TWI768056B - 倍氯松的水包油奈米乳液組成物 - Google Patents

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Abstract

其係關於具有連續的水相及分散的油小滴的水包油奈米乳液組成物，其中該奈米乳液包含：(a)倍氯松；(b)一或多種油組份；及(c)一或多種介面活性劑；加上一或多種醫藥上可接受的賦形劑或載劑，其中：該奈米乳液之滲透壓係包含100mOsm/Kg至500mOsm/Kg；該小滴之平均大小係包含1nm至500nm；該等油組份與該等油組份及一或多種介面活性劑之和之間的重量比率係包含0.001至0.5；該油組份與倍氯松之間的重量比率係包含1：1至200：1；及該介面活性劑與倍氯松之間的重量比率係包含2：1至200：1。
其亦係關於用於其製備的程序、其作為醫藥品及於發炎性疾病或病況之預防及/或治療中的用途。

Description

倍氯松的水包油奈米乳液組成物
本發明係關於藥學之領域。具體言之，其係關於含有倍氯松的組成物。更具體地，本發明係關於倍氯松之水包油奈米乳液組成物、用於其等之製備的程序、以及其等作為醫藥品及特別係於發炎性疾病或病況之預防及/或治療中的用途。
丙酸倍氯松係具有CAS編號25122-46-7的[17-(2-氯乙醯基)-9-氟基-11-羥基-10,13,16-三甲基-3-側氧基-6,7,8,11,12,14,15,16-八氫環戊[a]菲-17-基]丙酸酯之國際非專屬藥名(INN)。丙酸倍氯松之結構對應於式(I)：
Figure 107119689-A0202-12-0001-1
丙酸倍氯松係用於治療種種發炎性疾病的醣皮質素類型的皮質類固醇。
於一方面，丙酸倍氯松係用於治療皮膚病症，包括濕疹、唇疱疹、牛皮癬、及硬化性苔藓。其亦用於治療數種自體免疫疾病，包括斑禿、白斑病、扁平苔蘚(自體免疫皮膚結節)、及蕈狀肉芽腫(T細胞皮膚淋巴 瘤)。其具有非常高的效力且典型不應以封閉敷料使用、或用於延長持續使用。其可呈外用調配物的形式，諸如洗髮精、慕思、軟膏及潤膚霜劑呈現。
另一方面，亦已揭示過丙酸倍氯松展現強力的抗發炎作用，且因此可以點眼劑的形式使用以治療種種眼疾病，例如外及前眼部之發炎性疾病，諸如眼瞼炎、結膜炎、角膜炎、鞏膜炎、上鞏膜炎、虹膜炎、虹膜睫狀體炎及眼色素層炎以及於眼手術後出現的發炎性疾病。
然而，由於丙酸倍氯松於水中的溶解度低，製備含有丙酸倍氯松而不傷害其藥動學及藥效學特性的穩定組成物係困難的。
即使獲得丙酸倍氯松之調配物有如此困難，最尖端所屬技術領域中存在著一些含有丙酸倍氯松的調配物。特別地，歐洲專利案編號EP0844001揭示丙酸倍氯松之水包油乳液，其包含液體石蠟油及磷脂以供滴注入眼中。對於眼投予，該等乳液具有廣為人知的限制，如調配物之黏度使視覺模糊或患者缺乏順從性。具體言之，此等乳液具有有限的生體可用率及滲透性。因此，將乳液外用投予至眼後的眼生體可用率仍係尚未被令人滿意地解決的挑戰。
此外，眼組成物之另一個限制係其等之滅菌。最尖端所屬技術領域中已揭示過數種涉及可能影響倍氯松穩定性的熱或輻射程序的用於滅菌眼組成物的技術。特別地，於歐洲專利案編號EP0844001中揭示的組成物需要複雜的製造程序以得到活性成分之一致的分佈，其可能傷害藥物物質(更進一步為高度敏感性分子，例如倍氯松)之穩定性。
此外，PCT專利申請案WO2017037663揭示用於治療牛皮癬的丙酸倍氯松之外用水包油奈米乳液，其中該組成物包含高量的醇類、油組份及介面活性劑。於此專利申請案中揭示的組成物由於高比例的溶劑或對於該等投予途徑而言係不適當的組份而仍然具有不適當的於眼或黏膜的忍受性的問題。此 外，用於獲得如此組成物的方法需要高能方法，其損害該藥物之穩定性行為。最後，PCT專利申請案WO2017037663並未提及活性成分自該組成物的釋放且並未表明相關活性。
因此，基於所屬技術領域中已知者，對於尋找於施用其後具有適當藥動學及藥效學特性以及適當的忍受性的穩定的含丙酸倍氯松組成物仍然有空間。
發明人已發現穩定的水包油奈米乳液組成物，其含有倍氯松且具有低油組份及介面活性劑之含量以及特定的該油組份或該介面活性劑相對於活性成分之量之間的重量比率及特定的油之量相對於油組份及介面活性劑之和之間的重量比率，其允許於施用後具有良好的感覺及亦具有對於發炎性疾病或病況之預防及/或治療而言係恰當的藥動學及藥效學特性。
另一方面，本發明之奈米乳液組成物具有良好的穩定性，甚至是活性成分或最終組成物之良好的穩定性。另一方面，本發明之奈米乳液組成物亦允許有效量的倍氯松至治療區域的良好釋放及吸收而有較少與倍氯松之過度分佈有關的副作用。且，最後，本發明之奈米乳液於投予後亦具有舒服的感覺及忍受性。
因此，本發明之第一方面係關於具有連續的水相及分散的油小滴的水包油奈米乳液組成物，其中該奈米乳液包含：(a)治療有效量的倍氯松或其醫藥上可接受的鹽或酯；(b)一或多種油組份；及(c)一或多種介面活性劑；加上一或多種醫藥上可接受的賦形劑或載劑，其中：該奈米乳液組成物之滲透壓係包含100mOsm/Kg至500mOsm/Kg；該小滴之平均大小係包含1nm至500nm；該等油組份與該等油組份及一或多種介面活性劑之和之間的重量比率係包 含0.001至0.5；該油組份與倍氯松或其醫藥上可接受的鹽或酯之間的重量比率係包含1：1至200：1；且該介面活性劑與倍氯松或其醫藥上可接受的鹽或酯之間的重量比率係包含2：1至200：1。
本發明之第二方面係關於用於製備如於本發明之第一方面中界定的水包油奈米乳液組成物的程序，其包含：(a)藉由混合倍氯松與該等油組份及該等介面活性劑製備其油相；(b)製備該水相；(c)在於步驟(b)中獲得的水相中乳化於步驟(a)中獲得的油相；(d)視需要地，於步驟(a)、步驟(b)或步驟(c)之後調整其pH；其滲透壓；其pH及其滲透壓；及(e)視需要地，於步驟(a)、步驟(b)或步驟(c)中添加一或多種另外的醫藥上可接受的賦形劑或載劑。
本發明之第三方面係關於如於本發明之第一方面中界定的水包油奈米乳液組成物，其係供用作為醫藥品。
且，本發明之第四方面係關於如於本發明之第一方面中界定的水包油奈米乳液組成物，其係供於發炎性疾病或病況之預防及/或治療中使用。
所有於本申請案之本文中使用的術語(除非另外指出)應以其等如所屬技術領域中所知的一般意義理解。於本申請案中使用的某些術語之其他更具體的定義係如於以下提出的且係意欲於本說明書及申請專利範圍通篇中一致地適用，除非另外明確地提出的定義提供更寬廣的定義。
對於本發明之目的，任何所給出的範圍包括該範圍之低端點及 高端點二者。
術語「倍氯松」於本申請案之本文中使用係論及式(II)之化合物。
Figure 107119689-A0202-12-0005-2
倍氯松可呈鹽的形式或呈酯的形式。特別地，倍氯松可呈對應於以上界定的式(I)之化合物的其之丙酸酯的形式。
術語「奈米乳液」係論及膠體分散系統，其包含至少二個不混溶的相，一個相以具有1nm至500nm的平均大小的小滴的形式分散於另一個相。
術語「平均(average)大小」及「平均(mean)大小」具有相同的意義且係可互換地使用。其等係論及該等小滴之平均直徑。此等系統之平均大小可藉由所屬技術領域中具有通常知識者已知的標準程序測量。於本發明中，該等小滴之平均大小之測量係藉由動態光散射(DLS)執行。DLS利用膠體之二個常見特徵：廷得耳效應(散射)及布朗運動，其等使得光以不同的強度散射。時間之分析係基於使用數學模型的強度波動，允許平均大小之測定(參照Hassan,P.等人，“Making sense of Brownian motion：colloid characterization by dynamic light scattering”,Langmuir,2015,vol.31,pp.3-12)。特別地，該等小滴之直徑係使用Zetasizer Nano ZS(Malvern儀器)測定。
本發明之奈米乳液組成物係水包油奈米乳液。術語「水包油」及「O/W」具有相同的意義且係可互換地使用。其等係論及其中油係以小滴的形式分散於整個水相的奈米乳液。
術語「百分比(%)以重量計」、「重量/重量%」及「w/w%」具有相同的意義且係可互換地使用。其等係論及該組成物之各個成分相較於該組成物之總重的百分比。
術語「重量比率」係論及給定化合物相較於另一個給定化合物(例如該油組份與倍氯松之間)於重量的關係。
術語「體積比率」係論及給定化合物相較於另一個給定化合物(例如於比較性經緩衝溶液樣本中的乙腈及水之間)於體積的關係。
術語「滲透壓」係論及導致溶液之滲透壓(或滲透克分子)每公斤溶劑的溶質之莫耳。該滲透壓係藉由使用滲壓計測量樣本之凝固點下降測定。
術語「pH」係定義成由適合的經適當地標準化的電位感測器及測量系統給出的值。該測量系統傳統上已稱為「pH計」。奈米乳液之pH係藉由藥典傳統方法測量。
如於以上提及的，本發明之第一方面係關於水包油奈米乳液，其包含治療有效量的倍氯松或其醫藥上可接受的鹽或酯。表現方式「治療有效量」於本文中使用係論及倍氯松或其醫藥上可接受的鹽或酯之量，其(當投予時)足以預防目標疾病或病況之症狀之一或多者之發展或將其等減輕至某種程度。根據本發明的特殊所投予倍氯松之劑量當然會藉由圍繞該例子的特殊情況(包括所投予的活性倍氯松、投予之途徑、欲治療的特殊病況、及類似的考量)決定。
於一個實施方式中，倍氯松係呈醫藥上可接受的鹽的形式。術語「醫藥上可接受的鹽」用於本文中涵蓋自醫藥上可接受的非毒性酸(包括無機或有機酸)形成的鹽。關於該等鹽並無限制，除了若用於治療目的，其等必須係醫藥上可接受的。倍氯松之鹽可自醫藥上可接受的非毒性酸(包括無機及 有機酸)製備。如此酸包括醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、麩胺酸、溴氫酸、溴氯酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、苦杏仁酸、甲磺酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、及對甲苯磺酸以及其他。
於一個實施方式中，倍氯松係呈醫藥上可接受的酯的形式。術語「醫藥上可接受的酯」用於本文中涵蓋自醫藥上可接受的非毒性酸(包括無機或有機酸)形成的酯。關於該等酯並無限制，除了若用於治療目的，其等必須係醫藥上可接受的。倍氯松之酯可自醫藥上可接受的非毒性酸(包括無機及有機酸)製備。如此酸包括醋酸、丁酸、丙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、麩胺酸、溴氫酸、溴氯酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、苦杏仁酸、甲磺酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸及對甲苯磺酸以及其他。於一個實施方式中，倍氯松係呈選自由丁酸倍氯松及丙酸倍氯松所組成的群組酯的形式；較佳係式(I)之丙酸倍氯松。
於一個實施方式中，本發明之組成物係以下者：其中倍氯松之治療有效量係包含0.001%至0.1%以重量計，較佳係包含0.01%至0.05%以重量計；更佳更0.05%以重量計。於一個實施方式中，該組成物係以下者：包含0.001%至0.1%以重量計的丙酸倍氯松；較佳係包含0.01%至0.05%以重量計的丙酸倍氯松。
術語「油」於本文中係以一般意義使用以鑑認於室溫下典型係油膩的、黏稠的且為液體的廣泛類型的物質。本文中界定的油可來自動物、礦物、植物或合成來源。術語「油組份」係論及於膠體分散液中的油、或多種油之組合。術語「室溫」係論及於無加熱或冷卻下的環境之溫度，且及一般係20℃至25℃.
於一個實施方式中，本發明之奈米乳液之油組份係單甘油酯、 二甘油酯、或三甘油酯之(C4-C20)烷酯及其等之混合物。於一個實施方式中，該單甘油酯、二甘油酯或三甘油酯之(C4-C20)烷酯係中鏈三甘油酯。術語「中鏈三甘油酯」及「MCT」具有相同的意義且係可互換地使用且係論及甘油及(C6-C12)脂肪酸之三酯。MCT之實例包括己酸(C6)、辛酸(C8)、癸酸(C10)及月桂酸(C12)。該MCT之三個脂肪酸殘基可係相同或不同，較佳係有二個不同的脂肪酸殘基。於一個實施方式中，該油係選自己酸、辛酸、癸酸、月桂酸及其等之混合物的中鏈三甘油酯；較佳該油係辛酸/癸酸三甘油酯。本發明之包含MCT作為油組份的奈米乳液組成物係特別有利的，因為倍氯松於MCT中的溶解度極高，且接著使用MCT允許本發明之奈米乳液中的油含量之減低。
於供選擇的實施方式中，本發明之奈米乳液之油組份係單甘油酯、二甘油酯或三甘油酯以外者，係選自由以下者所組成的群組：油酸乙酯、油酸癸酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、異硬脂酸異丙酯、異硬脂醇異硬脂酸酯、甘油單硬脂酸酯、乳酸肉豆蔻酯、羥基硬脂酸乙基己酯、天竺葵酸乙基己酯、三異辛精(triethylhexanoin)、異十六烷、輕質礦物油、礦物油、植物油、三異壬精(triisononanoin)、苯甲酸(C12-C15)烷酯、及其等之混合物；較佳地，係選自由以下者所組成的群組：油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、異硬脂酸異丙酯、異硬脂醇異硬脂酸酯、油酸癸酯、蓖麻油、摩洛哥堅果(argan)油、三異壬精、苯甲酸(C12-C15)烷酯、及其等之混合物。
術語「烷基」係論及含有於說明書或申請專利範圍中具體界定的碳原子之數目的飽和、支鏈或直鏈烷基鏈。
術語「植物油」係論及自植物萃取的三甘油酯。植物油之實例係摩洛哥堅果油、玉米油、棕櫚油、椰子油、棉籽油、橄欖油、花生油、菜籽油、葵花油、芝麻油、大豆油、紅花油、蓖麻油、橄欖油、及其等之混合物。
於一個實施方式中，該油組份係單甘油酯、二甘油酯、或三甘 油酯之(C6-C12)烷酯及除了以上界定的單甘油酯、二甘油酯或三甘油酯以外的油之混合物。於一個實施方式中，該油係MCT及蓖麻油之混合物。
如於以上提及的，該油組份與倍氯松或其醫藥上可接受的鹽或酯之間的重量比率係包含1：1至200：1。於一個實施方式中，該油組份與倍氯松或其醫藥上可接受的鹽或酯之間的重量比率係包含1：1至100：1；較佳係包含1：1至90：1。
術語「介面活性劑」於本文中使用係論及一種化合物，其降低二個液體之間或液體與固體之間的表面張力或介面張力。介面活性劑具有疏水性部分及親水性部分。取決於該親水性部分之性質，該介面活性劑被分類為非離子性(具有不帶電但為極性的親水性部分的介面活性劑)、陰離子性(當該親水性部分含有帶負電的基團時)、陽離子性(當該親水性部分含有帶正電的基團時)或兩性(當該當該親水性部分含有具有陽離子性基團及陰離子性基團二者時)。
於一個實施方式中，本發明之奈米乳液之一或多種介面活性劑係非離子性介面活性劑。非離子性介面活性劑之實例包括(但不限於)(C30-C40)烷基聚(環氧乙烷)、聚(環氧乙烷)及聚(環氧丙烷)之嵌段共聚物(商業上稱為泊洛沙姆(Poloxamer)或泊洛沙胺(Poloxamine))、(C8-C14)烷基聚葡萄糖苷，包括辛基葡萄糖苷及癸基麥芽糖苷、脂肪醇，包括鯨蠟醇及油醇、椰油醯胺(cocamide)MEA、椰油醯胺DEA、去水山梨醇酯及其衍生物或去水山梨醇酯乙氧基化物及其衍生物。
於一個實施方式中，本發明之奈米乳液之一或多種介面活性劑係選自由以下者所組成的群組的非離子性介面活性劑：具有30至40個氧伸乙基單元的聚氧化乙烯蓖麻油，特別係聚氧化乙烯35蓖麻油(亦以聚乙二醇35蓖麻油為人所知；以Kolliphor® EL、Cremophor® EL銷售)、具有40至60個氧伸乙 基單元的聚氧化乙烯氫化蓖麻油，特別係聚氧化乙烯40氫化蓖麻油(亦以聚乙二醇40氫化蓖麻油為人所知；以Cremophor® RH40銷售)、聚氧乙烯20去水山梨醇單油酸酯(亦以聚山梨醇酯80為人所知且以Tween® 80銷售)、聚氧乙烯20去水山梨醇單硬脂酸酯(亦以聚山梨醇酯60為人所知且以Tween® 60銷售)、聚氧乙烯20去水山梨醇三油酸酯(亦以聚山梨醇酯85為人所知，以Tween® 85銷售)、聚氧乙烯20去水山梨醇三硬脂酸酯(亦以聚山梨醇酯65為人所知，以Tween® 65銷售)、聚氧乙烯20去水山梨醇單月桂酸酯(亦以聚山梨醇酯20為人所知)、聚氧乙烯20去水山梨醇單棕櫚酸酯(亦以聚山梨醇酯40為人所知)、聚氧乙烯4去水山梨醇單月桂酸酯(亦以聚山梨醇酯21為人所知且以Tween® 21銷售)、去水山梨醇三油酸酯(以Span®85銷售)、去水山梨醇三硬脂酸酯、去水山梨醇倍半油酸酯、去水山梨醇油酸酯(以Span®80銷售)、去水山梨醇硬脂酸酯、去水山梨醇異硬脂酸酯、去水山梨醇棕櫚酸酯、去水山梨醇月桂酸酯(以Span®20銷售)、聚乙二醇十六烷基醚(以Brij® C10銷售)、甘油硬脂酸酯(以Cithrol® GMS40銷售)、甘油單油酸酯、乙二醇硬脂酸酯、乙二醇二硬脂酸酯、D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)、具有2個氧伸乙基單元的聚氧化乙烯硬脂基醚、具有2至20個氧伸乙基單元的聚氧化乙烯蓖麻油、鯨蠟硬脂醇、硬脂醇、油醇聚醚(oleth)-2、壬基酚聚醚(nonoxynol)、辛基酚聚醚(octoxynol)、辛苯酚聚甲烯、聚氧化乙烯40硬脂酸酯、聚(環氧乙烷)-聚(環氧丙烷)共聚物(特別係泊洛沙姆188及泊洛沙姆407)及其等之混合物。
於一個實施方式中，本發明之奈米乳液之一或多種介面活性劑係選自由以下者所組成的群組的非離子性介面活性劑：聚氧化乙烯35蓖麻油、聚氧化乙烯40氫化蓖麻油、聚氧乙烯20去水山梨醇單油酸酯、聚氧乙烯20去水山梨醇單硬脂酸酯聚氧乙烯20去水山梨醇三油酸酯、聚氧乙烯20去水山梨醇 單月桂酸酯、聚氧乙烯20去水山梨醇三硬脂酸酯、聚氧乙烯20去水山梨醇單棕櫚酸酯、聚乙二醇十六烷基醚、甘油硬脂酸酯、D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚氧基40硬脂酸酯、去水山梨醇單月桂酸酯、辛基酚聚醚40及其等之混合物。於一個實施方式中，本發明之奈米乳液之一或多種介面活性劑係選自由聚氧乙烯20去水山梨醇單油酸酯及聚氧化乙烯35蓖麻油所組成的群組的非離子性介面活性劑。
於一個實施方式中，本發明之奈米乳液之一或多種介面活性劑係選自由以下者所組成的群組的非離子性介面活性劑：去水山梨醇酯乙氧基化物衍生物、去水山梨醇酯衍生物、聚(環氧乙烷)-聚(環氧丙烷)共聚物、聚氧化乙烯35蓖麻油、聚氧化乙烯40氫化蓖麻油、聚氧化乙烯40硬脂酸酯、辛基酚聚醚40、D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)、及其等之混合物。
如於以上提及的，該介面活性劑與倍氯松或其醫藥上可接受的鹽或酯之間的重量比率係包含2：1至200：1。於一個實施方式中，該介面活性劑與倍氯松或其醫藥上可接受的鹽或酯之間的重量比率係包含2：1至190：1；較佳係包含2：1至180：1。
如於以上亦提及的，本發明之奈米乳液具有包含0.001至0.5的該等油組份與該等油組份及該一或多種介面活性劑之和之間的重量比率。於一個實施方式中，該等油組份與該等油組份及該介面活性劑之和之間的重量比率係包含0.001至0.4；較佳係包含0.005至0.4；更佳係包含0.005至0.3。
於一個實施方式中，本發明之奈米乳液具有包含100mOsm/Kg至500mOsm/kg；較佳係包含150mOsm/Kg至400mOsm/kg的滲透壓。於一個實施方式中，當本發明之奈米乳液係眼用組成物時，則該滲透壓係包含120mOsm/Kg至380mOsm/Kg。此係有利的，因為此等組成物係等張的且因此適用於眼投予。
於一個實施方式中，本發明之奈米乳液具有包含1nm至500nm；較佳係包含1nm至250nm的小滴平均大小。於一個實施方式中，當本發明之奈米乳液係眼用組成物時，則該小滴之平均大小係包含1nm至250nm。此係有利的，因為該奈米乳液組成物係透明的且避免視覺模糊之不舒服感覺。
於一個實施方式中，本發明之奈米乳液具有包含4.0至8.0；較佳係包含4.5至7.4的pH。於一個實施方式中，當本發明之奈米乳液係眼用組成物時，則該組成物之pH包含4.5至7.4(如淚液之pH)。
於一個實施方式中，本發明之奈米乳液具有包含0%至3%以重量計的乙醇之量；較佳該乙醇之量係包含0%至2%以重量計。此係有利的，因為較低量的乙醇允許減低用於眼用、鼻用或口頰投予途徑時的不舒服的感覺。
如於以上提及的，本發明之奈米乳液亦包含一或多種醫藥上可接受的賦形劑或載劑。術語「可接受的賦形劑或載劑」係論及可接受的物質、組成物或媒劑，其包括(但不限於)pH調整劑、保存劑、抗氧化劑、螫合劑、穩定劑、增黏劑、黏著性聚合物、穿透增強劑及張力劑。各個組份在與該組成物之其他成分係相容的意義上必須係可接受的。其必須亦適用於與人類及動物之組織或器官接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應、致免疫性或其他問題或併發症且與合理的利害比率相符。
於一個實施方式中，本發明之奈米乳液進一步包含一或多種pH調整劑。術語「pH調整劑」係論及酸或鹼或其等之混合物，其可用於將終產物之pH調整至所欲的水平，而不影響該乳液之穩定性。於一個實施方式中，本發明之奈米乳液進一步包含選自由以下者所組成的群組的pH調整劑：乳酸及其鹽(諸如乳酸鈉、乳酸鉀及乳酸鈣)、檸檬酸及其鹽(諸如檸檬酸鈉、檸檬酸鉀、檸檬酸鈣、檸檬酸鋰、檸檬酸三鈉及檸檬酸氫二鈉)、酒石酸及其鹽(諸如酒石酸鈉酒石酸鉀、酒石酸鈣及酒石酸鋰)、醋酸及其鹽(諸如醋酸鈉、 醋酸鉀及醋酸鈣)、氫氯酸、硼酸及其鹽(硼酸鈉)、硫酸及其鹽(諸如硫酸鈉及硫酸鉀)、硝酸、氫氯酸、磷酸及其鹽(諸如磷酸鹽二氫鈉、磷酸單氫鈉、磷酸二氫鉀磷酸鋰、磷酸鉀及磷酸鈣)、碳酸及其鹽(諸如碳酸鈉、碳酸氫鈉及碳酸氫鉀)、順丁烯二酸及其鹽(順丁烯二酸鋰、順丁烯二酸鈉、順丁烯二酸鉀及順丁烯二酸鈣)、琥珀酸及其鹽(琥珀酸鋰、琥珀酸鈉、琥珀酸鉀及琥珀酸鈣)、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙醇胺、二異丙醇胺、氨、三(羥甲基)胺基甲烷、三(羥甲基)胺基甲烷氫氯化物、及其等之混合物。於一個實施方式中，該pH調整劑係選自由三(羥甲基)胺基甲烷、三(羥甲基)胺基甲烷氫氯化物、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鈉及其等之混合物所組成的群組。
於一個實施方式中，本發明之奈米乳液進一步包含選自由以下者所組成的群組的pH調整劑：醋酸、硼酸、山梨酸、檸檬酸、磷酸、磷酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀及其鹽、氫氯酸、氫氧化鈉、硫代硫酸鈉、亞硫酸鈉、硫酸鈉、三(羥甲基)胺基甲烷、三(羥甲基)胺基甲烷氫氯化物、碳酸氫鈉、硼酸鈉、醋酸鈉、重硫酸鈉、苯甲酸鈉、檸檬酸鈉及其等之混合物。
於一個較佳的實施方式中，該pH調整劑係三(羥甲基)胺基甲烷及其鹽。本發明之奈米乳液中的pH調整劑之量係包含0.01%至3%以重量計。
於一個實施方式中，本發明之奈米乳液進一步包含一或多種穩定劑。術語「穩定劑」係論及一種化合物，其增強該奈米乳液及/或該活性成分之穩定性。於一個實施方式中，該穩定劑係水溶性聚合物，例如聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、其鹽、及其等之混合物；較佳係聚乙烯吡咯啶酮。於一個實施方式中，該穩定劑係三(羥甲基)胺基甲烷及或三(羥甲基)胺基甲烷氫氯化物。使用三(羥甲基)胺基甲烷及其鹽係特別有利的，因為允許降解產物之總量 之減低，其意謂本發明之奈米乳液中的活性成分之穩定性係高於在最尖端所屬技術領域中。本發明之奈米乳液中的穩定劑之量係包含0.01%至15%以重量計。
於一個實施方式中，本發明之奈米乳液進一步包含一或多種生物黏著性聚合物。術語「生物黏著性聚合物」係論及一種物質，其可增加本發明之組成物之滯留時間。適用於本發明的生物黏著性聚合物之實例包括聚乙烯吡咯啶酮，諸如普維酮K 17、普維酮K25、普維酮K 30及普維酮K 90F；聚乙烯醇；三仙膠；瓜爾膠；維綸膠(welan gum)；結蘭膠(gellan gum)；黃蓍膠；長角豆膠；瓊脂；甲基纖維素；乙基纖維素；羥乙基纖維素；羥乙基甲基纖維素；羥丙基纖維素；羥丙基甲基纖維素；羥丙基甲基纖維素酞酸酯；羥丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯；羧甲基纖維素鈉；羧甲基纖維素鈣；聚乙二醇；甘油；鹿角菜膠；藻酸；藻酸鈉；藻酸鉀；丙二醇藻酸酯；玻尿酸；玻尿酸鈉；聚(丙烯酸)衍生物，諸如卡波姆(carbomer)及polycarbol；泊洛沙姆；幾丁聚醣及幾丁聚醣衍生物；乙烯基甲基醚/順丁烯二酸酐共聚物；麥芽糊精；及其等之混合物。於一個實施方式中，本發明之組成物包含聚乙烯吡咯啶酮作為生物黏著性聚合物。於一個實施方式中，該生物黏著性聚合物係以基於該等組成物之總重0.01%至15%以重量計的量存在。
於一個實施方式中，本發明之奈米乳液進一步包含一或多種保存劑。術語「保存劑」係論及一種化合物，其保存免受微生物及/或真菌污染。適用於本發明的保存劑之實例包括(但不限於)氯化苄烷銨、西他氯銨(cetalkonium chloride)、氯化本索寧、洛赫西定、苯甲醇、氯丁醇、2-苯基乙醇、對羥苯甲酸丙酯、對羥苯甲酸甲酯、醋酸苯汞、硼酸苯汞、去氫醋酸鈉、山梨酸硝酸苯汞、氯化鯨蠟基吡啶、西曲溴銨(cetrimonium bromide)、溴甲苯、過硼酸鈉、乙汞硫柳酸鈉及其等之混合物。本發明之奈米乳液中的保存劑 之量係包含0%至1%以重量計。
於一個實施方式中，本發明之奈米乳液進一步包含一或多種張力劑。術語「張力劑」係論及一種化合物，其可用於調整該奈米乳液之滲透壓。於一個實施方式中，該張力劑係選自由以下者所組成的群組：氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、磷酸鈉、磷酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈣、乳酸鈉、山梨醇、甘露醇、木糖醇、右旋糖、聚乙二醇、丙二醇、右旋糖聚糖、及其等之混合物；較佳係甘油。本發明之奈米乳液中的張力劑之量係包含0%至15%以重量計。
於一個實施方式中，本發明之奈米乳液進一步包含一或多種螫合劑。術語「螫合劑」及「鉗合劑」具有相同的意義且係可互換地使用。其等係論及一種化合物，其能夠錯合離子。螫合劑之實例係檸檬酸，特別係檸檬酸一水合物、EDTA(乙二胺四醋酸)及其鹽，諸如二鉀EDTA、二鈉EDTA、鈣二鈉EDTA、鈉EDTA及三鈉EDTA、反丁烯二酸、蘋果酸及麥芽醇。於一個實施方式中，該螫合劑係選自由依地酸鈉、檸檬酸、及其等之鹽及其等之混合物所組成的群組。本發明之奈米乳液中的螫合劑之量係包含0%至2%以重量計。
術語「穿透增強劑」於本文中使用係論及一種物質，其增強藥物穿透。穿透增強劑之實例係介面活性劑，諸如去水山梨醇單月桂酸酯、去水山梨醇單棕櫚酸酯、去水山梨醇三油酸酯、聚氧乙烯20去水山梨醇單月桂酸酯、聚氧乙烯20去水山梨醇單棕櫚酸酯、聚氧乙烯5去水山梨醇單油酸酯、聚氧乙烯20去水山梨醇三油酸酯、聚氧乙烯9月桂基醚、聚氧乙烯23月桂基醚、聚氧乙烯20鯨蠟基醚、聚氧乙烯20油基醚、聚乙二醇十八烷基醚、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯50硬脂酸酯、棕櫚醯基肉鹼、癸酸鈉、十二烷基硫酸鈉、膽汁酸，諸如去氧膽酸、牛膽酸、牛去氧膽酸、熊去氧膽酸、及牛熊去氧膽酸、脂肪酸，諸如癸酸、辛酸及油酸、勞拉氯銨(lauralkonium chloride)、氯化苄烷銨、西他氯銨、西曲溴銨、洛赫西定二葡萄糖酸酯、苯甲醇、氯丁醇、 2-苯基乙醇、對羥苯甲酸酯、對羥苯甲酸丙酯及對羥苯甲酸甲酯、EDTA、1-十二烷基氮雜環庚-2-酮(月桂氮酮)、六亞甲基月桂醯胺、六亞甲基辛醯胺、癸基甲基亞碸、皂素、環糊精、pz-胜肽、α-胺基酸、氯化鯨蠟基吡啶、細胞鬆弛素、親離子團或其等之混合物。本發明之奈米乳液中的穿透增強劑之量係包含0.01%至10%以重量計。
於一個實施方式中，本發明之奈米乳液包含：0.001%至0.1%以重量計的倍氯松或其醫藥上可接受的鹽或酯；較佳係丙酸倍氯松；0.001%至20%以重量計的一或多種油組份；0.002%至20%以重量計的一或多種介面活性劑；對於100%為足夠的量的水；及視需要的，對於具有係包含4.0至8.0的pH為足夠的量的pH調整劑；及視需要的，對於具有係包含100mOsm/Kg至500mOsm/Kg的滲透壓為足夠的量的張力劑。
於一個實施方式中，本發明之奈米乳液包含：0.01%至0.05%以重量計的倍氯松其醫藥上可接受的鹽或酯；丙酸倍氯松；0.01%至10%以重量計的一或多種油組份；0.02%至10%以重量計的一或多種介面活性劑；對於100%為足夠的量的水；及視需要的，對於具有係包含4.0至8.0的pH為足夠的量的pH調整劑；及視需要的，對於具有係包含100mOsm/Kg至500mOsm/Kg的滲透壓為足夠的量的張力劑。
於一個實施方式中，本發明之奈米乳液包含：0.001%至0.1%以重量計的倍氯松或其醫藥上可接受的鹽或酯；較佳係丙酸倍氯松；0.001%至20%以重量計的中鏈脂肪酸三甘油酯；0.002%至20%以重量計的聚氧乙烯20去水山梨醇單油酸酯；對於100mL為足夠的量的水；視需要的，對於具有係包含4.0至8.0的pH為足夠的量的三(羥甲基)胺基甲烷；及視需要的，對於係包含100mOsm/Kg至500mOsm/Kg的滲透壓為足夠的量的甘油。
於一個實施方式中，本發明之奈米乳液包含：0.01%至0.05% 以重量計的倍氯松或其醫藥上可接受的鹽或酯；較佳係丙酸倍氯松；0.01%至10%以重量計的中鏈脂肪酸三甘油酯；0.02%至10%以重量計的聚氧乙烯20去水山梨醇單油酸酯；對於100mL為足夠的量的水；視需要的，對於具有係包含4.0至8.0的pH為足夠的量的三(羥甲基)胺基甲烷；及視需要的，對於係包含100mOsm/Kg至500mOsm/Kg的滲透壓為足夠的量的甘油。
於一個實施方式中，本發明之奈米乳液組成物係眼用組成物、耳用組成物、鼻用組成物或口頰組成物。於一個實施方式中，本發明之奈米乳液組成物係呈點眼劑、滴耳劑、滴鼻劑或口噴霧劑的形式。
於一個實施方式中，該奈米乳液組成物係呈點眼劑的形式的眼用組成物。此係有利的，因為本發明之奈米乳液係透明的，而於使用後避免諸如視覺模糊及灼熱感的不舒服的感覺。當該奈米乳液係眼用組成物時，其應係無菌的。術語「無菌的」係論及一種奈米乳液組成物，其已經滅菌處理且其無活細菌、真菌或其他微生物。於一個實施方式中，該奈米乳液組成物係無菌的眼用組成物。
於一個實施方式中，該奈米乳液組成物係多劑眼用組成物且該組成物進一步包含以上界定的保存劑。於一個實施方式中，該奈米乳液組成物係單劑眼用組成物。此係有利的，因為此等奈米乳液不需要於該組成物中包含保存劑。
本發明之第二方面係關於用於製備以上界定的奈米乳液的程序。本發明之奈米乳液組成物可根據用於奈米乳液(特別係水包油奈米乳液)之製備的最尖端所屬技術領域中廣為人知的方法製備。適合的賦形劑及/或載劑(及其等之量)可由所屬技術領域中具有通常知識者根據正製備的調配物之類型輕易決定。
於一個實施方式中，用於製備本發明之奈米乳液的程序係藉由 相轉變組成(PIC)執行。於一個實施方式中，用於製備以上界定的水包油奈米乳液組成物的程序包含：(a)藉由混合倍氯松與該等油組份及該等介面活性劑製備其油相；(b)製備該水相；(c)在於步驟(b)中獲得的水相中乳化於步驟(a)中獲得的油相；(d)視需要地，於步驟(a)、步驟(b)或步驟(c)之後調整其pH；其滲透壓；其pH及其滲透壓；及(e)視需要地，於步驟(a)、步驟(b)或步驟(c)中添加一或多種另外的醫藥上可接受的賦形劑或載劑。
於一個實施方式中，步驟(a)係藉由於適合的容器中混合直到獲得均質混合物來執行。
於一個實施方式中，步驟(b)係藉由溶解或分散該水相之組份來執行。於一個實施方式中，步驟(b)被執行對於具有均質摻合物而言為適當的時段。
於一個實施方式中，步驟(c)係藉由以該水相乳化該油相並於介於10℃至60℃之間的溫度下保持連續混合程序來執行。於一個實施方式中，步驟(c)係於在步驟(a)中獲得的油相之溫度接近在步驟(b)中獲得的水相之溫度時執行。表現方式「該油相之溫度接近該水相之溫度」意謂該溫度值由於測量誤差而係「大約的」。應瞭解「接近」對應於給定溫度值±10℃。該值之變異性係源於該方法之固有敏感性。
本發明之奈米乳液可藉由於溫和條件下的簡單程序執行而不需要於高壓下的均質化步驟。與高能程序(例如高壓力及超音波)相關的方法可能負面地影響活性成分之架儲期及最終劑型之穩定性。因此，用於製備本發明之奈米乳液的程序對於活性成分之穩定性而言係有利的。
於一個實施方式中，當該奈米乳液組成物係無菌組成物時，則以上界定的程序進一步包含滅菌步驟。於一個實施方式中，該滅菌步驟係於步驟(a)；步驟(b)；步驟(c)；步驟(d)或步驟(e)之後執行。於一個實施方式中，該 滅菌程序係於步驟(e)之後執行。該滅菌步驟可根據最尖端所屬技術領域中廣為人知的方法執行。於一個實施方式中，該滅菌步驟係藉由選自由以下者所組成的群組的方法執行：過濾、高壓蒸氣滅菌法、加熱、輻射照射、及其等之組合；較佳該滅菌步驟係藉由過濾執行。於一個實施方式中，本發明之程序進一步包含滅菌過濾。由於其小滴之平均大小及柔韌性，該奈米乳液可藉由過濾滅菌，此係有利的，因為其使用溫和條件及不需要可能負面地影響活性成分之穩定性的高溫或輻射程序。因此，涉及滅菌過濾的用於製備本發明之奈米乳液的程序對於該活性成分及該奈米乳液之穩定性係有利的。
所有以上針對本發明之奈米乳液組成物揭示的實施方式亦適用於用於其製備的程序。
本發明之奈米乳液組成物可藉由以上界定的其之製備程序來界定，且因此可藉由本發明之程序獲得的本發明之奈米乳液組成物被視為本發明之部分。對於本發明之目的，表現方式「可獲得的」、「獲得的」及同等的表現方式係可互換地使用，且於任何例子中，表現方式「可獲得的」涵蓋表現方式「獲得的」。
所有以上針對本發明之奈米乳液組成物以及針對其之製備程序揭示的實施方式亦適用於可藉由該用於製備的程序獲得的奈米乳液。
本發明之第三方面係關於以上界定的奈米乳液組成物，其係供用作為醫藥品。
如於以上提及的，本發明之第四方面係關於以上界定的奈米乳液組成物，其係供於發炎性疾病或病況之預防及/或治療中使用。此方面亦可構想成以上界定的奈米乳液組成物於製備用於預防及/或治療發炎性疾病或病況的醫藥品的用途。其亦係關於用於預防及/或治療患有或易於患有發炎性疾病或病況的哺乳類動物的方法，其中該方法包含將包含治療有效量的倍氯松或 其醫藥上可接受的鹽或酯加上一或多種醫藥上可接受的賦形劑或載劑的以上界定的奈米乳液組成物投予至該哺乳類動物。
於一個實施方式中，該發炎性疾病或病況係選自由眼發炎性疾病或病況、耳發炎性疾病或病況、及口咽發炎性疾病或病況所組成的群組。
於一個實施方式中，該發炎性疾病或病況係眼發炎性疾病或病況。於一個實施方式中，該眼發炎性疾病或病況係選自由以下者所組成的群組：與眼手術後相關的發炎及疼痛；眼色素層炎，例如前眼色素層炎(虹膜炎及虹膜睫狀體炎)或中間眼色素層炎(睫狀體炎)；毒性前部症候群；青光眼睫狀體炎危機或高血壓前眼色素層炎，例如posner-Schlossman症候群；交感性眼炎，例如眼內手術或穿透性創傷後繼發的雙眼肉芽腫性全眼色素層炎；涉及眼的自體免疫疾病，例如Cogan氏症候群或Reiter氏症候群；過敏性結膜炎，例如季節性過敏性結膜炎、多年性過敏性結膜炎、春季角膜結膜炎及異位性角膜結膜炎；眼瞼炎；間質性角膜炎；邊緣角膜炎(卡他性潰瘍)；細菌、病毒、或真菌結膜炎；及嚴重乾眼症。
於一個實施方式中，該發炎性疾病或病況係耳發炎性疾病或病況。於一個實施方式中，該耳發炎性疾病或病況係選自由以下者所組成的群組：外耳道炎，例如瀰漫性、局部性或濕疹性耳炎；中耳炎，例如急性或慢性；涉及耳道的異位性皮膚炎。
於一個實施方式中，該發炎性疾病或病況係口咽發炎性疾病或病況。於一個實施方式中，該口咽發炎性疾病或病況係選自由以下者所組成的群組：咽炎；急性會厭炎；過敏性喉炎；非感染性急性喉炎；扁平苔蘚；口瘡口炎及類天疱瘡。
所有以上對於本發明之奈米乳液組成物揭示的實施方式亦適用於該藉由其之用途限制的奈米乳液組成物。
於說明書及申請專利範圍通篇，字詞「包含」及此字詞之變體非意欲排除其他技術特徵、添加事物、組份、或步驟。此外，字詞「包含」涵蓋「由...所組成的」之例子。本發明之其他目的、優點及特徵對所屬技術領域中具有通常知識者而言於檢視說明書後會變得很明顯或可藉由本發明之實施來學習。以下實施例係以實例的方式提供，且其等非意欲為本發明之限制。此外，本發明涵蓋所有可能的於本文中描述的特殊及較佳的實施方式之組合。
實施例 1.水包油奈米乳液 1.1.組成物 A.本發明之組成物
實施例1-22闡明本發明之含有式(I)之丙酸倍氯松的奈米乳液。
表1A-1C闡明按照本發明之範圍內的實施例1-22之奈米乳液之定量性組成，其中其等之組份之量係以各個成分相對於該組成物之總重的百分比(%)以重量計表現。此外，實施例1-22之奈米乳液之滲透壓係包含100mOsm/Kg至500mOsm/Kg，其小滴之平均大小係包含1nm至500nm且其pH係包含4.0至8.0。
Figure 107119689-A0202-12-0022-4
「q.s.」意謂足夠的量
Figure 107119689-A0202-12-0023-5
「q.s.」意謂足夠的量
Figure 107119689-A0202-12-0024-7
「q.s.」意謂足夠的量
B.比較性組成物
實施例23-33闡明含有式(I)之丙酸倍氯松的落於本發明之範圍外的組成物。
表1D-1E闡明實施例23-33之比較性組成物的定量性組成，其中 該等組份之量係以相對於該組成物之總重的各個成分之百分比(%)以重量計的方式表現。
具體言之，比較性組成物24、25、26及29落於本發明之範圍外，因為其油組份與其油組份及介面活性劑之和之間的重量比率係高於提出的0.5之限制的0.7。此外油及介面活性劑之百分比係高於對應於本發明之奈米乳液者。比較性組成物30及31係具有高於200：1的其介面活性劑及倍氯松或其醫藥上可接受的鹽或酯之間的重量比率的奈米乳液。比較性組成物23及27落於本發明之範圍外，因為非係奈米乳液。組成物23及27係微胞溶液而無油組份之正面活性，且組成物23亦如於倍氯松調配物之先前技術中描述地含有高百分比的醇。組成物28係懸浮液，因此丙酸倍氯松並不適當地溶解。等組成物32及33係用於藥理學研究的安慰劑。
Figure 107119689-A0202-12-0025-8
「q.s.」意謂足夠的量
Figure 107119689-A0202-12-0026-9
「q.s.」意謂足夠的量
C.比較性經緩衝溶液
比較性經緩衝溶液闡明含有式(I)之丙酸倍氯松的落於本發明之範圍外的組成物。此等比較性經緩衝溶液係用於穩定性試驗(參照1.3節)。
表2闡明於pH 6.0、pH 6.8及pH 7.4下的比較性經緩衝溶液之定量性組成，其中該等組份之量係以相較於該溶液之最終體積的克數表現。
Figure 107119689-A0202-12-0027-10
「q.s.」意謂足夠的量
1.2.製備程序 A.本發明之組成物
本發明之實施例1-22之組成物係按照如以下界定的程序製備：
步驟1(油相)：於適合的反應器中摻合丙酸倍氯松、油及介面活性劑以獲得均質混合物。
步驟2(水相)：於分開的反應器中放入水。
步驟3：將該水相伴隨攪拌逐步加至該油相直到獲得奈米乳液。將水及油相之溫度保持恆定在大約25℃。
步驟4：於該水相、油相或奈米乳液中添加其他賦形劑或載劑，取決於其等之溶解度。
B.比較性組成物
本發明之實施例23之比較性組成物係按照如以下界定的程序製備：
步驟1.於適合的反應器中攪拌倍氯松及乙醇直到完全溶解。
步驟2.於適合的容器中，將PVAc-PVCap-PEG溶解於水中。
步驟3.將倍氯松溶液伴隨持續攪拌逐步加至該聚合物溶液直到獲得均質組成物。
本發明之實施例24-26及29-33之比較性組成物係按照本文描述的程序製備
步驟1(油相)：於適合的反應器中摻合丙酸倍氯松、油及介面活性劑以獲得均質相。
步驟2(水相)：將於該油相中不包括的賦形劑溶解於水中。
步驟3：將該水相伴隨攪拌逐步加至該油相直到獲得奈米乳液。
本發明之實施例27之比較性組成物係按照本文中描述的程序製備：
步驟1.於適合的反應器中攪拌倍氯松及D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)直到獲得均質混合物。
步驟2.於適合的容器中，將結蘭膠溶解於水中。
步驟3.將該水溶液伴隨持續攪拌逐步加至該介面活性劑及倍氯松混合物直到獲得均質組成物。
步驟4.添加甘油並攪拌該調配物直到均質。
本發明之實施例28之比較性組成物係按照本文中描述的程序製備：
步驟1.於適合的反應器中攪拌倍氯松及石油脂直到獲得均質混合物。
C.比較性經緩衝溶液
比較性經緩衝組成物係按照本文描述的程序製備：將磷酸二氫鈉一水合物及磷酸氫二鈉二水合物溶解於乙腈/水 (體積比率1：1)並隨後立即將丙酸倍氯松溶解於所得的介質中。
1.3.穩定性試驗
丙酸倍氯松於該等奈米乳液組成物中的化學穩定性係與經緩衝溶液於相同的pH下比較以評估該奈米乳液之保護性功效。
A.樣本
測試樣本：將實施例11之本發明之奈米乳液組成物調整至6.0、6.8及7.4的pH。
於1.2節中揭示的比較性經緩衝溶液樣本。
B.方法
於A節中提及的樣本係按照於USP<18334>專文丙酸倍氯松中描述的針對有機雜質的分析方法(於2017年6月可於該藥典之網站http：//www.pharmacopeia.cn/v29240/usp29nf24s0_m18334.html#usp29nf24s0_m18334得到)分開地分析
所利用的色層分析系統係由具有於240nm的紫外線偵測的Agilent 1290高效液相色層分析組成。將Kromasil C18(150 x 4.6mm，5μm)管柱用於雜質之分離。
樣本係藉由以水/乙腈(1：1)體積：體積將大約1g的各個組成物稀釋至5ml的最終體積來製備。
C.條件
將樣本分別於6.0、6.8及7.4的pH下維持於70℃下24小時。
於該時間後，分析樣本。
D.結果
表3闡明於將樣本維持於在B節中提及的條件下後偵測到的降解產物及任何個別的降解產物之總量之百分比。具體言之，以重量百分比(%)表現的任何個別的降解產物之量以及降解產物之總量係於以下表格中顯示。
Figure 107119689-A0202-12-0030-11
如於表3之結果中顯示的，在本發明之奈米乳液中存在的丙酸倍氯松於所有所測試的pH下相較於在比較性經磷酸鹽緩衝的溶液中所攜帶的丙酸倍氯松皆遠較穩定。
具體言之，於pH 6.0下，相較於在本發明之奈米乳液中在該比較性溶液中有7倍的降解產物。此外，相較於在本發明之奈米乳液中，於pH 6.8下在該比較性溶液中有14倍的降解產物，且於pH 7.4下有53倍的降解產物。
因此，本發明之奈米乳液組成物若與溶液作比較改善丙酸倍氯 松之穩定性，此外本發明之組成物亦符合ICH Harmonised Tripartite Guideline新藥物產品中的雜質Q3B(R2)之規格之嚴格法規事務要求。
1.4.試管內藥物釋放性能試驗
對於外用組成物的性能試驗之目標係測量藥物自劑型的釋放。垂直擴散槽(VDC或Franz槽)系統係測量藥物自膠態劑型的釋放之簡單、可靠、且可再現的方法。
藥物釋放可藉由基於擴散方程式的數學模型(例如由Higuchi公開的模型，其往往被使用)描述。此模型以時間之平方根之函數(斜率μg/h1/2)的形式描述當漏槽狀態(sink condition)被維持時的藥物之釋放。該斜率可被視作為活性成分自所測試的組成物釋放的速率。
A.樣本
測試樣本：實施例7、11及22之本發明之奈米乳液組成物。
比較性樣本：實施例26、28及29之比較性組成物。
B.方法
遞送系統及儲庫之間的擴散性傳播係通過惰性、高度滲透性支撐膜(多硫烷Tuffryn膜0.45μm)發生。該膜使產品及接受介質保持分開且區別。該膜係經挑選以提供最少的可能擴散阻力且非速率控制性。
C.條件
釋放速率實驗係於32℃±1℃下進行，。為達成漏槽狀態，接受介質係5% TPGS水溶液。將測試及比較性樣本放置於放置在15-mm直徑孔口 Franz槽中的膜上。取樣係於4h期間執行，且被提取的體積係以新鮮的接受介質置換。接受物中的丙酸倍氯松之量係於每個取樣時間按照於丙酸倍氯松USP專文中描述的針對有機雜質的分析方法(於2017年6月可於該藥典之網站http：//www.pharmacopeia.cn/v29240/usp29nf24s0_m18334.html#usp29nf24s0_m18334得到)針對每個釋放槽作測定。
平均累積釋放量(μg)係針對所測試的不同調配物作計算，且線性函數係使用時間之平方根作為自變數來建立。斜率係評估藥物自不同組成物釋放的速率之主要因數。
D.結果
丙酸倍氯松自本發明之組成物及自於本發明中揭示的比較性組成物的釋放顯示至該線性數學擴散模型的良好平差。此係針對接近1的係數之值(R2)展示，如於以下表4中描述地。
表4闡明以μg/h1/2表現的斜率值及係數R2值。
Figure 107119689-A0202-12-0032-12
然而，只有本發明之組成物顯示活性成分之快速遞送，同時比較性組成物具有倍氯松自該組成物的不完全且低的遞送。該等高斜率值確認了本發明之組成物中的倍氯松之快速遞送(參照實施例7、11及22)，同時比較 性組成物(實施例26、28及29)顯現低斜率值，其與低且不完全的遞送相關連。
具體言之，相較於比較性樣本，於本發明之奈米乳液中攜帶的活性成分以較高的量及速率被釋放至接受介質。然而，比較性組成物之效力由於倍氯松對於目標生物組織的接近受限而受損，同時該等奈米乳液允許活性成分之正確釋放。此行為特別適用於眼用、鼻用或口頰投予，因為於該等位置受限的滯留時間係挑戰且及活性成分必須以更快速且有效的方式遞送。
2.藥理學效力研究 A.忍受性 A.1.試管內忍受性 A.1.1.角膜細胞試管內忍受性研究(STE方法) 樣本
測試樣本：實施例2、4、8、11、14、16、19及20之奈米乳液。
比較性樣本：比較性實施例24、25、26、30及31之奈米乳液。
材料及方法
STE試驗方法(OECD TG 491)係基於測試化學物(物質及混合物)誘發細胞毒性的能力評估其眼危害可能性的試管內方法。此實驗之目標係界定眼用奈米乳液中的丙酸倍氯松之細胞毒性作用之特徵。
將SIRC(Statens Serum Institut兔角膜)細胞接種於無菌的96槽孔微過濾盤中並將其維持於培養中直到會合。將測試調配物於生理鹽水 (PBS)中以所決定的濃度稀釋並將培養基於5分鐘的期間以倍氯松奈米乳液置換。之後，細胞生存力係藉由MTT分析測定。細胞死亡率係以百分比的形式表現且其係相對於生理鹽水對照組針對各個測試濃度作計算。
結果
所測試的本發明之奈米乳液於所測試的濃度未顯示細胞毒性且因此其等按STE計分被歸類為極低刺激物，表明無眼傷害可能性。然而，以上提及的比較性實施例之組成物之培養顯示細胞毒性作用。
因此，本發明之奈米乳液並不展現眼危害可能性且必須被視為於眼層級被良好地容忍，同時比較性組成物會係刺激物且不適用於眼用投予途徑。
A.1.2.內耳細胞試管內忍受性研究 樣本
測試樣本：實施例2、4、8、11、14、16及20之奈米乳液。
比較性樣本：比較性實施例24、30及31之奈米乳液。
材料及方法
HEI-OC1(House Ear Institute-柯蒂氏器-1)細胞株係最常使用的對於研究目的可得的耳細胞株之一。HEI-OC1細胞表現數種柯蒂氏器感覺細胞之特色分子標記(參照Kalinec GM、等人，“A cochlear cell line as an in vitro system for drug ototoxicity screening”.Audiol.Neurootol.2003；vol.8,pp.177-89)。此分析之目的係測試丙酸倍氯松奈米乳液對於耳用投予的潛在耳毒性。
將HEI-OC1細胞塗盤於無菌96槽孔微過濾盤中並於24小時後於5 分鐘的期間以於生理鹽水(PBS)中以5%及0.05%稀釋的倍氯松奈米乳液處理。之後，細胞生存力係藉由係藉由MTT分析測定。細胞死亡率係以百分比的形式表現且其係相對於生理鹽水對照組對各個測試濃度作計算。
結果
對於所測試的本發明之奈米乳液未觀察到細胞毒性。然而，比較性組成物之培養於5%的濃度顯示高度細胞死亡率。
因此，本發明之奈米乳液展現低耳用刺激可能性，同時比較性調配物不適用於耳用投予。
A.2.活體內眼忍受性研究 樣本
測試樣本：本發明之實施例11之奈米乳液。
比較性樣本：實施例27之比較性組成物。
對照組樣本：實施例32之媒劑。
材料及方法
-此研究之目標係評估不同的丙酸倍氯松之調配物之眼刺激可能性。
-將雄性紐西蘭兔用於此試驗。
-所使用的方案係基於TG405：OCDE化學品測試規範：急性眼刺激/腐蝕(2012)。
-將兔子於不同的組(包括對照組及測試組)中分配。治療涉及將以上定義的對照組樣本、測試樣本及比較性樣本一日7次投予至各個動物之 雙眼。因此，各個樣本係於將下眼瞼輕輕拉離眼球後放置於結膜下囊中。於施用後，使眼瞼閉上並輕輕地使其保持閉闔以預防物質流失。結膜、角膜、眼瞼及虹膜係每日於給藥前及最後一次給藥後30分鐘時使用狹縫燈根據來自TG405：OCDE化學品測試規範：急性眼刺激/腐蝕(2012)的眼病變分級來檢查。將對照組未經治療動物用作為參考。
結果
於本發明之奈米乳液之投予後於經治療的動物之眼的角膜、眼瞼、虹膜或結膜中未觀察到眼異常(混濁、發紅或腫脹)。因此，本發明之奈米乳液必須被視為於眼層級並非刺激物。然而，使用如於以上提及的比較性樣本獲得的結果顯示為刺激物且不適用於眼用投予。
B.對於眼內壓(IOP)的作用之研究 樣本
測試樣本：實施例7及10之奈米乳液。
對照組樣本：陽性對照組：地塞米松0.1%。
陰性對照組：0.9%氯化鈉鹽水溶液
材料及方法
-所使用的實驗室動物係血壓正常的白化紐西蘭兔。使該等兔適應調整及維持穩定的眼內壓(IOP)之晝夜循環所需的光暗週期(12/12小時)。
-將兔子於不同的組中分配：陽性對照組(陽性對照組樣本)、陰性對照組(陰性對照組樣本)及二個測試組(二個測試樣本)。
-治療涉及將地塞米松注射至眼前房中，同時對於剩下的組；各個動物係以對照組樣本或測試組成物外用地滴注各隻眼一日4次15日。
-該等組之IOP之測量係一日進行二次。於在各個動物的滴注後，觀察眼表面上的各個化合物之不良效應之可能性。
結果
本發明之奈米乳液(實施例7及10)之試驗於15日間隔試驗期間未顯示於眼內壓的顯著改變。具體言之，於實施例7之奈米乳液之投予後，未觀察到眼內壓之統計上顯著的提高。同時，使用實施例10之奈米乳液之投予未觀察到改變。
另一方面，以室內投予地塞米松(陽性對照組)治療的動物展現眼內壓值之統計上顯著的提高。
此外，對於所測試的樣本，未於眼科檢查之任何者中觀察到眼表面不良效應(顯示極小改變或值得提及的觀察結果)。
因此，本發明之奈米乳液應被視為於治療期間(即於15日的滴注期期間)係安全的。因為於試管內忍受性試驗獲得負面結果，所以比較性樣本不適用於在動物模型中測試。
C.抗發炎效力研究 C.1.試管內抗發炎效力研究 樣本
測試樣本：實施例2、6、7、10、11、16、21及22之奈米乳液。
材料及方法
THP-1細胞株係衍生自急性單核球性白血病患者的永生人類單核球細胞株。將THP-1細胞塗盤，以LPS及IFNγ誘發發炎並將細胞培養24小時。之後，將細胞以測試樣本處理欲測試的調配物係以培養基稀釋並培養另外24小時。蛋白質濃度係藉由ELISA使用BDOptEIA人類TNFα Elisa套組根據(BD 555212)測量。細胞介素水平之抑制百分比係相對於經刺激組(其被設為100%表現水平)作計算。
結果
本發明之奈米乳液組成物顯示減少TNFα之蛋白質表現的抗發炎性活性，其抑制之百分比接近100%。此等結果確認活性成分被釋放至培養基及正確的抗發炎活性。
C.2.活體內抗發炎效力研究 C.2.1.i)手術後發炎性之兔模型(腔液穿刺術) 樣本
測試樣本：實施例10及18
比較性樣本：實施例23
對照組樣本：陰性對照組1：鹽水溶液
陰性對照組2：媒劑實施例33
材料及方法
抗發炎效力試驗係於藉由眼前房腔液穿刺術創造的手術後發炎之兔急性模型中執行。
將接受腔液穿刺術的動物分配至不同的組：陰性對照組(陰性 對照組樣本)、比較性測試組(比較性樣本)及二個測試組(測試樣本)。眼前房腔液穿刺術係以接附至注射器的針執行且移出水狀液之樣本。於距離第一次腔液穿刺術2小時後，執行第二次腔液穿刺術以收集水狀液以用於生物化學評估。水狀液中的前列腺素E2(PGE2)之水平係藉由ELISA(R&D Systems SKGE004B)評估。
結果
此研究之目標係評估本發明之奈米乳液之丙酸倍氯松之抗發炎效力。
本發明之奈米乳液相較於對照組顯著地減少PGE2之水狀液濃度。然而，比較性組成物之投予並未顯示任何對PGE2生物標記的功效，顯示明顯缺乏效力。
因此，本發明之奈米乳液應被視為有效於眼發炎性疾病或病況之治療。
引用文獻表
1. 491 OECD化學品測試規範。用於鑑認以下者的短時間暴露試管內測試方法i)化學品誘發性嚴重眼傷害及ii)對於眼刺激或嚴重眼傷害而言不需要分類的化學品。
2. Hassan, P.等人, “Making sense of Brownian motion: colloid characterization by dynamic light scattering”, Langmuir, 2015, vol. 31, pp.3-12。
3. ICH Harmonised Tripartite規範新藥物產品中的雜質Q3B(R2)。
4. Kalinec GM、Webster P、Lim DJ、Kalinec F: A cochlear cell line as an in vitro system for drug ototoxicity screening”. Audiol. Neurootol. 2003; vol. 8, pp.177-89。
5. TG405:OCDE化學品測試規範：急性眼刺激/腐蝕(2012)。
6. USP <18334>專文丙酸倍氯松。於2017年6月可於網站http://www.pharmacopeia.cn/v29240/usp29nf24s0_m18334.html#usp29nf24s0_m18334得到。
7. 歐洲專利案編號EP0844001。
8. PCT專利申請案WO2017037663。

Claims (15)

  1. 一種具有連續的水相及分散的油小滴的水包油奈米乳液組成物，其中該奈米乳液包含：(a)治療有效量的倍氯松或其醫藥上可接受的鹽或酯；(b)一或多種油組份；及(c)一或多種介面活性劑；加上一或多種醫藥上可接受的賦形劑或載劑，其中：該奈米乳液組成物之滲透壓係包含100mOsm/Kg至500mOsm/Kg；該小滴之平均大小係包含1nm至500nm，其係藉由動態光散射測量；該等油組份與該等油組份及一或多種介面活性劑之和之間的重量比率係包含0.001至0.5；該油組份與倍氯松或其醫藥上可接受的鹽或酯之間的重量比率係包含1：1至200：1；且該介面活性劑與倍氯松或其醫藥上可接受的鹽或酯之間的重量比率係包含2：1至200：1。
  2. 如請求項1所述之水包油奈米乳液組成物，其包含0.001%至0.1%以重量計的丙酸倍氯松。
  3. 如請求項1所述之水包油奈米乳液組成物，其中該pH係包含4.0至8.0。
  4. 如請求項1所述之水包油奈米乳液組成物，其中該等油組份與該等油組份及一或多種介面活性劑之和之間的重量比率係包含0.001至0.4。
  5. 如請求項1所述之水包油奈米乳液組成物，其中該油組份與倍氯松或其醫藥上可接受的鹽或酯之間的重量比率係包含1：1至100：1。
  6. 如請求項1所述之水包油奈米乳液組成物，其中該介面活性劑與 倍氯松或其醫藥上可接受的鹽或酯之間的重量比率係包含2：1至190：1。
  7. 如請求項1所述之水包油奈米乳液組成物，其中該奈米乳液組成物中的乙醇之量係包含0%至3%以重量計。
  8. 如請求項1所述之水包油奈米乳液組成物，其中該油組份係選自由以下者所組成的群組：蓖麻油；甘油單硬脂酸酯；油酸乙酯；油酸癸酯；肉豆蔻酸異丙酯；棕櫚酸異丙酯；異硬脂酸異丙酯；異硬脂醇異硬脂酸酯；乳酸肉豆蔻酯；礦物油；輕質礦物油；植物油；甘油與(C 6-C 12)烷基脂肪之單酯、二酯或三酯；及其等之混合物。
  9. 如請求項1所述之水包油奈米乳液組成物，其中該介面活性劑係選自由以下者所組成的群組的非離子性介面活性劑：去水山梨醇酯乙氧基化物衍生物、去水山梨醇酯衍生物、聚(環氧乙烷)-聚(環氧丙烷)共聚物、聚氧化乙烯35蓖麻油、聚氧化乙烯40氫化蓖麻油、聚氧化乙烯40硬脂酸酯、辛基酚聚醚(octoxynol)40、D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)、及其等之混合物。
  10. 如請求項1所述之水包油奈米乳液組成物，其進一步包含選自由以下者所組成的群組的pH調整劑：醋酸、硼酸、山梨酸、檸檬酸、磷酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、氫氯酸、氫氧化鈉、硫代硫酸鈉、亞硫酸鈉、硫酸鈉、三(羥甲基)胺基甲烷、三(羥甲基)胺基甲烷氫氯化物、碳酸氫鈉、硼酸鈉、醋酸鈉、重硫酸鈉、苯甲酸鈉、檸檬酸鈉及其等之混合物。
  11. 如請求項1所述之水包油奈米乳液組成物，其進一步包含選自由以下者所組成的群組的張力劑：氯化鈉、甘油、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、丙二醇及其等之混合物。
  12. 如請求項1所述之水包油奈米乳液組成物，其係呈眼用組成物、鼻用組成物、耳用組成物或口頰組成物的形式。
  13. 一種用於製備如於請求項1-12中之任一項中界定的水包油奈米乳液組成物的程序，其包含：(a)藉由混合倍氯松與該等油組份及該等介面活性劑製備其油相；(b)製備該水相；(c)在於步驟(b)中獲得的水相中乳化於步驟(a)中獲得的油相；(d)視需要地，於步驟(a)、步驟(b)或步驟(c)之後調整其pH；其滲透壓；其pH及其滲透壓；及(e)視需要地，於步驟(a)、步驟(b)或步驟(c)中添加一或多種另外的醫藥上可接受的賦形劑或載劑。
  14. 如於請求項1-12中之任一項中界定的水包油奈米乳液組成物，其係供用作為醫藥品。
  15. 如於請求項1-12中之任一項中界定的水包油奈米乳液組成物，其係供於發炎性疾病或病況之預防及/或治療中使用。
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