудина в качестве активного ингредиента и пленкообразующий агент, выбранный из группы, состоящей из поливинилпирролидона (РУР), поливинилового спирта (РУА) и полиакрилата (РА).
2. Композиция по п.1, в которой количество пленкообразующего агента составляет от 0,5 до 10% мас./мас.
3. Композиция по п.2, в которой указанное количество составляет от 1 до 5% мас./мас.
4. Композиция по п.1, дополнительно содержащая консервант в количествах вплоть до 2% мас./мас.
5. Композиция по п.4, в которой указанное количество составляет от 0,01 до 1,5% мас./мас.
6. Композиция по п.1, дополнительно содержащая антиоксидант в количествах от 0,001 до 12 мас.%.
7. Композиция по п.6, в которой указанное количество составляет от 0,001 до 0,1% мас./мас.
8. Композиция по п.1, которая представлена в форме глазных капель, раствора, геля, мази.
9. Композиция по п.8, которая упакована в однодозовые или многодозовые контейнеры.
10. Композиция по п.1, содержащая 0,1-0,3% мас./мас. бривудина; 1-7% мас./мас. пленкообразую- 6 012975 щего агента; 0-2% мас./мас. консервантов; 0-2% буфера; 0-0,9% ЫаС1; 0-4% 0,1 н. ΝαΟΗ с получением рН в диапазоне от 5,5 до 6,5; 0-25% поверхностно-активного вещества; 0-0,003% антиоксиданта; 0,01-0,05% натрий-ЭДТА (этилендиаминтетраацетат натрия); воду до 100%.
11. Комбинированный препарат, содержащий офтальмологическую композицию по пп.1-10 и стероидное или нестероидное противовоспалительное лекарственное средство для одновременного, последовательного или раздельного применения в лечении офтальмологических заболеваний.
12. Комбинированный препарат по п.11, где стероид представляет собой преднизолона ацетат или фторметолон и нестероидное противовоспалительное лекарственное средство представляет собой флурбипрофен.
13. Применение офтальмологической композиции по пп.1-10 для изготовления лекарственного средства для лечения Н8У (вирус простого герпеса)-эпителиальных кератитов, Н8У-стромальных кератитов, глазных осложнений 11сгрс5 хо51сг орЫйа1шюи8.
14. Применение пленкообразующего агента, выбранного из группы, состоящей из поливинилпирролидонов (РУР), поливинилового спирта (РУА), полиакрилатов (РА), для изготовления офтальмологической композиции, содержащей бривудин в качестве действующего вещества.
EA200800646A 2005-09-29 2006-09-27 Фотостабильная фармацевтическая композиция, содержащая бривудин, для лечения герпетического кератита EA012975B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102005046769A DE102005046769A1 (de) 2005-09-29 2005-09-29 Lichtstabile, brivudinhaltige pharmazeutische Formulierung zur Behandlung von Augenherpes (Herpes Ophthalmicus)
PCT/EP2006/009383 WO2007039201A2 (en) 2005-09-29 2006-09-27 Photostable pharmaceutical composition containing brivudine for the treatment of herpetic keratitis

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200800646A1 EA200800646A1 (ru) 2008-10-30
EA012975B1 true EA012975B1 (ru) 2010-02-26

Family

ID=37561306

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200800646A EA012975B1 (ru) 2005-09-29 2006-09-27 Фотостабильная фармацевтическая композиция, содержащая бривудин, для лечения герпетического кератита

Country Status (33)

