KR20200019945A - 클로베타솔의 수중유 나노에멀젼 조성물 - Google Patents

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아킬루에 하비에르 사나구스틴
그리스 마리아 델 카르멘 렌디네스
가냔 마리아 이사벨 델가도
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라보라토리오스 에스에이엘브이에이티, 에스.에이.
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Abstract

연속 수성상 및 분산된 오일 액적을 갖는 수중유 나노에멀젼 조성물에 관한 것으로, 상기 나노에멀젼은 (a) 클로베타솔; (b) 하나 이상의 오일 성분; 및 (c) 하나 이상의 계면활성제;를 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 포함하고, 상기 나노에멀젼의 오스몰농도 (osmolality)는 100 mOsm/Kg 내지 500 mOsm/Kg이고; 동적 광산란 (Dynamic light scattering)으로 측정된 액적 평균 크기는 1 nm 내지 500 nm이며; 오일 성분, 및 오일 성분과 하나 이상의 계면활성제의 합의 중량비가 0.001 내지 0.5이고; 오일 성분, 및 클로베타솔의 중량비는 1:1 내지 200:1이며; 및 계면활성제, 및 클로베타솔의 중량비는 2:1 내지 200:1이다. 또한 이의 제제, 이의 의약으로서 및 염증성 질환 또는 병태의 예방 및/또는 치료에서의 용도에 대한 방법에 관한 것이다.

Description

클로베타솔의 수중유 나노에멀젼 조성물
본 발명은 약학 분야에 관한 것이다. 특히, 이는 클로베타솔 (clobetasol)을 함유하는 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 클로베타솔의 수중유 (oil-in-water) 나노에멀젼 (nanoemulsion) 조성물, 이의 제조방법뿐만 아니라 의약 (medicament)으로써 및 특히 염증성 질환 또는 병태의 예방 및/또는 치료에서 이의 용도에 관한 것이다.
클로베타솔 프로피오네이트 (Clobetasol propionate)는 국제일반명(International Nonproprietary Name: INN)으로 [17-(2-클로로아세틸)-9-플루오로-11-히드록시-10,13,16-트리메틸-3-옥소-6,7,8,11,12,14,15,16-옥타히드로시클로펜타[a]페난드렌-17-일] 프로파노에이트이며 CAS 번호 25122-46-7을 갖는다. 클로베타솔 프로피오네이트의 구조는 하기 화학식 (I)에 해당한다:
Figure pct00001
클로베타솔 프로피오네이트는 다양한 염증성 질환의 치료를 위해 사용되는 글루코코르티코이드 (glucocorticoid) 부류의 코르티코스테로이드 (corticosteroid)이다.
한편으로는, 클로베타솔 프로피오네이트는 습진 (eczema), 구순포진 (herpes labialis), 건선 (psoriasis) 및 태선 경화증 (lichen sclerosus)을 포함한 피부 장애의 치료를 위해 사용된다. 또한 원형탈모증 (alopecia areata), 백반증 (vitiligo), 편평태선 (lichen planus)(자가 면역 피부 결절), 및 균상식육종 (mycosis fungoides)(T-세포 피부 림프종)을 포함한 여러 자가 면역 질환을 치료하기 위해 사용된다. 이는 매우 높은 효능 (potency)을 지니고 있으며 일반적으로 폐쇄 드레싱 (occlusive dressing)과 함께 또는 장기간 연속 사용으로는 사용되지 않아야 한다. 이는 샴푸, 무스 (mousse), 연고 (ointment) 및 연화 크림 형상 (emollient cream presentations)과 같은 국소 제제의 형태일 수 있다.
한편, 클로베타솔 프로피오네이트는 또한 강력한 항염증 작용을 나타내므로 다양한 안구 (ocular) 질환, 예를 들어 외부 (external) 및 전방 (anterior) 안구 부위의 염증성 질환 (예: 안검염 (blepharitis), 결막염 (conjunctivitis), 각막염 (keratitis), 공막염 (scleritis), 상공막염 (episcleritis), 홍채염 (iritis), 홍채모양체염 (iridocyclitis) 및 포도막염 (uveitis))뿐만 아니라 안구 수술 후에 발병된 염증성 질환의 치료에 점안액 (eye drops)의 형태로 유용한 것으로 개시되어 있다.
그러나, 클로베타솔 프로피오네이트의 낮은 수중 용해도로 인해, 이의 약동학적 (pharmacokinetic) 및 약력학적 (pharmacodynamics) 특성을 훼손시키지 않으면서 클로베타솔 프로피오네이트를 함유하는 안정한 조성물을 제조하는 것은 어렵다.
클로베타솔 프로피오네이트의 제제를 수득하는 데 이러한 어려움이 있지만, 당해 기술분야에서 클로베타솔 프로피오네이트를 함유하는 일부 제제가 존재한다. 특히, 유럽 특허 번호 EP0844001은 눈에 주입되기 위한 액상 파라핀 오일 및 인지질을 포함하는 클로베타솔 프로피오네이트의 수중유 에멀젼을 개시하고 있다. 상기 에멀젼은 제제의 점도로 인해 시야가 흐려지거나 환자 순응도가 부족하기 때문에, 안구 투여에 대한 한계가 잘 인지되어 있다. 특히, 이들 에멀젼은 제한된 생체이용률 (bioavailability) 및 투과성 (permeability)을 갖는다. 따라서, 눈에 에멀젼의 국소 투여 후 안구 생체이용률은 여전히 만족스럽게 해결되지 않은 과제로 남아있다.
또한, 안구 조성물에 대한 추가 제약은 이들의 살균 (sterilization)에 있다. 클로베타솔 안정성에 영향을 줄 수 있는 열 또는 방사선 처리를 포함하여 안구 조성물을 멸균하는 몇 가지 기술이 당해 기술분야에 개시되어 있다. 특히, 유럽 특허 번호 EP0844001에 개시된 조성물은 약물 물질의 안정성을 훼손시킬 수 있어서 활성 성분의 균일한 분포를 얻기 위해 복잡한 제조 방법을 필요로 하며, 클로베타솔과 같은 매우 민감한 분자의 경우 더욱 그러하다.
게다가, PCT 특허 출원 WO2017037663은 건선의 치료를 위한 클로베타솔 프로피오네이트의 국소 수중유 나노에멀젼을 개시하며, 여기서 조성물은 다량의 알코올, 오일 성분 및 계면활성제를 포함한다. 본 특허 출원에 개시된 조성물은 여전히 이러한 투여 경로에 대해 용매 또는 부적합한 성분의 높은 비율로 인해 안구 또는 점막에서 내약성 (tolerability)이 부적합하다는 문제를 갖는다. 또한, 이러한 조성물을 수득하는 방법은 약물의 안정성 거동을 손상시키는 고 에너지 방법을 필요로 한다. 마지막으로, PCT 특허 출원 WO2017037663은 조성물로부터 활성 성분의 방출에 대해 침묵하고 관련된 활성을 입증하지 않았다.
따라서, 당해 기술분야에 알려진 것으로부터, 적합한 약동학적 및 약력학적 특성뿐만 아니라 이의 적용 후 적절한 내약성을 갖는 클로베타솔 프로피오네이트를 함유하는 안정한 조성물을 발견할 가능성 (room)이 여전히 존재한다.
발명자들은 클로베타솔을 함유하고 저함량의 오일 성분 및 계면활성제뿐만 아니라 활성 성분의 양에 대한 오일 성분 또는 계면활성제의 특정 중량비 및 오일 성분 및 계면활성제의 합에 대한 오일의 양의 특정 중량비를 갖는 안정한 수중유 나노에멀젼 조성물을 발견하였고, 이는 적용 후의 양호한 느낌 및 염증성 질환 또는 병태의 예방 및/또는 치료를 위한 적합한 약동학적 및 약력학적 특성을 갖도록 한다.
한편으로는, 본 발명의 나노에멀젼 조성물은 우수한 안정성, 심지어 활성 성분 또는 최종 조성물의 우수한 안정성을 갖는다. 한편, 본 발명의 나노에멀젼 조성물은 또한 클로베타솔의 과도한 분포와 연관된 부작용을 줄이면서 유효량의 클로베타솔을 치료 영역으로 우수하게 방출 및 흡수할 수 있게 한다. 그리고 마지막으로, 본 발명의 나노에멀젼은 또한 투여 후 편안한 느낌 및 내약성을 갖는다.
따라서, 본 발명의 제 1 양상은 연속 수성상 (continuous aqueous phase) 및 분산된 오일 액적 (droplets)을 갖는 수중유 나노에멀젼 조성물에 관한 것으로, 상기 나노에멀젼은 (a) 치료학적으로 유효한 양의 클로베타솔 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르 (ester); (b) 하나 이상의 오일 성분; 및 (c) 하나 이상의 계면활성제;를 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 포함하고, 상기 나노에멀젼 조성물의 오스몰농도 (osmolality)는 100 mOsm/Kg 내지 500 mOsm/Kg이고; 동적 광산란 (Dynamic light scattering)에 의해 측정된 액적 평균 크기는 1 nm 내지 500 nm이고; 오일 성분, 및 오일 성분과 하나 이상의 계면활성제의 합의 중량비가 0.001 내지 0.5이고; 오일 성분, 및 클로베타솔 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르의 중량비는 1:1 내지 200:1이며; 및 계면활성제, 및 클로베타솔 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르의 중량비는 2:1 내지 200:1이다.
본 발명의 제 2 양상은 본 발명의 제 1 양상에 정의된 바와 같은 수중유를 나노에멀젼 조성물의 제조 방법에 관한 것으로, 하기를 포함한다:
(a) 클로베타솔을 오일 성분 및 계면활성제와 혼합하여 오일상 (oil phase)을 제조하는 단계; (b) 수성상을 제조하는 단계; (c) 단계 (a)에서 수득된 오일상을 단계 (b)에서 수득된 수성상에서 에멀젼화시키는 단계; (d) 선택적으로, 단계 (a), 단계 (b) 또는 단계 (c) 후에 pH; 오스몰농도; pH 및 오스몰농도를 조절하는 단계; 및 (e) 선택적으로, 단계 (a), 단계 (b) 또는 단계 (c)에서 하나 이상의 추가적인 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 첨가하는 단계.
본 발명의 제 3 양상은 의약 (medicament)으로서의 용도를 위한, 본 발명의 제 1 양상에 정의된 바와 같은 수중유 나노에멀젼 조성물에 관한 것이다.
그리고, 본 발명의 제 4 양상은 염증성 질환 또는 병태의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 본 발명의 제 1 양상에 정의된 바와 같은 수중유 나노에멀젼 조성물에 관한 것이다.
도 1은 본 발명의 조성물 11 (A) 및 본 발명의 범위를 벗어나는 비교 조성물 34의 HET-Cam 안구 자극 분석 (HET-Cam ocular irritation assay)을 수행한 후 수득된 이미지를 나타낸다. 상기 이미지는 분석 초기 (1) 및 분석 종료 (2) (5 분) 시에 얻어졌다.
달리 언급되지 않는 한, 본 출원에서 본원에 사용된 바와 같은 모든 용어는 당해 기술분야에 알려진 바와 같은 이의 일반적인 의미로 이해되어야 한다. 본 출원에 사용된 바와 같은 특정 용어에 대한 다른 보다 구체적인 정의는 하기에 설명되며, 달리 명시적으로 설명된 정의가 더 넓은 정의를 제공하지 않는 한 명세서 및 청구범위 전체에 균일하게 적용되도록 의도된다.
본 발명의 목적을 위해, 주어진 임의의 범위는 상기 범위의 하한 및 상한을 모두 포함한다.
본 출원에 사용된 용어 "클로베타솔 (clobetasol)"은 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 지칭한다.
Figure pct00002
클로베타솔은 염 형태 또는 에스테르 형태일 수 있다. 특히, 클로베타솔은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물에 해당하는 이의 프로피오네이트 에스테르 형태일 수 있다.
용어 "나노에멀젼 (nanoemulsion)"은 적어도 2 개의 비혼화성 (immiscible) 상을 포함하며, 하나의 상은 동적 광산란으로 측정된 1 nm 내지 500 nm의 평균 크기를 갖는 액적으로서 다른 상에 분산되는 콜로이드 분산 시스템 (colloidal dispersed system)을 지칭한다.
용어 "평균 크기 (average size)" 및 "평균 크기 (mean size)"는 동일한 의미를 가지며 상호교환 가능하게 사용된다. 이들은 상기 액적의 평균 직경 (diameter)을 지칭한다. 이들 시스템의 평균 크기는 당해 기술분야의 통상의 기술자에 의해 알려진 표준 방법으로 측정될 수 있다. "평균 크기 (average size)" 및 "평균 크기(mean size)"는 D (n, 50) 액적 평균 크기의 수로 이해된다. 상기 D (n, 50) 액적 평균 크기는 메디안 (median) 직경이며, 여기서 액적의 50 %는 명시된 값보다 큰 액적이고, 액적의 50 %는 명시된 값보다 작은 액적이다. 본 발명에서, 액적의 평균 크기의 측정은 동적 광산란 (dynamic light scattering: DLS)에 의해 수행되었다. DLS는 빛이 상이한 강도로 산란되도록 하는 콜로이드의 두 가지 공통 특징인 틴들 효과 (Tyndall effect)(산란) 및 브라운 운동 (Brownian motion)을 이용한다. 시간 분석은 수학적 모델을 사용한 강도 변동 (fluctuations)에 따라 평균 크기를 결정할 수 있게 한다 (참조: Hassan, P. et al, "Making sense of Brownian motion: colloid characterization by dynamic light scattering", Langmuir, 2015, vol. 31, pp.3-12). 액적은 브라운 운동으로 인해 끊임없이 움직이고 있으며 액적의 크기와 브라운 운동으로 인한 이의 속도의 관계는 스톡스-아인슈타인 방정식 (Stokes-Einstein equation)에 정의되어 있다. 액적이 움직임에 따라, 산란된 빛이 강도 변동을 유발시킨다. 또한, 상관관계 함수를 수득하기 위해 신호 강도 (signal intensity)가 상이한 시간에서 그 자체와 비교된다. 그런 다음 이 정보를 사용하여 강도에 의한 크기 분포를 계산할 수 있으며 이는 부피 또는 숫자 크기 분포로 변환될 수 있다. 특히, 액적의 직경 (즉, 액적의 평균 크기)은 Zetasizer Nano ZS (Malvern Instruments)를 사용하여 결정된다. 본 발명에서, 액적의 평균 크기 (D (n, 50))의 측정은 본 출원에서 상술한 계산을 수행하는 Zetasizer Nano ZS (Malvern Instruments)를 사용하여 동적 광산란 (DLS)에 의해 직접 측정 (희석없이)된다.
본 발명의 나노에멀젼 조성물은 수중유 나노에멀젼이다. 용어 "수중유 (oil-in-water)" 및 "O/W"는 동일한 의미를 가지며 상호교환 가능하게 사용된다. 이들은 오일이 수성상 전체에 걸쳐 액적로서 분산된 나노에멀젼을 지칭한다.
용어 "중량 백분율 (%) (percentage (%) by weight)", "중량/중량 %" 및 "w/w %"는 동일한 의미를 가지며 상호교환 가능하게 사용된다. 이들은 조성물의 총 중량에 대하여 조성물의 각 성분의 중량을 지칭한다.
용어 "부피 백분율 (%) (percentage (%) by volume)", "부피/부피 %" 및 "v/v %"는 동일한 의미를 가지며 상호교환 가능하게 사용된다. 이들은 조성물의 총 부피와에 대하여 조성물의 각 성분의 부피를 지칭한다.
용어 "% (w/v)" 및 "질량 농도 (mass concentration)"는 동일한 의미를 가지며 상호교환 가능하게 사용된다. 이들은 성분의 질량을 조성물의 부피로 나눈 것을 지칭한다.
용어 "중량비 (weight ratio)"는 주어진 화합물 대 다른 주어진 화합물, 예를 들어 오일 성분과 클로베타솔 간의 중량의 관계를 지칭한다.
용어 "부피 비율 (weight ratio)"은 주어진 화합물 대 다른 주어진 화합물, 예를 들어 비교 완충 용액 샘플에서 아세토니트릴 (acetonitrile)과 물 간의 부피의 관계를 의미한다.
용어 "오스몰농도 (osmolality)"은 용매의 킬로그램 당 용액의 삼투 압력 (또는 오스몰)에 기여하는 용질의 몰을 지칭한다. 오스몰농도는 삼투압계 (osmometer)를 사용하여 샘플의 어는점 강하 (freezing point depression)를 측정함으로써 결정된다.
용어 "pH"는 적합하고 적절히 표준화된 전위차 센서 (potentiometric sensor) 및 측정 시스템에 의해 주어진 값으로 정의된다. 측정 시스템은 통상적으로 "pH 미터 (pH meter)"로 지칭된다. 나노에멀젼의 pH는 공정서의 (compendial) 통상적인 방법에 의해 측정된다.
상기 언급한 바와 같이, 본 발명의 제 1 양상은 치료학적으로 유효한 양의 클로베타솔 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 포함하는 수중유 나노에멀젼에 관한 것이다. 본원에 사용된 표현 "치료학적으로 유효한 양 (therapeutically effective amount)"은 투여될 때 언급된 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상의 발생을 예방하거나 어느 정도 경감시키기에 충분한 클로베타솔 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르의 양을 지칭한다. 본 발명에 따라 투여되는 클로베타솔의 특정한 용량은 물론 투여되는 활성 클로베타솔, 투여 경로, 치료되는 특정 병태 및 유사한 고려사항을 포함하여, 케이스를 둘러싼 특정 상황에 의해 결정될 것이다.
일 구체예에서, 상기 클로베타솔은 약학적으로 허용가능한 염 형태이다. 본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용가능한 염 (pharmaceutically acceptable salt)"은 무기 또는 유기산을 포함하는 약학적으로 허용가능한 비독성 산으로부터 형성된 염을 수반한다. 치료 목적으로 사용되는 경우, 이들이 약학적으로 허용가능해야 한다는 점을 제외하고는 염에 관한 제한은 없다. 클로베타솔의 염은 무기 및 유기 산을 포함하여 약학적으로 허용가능한 비독성 산으로부터 제조될 수 있다. 이러한 산은 특히 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포 술폰 (camphor sulfonic)산, 시트르산, 에탄 술폰산, 푸마르산, 글루콘 (gluconic)산, 글루탐 (glutamic)산, 브롬화수소 (hydrobromic)산, 염산, 젖산, 말레 (maleic)산, 말 (malic)산, 만델릭 (mandelic)산, 메탄술폰산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산 및 p-톨루엔 술폰산을 포함한다.
일 구체예에서, 클로베타솔은 약학적으로 허용가능한 에스테르 형태이다. 본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용가능한 에스테르 (pharmaceutically acceptable ester)"는 무기 또는 유기산을 포함하여 약학적으로 허용가능한 비독성 산으로부터 형성된 에스테르를 수반한다. 치료 목적으로 사용되는 경우, 약학적으로 허용가능해야 한다는 점을 제외하고는 에스테르에 관한 제한은 없다. 클로베타솔의 에스테르는 무기 및 유기 산을 포함하여 약학적으로 허용가능한 비독성 산으로부터 제조될 수 있다. 이러한 산은 특히 아세트산, 부티르산 (butyric), 프로피온산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염산, 젖산, 말레산, 말산, 만델릭산, 메탄술폰산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산 및 p-톨루엔술폰산을 포함한다. 일 구체예에서, 클로베타솔은 클로베타솔 부티레이트 및 클로베타솔 프로피오네이트로 구성된 군으로부터 선택된 에스테리의 형태이고; 바람직하게는 화학식 (I)의 클로베타솔 프로피오네이트이다.
일 구체예에서, 본 발명의 조성물은 치료학적으로 유효한 양의 클로베타솔을 0.001 내지 0.1 중량 %, 바람직하게는 0.01 내지 0.05 중량 %; 보다 바람직하게는 0.05 중량 %로 포함하는 조성물이다. 일 구체예에서, 상기 조성물은 0.001 내지 0.1 중량 %의 클로베타솔 프로피오네이트; 바람직하게는 0.01 내지 0.05 중량 %의 클로베타솔 프로피오네이트를 포함하는 조성물이다.
용어 "오일 (oil)"은 일반적으로 실온에서 매끄러운 (unctuous), 점성 (viscous) 및 액상인 광범위한 부류의 물질을 식별하기 위해 본원에서 일반적인 의미로 사용된다. 본원에 정의된 바와 같은 오일은 동물, 미네랄, 식물 또는 합성 기원일 수 있다. 용어 "오일 성분 (oil component)"은 콜로이드 분산제에서 오일, 또는 여러 오일의 조합을 지칭한다. 용어 "실온 (room temperature)"은 가열 또는 냉각이 없는 환경의 온도를 지칭하며 일반적으로 20℃ 내지 25℃이다.
일 구체예에서, 본 발명의 나노에멀젼의 오일 성분은 모노글리세리드, 디글리세리드 또는 트리글리세리드의 (C4-C20) 알킬 에스테르 및 이들의 혼합물이다. 일 구체예에서, 모노글리세리드, 디글리세리드 또는 트리글리세리드의 (C4-C20) 알킬 에스테르는 중쇄 (medium chain) 트리글리세리드이다. 용어 "중쇄 트리글리세리드 (Medium chain triglycerides)" 및 "MCT"는 동일한 의미를 가지며 상호교환 가능하게 사용되고 글리세린 및 (C6-C12) 지방산의 트리에스테르를 지칭한다. MCT의 예는 카프로산 (caproic acid (C6), 카프릴산 (caprylic acid)(C8), 카프르산 (capric acid)(C10) 및 라우르산 (lauric acid)(C12)을 포함한다. MCT의 3 개의 지방산 잔기는 동일하거나 상이할 수 있으며, 바람직하게는 2 개의 상이한 지방산 잔기가 있다. 일 구체예에서, 상기 오일은 카프로산, 카프릴산, 카프르산, 라우르산 및 이들의 혼합물로부터 선택된 중쇄 트리글리세리드이고; 바람직하게는 상기 오일은 카프릴산/카프르산 트리글리세리드이다. 오일 성분으로서 MCT를 포함하는 본 발명의 나노에멀젼 조성물은 MCT에서 클로베타솔의 용해도가 매우 높기 때문에 특히 유리하며, MCT의 사용은 본 발명의 나노에멀젼에서 오일 함량의 감소를 가능하게 한다.
대안적인 구체예에서, 본 발명의 나노에멀젼의 오일 성분은 에틸 올레에이트, 데실 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 이소스테아레이트, 이소스테아릴 이소스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 미리스틸 락테이트, 에틸헥실 히드록시스테아레이트, 에틸헥실 펠라르고네이트 (ethylhexyl pelargonate), 트리에틸헥사노인(triethylhexanoin), 이소헥사데칸 (isohexadecane), 경질 미네랄 오일 (light mineral oil), 미네랄 오일, 식물성 오일, 트리이소노나노인 (triisononanoin), (C12-C15) 알킬 벤조에이트 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된; 바람직하게는, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 이소스테아레이트, 이소스테아릴 이소스테아레이트, 데실 올레에이트, 피마자유, 아르간 오일 (argan oil), 트리이소노나노인, (C12-C15) 알킬 벤조에이트 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된, 모노글리세리드, 디글리세리드 또는 트리글리세리드 에스테르이다.
용어 "알킬 (alkyl)"은 명세서 또는 청구범위에 명시된 탄소 원자의 수를 함유하는 포화, 분지형 또는 선형 알킬 쇄를 지칭한다.
용어 "식물성 오일 (vegetable oil)"은 식물로부터 추출된 트리글리세리드를 지칭한다. 식물성 오일의 예는 아르간 오일, 옥수수 오일 (corn oil), 팜 오일 (palm oil), 코코넛 오일, 면실유 (cottonseed oil), 올리브유, 땅콩유 (peanut oil), 유채씨유 (rapeseed oil), 해바라기 유, 참기름 (sesame oil), 대두유 (soybean oil), 홍화유 (safflower oil), 피마자유, 올리브유 및 이들의 혼합물이다.
일 구체예에서, 상기 오일 성분은 모노글리세리드, 디글리세리드 또는 트리글리세리드의 (C6-C12) 알킬 에스테르와 상기 정의된 바와 같은 모노글리세리드, 디글리세리드 또는 트리글리세리드 에스테르 이외의 오일의 혼합물이다. 일 구체예에서, 상기 오일은 MCT 및 피마자유의 혼합물이다.
상기 언급된 바와 같이, 상기 오일 성분, 및 클로베타솔 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르 사이의 중량비는 1:1 내지 200:1이다. 일 구체예에서, 상기 오일 성분, 및 클로베타솔 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르 사이의 중량비는 1:1 내지 100:1; 바람직하게는 1:1 내지 90:1이다.
본원에 사용된 용어 "계면활성제 (surfactant)"는 두 액상 사이 또는 액상과 고체 사이의 표면 장력 또는 계면 장력을 낮추는 화합물을 지칭한다. 계면활성제는 소수성 부분 및 친수성 부분을 갖는다. 친수성 부분의 성질에 따라, 계면활성제는 비이온성 (전하가 없으나 극성 친수성 부분을 갖는 계면활성제), 음이온성 (친수성 부분이 음전하기를 함유하는 경우), 양이온성 (친수성 부분이 양전하기를 함유하는 경우) 또는 양쪽성 (amphoteric)(친수성 부분이 양이온성 및 음이온성 기를 모두 갖는 경우)으로 분류된다.
일 구체예에서, 본 발명의 나노에멀젼의 하나 이상의 계면활성제는 비이온성 계면활성제이다. 비이온성 계면활성제의 예는 (C30-C40)알킬 폴리(에틸렌 옥시드), 폴리(에틸렌 옥시드) 및 폴리(프로필렌 옥시드)의 블록 공중합체 (상업적으로 폴록사머 (Poloxamers) 또는 폴록사민 (Poloxamines)이라고 함), 옥틸 글루코시드 및 데실 말토시드를 포함하는 (C8-C14)알킬 폴리글루코시드, 세틸 알코올 및 올레일 알코올을 포함하는 지방 알코올, 코카미드 MEA (cocamide MEA), 코카미드 DEA, 소르비탄 에스테르 및 이의 유도체 또는 소르비탄 에스테르 에톡실레이트 및 이의 유도체를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
일 구체예에서, 본 발명의 나노에멀젼의 하나 이상의 계면활성제는 30 내지 40 개의 옥시에틸렌 단위를 갖는 폴리옥실 피마자유 (polyoxyl castor oil), 특히 폴리옥실 35 피마자유 (폴리에틸렌 글리콜 35 피마자유로도 알려져 있음; Kolliphor® EL, Cremophor® EL로 시판됨), 40 내지 60 개의 옥시에틸렌 단위를 갖는 폴리옥실 수소화 피마자유, 특히 폴리옥실 40 수소화 피마자유 (폴리에틸렌 글리콜 40 수소화 피마자유로도 알려짐; Cremophor® RH40로 시판됨), 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노올레에이트(폴리소르베이트 80으로도 알려졌으며 트윈® 80으로 시판됨), 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노스테아레이트 (폴리소르베이트 60으로도 알려졌으며 Tween® 60으로 시판됨), 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 트리올레에이트 (Tween® 85로 시판된 폴리소르베이트 85로도 알려짐), 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 트리스테아레이트 (Tween® 65로 시판된 폴리소르베이트 65로도 알려짐), 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노라우레이트 (폴리소르베이트 20으로도 알려짐), 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노팔미테이트 (폴리소르베이트 40으로도 알려짐), 폴리옥시에틸렌 4 소르비탄 모노라우레이트 (폴리소르베이트 21로도 알려졌으며 Tween® 21로 시판됨), 소르비탄 트리올레에이트 (Span®85로 시판됨), 소르비탄 트리스테아레이트, 소르비탄 세스퀴올레에이트, 소르비탄 올레에이트 (Span®80으로 시판됨), 소르비탄 스테아레이트, 소르비탄 이소스테아레이트, 소르비탄 팔미테이트, 소르비탄 라우레이트 (Span®20으로 시판됨), 폴리에틸렌 글리콜 헥사데실 에테르 (Brij® C10로 시판됨), 글리세릴 스테아레이트 (Cithrol® GMS40로 시판됨), 글리세릴 모노올레에이트, 글리콜 스테아레이트, 글리콜 디스테아레이트, D-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트 (TPGS), 2 옥시에틸렌 단위를 갖는 폴리옥실 스테아릴 에테르, 2 내지 20 옥시에틸렌 단위를 갖는 폴리옥실 피마자유, 세토스테아릴 알코올, 스테아릴 알코올, 올레트-2 (oleth-2), 노녹시놀 (nonoxynol), 옥톡시놀 (octoxynol), 옥틸페놀 폴리메틸렌, 폴리옥실 40 스테아레이트, 폴리(에틸렌 옥시드)-폴리(프로필렌 옥시드) 공중합체 (특히 폴록사머 188 및 폴록사머 407) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 비이온성 계면활성제이다.
일 구체예에서, 본 발명의 나노에멀젼의 하나 이상의 계면활성제는 폴리옥실 35 피마자유, 폴리옥실 40 수소화 피마자유, 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 트리올레에이트, 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 트리스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노팔미테이트, 폴리에틸렌 글리콜 헥사데실 에테르, 글리세릴 스테아레이트, D-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트 (TPGS), 폴록사머 188, 폴록사머 407, 폴리옥시 40 스테아레이트, 소르비탄 모노라우레이트, 옥톡시놀 40 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 비이온성 계면활성제이다. 일 구체예에서, 본 발명의 나노에멀젼의 하나 이상의 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노올레에이트 및 폴리옥실 35 피마자유로 구성된 군으로부터 선택된 비이온성 계면활성제이다.
일 구체예에서, 본 발명의 나노에멀젼의 하나 이상의 계면활성제는 소르비탄 에스테르 에톡실레이트 유도체, 소르비탄 에스테르 유도체, 폴리(에틸렌 옥시드)-폴리(프로필렌 옥시드) 공중합체, 폴리옥실 35 피마자유, 폴리옥실 40 수소화 피마자유, 폴리옥실 40 스테아레이트, 옥톡시놀 40, D-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트 (TPGS), 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 비이온성 계면활성제이다.
　상기 언급된 바와 같이, 계면활성제, 및 클로베타솔 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르 사이의 중량비는 2:1 내지 200:1이다. 일 구체예에서, 계면활성제, 및 클로베타솔 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르 사이의 중량비는 2:1 내지 190:1; 바람직하게는 2:1 내지 180:1이다.
또한 상기 언급한 바와 같이, 본 발명의 나노에멀젼은 오일 성분, 및 상기 오일 성분과 하나 이상의 계면활성제의 합 사이에 0.001 내지 0.5인 중량비를 갖는다. 일 구체예에서, 오일 성분, 및 상기 오일 성분과 계면활성제의 합 사이의 중량비는 0.001 내지 0.4; 바람직하게는 0.005 내지 0.4; 보다 바람직하게는 0.005 내지 0.3이다.
일 구체예에서, 본 발명의 나노에멀젼은 100 mOsm/Kg 내지 500 mOsm/kg; 바람직하게는 150 mOsm/Kg 내지 400 mOsm/kg인 오스몰농도를 갖는다. 일 구체예에서, 본 발명의 나노에멀젼이 안과 조성물인 경우 오스몰농도는 120 mOsm/Kg 내지 380 mOsm/Kg이다. 이들 조성물은 등장성 (isotonic)이므로 안구 투여용으로 적합하기 때문에 유리하다.
일 구체예에서, 본 발명의 나노에멀젼은 1 nm 내지 500 nm; 바람직하게는 1 nm 내지 250 nm인 액적 평균 크기를 갖는다. 일 구체예에서, 본 발명의 나노에멀젼이 안과 조성물인 경우 동적 광산란에 의해 측정된 액적 평균 크기는 1 nm 내지 250 nm이다. 나노에멀젼 조성물은 투명하며, 흐릿한 시력의 불편한 느낌을 회피하기 때문에 유리하다.
일 구체예에서, 본 발명의 나노에멀젼은 4.0 내지 8.0; 바람직하게는 4.5 내지 7.4인 pH를 갖는다. 일 구체예에서, 본 발명의 나노에멀젼이 안과 조성물인 경우 조성물의 pH는 누액 (tear fluid)의 pH와 같이 4.5 내지 7.4이다.
일 구체예에서, 본 발명의 나노에멀젼은 0 내지 3 중량 %의 에탄올의 양을 가지며; 바람직하게는 에탄올의 양은 0 내지 2 중량 %이다. 더 적은 양의 에탄올은 안과, 비강 (nasal) 또는 버칼 투여 경로에서 불편한 사용감을 감소시킬 수 있기 때문에 유리하다.
상기 언급한 바와 같이, 본 발명의 나노에멀젼은 또한 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함한다. 용어 "허용가능한 부형제 또는 담체 (acceptable excipients or carriers)"는 pH 조절제, 보존제 (preservatives), 항산화제, 킬레이트화제, 안정화제, 점성화제 (viscosizing agents), 접착성 중합체 (adhesive polymers), 침투 증강제 (penetration enhancers) 및 등장화제 (tonicity agents)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 허용가능한 물질, 조성물 또는 비히클 (vehicle)을 지칭한다. 각 성분은 조성물의 다른 성분과 호환된다는 의미에서 허용가능해야 한다. 또한 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 면역원성 (immunogenicity) 또는 합리적인 이익/위험 비율에 비례하는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직 또는 기관과 접촉하여 사용하기에 적합해야 한다.
일 구체예에서, 본 발명의 나노에멀젼은 하나 이상의 pH 조절제를 추가로 포함한다. 용어 "pH 조절제 (pH adjusting agent)"는 에멀젼의 안정성에 영향을 미치지 않으면서, 완제품의 pH를 바람직한 수준으로 조절하는데 사용될 수 있는 산 또는 염기 또는 이들의 혼합물을 지칭한다. 일 구체예에서, 본 발명의 나노에멀젼은 락트산 및 이의 염 (예: 소듐 락테이트, 포타슘 락테이트 및 칼슘 락테이트), 시트르산 및 이의 염 (예: 소듐 시트레이트, 포타슘 시트레이트, 칼슘 시트레이트, 리튬 시트레이트, 트리소듐 시트레이트 및 디소듐 수소 시트레이트), 타르타르산 및 이의 염 (예: 소듐 타르트레이트, 포타슘 타르트레이트, 칼슘 타르트레이트 및 리튬 타르트레이트), 아세트산 및 이의 염 (예: 소듐 아세테이트, 포타슘 아세테이트 및 칼슘 아세테이트), 염산, 붕산 및 이의 염 (소듐 보레이트), 황산 및 이의 염 (예: 소듐 술페이트 (sodium sulphate) 및 포타슘 술페이트), 질산, 염산, 인산 및 이의 염 (예: 소듐 이수소 포스페이트, 소듐 일수소 포스페이트, 포타슘 이수소 포스페이트, 리튬 포스페이트, 포타슘 포스페이트 및 칼슘 포스페이트), 탄산 및 이의 염 (예: 소듐 카보네이트, 소듐 수소 카보네이트 및 포타슘 수소 카보네이트), 말레산 및 이의 염 (리튬 말레에이트, 소듐 말레에이트, 포타슘 말레에이트 및 칼슘 말레에이트), 숙신산 및 이의 염 (리튬 숙시네이트, 소듐 숙시네이트, 포타슘 숙시네이트 및 칼슘 숙시네이트), 소듐 히드록시드, 포타슘 히드록시드, 트리에탄올아민, 디이소프로판올아민, 암모니아, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 히드로클로리드, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 pH 조절제를 추가로 포함한다. 일 구체예에서, 상기 pH 조절제는 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 히드로클로리드, 포타슘 이수소 포스페이트, 디소듐 수소 포스페이트 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 구체예에서, 본 발명의 나노에멀젼은 아세트산, 붕산, 소르브산, 시트르산, 인산, 소듐 포스페이트, 이염기성 소듐 포스페이트 (dibasic sodium phosphate), 일염기성 소듐 포스페이트 (monobasic sodium phosphate), 포타슘 이수소 포스페이트 및 이의 염, 염산, 소듐 히드록시드, 소듐 티오술페이트 (sodium thiosulfate), 소듐 술파이트 (sodium sulfite), 소듐 술페이트 (sodium sulphate), 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 히드로클로리드, 소듐 수소 카보네이트, 소듐 보레이트, 소듐 아세테이트, 소듐 비술페이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 시트레이트 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 pH 조절제를 추가로 포함한다. 바람직한 구체예에서, 상기 pH 조절제는 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 및 이의 염이다. 본 발명의 나노에멀젼에서 pH 조절제의 양은 0.01 내지 3 중량 %이다.
일 구체예에서, 본 발명의 나노에멀젼은 하나 이상의 안정화제를 추가로 포함한다. 용어 "안정화제 (stabilizer)"는 나노에멀젼 및/또는 활성 성분의 안정성을 향상시키는 화합물을 지칭한다. 일 구체예에서, 안정화제는 수용성 중합체, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 이들의 염 및 이들의 혼합물이고; 바람직하게는 폴리비닐피롤리돈이다. 일 구체예에서, 상기 안정화제는 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 및/또는 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 히드로클로리드이다. 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 및 이의 염의 사용은 분해 생성물의 총량을 감소시킬 수 있기 때문에 특히 유리하며, 이는 본 발명의 나노에멀젼에서 활성 성분의 안정성이 당해 기술분야에서 개시된 에멀젼에서의 안정성보다 높다는 것을 의미한다. 본 발명의 나노에멀젼에서 안정화제의 양은 0.01 내지 15 중량 %이다.
일 구체예에서, 본 발명의 나노에멀젼은 하나 이상의 생접착성 중합체를 추가로 포함한다. 용어 "생접착성 중합체 (bioadhesive polymers)"는 본 발명의 조성물의 체류 시간 (residence time)을 증가시킬 수 있는 물질을 지칭한다. 본 발명에 적절한 생접착성 중합체의 예는 폴리비닐피롤리돈 (예: 포비돈 K17, 포비돈 K25, 포비돈 K30 및 포비돈 K90F); 폴리비닐 알코올; 잔탄 검 (xanthan gum); 구아 검 (guar gum); 웰란 검 (welan gum); 젤란 검 (gellan gum); 트라가칸트 검 (tragacanth gum); 세라토니아 검 (ceratonia gum); 아가 (agar); 메틸셀룰로오스; 에틸셀룰로오스; 히드록시에틸 셀룰로오스; 히드록시에틸메틸 셀룰로오스; 히드록시프로필 셀룰로오스; 히드록시프로필메틸 셀룰로오스; 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트; 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트; 소듐 카르복시메틸셀룰로오스; 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스; 폴리에틸렌 글리콜; 글리세린; 카라기난 (carrageenan); 알긴산 (alginic acid); 소듐 알기네이트; 포타슘 알기네이트; 프로필렌 글리콜 알기네이트; 히알우론산; 소듐 히알우로네이트; 폴리(아크릴산) 유도체 (예: 카보머 (carbomer) 및 폴리카르볼 (polycarbol)); 폴록사머; 키토산 및 키토산 유도체; 비닐 메틸 에테르/말레산 무수물 공중합체; 말토덱스트린; 및 이들의 혼합물을 포함한다. 일 구체예에서, 본 발명의 조성물은 생접착성 중합체로서 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 일 구체예에서, 상기 생접착성 중합체는 조성물의 총 중량에 대하여 0.01 내지 15 중량 %의 양으로 존재한다.
일 구체예에서, 본 발명의 나노에멀젼은 하나 이상의 보존제를 추가로 포함한다. 용어 "보존제 (preservative)"는 미생물 및/또는 곰팡이 오염으로부터 보존하는 화합물을 지칭한다. 본 발명에 적합한 보존제의 예는 벤잘코늄 클로리드, 세탈코늄 클로리드 (cetalkonium chloride), 베제토늄 클로리드 (bezethonium chloride), 클로르헥시딘, 벤질 알코올, 클로로부탄올, 2-페닐에탄올, 프로필파라벤, 메틸파라벤, 페닐수은 아세테이트 (phenylmercuric acetate), 페닐수은 보레이트, 소듐 데히드로 아세테이트 (sodim dehydroacetate), 소르빈산 페닐수은 니트레이트 (sorbic acid phenylmercuric nitrate), 세틸 피리디늄 클로리드 (cetyl pyridinium chloride), 세트리모늄 브로미드 (cetrimonium bromide), 벤질 브로미드, 소듐 퍼보레이트 (sodium perborate), 티메로살 (thimerosal) 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 나노에멀젼에서 보존제의 양은 0 내지 1 중량 %이다.
일 구체예에서, 본 발명의 나노에멀젼은 하나 이상의 등장화제를 추가로 포함한다. 용어 "등장화제 (tonicity agent)"는 나노에멀젼의 오스몰농도를 조절하기 위해 사용될 수 있는 화합물을 지칭한다. 일 구체예에서, 등장화제는 소듐 클로리드, 포타슘 클로리드, 칼슘 클로리드, 소듐 포스페이트, 포타슘 포스페이트, 소듐 수소 카보네이트, 칼슘 카보네이트, 소듐 락테이트, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨 (xylitol), 덱스트로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 덱스트란 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되며; 바람직하게는 글리세린이다. 본 발명의 나노에멀젼에서 등장화제의 양은 0 내지 15 중량 %이다.
일 구체예에서, 본 발명의 나노에멀젼은 하나 이상의 킬레이트화제를 추가로 포함한다. 용어 "킬레이트화제 (chelating agent)" 및 "킬란트 (chelant)"는 동일한 의미를 가지며 상호교환 가능하게 사용된다. 이들은 이온을 복합체시킬 수 있는 화합물을 지칭한다. 킬레이트화제의 예는 시트르산, 특히 시트르산 모노히드레이트, EDTA (에틸렌디아민테트라아세트산) 및 이의 염 (예: 디포타슘 EDTA, 디소듐 EDTA, 칼슘 디소듐 EDTA, 소듐 EDTA 및 트리소듐 EDTA), 푸마르산, 말산 (malic acid) 및 말톨 (maltol)이다. 일 구체예에서, 킬레이트화제는 소듐 에데테이트 (sodium edetate), 시트르산, 및 이들의 염 및 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다. 본 발명의 나노에멀젼에서 킬레이트화제의 양은 0 내지 2 중량 %이다.
본원에 사용된 용어 "침투 증강제 (penetration enhancer)"는 약물 침투를 증강시키는 물질을 지칭한다. 침투 증강제의 예는 계면활성제(예: 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 트리올레에이트, 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌 5 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 트리올레에이트, 폴리옥시에틸렌 9 라우릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 23 라우릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 20 세틸 에테르, 폴리옥시에틸렌 20 올레일 에테르, 폴리에틸렌 글리콜 옥타데실 에테르, 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 50 스테아레이트, 팔미토일 카르니틴 (palmitoyl carnitine), 소듐 카프레이트 (sodium caprate), 소듐 도데실 술페이트), 담즙산(예: 데옥시콜산 (deoxycholic acid), 타우로콜산 (taurocholic acid), 타우로데옥시콜산, 우로데옥시콜산 및 타우로우르소데옥시콜산 (tauroursodeoxycholic acid)), 지방산 (예: 카프르산 (capric acid), 카프릴산 (caprylic and) 및 올레산 (oleic acid)), 라우랄코늄 클로리드 (lauralkonium chloride), 벤잘코늄 클로리드, 세탈코늄 클로리드 (cetalkonium chloride), 세트리모늄 브로미드, 클로르헥시딘 디글루코네이트 (chlorhexidine digluconate), 벤질 알코올, 클로르부탄올, 2-페닐에탄올, 파라벤, 프로필 파라벤 및 메틸 파라벤, EDTA, 1-도데실라자시클로헵탄-2-온 (Azone), 헥사메틸렌 라우르아미드, 헥사메틸렌 옥탄아미드, 데실메틸술폭시드, 사포닌, 시클로덱스트린, pz-펩티드, α-아미노산, 세틸피리디늄 클로리드, 시토칼라신 (cytochalasins), 이오노포어 (ionophores) 또는 이들의 혼합물이다. 본 발명의 나노에멀젼에서 침투 증강제의 양은 0.01 내지 10 중량 %이다.
일 구체예에서, 본 발명의 나노에멀젼은 0.001 내지 0.1 중량 %의 클로베타솔 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르; 바람직하게는 클로베타솔 프로피오네이트; 0.001 내지 20 중량 %의 하나 이상의 오일 성분; 0.002 내지 20 중량 %의 하나 이상의 계면활성제; 100 %를 위한 충분한 양의 물; 및 선택적으로, 4.0 내지 8.0의 pH를 갖기에 충분한 양의 pH 조절제; 및 선택적으로, 100 mOsm/kg 내지 500 mOsm/Kg의 오스몰농도를 갖기에 충분한 양의 등장화제를 포함한다.
일 구체예에서, 본 발명의 나노에멀젼은 0.01 내지 0.05 중량 %의 클로베타솔 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르; 클로베타솔 프로피오네이트; 0.01 내지 10 중량 %의 하나 이상의 오일 성분; 0.02 내지 10 중량 %의 하나 이상의 계면활성제; 100 %를 위한 충분한 양의 물; 및 선택적으로, 4.0 내지 8.0의 pH를 갖기에 충분한 양의 pH 조절제; 및 선택적으로, 100 mOsm/kg 내지 500 mOsm/Kg의 오스몰농도를 갖기에 충분한 양의 등장화제를 포함한다.
일 구체예에서, 본 발명의 나노에멀젼은 0.001 내지 0.1 중량 %의 클로베타솔 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르; 바람직하게는 클로베타솔 프로피오네이트; 0.001 내지 20 중량 %의 중쇄 지방산 트리글리세리드; 0.002 내지 20 중량 %의 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노올레에이트; 100 mL를 위한 충분한 양의 물; 선택적으로, 4.0 내지 8.0의 pH를 갖기에 충분한 양의 트리스(히드록시메틸)아미노메탄; 및 선택적으로, 100 mOsm/kg 내지 500 mOsm/Kg의 오스몰농도를 위해 충분한 양의 글리세린을 포함한다.
일 구체예에서, 본 발명의 나노에멀젼은 0.01 내지 0.05 중량 %의 클로베타솔 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르; 바람직하게는 클로베타솔 프로피오네이트; 0.01 내지 10 중량 %의 중쇄 지방산 트리글리세리드; 0.02 내지 10 중량 %의 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노올레에이트; 100 mL를 위한 충분한 양의 물; 선택적으로, 4.0 내지 8.0의 pH를 갖기에 충분한 양의 트리스(히드록시메틸)아미노메탄; 및 선택적으로, 100 mOsm/Kg 내지 500 mOsm/Kg의 오스몰농도를 위한 충분한 양의 글리세린을 포함한다.
일 구체예에서, 본 발명의 나노에멀젼 조성물은 안과 조성물, 이용 (otic) 조성물, 비강 (nasal) 조성물 또는 버칼 (buccal) 조성물이다. 일 구체예에서, 본 발명의 나노에멀젼 조성물은 점안액 (eye drops), 점이액 (ear drops), 점비액 (nose drops) 또는 경구 스프레이 (oral spray) 형태이다.
일 구체예에서, 상기 나노에멀젼 조성물은 점안액의 형태인 안과 조성물이다. 본 발명의 나노에멀젼은 흐릿한 시력 및 화끈거림 (burning)과 같은 사용 후 불편한 느낌을 회피하면서 투명하기 때문에 유리하다. 상기 나노에멀젼이 안과 조성물인 경우 이는 멸균되어야 한다. 용어 "멸균 (sterile)"은 무균적으로 처리되고 생존가능한 박테리아, 진균 또는 다른 미생물이 없는 나노에멀젼 조성물을 지칭한다. 일 구체예에서, 상기 나노에멀젼 조성물은 멸균 안과 조성물이다.
일 구체예에서, 상기 나노에멀젼 조성물은 다회 용량 안과 조성물이고, 상기 조성물은 상기 정의된 바와 같은 보존제를 추가로 포함한다. 일 구체예에서, 상기 나노에멀젼 조성물은 단일 용량 안과 조성물이다. 이들 나노에멀젼은 보존제를 조성물에 포함시킬 필요가 없기 때문에 유리하다.
본 발명의 제2 양상은 상기 정의된 바와 같은 나노에멀젼의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 나노에멀젼 조성물은 나노에멀젼의 제조를 위해 당해 기술분야에서 잘 알려진 방법에 따라, 특히 수중유 나노에멀젼으로 제조될 수 있다. 적절한 부형제 및/또는 담체, 및 이들의 양은 제조되는 제제의 유형에 따라 당해 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 나노에멀젼의 제조 방법은 상 전환 조성물 (phase inversion composition: PIC)에 의해 수행된다. 일 구체예에서, 상기 정의된 바와 같은 수중유 나노에멀젼 조성물의 제조 방법은 (a) 클로베타솔을 오일 성분 및 계면활성제와 혼합하여 오일상을 제조하는 단계; (b) 수성상을 제조하는 단계; (c) 단계 (a)에서 수득된 오일상을 단계 (b)에서 수득된 수성상에서 에멀젼화시키는 단계; (d) 선택적으로, 단계 (a), 단계 (b) 또는 단계 (c) 후에 pH; 오스몰농도; pH 및 오스몰농도를 조절하는 단계; 및 (e) 선택적으로, 단계 (a), 단계 (b) 또는 단계 (c)에서 하나 이상의 추가적인 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 첨가하는 단계를 포함한다.
일 구체예에서, 단계 (a)는 균질 (homogenous) 혼합물이 수득될 때까지 적합한 용기에서 혼합함으로써 수행된다.
일 구체예에서, 단계 (b)는 수성상의 성분을 용해 (dissolving) 또는 분산시킴으로써 수행된다. 일 구체예에서, 단계 (b)는 균질한 혼합 (blend)을 갖기 위해 적절한 시간 동안 수행된다.
일 구체예에서, 단계 (c)는 10 내지 60 ℃의 온도에서 연속 혼합 과정을 유지하면서 오일상을 수성상에 에멀젼화시킴으로써 수행된다. 일 구체예에서, 단계 (c)는 단계 (a)에서 수득된 오일상의 온도가 단계 (b)에서 수득된 수성상의 온도에 근접할 때 수행된다. "오일상의 온도가 수성상의 온도에 근접하다"는 표현은 측정 오차로 인해 온도 값이 "대략적인 (approximate)" 것을 의미한다. "근접하다 (close)"는 주어진 온도 값 ± 10 ℃에 해당한다는 것을 이해해야 한다. 값의 변동은 방법에 내재된 감도 (sensibility)로 인한 것이다.
본 발명의 나노에멀젼은 고압에서 균질화하는 단계 없이 온화한 조건 하에서 간단한 과정으로 수행될 수 있다. 고 에너지 공정 (예: 고압 및 초음파)과 관련된 방법은 활성 성분의 유통기한 (shelf life) 및 최종 투여 형태의 안정성에 부정적인 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 본 발명의 나노에멀젼의 제조 방법은 활성 성분의 안정성에 유리하다.
일 구체예에서, 나노에멀젼 조성물이 멸균 조성물인 경우, 상기 정의된 바와 같은 방법은 멸균 단계를 추가로 포함한다. 일 구체예에서, 상기 멸균 단계는 단계 (a); 단계 (b); 단계 (c); 단계 (d) 또는 단계 (e) 후에 수행된다. 일 구체예에서, 상기 멸균 방법은 단계 (e) 후에 수행된다. 상기 멸균 단계는 당해 기술분야에 잘 알려진 방법에 따라 수행될 수 있다. 일 구체예에서, 상기 멸균 단계는 여과 (filtration), 오토클레이빙 (autoclaving), 가열 (heating), 조사 (irradiation) 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 방법에 의해 수행될 수 있으며; 바람직하게는 상기 멸균 단계는 여과에 의해 수행된다. 일 구체예에서, 본 발명의 방법은 멸균 여과를 추가로 포함한다. 액적 평균 크기 및 이의 유연성 (flexibility)으로 인해, 상기 나노에멀젼은 여과에 의해 멸균될 수 있으며, 이는 활성 성분의 안정성에 부정적인 영향을 미칠 수 있는 고온 또는 방사선 공정이 필요하지 않고 온화한 조건에서 사용하기 때문에 유리하다. 따라서, 멸균 여과를 포함하는 본 발명의 나노에멀젼의 제조 방법은 활성 성분 및 나노에멀젼의 안정성에 대해 유리하다.
본 발명의 나노에멀젼 조성물에 대해 상기 개시된 모든 구체예는 그의 제조 방법에도 적용된다.
본 발명의 나노에멀젼 조성물은 상기 정의된 바와 같은 제조 방법에 의해 정의될 수 있으므로, 본 발명의 방법에 의해 수득가능한 본 발명의 나노에멀젼 조성물은 본 발명의 일부로 간주된다. 본 발명의 목적을 위해, "수득가능한 (obtainable)", "수득된 (obtained)" 및 동등한 표현은 상호교환 가능하게 사용되며, 어떤 경우에도, 상기 표현 "수득가능한"은 상기 표현 "수득된"을 수반한다.
본 발명의 나노에멀젼 조성물뿐만 아니라 이의 제조 방법에 대해 상기 개시된 모든 구체예는 또한 제조 방법에 의해 수득가능한 나노에멀젼에 적용된다.
본 발명의 제3 양상은 의약으로서의 용도를 위한 상기 정의된 바와 같은 나노에멀젼 조성물에 관한 것이다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 제4 양상은 염증성 질환 또는 병태의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 나노에멀젼 조성물에 관한 것이다. 본 양상은 또한 상기 정의된 바와 같은 나노에멀젼 조성물의 용도로서 염증성 질환 또는 병태의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 제조를 위해 제제화될 수 있다. 또한, 염증성 질환 또는 병태를 앓고 있거나 앓기 쉬운 포유동물의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 치료학적으로 유효한 양의 클로베타솔 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 나노에멀젼 조성물을 상기 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 구체예에서, 상기 염증성 질환 또는 병태는 안과 염증성 질환 또는 병태, 귀 염증성 질환 또는 병태, 및 구강인두 (oropharyngeal) 염증성 질환 또는 병태로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구체예에서, 상기 염증성 질환 또는 병태는 안과 염증성 질환 또는 병태이다. 일 구체예에서, 상기 안과 염증성 질환 또는 병태는 안구 수술 후와 연관된 염증 및 통증; 포도막염 (예: 전방 포도막염 (홍채염 및 홍채모양체염) 또는 중간 포도막염 (모양체염)); 독성 전방 세그먼트 증후군 (toxic anterior segment syndrome); 녹내장섬모체염발작 (glaucomatocyclitic crisis) 또는 고혈압성 전방 포도막염 (예: 포스너-슐로스만 증후군(posner-Schlossman syndrome)); 교감성 안염 (sympathetic ophthalmia) (예: 안구 내 수술 또는 관통 상처에 이차적인 양측 육아종성 범포도막염 (bilateral granulomatous panuveitis)); 안구 관련 자가면역 질환 (예: 코간 증후군 (Cogan's syndrome) 또는 라이터 증후군 (Reiter's syndrome)); 알레르기성 결막염 (예: 계절성 알레르기성 결막염, 통년성 (perennial) 알레르기성 결막염, 봄철각결막염 (vernal keratoconjunctivitis) 및 아토피성 각결막염 (atopic keratoconjunctivitis)); 안검염; 간질성 각막염 (interstitial keratitis); 가장자리 각막염 (marginal keratitis) (catarrhal ulcer (카타르 궤양)); 박테리아성, 바이러스성 또는 진균성 결막염; 및 심한 안구 건조증으로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 구체예에서, 상기 염증성 질환 또는 병태는 귀 (otological) 염증성 질환 또는 병태이다. 일 구체예에서, 상기 귀 염증성 질환 또는 병태는 외이도염 (external otitis) (예: 확산성, 국소성 또는 습진성 이염 (otitis); 중이염 (otitis media) (예: 급성 또는 만성; 외이도 (ear canal) 관련 아토피성 피부염)으로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 구체예에서, 상기 염증성 질환 또는 병태는 구강인두 염증성 질환 또는 병태이다. 일 구체예에서, 상기 구강인두 염증성 질환 또는 병태는 인두염 (pharyngitis); 급성 후두개염 (acute epiglotitis); 알레르기성 후두염 (allergic laryngitis); 비감염성 급성 후두염; 편평태선; 아프타성 구염 (aphthous stomatitis) 및 유사천포창 (pemphigoid )으로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 나노에멀젼 조성물에 대해 상기 개시된 모든 구체예는 또한 그 사용에 의해 제한되는 나노에멀젼 조성물에 적용된다.
명세서 및 청구범위 전체에 걸쳐 "포함한다 (comprise)"라는 용어 및 이 단어의 변형은 다른 기술적 특징, 첨가제, 구성요소, 또는 단계를 배제하도록 의도되지 않는다. 또한, "포함한다"라는 용어는 "구성되는 (consisting of)" 경우를 수반한다. 본 발명의 추가 목적, 이점 및 특징은 명세서를 검토할 때 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 명백하거나 본 발명의 실시에 의해 학습될 수 있다. 하기 실시예는 예시로서 제공되며, 본 발명을 제한하도록 의도되지 않는다. 또한, 본 발명은 본원에 기새된 특정한 및 바람직한 구체예의 모든 가능한 조합을 포함한다.
실시예
1. 수중유 나노에멀젼
1.1. 조성물
A. 본 발명의 조성물
실시예 1-22는 화학식 (I)의 클로베타솔 프로피오네이트를 함유하는 본 발명의 나노에멀젼을 설명한다.
표 1A 내지 1C는 본 발명의 범위 내에서 하기 실시예 1-22의 나노에멀젼의 정량적 조성물을 설명하며, 여기서 성분의 양을 상기 조성물의 총 중량에 대하여 각 성분의 중량 백분율 (%)로 표시하였다. 또한, 실시예 1-22의 나노에멀젼의 오스몰농도는 100 mOsm/Kg 내지 500 mOsm/Kg이고, 동적 광산란에 의해 측정된 액적 평균 크기는 1 nm 내지 500 nm이며 pH는 4.0 내지 8.0이다.
Figure pct00003
Figure pct00004
"q.s." 충분한 양을 의미한다.
Figure pct00005
"q.s." 충분한 양을 의미한다.
Figure pct00006
Figure pct00007
"q.s." 충분한 양을 의미한다.
B. 비교 조성물
실시예 23-33은 화학식 (I)의 클로베타솔 프로피오네이트를 함유하는 본 발명의 범위를 벗어나는 조성물을 설명한다.
표 1D-1E는 실시예 23-33의 비교 조성물의 정량적 조성물을 설명하며, 여기서 성분의 양을 상기 조성물의 총 중량에 대해서 각 성분의 중량 백분율 (%)로 표시하였다.
특히, 비교 조성물 24, 25, 26 및 29는 오일 성분, 및 상기 오일 성분과 계면활성제의 합 사이의 중량비가 제안된 한계 0.5를 초과하는 0.7이기 때문에 본 발명의 범위를 벗어난다. 또한 오일 및 계면활성제의 백분율은 본 발명의 나노에멀젼에 해당하는 것보다 높다. 비교 조성물 30 및 31은 계면활성제, 및 클로베타솔 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르 사이의 중량비가 200:1을 초과하는 나노에멀젼이다. 비교 조성물 23 및 27은 나노에멀젼이 아니기 때문에 본 발명의 범위를 벗어난다. 조성물 23 및 27은 유성 성분의 양성적인 활성이 없는 미셀 용액이고, 조성물 23은 또한 선행 기술의 클로베타솔 제제에 기재된 바와 같이 높은 백분율의 알코올을 함유한다. 조성물 28은 현탁액이므로, 클로베타솔 프로피오네이트는 적절히 용해되지 않는다. 조성물 32 및 33은 약리학적 연구를 위한 위약 (placebo)이다.
Figure pct00008
"q.s." 충분한 양을 의미한다.
Figure pct00009
"q.s." 충분한 양을 의미한다.
C. 비교 완충 용액
비교 완충 용액은 화학식 (I)의 클로베타솔 프로피오네이트를 함유하는 본 발명의 범위를 벗어나는 조성물을 설명한다. 이러한 비교 완충 용액을 안정성 시험에 사용하였다 (섹션 1.3 참조).
표 2는 pH 6.0, pH 6.8 및 pH 7.4에서의 비교 완충 용액의 정량적 조성물을 설명하며, 여기서 성분의 양을 용액의 최종 부피에 대하여 그램으로 표시하였다.
Figure pct00010
"q.s." 충분한 양을 의미한다.
1.2. 제조 방법
A. 본 발명의 조성물
본 발명의 실시예 1-22의 조성물을 하기 정의된 바와 같은 방법에 따라 제조하였다:
단계 1 (오일상): 균질한 혼합물을 수득하기 위해 적합한 반응기에서 클로베타솔 프로피오네이트, 오일 및 계면활성제를 블렌딩하였다.
단계 2 (수성상): 별도의 반응기에 물을 배치하였다.
단계 3: 나노에멀젼이 수득될 때까지 교반하면서 수성상을 오일상에 단계적으로 첨가하였다. 수성 및 오일상의 온도를 약 25 ℃로 일정하게 유지하였다.
단계 4: 다른 부형제 또는 담체를 이들의 용해도에 따라 수성상, 오일상 또는 나노에멀젼에 첨가하였다.
B. 비교 조성물
본 발명의 실시예 23의 비교 조성물을 하기 정의된 바와 같은 방법에 따라 제조하였다:
단계 1. 적합한 반응기에서 클로베타솔 및 에탄올을 완전히 용해될 때까지 교반하였다.
단계 2. 적합한 용기에 PVAc-PVCap-PEG를 물에 용해시켰다.
단계 3. 균질한 조성물이 수득될 때까지 연속 교반하면서 중합체 용액에 클로베타솔 용액을 단계적으로 첨가하였다.
본 발명의 실시예 24-26 및 29-33의 비교 조성물을 본원에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
단계 1 (오일상): 적합한 반응기에서 균질상을 수득하기 위해 클로베타솔 프로피오네이트, 오일 및 계면활성제를 블렌딩하였다.
단계 2 (수성상): 오일상에 포함되지 않은 부형제를 물에 용해시켰다.
단계 3: 나노에멀젼이 수득될 때까지 교반하면서 수성상을 오일상에 단계적으로 첨가하였다.
본 발명의 실시예 27의 비교 조성물을 본원에 기재된 방법에 따라 제조하였다:
단계 1. 적합한 반응기에서 클로베타솔 및 D-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트 (TPGS)를 균질혼합물이 수득될 때까지 교반하였다.
단계 2. 적합한 용기에서, 젤란 검을 물에 용해시켰다.
단계 3. 균질한 조성물이 수득될 때까지 연속 교반하면서 계면활성제 및 클로베타솔 혼합물에 수용액을 단계적으로 첨가하였다.
단계 4. 글리세린을 첨가하고 균질해질 때까지 제제를 교반하였다.
본 발명의 실시예 28의 비교 조성물을 본원에 기재된 방법에 따라 제조하였다:
단계 1. 적합한 반응기에서 균질 혼합물이 수득될 때까지 클로베타솔 및 페트로라텀을 교반하였다.
C. 비교 완충 용액
비교 완충 조성물을 본원에 기재된 방법에 따라 제조하였다:
소듐 이수소 포스페이트 모노히드레이트 및 디소듐 수소 포스페이트 디히드레이트를 아세토니트릴/물 (부피비 1:1)에 용해시킨 직후에 클로베타솔 프로피오네이트를 생성된 매질에 용해시켰다.
1.3. 안정성 테스트
나노에멀젼 조성물에서 클로베타솔 프로피오네이트의 화학적 안정성을 동일한 pH에서의 완충 용액과 비교하여 나노에멀젼의 보호 효과를 평가하였다.
A. 샘플
시험 샘플: 실시예 11의 본 발명의 나노에멀젼 조성물을 pH 6.0, 6.8 및 7.4로 조절하였다.
섹션 1.2에 개시된 비교 완충 용액 샘플.
B. 방법
섹션 A에 언급된 샘플을 2017년 6월 약전 웹 사이트 http://www.pharmacopeia.cn/v29240/usp29nf24s0_m18334.html#usp29nf24s0_m18334에서 이용가능한 USP <18334> 모노그래프 클로베타솔 프로피오네이트에 기재된 유기 불순물 (impurities)에 대한 분석 방법에 따라 개별적으로 분석하였다.
이용된 크로마토그래피 시스템을 240 nm에서 자외선을 검출하는 Agilent 1290 고성능 액체 크로마토그래피로 구성하였다. 불순물의 분리를 위해 Kromasil C18 (150 x 4.6 mm, 5 μm) 컬럼을 사용하였다.
대략 1 g의 각 조성물을 물/아세토니트릴 (1:1) 부피:부피로 5 ml의 최종 부피까지 희석하여 샘플을 제조하였다.
C. 조건
샘플을 pH 6.0, 6.8 및 7.4에서 각각 24 시간 동안 70 ℃에서 유지시켰다. 그 후 샘플을 분석하였다.
D. 결과
표 3은 섹션 B에 언급된 조건 하에서 샘플을 유지한 후 검출된 분해 생성물의 총량 및 임의의 개별 분해 생성물의 백분율을 나타낸다. 특히, 중량 백분율 (%)로 표시된 임의의 개별 분해 생성물의 양 및 분해 생성물의 총량을 하기 표에 나타내었다.
Figure pct00011
표 3의 결과에 나타난 바와 같이, 본 발명의 나노에멀젼에 존재하는 클로베타솔 프로피오네이트는 비교 포스페이트 완충 용액에 담지된 클로베타솔 프로피오네이트보다 모든 시험된 pH에서 훨씬 더 안정적이었다.
특히, pH 6.0에서 본 발명의 나노에멀젼에서보다 비교 용액에서 7 배 더 많은 분해 생성물이 존재하였다. 또한, pH 6.8에서는 비교 용액에서보다 14 배 더 많은 분해 생성물이 존재하였고, pH 7.4에서는 본 발명의 나노에멀젼에서보다 53 배 더 많은 분해 생성물이 존재하였다.
따라서, 본 발명의 나노에멀젼 조성물은 용액과 비교하여 클로베타솔 프로피오네이트의 안정성을 개선시키고, 게다가 본 발명의 조성물은 또한 ICH Harmonised Tripartite Guideline Impurities in New Drug Products Q3B(R2)의 스펙의 엄격한 허가 요건을 준수한다.
1.4. 인 비트로 약물 방출 성능 테스트
국소 조성물에 대한 성능 시험의 목적은 투여 형태로부터 약물 방출을 측정하는 것이다. 수직 확산 셀 (vertical diffusion cell)(VDC 또는 Franz 셀) 시스템은 콜로이드 투여 형태로부터 약물 방출을 측정하는 간단하고 신뢰할 수 있으며 재현가능한 수단이다.
약물 방출은 종종 사용되는 Higuchi에 의해 발표된 모델과 같은 확산 방정식을 기반으로 한 수학적 모델로 설명될 수 있다. 상기 모델은 싱크 조건이 유지될 때 약물의 방출을 시간의 제곱근의 함수 (기울기 μg/h1/2)로 설명한다. 상기 기울기는 시험된 조성물로부터 활성 성분의 방출 속도로 간주될 수 있다.
A. 샘플
시험 샘플: 실시예 7, 11 및 22의 본 발명의 나노에멀젼 조성물.
비교 샘플: 실시예 26, 28 및 29의 비교 조성물.
B. 방법
전달 시스템 및 저장소 (reservoir) 사이의 확산 전달 (Diffusive communication)은 불활성의 고 투과성 지지막 (폴리술판 (polysulfane) Tuffryn 막 0.45 μm)을 통해 일어난다. 상기 막은 생성물과 수용기 매질을 분리하여 구별되도록 한다. 상기 막은 최소의 가능한 확산 저항을 제공하고 속도를 제어하지 않는 것으로 선택되었다.
C. 조건
방출 속도 실험은 32 ℃ ± 1 ℃에서 수행하였다. 싱크 조건을 달성하기 위해, 수용기 매질은 5 % TPGS 수용액이었다. 시험 및 비교 샘플을 15-mm 직경 오리피스 프란츠 셀 (orifice Franz cell)에 배치된 막 위에 놓았다. 4 시간 동안 샘플링을 수행하였고, 회수된 부피를 새로운 수용기 매질로 교체하였다. 2017년 6월 약전 웹 사이트 http://www.pharmacopeia.cn/v29240/usp29nf24s0_m18334.html#usp29nf24s0_m18334에서 이용가능한 클로베타솔 프로피오네이트 USP 모노그래프에 기재된 유기 불순물의 분석 방법에 따라 모든 샘플링 시간에서 모든 방출 셀에 대해 수용기의 클로베타솔 프로피오네이트의 양을 결정하였다.
　시험된 상이한 제제에 대해 방출된 평균 누적량 (㎍)을 계산하였고, 독립 변수로서 시간의 제곱근을 사용하여 선형 함수를 확립하였다. 기울기는 상이한 조성물로부터 약물 방출 속도를 평가하는 주요 요인이었다.
D. 결과
본 발명의 조성물 및 또한 본 발명에 개시된 비교 조성물로부터의 클로베타솔 프로피오네이트의 방출은 선형 수학적 확산 모델에 대한 우수한 조절 (adjustment)을 나타내었다. 하기 표 4에 도시된 바와 같이 1에 근접한 계수 (R2)의 값에 대해 입증하였다.
　표 4는 μg/h1/2로 표시된 기울기 값 및 계수 R2 값을 설명한다.
Figure pct00012
본 발명의 조성물만이 활성 성분의 빠른 전달을 나타낸 반면, 비교 조성물은 조성물로부터 클로베타솔의 불완전하고 느린 전달을 갖는다. 높은 기울기 값은 본 발명의 조성물 (실시예 7, 11 및 22 참조)에서 클로베타솔의 빠른 전달을 확인하는 반면, 비교 조성물 (실시예 26, 28 및 29)은 낮은 기울기 값을 나타내며, 이는 느리고 불완전한 전달과 상관관계가 있다.
특히, 본 발명의 나노에멀젼에 담지된 활성 성분은 비교 샘플과 비교하여 더 많은 양과 속도로 수용기 매질에 방출된다. 클로베타솔이 표적화된 생물학적 조직에 제한적으로 접근하는 반면, 나노에멀젼은 활성 성분의 올바른 방출을 허용하기 때문에 비교 조성물의 효능 (efficacy)은 훼손된다. 이러한 거동은 제한된 체류 시간이 난제이며 활성 성분이 더 빠르고 효과적인 방식으로 전달되어야 하는 안과, 비강 또는 버칼 투여에 대해 특히 적합하다.
2. 약리 효능 연구
A. 내약성
A.1. 인 비트로 내약성
A.1.1. 각막 세포 인 비트로 내약성 연구 (STE 방법)
샘플
시험 샘플: 실시예 2, 4, 8, 11, 14, 16, 19 및 20의 나노에멀젼.
비교 샘플: 비교예 24, 25, 26, 30 및 31의 나노에멀젼.
재료 및 방법
STE 시험 방법 (OECD TG 491)은 세포독성을 유도하는 능력을 기반으로 시험 화학물질 (물질 및 혼합물)의 눈 위험 잠재성을 평가하는 인 비트로 방법이다. 이 실험의 목적은 안과 나노에멀젼에서 클로베타솔 프로피오네이트의 세포독성 효과를 식별하는 것이다.
SIRC (Statens Serum Institut Rabbit Cornea) 세포를 멸균 96-웰 마이크로필터 플레이트에 시딩하고 융합 (confluence)될 때까지 배양물에서 유지시켰다. 시험 제제를 결정된 농도에서 생리 식염수 (PBS)로 희석하고 배양 배지를 5 분 동안 클로베타솔 나노에멀젼으로 교체하였다. 그 후, 세포 생존력을 MTT 분석으로 결정하였다. 세포 사망률 (mortality)을 백분율로 표시하고 생리 식염수 대조군과 관련하여 각 시험 농도에 대해 계산하였다.
결과
시험된 본 발명의 나노에멀젼은 시험된 농도에서 세포독성을 나타내지 않았으므로 이들은 STE 점수로 눈 손상 잠재성이 없음을 나타내는 최소 자극제 (minimal irritant)로 분류되었다. 그러나, 상기 언급된 비교예 조성물의 인큐베이션은 세포독성 효과를 나타내었다.
따라서, 본 발명의 나노에멀젼은 안구 위험 잠재성을 나타내지 않으며 안구 수준에서 내약성이 좋은 반면 비교 조성물은 자극적이고 안과 투여 경로에 적합하지 않은 것으로 여겨진다.
A.1.2. 내이 (Inner ear) 세포 인 비트로 내약성 연구
샘플
시험 샘플: 실시예 2, 4, 8, 11, 14, 16 및 20의 나노에멀젼.
비교 샘플: 비교예 24, 30 및 31의 나노에멀젼.
재료 및 방법
HEI-OC1 (House Ear Institute-Organ of Corti-1) 세포주는 연구 목적으로 가장 많이 사용되는 청각 세포주 중 하나이다. HEI-OC1 세포는 코르티 감각 세포 (Corti sensory cells) 기관의 여러 특징적인 분자 마커를 발현한다 (참조: Kalinec GM, et al., "A cochlear cell line as an in vitro system for drug ototoxicity screening". Audiol. Neurootol. 2003; vol. 8, pp.177-89).
이 분석의 목적은 귀 투여용 클로베타솔 프로피오네이트 나노에멀젼의 귀독성 잠재성을 시험하는 것이다.
HEI-OC1 세포를 멸균 96-웰 마이크로리터 플레이트에 플레이팅하고 24 시간 후 생리 식염수 (PBS)에서 5 % 및 0.05 %로 희석된 클로베타솔 나노에멀젼을 5 분 동안 처리하였다. 그 후, 세포 생존력을 MTT 분석으로 결정하였다. 세포 사망률을 백분율로 표시하고 생리 식염수 대조군과 관련하여 각 시험 농도에 대해 계산하였다.
결과
시험된 본 발명의 나노에멀젼에 대해서는 세포독성이 관찰되지 않았다. 그러나, 비교 조성물의 인큐베이션은 5 % 농도에서 높은 세포 사망률을 나타내었다.
따라서, 본 발명의 나노에멀젼은 낮은 귀 자극성 잠재성을 나타내는 반면 비교 제제는 귀 투여용으로 적합하지 않았다.
A.2. 인 비보 안구 내약성 연구
샘플
시험 샘플: 본 발명의 실시예 11의 나노에멀젼.
비교 샘플: 실시예 27의 비교 조성물.
대조군 샘플: 실시예 32의 비히클.
재료 및 방법
-이 연구의 목적은 클로베타솔 프로피오네이트의 상이한 제제의 안구 자극 잠재성을 평가하는 것이다.
-수컷 뉴질랜드 토끼를 시험에 사용하였다.
-사용된 프로토콜은 TG405: OECD Guideline for testing of chemicals: Acute Eye Irritation/Corrosion (2012)을 기반으로 한다.
-토끼를 대조군 및 시험군을 포함하여 상이한 그룹으로 분포시켰다. 처리는 상기 정의된 바와 같은 대조군 샘플, 시험 샘플 및 비교 샘플의 각 동물 눈에 매일 7 회 투여하는 것을 포함하였다. 따라서, 안구 (eyeball)로부터 하안검 (lower lid)을 부드럽게 잡아 당긴 후 각 샘플을 하결막낭 (subconjunctival sac)에 넣었다. 적용 후, 재료 손실을 방지하기 위해 안검 (lid)을 닫고 부드럽게 함께 유지시켰다. 결막, 각막, 눈꺼풀 및 홍채를 TG405: OCDE Guideline for testing of chemicals: Acute Eye Irritation/Corrosion (2012)의 안구 병변 등급에 따라 슬릿 램프 (slit-lamp)를 사용하여 매일 투여 전 및 마지막 투여 30분 후에 검사하였다. 비처리된 대조군 동물을 기준으로 사용하였다.
결과
본 발명의 나노에멀젼 투여 후 처리된 동물 눈의 각막, 눈꺼풀, 홍채 또는 결막에서 안구 이상 (불투명성 (opacity), 발적 또는 부종 (swelling))이 관찰되지 않았다. 따라서, 본 발명의 나노에멀젼은 안구 수준에서 자극적이지 않은 것으로 여겨진다. 그러나, 상기 언급된 바와 같이, 비교 샘플로 수득된 결과는 자극적이며 안과 투여용으로 적합하지 않은 것으로 나타났다.
B. 안구내압 (intraocular pressure: IOP)에 대한 영향 연구
샘플
시험 샘플: 실시예 7 및 10의 나노에멀젼.
대조군 샘플: 양성 대조군: 덱사메타손 0.1 %.
음성 대조군: 0.9 % 소듐 클로리드 식염수
재료 및 방법
-사용된 실험실 동물은 정상혈압의 알비노 뉴질랜드 토끼였다. 상기 토끼를 안구내압 (IOP)의 일주기 (diurnal cycle)를 안정적으로 조절하고 유지하는데 필요한 명/암 (12/12 시간)의 기간에 적응시켰다.
-토끼를 양성 대조군 (양성 대조군 샘플), 음성 대조군 (음성 대조군 샘플) 및 2 개의 시험군 (2 개의 시험 샘플)의 상이한 그룹으로 분포시켰다.
-처리는 덱사메타손을 전방 챔버 (anterior chamber)로의 주사을 포함하였으며, 한편 나머지 그룹에 대해서는; 각 동물들의 각각의 눈에 대조군 샘플 또는 시험 조성물을 15 일 동안 매일 4 회씩 국소적으로 주입하였다.
-상기 군들의 IOP 측정을 매일 두 번씩 수행하였다. 각 동물에 주입한 후, 안구 표면에 대한 각 화합물의 부작용의 잠재성을 관찰하였다.
결과
본 발명의 나노에멀젼 시험 (실시예 7 및 10)은 15 일 간격 시험 동안 안구내압의 유의한 변화를 나타내지 않았다. 특히, 실시예 7의 나노에멀젼의 투여 후에는 안구내압에 대해 통계학적으로 유의한 상승이 관찰되지 않았다. 한편, 실시예 10의 나노에멀젼의 투여에 따른 변화는 관찰되지 않았다.
한편, 덱사메타손의 전안방내 (intra-cameral) 투여로 처리된 동물 (양성 대조군)은 안구내압 값이 통계적으로 유의하게 상승한 것으로 나타났다.
또한, 시험된 샘플에 대한 안과 검사에서 언급할 만한 가치가 있는 변화 또는 관찰이 거의 나타나지 않았으므로 눈 표면 부작용은 관찰되지 않았다.
따라서, 본 발명의 나노에멀젼은 처리 동안 (즉 주입 기간 15 일 동안) 안전한 것으로 여겨진다. 인 비트로 내약성 테스에서 수득된 부정적인 결과로 인해 동물 모델 시험에서 비교 샘플은 적합하지 않았다.
C. 항염증 효능 연구
C.1. 인 비트로 항염증제 효능 연구
샘플
시험 샘플: 실시예 2, 6, 7, 10, 11, 16, 21 및 22의 나노에멀젼.
재료 및 방법
THP-1 세포주는 급성 단핵구 백혈병 (acute monocytic leukemia) 환자로부터 유래된 불멸의 인간 단핵구 세포주이다. THP-1 세포를 플레이팅하고, 염증을 LPS 및 IFNγ로 유도하였으며 세포를 24 시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후, 세포를 시험 샘플로 처리하였다. 시험될 제제를 배양 배지로 희석하고 추가 24 시간 동안 배양하였다. 단백질 농도를 (BD 555212)에 따라 BDOptEIA Human TNFα Elisa Set를 사용하여 ELISA로 측정하였다. 시토카인 수준의 억제 백분율을 100 % 발현 수준으로 설정된 자극된 그룹과 관련하여 계산하였다.
결과
본 발명의 나노에멀젼 조성물은 100 %에 근접한 억제 백분율로 TNFα의 단백질 발현을 감소시키는 항염증 활성을 나타내었다. 이러한 결과로 배양 배지로 활성 성분의 방출 및 올바른 항염증 활성을 확인하였다.
C.2. 인 비보 항염증 효능 연구
C.2.1.i) 수술후 염증의 토끼 모델 (천자 (paracentesis))
샘플
시험 샘플: 실시예 10 및 18
비교 샘플: 실시예 23
대조군 샘플: 음성 대조군 1: 식염수 용액
음성 대조군 2: 비히클 실시예 33
재료 및 방법
항염증 효능 시험을 전방 챔버 천자에 의해 생성된 수술후 염증의 토끼 급성 모델에서 수행하였다.
천자를 받은 동물을 음성 대조군 (음성 대조군 샘플), 비교 시험군 (비교 샘플) 및 2 개의 시험군 (시험 샘플)의 상이한 그룹에 할당하였다. 주사기에 부착된 바늘로 전방 챔버 천자를 수행하였고 수성 체액 (humour) 샘플을 제거하였다. 제1 천자로부터 2시간 후, 생화학적 평가를 위한 수성 체액을 수집하기 위해 제 2 천자를 수행하였다. 수성 체액에서 프로스타글란딘 E2(PGE2)의 수준을 ELISA (R&D Systems SKGE004B)로 평가하였다.
결과
이 연구의 목적은 본 발명의 나노에멀젼의 클로베타솔 프로피오네이트의 항염증 효능을 평가하는 것이다.
본 발명의 나노에멀젼은 대조군과 비교하여 PGE2의 수성 체액 농도를 유의하게 감소시켰다. 그러나, 비교 조성물의 투여는 PGE2 바이오마커에 어떠한 영향도 나타내지 않았으며, 효능의 명백한 결여를 나타내었다.
따라서, 본 발명의 나노에멀젼은 안구 염증성 질환 또는 병태의 치료에 효과적인 것으로 여겨진다.
3. 비교예
하기에 개시된 비교 조성물 34 및 35는 모하마드 사지드 알리 (Mohammad Sajid Ali) 등 (참조: "mohammad Sajid Ali et al. "accelerated Stability Testing of a Clobetasol propionate Loaded nanoemulsion as per ICH guideline". Scientia Pharmaceutica, 2013, vol. 81, no.4, pp. 1089-1100)에 기재된 클로베타솔 프로피오네이트 에멀젼을 재현한 것이다.
3.1. 비교 조성물
표 5는 실시예 34 및 35의 비교 조성물의 정량적 조성을 설명하며, 클로베타솔 프로피오네이트의 양은 조성물의 총 부피 (w/v)와 관련하여 질량 농도로 표시되고; 한편 조성물의 나머지 성분의 양은 조성물의 총 부피 (v/v)와 관련하여 부피 백분율 (%)로 표시된다.
Figure pct00013
"q.s."는 충분한 양을 의미한다
3.2. 제조 과정
3.2.1. 비교예 34
트윈 20과 에틸 알코올 사이의 비율 Smix 1:1을 갖는 클로베타솔 비교예 34를 모하마드 사지드 알리에 의해 1092 페이지의 섹션 "클로베타솔 프로피오네이트 나노에멀젼의 제조 (preparation of clobetasol propionate nanoemulsion)"에 개시된 방법에 따라 제조하였다. 상기 섹션은 아래에 포함되어 있다.
"[…] 0.05 % (w/v)의 클로베타솔 프로피오네이트 (CP)를 15 % (v/v) 유칼립투스 오일에 용해한 다음 35 % (v/v) 트윈 20 및 에틸 알코올 혼합물 (1:1 v/v)을 오일상에 천천히 첨가함으로써 최적화된 나노에멀젼을 제조하였다. 그런 다음 잔량의 증류수를 천천히 첨가하여 100 % (v/v)의 최종 제제를 얻었다. 볼텍스 믹서 (vortex mixer)를 혼합물 (오일, Smix 및 물)의 격렬한 진탕 (shaking)에 사용하였다 […]”
3.2.2. 비교예 35
트윈 20 및 에틸 알코올 사이의 비율 Smix 1:2를 갖는 클로베타솔 비교예 35 (참조: 1092 페이지 16 행)를 모하마드 사지드에 의해 상기 개시된 1092 페이지의 섹션 "클로베타솔 프로피오네이트 나노에멀젼의 제조 (preparation of clobetasol propionate nanoemulsion)"에 개시된 방법에 따라 제조하였으나, 트윈 20 및 에틸 알코올의 비율을 1:1로부터 1:2로 변경하였다.
3.3. 외관 (Appearance) 및 액적 평균 크기의 측정
3.3.1. 육안 (Naked eye) 검사
육안으로 비교예 34 및 35 (제조 직후)를 관찰한 후, 이들 조성물이 낮은 점도의 외관을 갖는 불투명한 (투명하지 않은) 액체 조성물이라고 결론내렸다.
3.3.2. 동적 광산란 (DLS)에 의한 액적 평균 크기 측정
비교예 34 및 35의 평균 액적 크기를 동적 광산란 (DLS)으로 분석하였다. 장비는 6000 nm 초과의 액적 평균 크기 값을 제시하는 샘플의 높은 다중분산 (polidispersion)을 측정하였다.
3.3.3. 결론
비교예 34 및 35의 투명성의 결여는 모하마드 사지드 알리 등에 개시된 비교 조성물 34 및 35의 액적 크기가 나노에멀젼 (반투명)보다 훨씬 크다는 것을 나타낸다. 또한, DLS로 측정된 액적 크기가 6000 nm 초과의 고분산 및 액적 크기 값을 나타내었기 때문에, 이는 비교 조성물의 액적 크기가 나노에멀젼 액적 평균 크기 범위 (1 내지 500 nm)에 해당하지 않음을 의미한다.
따라서, 상기 개시된 모든 것으로부터, 비교예 34 및 35의 액적 크기가 청구된 범위를 벗어난 6,000 nm (DLS의 고검출점 (high detection point)) 초과이며, 이들은 나노에멀젼 대신에 에멀젼으로 여겨진다는 것을 이해하였다.
3.4. 안정성 테스트
비교 조성물 34 및 35는 균질하고 (homogenous) 균일한 (uniform) 외관을 유지하는 대신에 3 개의 상이한 상으로 발달하면서 불안정화되었다. 연구는 25 ± 2 ℃/60 ± 5 % 상대 습도 (RH)에서 수행하였으며, 1 주일의 저장 시간 전에 변화를 관찰하였다.
따라서, 비교 조성물 34 및 35는 콜로이드 안정성을 갖지 않는다.
3.5. 오스몰농도 시험
3.5.1. 샘플
시험 샘플: 비교 조성물 34 및 35
3.5.2. 재료 및 방법
오스몰농도를 삼투압계를 사용하여 샘플의 어는점 강하의 측정으로 결정하였다.
3.5.3. 결과
비교 조성물 34 및 35의 오스몰농도는 본 발명의 청구된 범위 (즉, 100 mOsm/Kg 내지 500 mOsm/Kg)보다 높았다. 특히, 두 비교 조성물 모두 2500 mOsm/Kg보다 높은 오스몰농도를 가졌다. 비교 조성물 34가 2716 mOsm/Kg의 오스몰농도를 갖는다는 것은 특히 주목할 만하다. (USP 일반 챕터 (USP General Chapter) <771> 안과 제품, 오스몰농도 및 삼투압 <785> 참조: 안과 제품은 171 mOsm/kg 내지 약 1711 mOsm/kg에서 내약성이 있을 수 있다). 비교 조성물의 오스몰농도 값은 안과 적용에 대해 내약성이 있는 오스몰농도인 171 mOsm/kg 내지 약 1711 mOsm/kg보다 훨씬 높았다.
따라서, 비교 조성물 34 및 35는 안과 적용에 대해 적합하지 않았다. 비강 및 이용 조성물은 또한 비강 및 귀 조직의 민감성으로 인해 등장성 또는 다소 고장성 (hipertonic) 또는 다소 저장성 (hipotonic)인 조성물을 필요로 한다. 따라서 조성물 34 및 35는 비강 또는 귀 전달 투여 경로에 대해 적합하지 않았다.
3.6. 각막 세포 인 비트로 내약성 연구 (STE 법)
3.6.1. 샘플, 재료 및 방법
본 분석을 상기 섹션 A.1.1에 개시된 바와 같이 수행하였으나 비교 조성물 34 및 35를 시험 샘플로 사용하였다.
3.6.2. 결과
시험된 비교 조성물 34 및 35는 시험된 농도에서 세포독성을 나타내었으므로 이들은 STE 점수에 의해 독성으로 분류되었다.
따라서, 비교 조성물 34 및 35는 안과 투여용으로 적합하지 않았다.
3.7. 내이 세포 인 비트로 내약성 연구
3.7.1. 샘플, 재료 및 방법
본 분석을 상기 섹션 A.1.2에 개시된 바와 같이 수행하였으나, 비교 조성물 34 및 35를 시험 샘플로 사용하였다.
3.7.2. 결과
시험된 비교 조성물 34 및 35에 대해 세포독성을 관찰하였다. 특히, 비교 조성물 34 및 35의 인큐베이션은 시험된 농도 5 %에서 높은 세포 사망률을 나타내었다.
따라서, 비교 조성물 34 및 35는 귀 투여용으로 적합하지 않았다.
3.8. 안구 자극 분석 (HET-CAM)
3.8.1. 재료 및 방법
HET-CAM은 안구 결막에 대한 유사체 (analogue)인 장요막 (chorioallantoic membrane)에서 혈관 변화를 모방하는 방법이며, 이를 시험 물질의 잠재적 자극성을 결정하기 위해 사용할 수 있다. 상기 방법은 ICCVAM-Recommended Test Method Protocol: Hen's Egg Test - Chorioallantoic Membrane (HET-CAM) Test Method. NIH Publication No. 10-7533- Published 2010에 기재된 것을 기반으로 한다.
수정된 화이트 SPF (special pathogen free) 화이트 레그혼 계란을 10 일까지 37 ℃ 및 60 % 습도에서 인큐베이션하였다. 배아의 생존력을 결정한 후, 직사각형 창 (rectangular window)을 공기 세포 위의 껍질에서 직접 제거하였고 상기 계란의 막을 2-3 ml 0.9 % 식염수로 조심스럽게 적셨다. 인큐베이터로 30 분 동안 복원 (returning)시킨 후, 내부 막을 제거하고 시험 물질을 CAM 피펫으로 막에 적용하였다. 알을 용해 (lysis), 출혈 (haemorrhage) 및/또는 응고 (coagulation)의 출현에 대해 5 분 동안 지속적으로 관찰하였고 자극 점수 (rritation: IS)를 ICCVAM-Recommended Test Method Protocol (NIH Publication No. 10-7553-Published 2010) 가이드라인에 따라 결정하였다.
자극 점수 (IS)는 하기와 같다:
-비자극성 (Non-irritant): 0≥IS≥0.9
-다소 자극성 (slight irritant): 1≥IS≥4.9
-중간 자극성 (moderate irritant): 5≥IS≥9.9
-심한 자극성 (severe irritant): 10≥IS≥21
3.8.2. 결과
상기 개시된 HET-CAM 안구 자극 분석을 수행하였고 시험된 샘플의 상응하는 대표 이미지화를 수행하였다 (도 1 참조).
특히, 대표 이미지는 본 발명의 나노에멀젼이 어떠한 용해, 출혈 또는 응고 과정도 유발하지 않았음을 반영하는 반면, 대표 이미지는 비교 조성물 34가 자극성임을 반영하였다.
추가로, 실시예 7 및 11의 조성물 및 비교 조성물 34의 자극 점수 (IS)를 또한 결정하였다. IS 값은 하기 표에 개시하였다:
Figure pct00014
따라서, 상기 언급된 결과로부터, 본 발명의 조성물은 비자극성인 반면, 모하마드 사지드 알리 등에 개시된 비교 조성물은 자극성인 것으로 여겨지므로, 본 발명의 제안된 용도에 따라 의약으로서 사용하기에 적합하지 않은 것으로 이해되었다.
3.9. 결론
모하마드 사지드 알리 등에 개시된 조성물은 액적 평균 크기가 6,000 nm를 초과하고 오스몰농도가 2500 mOsm/kg을 초과하는 불투명한 에멀젼이었다. 또한, 오일/클로베타솔 비는 272이고 계면활성제/클로베타솔 비는 385이며, 둘 모두 본 발명의 조성물에서 청구된 범위보다 높다.
또한, 모하마드 사지드 알리 등에 개시된 조성물은 콜로이드 안정성을 갖지 않았고 또한 이들 조성물은 자극성이므로 의약으로 사용하기에 적합하지 않았다.
인용 목록
1. 491 OECD Guideline for the testing of chemicals. Short Time Exposure in vitro test method for identifying i) Chemical inducing serious eye damage and ii) Chemicals not requiring classification for eye irritation or serious eye damage (2015). Available in the website http://www.oecd-ilibrary.org/docserver/download/9715201e.pdf?expires=1515680383&id=id&accname=guest&checksum=623490053F1D25E26DB7B437B0669A4B on july 2015.
2. Hassan, P. et al, "Making sense of Brownian motion: colloid characterization by dynamic light scattering", Langmuir, 2015, vol. 31, pp.3-12.
3. ICH Harmonised Tripartite Guideline Impurities in New Drug Products Q3B(R2). Available in the website http://www.ich.org/products/guidelines/quality/quality-single/article/impurities-in-new-drug-products.html on june 2017.
4. Kalinec GM, Webster P, Lim DJ, Kalinec F: A cochlear cell line as an in vitro system for drug ototoxicity screening. Audiol. Neurootol. 2003; 8:177-89.
5. TG405: OCDE Guideline for testing of chemicals: Acute Eye Irritation/Corrosion (2012).
Available in the website http://www.oecd-ilibrary.org/docserver/download/9712201e.pdf?expires=1515680005&id=id&accname=guest&checksum=E0DCF0095196C8D17EBEBE86CAF3D3DA on october 2012.
6. USP <18334> monograph Clobetasol Propionate. Available in the website http://www.pharmacopeia.cn/v29240/usp29nf24s0_m18334.html#usp29nf24s0_m18334 on june 2017.
7. The European patent number EP0844001.
8. The PCT patent application WO2017037663.
9. ICCVAM-Recommended Test Method Protocol: Hen's Egg Test - Chorioallantoic Membrane (HET-CAM) Test Method (NIH Publication No. 10-7553-Published 2010) guideline. Available in the website https://ntp.niehs.nih.gov/iccvam/docs/protocols/ivocular-hetcam.pdf on december 2017.
10. Mohammad Sajid Ali et al. "Accelerated Stability Testing of a Clobetasol propionate Loaded nanoemulsion as per ICH guideline". Scientia Pharmaceutica, 2013, vol. 81, no.4, pp. 1089-1100).

Claims (15)

  1. 연속 수성상 (continuous aqueous phase) 및 분산된 오일 액적 (droplets)을 갖는 수중유 (oil-in-water) 나노에멀젼 (nanoemulsion) 조성물로서, 상기 나노에멀젼은
    (a) 치료학적으로 유효한 양의 클로베타솔 (clobetasol) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르 (ester);
    (b) 하나 이상의 오일 성분; 및
    (c) 하나 이상의 계면활성제;를
    하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제 (excipients) 또는 담체 (carriers)와 함께 포함하고,
    상기 나노에멀젼 조성물의 오스몰농도 (osmolality)는 100 mOsm/Kg 내지 500 mOsm/Kg이고;
    동적 광산란 (Dynamic light scattering)에 의해 측정된 액적 평균 크기는 1 nm 내지 500 nm이고;
    오일 성분, 및 오일 성분과 하나 이상의 계면활성제의 합의 중량비가 0.001 내지 0.5이고;
    오일 성분, 및 클로베타솔 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르의 중량비는 1:1 내지 200:1이며; 및
    계면활성제, 및 클로베타솔 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르의 중량비는 2:1 내지 200:1인 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서, 클로베타솔 프로피오네이트 (clobetasol propionate)를 0.001 내지 0.1 중량 %로 포함하는 것인 수중유 나노에멀젼 조성물.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, pH는 4.0 내지 8.0인 것인 수중유 나노에멀젼 조성물.
  4. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 오일 성분 및 오일 성분과 하나 이상의 계면활성제의 합의 중량비가 0.001 내지 0.4인 것인 수중유 나노에멀젼 조성물.
  5. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, 상기 오일 성분 및 클로베타솔 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르의 중량비는 1:1 내지 100:1인 것인 수중유 나노에멀젼 조성물.
  6. 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 계면활성제 및 클로베타솔 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르의 중량비는 2:1 내지 190:1인 것인 수중유 나노에멀젼 조성물.
  7. 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 나노에멀젼 조성물에서 에탄올의 양은 0 내지 3 중량 %인 것인 수중유 나노에멀젼 조성물.
  8. 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, 상기 오일 성분은 피마자유(castor oil); 글리세릴 모노스테아레이트 (glyceryl monostearate); 에틸 올레에이트 (ethyl oleate); 데실 올레에이트 (decyl oleate); 이소프로필 미리스테이트 (isopropyl miristate); 이소프로필 팔미테이트 (isopropyl palmitate); 이소프로필 이소스테아레이트 (isopropyl isostearate); 이소스테아릴 이소스테아레이트 (isostearyl isostearate); 미리스틸 락테이트 (myristyl lactate); 미네랄 오일 (mineral oil); 경질 미네랄 오일 (light mineral oil); 식물성 오일 (vegetable oils); 글리세린 (glycerin) 및 (C6-C12) 알킬 지방 (alkyl fatty)의 모노에스테르, 디에스테르 또는 트리에스테르; 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 것인 수중유 나노에멀젼 조성물.
  9. 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항에 있어서, 상기 계면활성제는 소르비탄 (sorbitan) 에스테르 에톡실레이트 유도체, 소르비탄 에스테르 유도체, 폴리(에틸렌 옥시드)-폴리(프로필렌 옥시드) 공중합체, 폴리옥실 35 피마자유, 폴리옥실 40 수소화 (hydrogenated) 피마자유, 폴리옥실 40 스테아레이트, 옥톡시놀 40, D-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트 (TPGS) 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 비이온성 계면활성제인 것인 수중유 나노에멀젼 조성물.
  10. 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, 아세트산, 붕산 (boric acid), 소르브산 (sorbic acid), 시트르산, 소듐 포스페이트, 이염기성 소듐 포스페이트 (dibasic sodium phosphate), 일염기성 소듐 포스페이트 (monobasic sodium phosphate), 포타슘 이수소 포스페이트 (potassium dihydrogen phosphate), 염산, 소듐 히드록시드, 소듐 티오술페이트 (sodium thiosulfate), 소듐 술파이트 (sodium sulfite), 소듐 술페이트 (sodium sulphate), 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 히드로클로리드, 소듐 수소 카보네이트 (sodium hydrogen carbonate), 소듐 보레이트 (sodium borate), 소듐 아세테이트, 소듐 비술페이트 (sodium bisulphate), 소듐 벤조에이트 (sodium benzoate), 소듐 시트레이트 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 pH 조절제 (pH adjusting agent)를 추가로 포함하는 것인 수중유 나노에멀젼 조성물.
  11. 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 있어서, 소듐 클로리드, 글리세린, 글루코오스, 만니톨, 소르비톨, 프로필렌 글리콜 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 등장화제 (tonicity agent)를 추가로 포함하는 것인 수중유 나노에멀젼 조성물.
  12. 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, 안과 (ophthalmic) 조성물, 비강 (nasal) 조성물, 이용 (otic) 조성물, 또는 버칼 (buccal) 조성물의 형태인 것인 수중유 나노에멀젼 조성물.
  13. 하기를 포함하는, 청구항 1 내지 12 중 어느 한 항에 따라 정의된 바와 같은 수중유 나노에멀젼 조성물의 제조 방법:
    (a) 클로베타솔을 오일 성분 및 계면활성제와 혼합하여 오일상 (oil phase)을 제조하는 단계;
    (b) 수성상을 제조하는 단계;
    (c) 단계 (a)에서 수득된 오일상을 단계 (b)에서 수득된 수성상에서 에멀젼화시키는 단계;
    (d) 선택적으로, 단계 (a), 단계 (b) 또는 단계 (c) 후에 pH; 오스몰농도; pH 및 오스몰농도를 조절하는 단계; 및
    (e) 선택적으로, 단계 (a), 단계 (b) 또는 단계 (c)에서 하나 이상의 추가적인 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 첨가하는 단계.
  14. 의약 (medicament)으로서의 사용을 위한, 청구항 1 내지 12 중 어느 한 항에 따라 정의된 바와 같은 수중유 나노에멀젼 조성물.
  15. 염증성 질환 또는 병태의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 청구항 1 내지 12 중 어느 한 항에 따라 정의된 바와 같은 수중유 나노에멀젼 조성물.
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024005726A1 (en) * 2022-06-30 2024-01-04 Ilko Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Storage stable topical composition comprising clobetasol

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR19990036175A (ko) * 1995-08-04 1999-05-25 마키타 키요아키 점안용 오일/수 에멀젼조성물
CN102283850A (zh) * 2011-08-25 2011-12-21 西北农林科技大学 一种水包油型复方酮康唑纳米药物及其制备方法
WO2016181935A1 (ja) * 2015-05-08 2016-11-17 株式会社アクティバスファーマ グルココルチコステロイドのナノ微粒子を含有する水性懸濁液剤

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8449867B2 (en) * 2004-08-31 2013-05-28 Stiefel Research Australia Pty Ltd Microemulsion and sub-micron emulsion process and compositions
ES2429040T5 (es) * 2004-08-31 2017-06-13 Stiefel Research Australia Pty Ltd Método y composiciones de microemulsión y emulsión submicrónica
FR2889662B1 (fr) * 2005-08-11 2011-01-14 Galderma Res & Dev Emulsion de type huile-dans-eau pour application topique en dermatologie
CN102026623B (zh) * 2008-05-14 2013-08-14 奥德纳米有限公司 用于治疗耳部病症的控制释放皮质类固醇组合物和方法
US20110045050A1 (en) * 2009-08-24 2011-02-24 Atrium Medical Corporation Nanoemulsion formulations for direct delivery
MX2013004296A (es) * 2010-10-21 2013-09-26 Cadila Healthcare Ltd Composiciones farmaceuticas topicas que contienen gotas de tamaño nanometrico para el tratamiento de soriasis.
US9789123B2 (en) 2010-10-21 2017-10-17 Cadila Healthcare Limited Topical pharmaceutical compositions containing nanodroplets for the treatment of psoriasis
KR20170113568A (ko) * 2015-02-06 2017-10-12 알.피.쉐러 테크놀러지즈 엘엘씨 폴리머 안정화된 약학 제제용 수중 유 에멀전의 제조
CA2976952A1 (en) 2015-03-05 2016-09-09 Allergan, Inc. Self-emulsifying drug delivery system (sedds) for ophthalmic drug delivery
WO2016205001A1 (en) * 2015-06-18 2016-12-22 Valeant Pharmaceuticals North America Topical compositions comprising a corticosteroid and a retinoid for treating psoriasis
WO2017037663A1 (en) * 2015-09-02 2017-03-09 Cadila Healthcare Limited Topical compositions comprising corticosteroids

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR19990036175A (ko) * 1995-08-04 1999-05-25 마키타 키요아키 점안용 오일/수 에멀젼조성물
CN102283850A (zh) * 2011-08-25 2011-12-21 西北农林科技大学 一种水包油型复方酮康唑纳米药物及其制备方法
WO2016181935A1 (ja) * 2015-05-08 2016-11-17 株式会社アクティバスファーマ グルココルチコステロイドのナノ微粒子を含有する水性懸濁液剤

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