Country Link
US (1) US20080249061A1 (ru)
EP (1) EP1940353B1 (ru)
JP (1) JP2009509993A (ru)
KR (1) KR20080053319A (ru)
CN (1) CN101272765A (ru)
AP (1) AP2008004394A0 (ru)
AR (1) AR056551A1 (ru)
AT (1) ATE489076T1 (ru)
AU (1) AU2006299115A1 (ru)
BR (1) BRPI0616449A2 (ru)
CA (1) CA2624111A1 (ru)
CR (1) CR9839A (ru)
CY (1) CY1111059T1 (ru)
DE (2) DE102005046769A1 (ru)
DK (1) DK1940353T3 (ru)
EA (1) EA012975B1 (ru)
EC (1) ECSP088310A (ru)
ES (1) ES2356774T3 (ru)
HN (1) HN2008000497A (ru)
HR (1) HRP20110085T1 (ru)
IL (1) IL190466A0 (ru)
MA (1) MA29887B1 (ru)
NO (1) NO20081488L (ru)
PE (1) PE20070767A1 (ru)
PL (1) PL1940353T3 (ru)
PT (1) PT1940353E (ru)
RS (1) RS51615B (ru)
SI (1) SI1940353T1 (ru)
TN (1) TNSN08094A1 (ru)
TW (1) TW200744664A (ru)
UA (1) UA90911C2 (ru)
WO (1) WO2007039201A2 (ru)
ZA (1) ZA200802729B (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009006130A2 (en) * 2007-06-28 2009-01-08 Bausch & Lomb Incorporated Salt free hyaluronate ophthalmic solution
US20090196833A1 (en) * 2008-02-06 2009-08-06 Adherex Technologies Inc. Compositions comprising topical dpd inhibitors and methods of using same in the treatment of hand-foot syndrome
DE102009003942A1 (de) * 2009-01-07 2010-07-08 D2O Biosience Group Ltd., Hamilton Verwendung von Deuteriumoxid zur Behandlung Virus-basierter Erkrankungen des Auges
PT2898888T (pt) 2014-01-22 2019-07-16 Visufarma B V Composição que compreende iota-carragenina contra conjuntivite viral
BR112018072647A2 (pt) * 2016-05-06 2019-02-19 SaCSh Corp. composições oftálmicas
CN113712928A (zh) * 2021-09-29 2021-11-30 重庆市力扬医药开发有限公司 经口腔粘膜吸收的溴夫定药物

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002056913A2 (en) * 2001-01-17 2002-07-25 Berlin-Chemie Ag Stabilized brivudine topical formulations containing metal oxide pigments
WO2003051375A1 (en) * 2001-12-19 2003-06-26 Menarini Ricerche S.P.A. Stabilized brivudine topical formulations

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002056913A2 (en) * 2001-01-17 2002-07-25 Berlin-Chemie Ag Stabilized brivudine topical formulations containing metal oxide pigments
WO2003051375A1 (en) * 2001-12-19 2003-06-26 Menarini Ricerche S.P.A. Stabilized brivudine topical formulations

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DE CLERCQ ERIK: "(E)5-(2-bromoviny1)-2'-deoxyuridine (BVDU)", MEDICINAL RESEARCH REVIEWS, vol. 25, no. 1, January 2005 (2005-01), pages 1-20, XP002442047, ISSN: 0198-6325, the whole document esp. page 3, lines 5-14, esp. page 8, lines 3-6 *
JOHNE C. ET AL.: "Herstellung und Analytik von Brivudin-Augentropfen 0,1%", KRANKENHAUSPHARMAZIE, DEUTSCHER APOTHEKER VERLAG, STUTTGART, DE, vol. 23, no. 4, 2002, page 174, XP008080972, ISSN: 0173-7597, cited in the application, page 174, left-hand column, line 26 - column 2, line 18 *
MAUDGAL P.C. ET AL.: "Bromovinyldeoxyuridine treatment of herpetic keratitis clinically resistant to other antiviral agents", CURRENT EYE RESEARCH, IRL PRESS, OXFORD, GB, vol. 10 Suppl, 1991, pages 193-199, XP008080989, ISSN: 0271-3683, abstract page 193, right-hand column, line 24 - page 194, left-hand column, line 6, page 195, left-hand column, line 17 - line 20 *
MAUDGAL P.C. ET AL.: "Comparative evaluation of BVDU ((E)-5-(2-bromovinyl)-2'-deoxyuridine) in thetreatment of experimental herpes simplex keratitis in rabbits", BULLETIN DE LA SOCIETE BELGE D'OPHTALMOLOGIE, BRUXELLES, BE, vol. 186, 1979, pages 109-118, XP008080995, ISSN: 0081-0746, the whole document esp. page 111, lines 20-34 *

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20110085T1 (hr) 2011-03-31
DE602006018505D1 (de) 2011-01-05
SI1940353T1 (sl) 2011-03-31
WO2007039201A2 (en) 2007-04-12
NO20081488L (no) 2008-03-26
PL1940353T3 (pl) 2011-05-31
AR056551A1 (es) 2007-10-10
WO2007039201A3 (en) 2007-10-04
IL190466A0 (en) 2008-11-03
KR20080053319A (ko) 2008-06-12
DK1940353T3 (da) 2011-01-24
CN101272765A (zh) 2008-09-24
ECSP088310A (es) 2008-05-30
ATE489076T1 (de) 2010-12-15
PE20070767A1 (es) 2007-08-13
EA200800646A1 (ru) 2008-10-30
US20080249061A1 (en) 2008-10-09
BRPI0616449A2 (pt) 2011-06-21
EP1940353A2 (en) 2008-07-09
TW200744664A (en) 2007-12-16
PT1940353E (pt) 2011-02-25
JP2009509993A (ja) 2009-03-12
ZA200802729B (en) 2009-09-30
AP2008004394A0 (en) 2008-04-30
UA90911C2 (ru) 2010-06-10
ES2356774T3 (es) 2011-04-13
MA29887B1 (fr) 2008-10-03
EP1940353B1 (en) 2010-11-24
HN2008000497A (es) 2010-09-10
DE102005046769A1 (de) 2007-04-05
CR9839A (es) 2008-10-31
RS51615B (en) 2011-08-31
CA2624111A1 (en) 2007-04-12
CY1111059T1 (el) 2015-06-11
AU2006299115A1 (en) 2007-04-12
TNSN08094A1 (en) 2009-07-14
AU2006299115A2 (en) 2008-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL192821C (nl) Oftalmische oplossing.
US11285163B2 (en) Ophthalmic solution
US20090286718A1 (en) Stable Aqueous Cyclosporin Compositions
KR101777157B1 (ko) 귀 염증 치료용 플루오시놀론 아세토나이드의 맑은 수용액
EP2389939A1 (en) Use of prostaglandins F2alpha and analogues for the healing of corneal and conjunctival lesions
US20060148686A1 (en) Ophthalmic compositions comprising steroid and cyclosporine for dry eye therapy
WO2010059894A1 (en) Ocular formulations of norketotifen
WO2004069157A2 (en) Combinational use of long-acting and short-acting anti-histamines for ocular allergies
EP2219601A2 (en) Non-aqueous water-miscible materials as vehicles for drug delivery
JP2011521957A (ja) 自己防腐エマルジョン
EP2734206A1 (en) Fixed dose combination of bimatoprost and brimonidine
EA012975B1 (ru) Фотостабильная фармацевтическая композиция, содержащая бривудин, для лечения герпетического кератита
CA3001957C (en) Ophthalmic solution of difluprednate
US20060134060A1 (en) Ophthalmic compositions comprising Aloe Vera
WO2012026609A1 (ja) 点眼用水性組成物
US20240173331A1 (en) Nasal compositions comprising alcaftadine
TWI768056B (zh) 倍氯松的水包油奈米乳液組成物
WO2024110503A1 (en) Methods for treating eyetear film deficiency
WO2024129675A1 (en) Tacrolimus compositions and methods of use
TW202211919A (zh) 蕈毒鹼性促效劑眼用製劑及其用途
JP2023550393A (ja) セチリジン及びトコフェルソランを含む眼科用組成物
US20160095861A1 (en) Ophthalmic ointments comprising valganciclovir hydrochloride for treating infective eye diseases

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU