CN113712928A - 经口腔粘膜吸收的溴夫定药物 - Google Patents

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Abstract

经口腔粘膜吸收的溴夫定药物，以溴夫定为有效药物成分，与口腔粘膜药物中可以接受的辅助成分共同组成，该药物对口腔无刺激性，起效更快，生物利用度更高，使患者具有满意的依从性。

Description

经口腔粘膜吸收的溴夫定药物
技术领域
本发明涉及一种经口腔粘膜吸收的药物，具体讲是一种可经口腔粘膜吸收的溴夫定药物，包括但不限于舌下片/颗粒/丸/膜、口颊含片/颗粒/丸/膜、含片/颗粒/丸/膜、口腔粘附片和口腔贴片等可全部或主要由舌下粘膜和/或口颊粘膜等口腔粘膜吸收的药物制剂。
背景技术
水痘-带状疱疹病毒(varicella-zoster virus, VZV)感染可导致两种临床表现形式不同的疾病。VZV的原发性感染将导致水痘，特点是面部、躯干和四肢出现不同进展阶段的水疱性皮损。带状疱疹是由感觉神经节中内源性潜伏性VZV感染的再激活所致。这种临床类型的特点是单侧疼痛性的水疱发疹，通常发生在局限的皮节分布区域。带状疱疹可发生于任何年龄，但主要发生于60岁以上的成人。
我国《带状疱疹后神经痛中国专家诊疗共识》明确指出，带状疱疹后遗神经痛（PHN）是皮疹愈合后持续 1 个月及以上的疼痛。PHN发病率占带状疱疹患者的5% ~ 30%，我国约有400万PHN患者。PHN多见于高龄、免疫功能低下患者，疼痛部位通常比疱疹区域有所扩大，常见于单侧胸部、三叉神经（主要是眼支）或颈部。疼痛性质多样，可为烧灼样、电击样、刀割样、针刺样或撕裂样。一种疼痛为主，或多样疼痛并存。明显扰乱患者的睡眠、情绪，影响工作和日常生活，严重可导致精神障碍和抑郁。30% ~ 50%的患者疼痛持续超过1年，部分病程可达10年或更长。
西医目前主要采用抗病毒和止痛的方法治疗带状疱疹及PHN。国内抗病毒药物的使用已趋规范，抗病毒常规治疗 7 天，但临床可见少数患者常规抗病毒 7 天后，皮损未见好转，因此抗病毒药物的疗程是否可以适当延长没有明确的指导意见。止痛方法多样，包括药物、介入和物理治疗等多种方法，各有优势和适应症。糖皮质激素的止痛作用主要凭经验用药，尚缺乏高质量证据。对于顽固性的疼痛，还需探索更有效的止痛措施。
溴夫定为核苷类抗疱疹病毒药物，可降低带状疱疹后神经痛（PHN）的发生率及持续时间，促进水疱的愈合。与阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦相比，溴夫定抗病毒活性较强，治疗带状疱疹的疗效优于同类核苷类药物。安全性方面，溴夫定口服治疗带状疱疹耐受性良好，不良事件发生率低，与同类药物相比无差异。
溴夫定原料药性状为白色或类白色结晶性粉末，熔点为158℃ (分解），在DMF、稀碱中易溶，在甲醇中可溶，在乙腈、乙醇、稀酸中微溶，在水中极微溶解，在正己烷中几乎不溶。已上市的溴夫定剂型仅有口服片剂，规格为125mg，给药后由于肝酶降解而产生的首过效应，导致生物利用度较低，仅有30%。在溴夫定片的临床试验和上市后经验中均观察到肝毒性反应，包括胆汁郁积性或溶解性肝炎、胆汁郁积性黄疸或肝酶升高。
发明内容
针对上述情况，本发明拟提供一种经口腔粘膜吸收的溴夫定药物，包括但不限于舌下片/颗粒/丸/膜、口颊含片/颗粒/丸/膜、含片/颗粒/丸/膜、口腔粘附片和口腔贴片等可全部或主要由舌下粘膜和/或口颊粘膜等口腔粘膜吸收的药物制剂。
与其他非口服给药途径相比，口腔黏膜给药具有以下特点：①口腔黏膜中的颊黏膜和舌下黏膜部位的血流丰富，血流速度快；②口腔黏膜对外界刺激具有较强的耐受性，当黏膜组织受到制剂中的一些成分刺激和损伤，停止用药后能够较快地恢复；③剂型易定位，用药方便，可以随时撤去药物。溴夫定口腔黏膜给药，药物经舌下粘膜和/或口颊粘膜，通过舌静脉和面静脉等汇至颈内静脉而直接进入血液循环，迅速起效；可避开肝首过效应，减少肝药酶对药物的降解，提高生物利用度，可以较低给药剂量达到相同或更好的治疗效果，并减少不良反应；给药方便，患者依从性好。
综上所述，溴夫定的口腔黏膜制剂生物利用度提高，可以较低的给药剂量达到更好的治疗效果。由于本发明提供的药物不经过肝脏代谢，可降低不良反应风险，特别是降低肝毒性反应。
本发明经口腔粘膜吸收的溴夫定药物，同样以溴夫定为有效药物成分，与口腔粘膜药物中可以接受的辅助成分共同组成。其中，所说的口腔粘膜药物中可以接受的辅助成分，可以选择目前在口腔粘膜药物制剂中通常需要和/或使用的多种辅料成分，包括：
稀释剂：如微晶纤维素、乳糖、乳糖复合物Ludipress（由乳糖、Kollidon 30和Kollidon CL组成）、Ludipress LCE（由乳糖和Kollidon 30组成）、Ludiflash（由90%Mannitol、5% Kollidon® CL-SF 和5% Kollicoat® SR 30D组成）、Cellactose 80 、Tablettose 80、MicroceLac 100、StarLac、Prosolv HD 90、淀粉、预胶化淀粉、糖粉、葡萄糖、硫酸钙、糊精、甘露醇、赤藓糖醇、麦芽糖、麦芽糖醇、麦芽糖糊精、山梨醇、木糖醇中的一种或几种；
粘合剂：如常用的聚维酮类成分（如Kollidon VA 64、Kollidon VA 64 Fine、Plasdone S-630）、淀粉浆、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、角叉菜胶、卡波姆、瓜尔胶、明胶、阿拉伯胶、黄原胶、海藻酸或如海藻酸钠、海藻酸钾、海藻酸钙等其盐类成分、海藻酸丙二醇酯等各种成分中的一种或几种、磷酸淀粉钠、壳聚糖、糊精和糖浆中的一种或几种；
润湿剂：如常用的水、乙醇、无水乙醇及不同浓度的乙醇溶液中的一种或几种；
崩解剂：如交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、微晶纤维素-微粉硅胶、预胶化淀粉、干淀粉、淀粉、海藻酸钠、海藻酸、羟丙基淀粉、羧甲基纤维素钙中的一种或几种，用量一般可为片剂总重量的0.1%~50%；
掩味（矫味）剂：如常用的甘草甜素、阿斯巴甜、晶状麦芽糖、处理琼脂（TAG）、甜菊苷、三氯蔗糖、黄原胶、糖精、维生素C、果糖、葡聚糖、甜蜜素、索马甜、糖精、薄荷醇等允许使用的甜味剂和/或食用香精成分中的一种或几种。
润滑剂：如常用的硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇4000（或聚乙二醇6000）、微粉硅胶、滑石粉等成分中的一种或几种。
滴丸基质：聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇300、硬脂酸钠、甘油明胶中的一种或几种；
成膜材料：聚乙烯醇、乙烯-醋酸乙烯共聚物、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、羟丙基纤维素，成膜增塑剂：甘油、山梨醇；表面活性剂聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠，填充剂：碳酸钙、二氧化硅、淀粉，着色剂：色素、二氧化钛和脱膜剂液状石蜡中的一种或几种。
本发明上述经口腔粘膜吸收药物中的溴夫定，是在口腔的舌下、口颊或口腔的其它部位含化，全部或基本上是由包括舌下粘膜和口颊粘膜等口腔内的粘膜组织吸收起效，其具体制剂形式，可以包括目前已有使用的舌下片/颗粒/丸/膜、口颊含片/颗粒/丸/膜、含片/颗粒/丸/膜、口腔粘附片和口腔贴片等。
本发明上述药物中，所说有效药物成分溴夫定在药物制剂中的含量，一般可以为药物总重量的0.1%～100%，上述辅助成分的用量则可分别按目前各相应制剂的常规方式使用。
本发明上述经口腔粘膜吸收药物的制备，可以采用目前同类药物制剂的常规方式制备得到。以片剂为例，其典型的制备方式可以有：
a. 干法制粒压片方式：将有效药物成分溴夫定与所选择的辅助成分混合均匀，直接压成块，再破碎成颗粒，压片，制得成品。
b. 湿法制粒压片方式：将有效药物成分溴夫定与内加的辅助成分混合均匀，加入粘合剂和/或润湿剂制粒并干燥后，再加入（或不加入）外加辅料（润滑剂和/或崩解剂），充分混匀，压片，制得成品。
c. 粉末直接压片方式：将有效药物成分溴夫定与所选择的辅助成分混合均匀，直接压片，制得成品。
d. 半干法制粒压片方式：将所选择的辅助成分混合均匀，加入粘合剂和/或润湿剂制粒并干燥后，再加入有效药物成分（也可以与外加润滑剂和/或崩解剂等辅料一并加入）充分混匀，压片，制得成品。
e.冷冻干燥法制片方式：将有效药物成分溴夫定、赋形剂和其他辅料与溶剂进行混合，配制成药液，将配制好的药液灌装到泡罩内，置冷冻干燥机中进行冷冻干燥，制得成品。
上述片剂典型的制备方式中，有效药物成分溴夫定可经预处理或不经预处理，可以晶体、粉末、微粉、固体分散体和/或包合物等形式，与所选择的辅助成分（可预先粉碎或与溴夫定共粉碎）进行混合，制粒，干燥，整粒后压片；或与所选择的辅助成分（预先制备成空白颗粒）进行混合后压片；或与所选择的辅助成分混匀后直接压片。
本发明上述形式的药物，可以满意地解决口服片剂所存在的生物利用度较低、肝毒性反应较大等缺点，提高疗效，降低不良反应，具有理想的患者依从性，能让带状疱疹患者更快地得到安全有效的治疗，尽快减轻患者痛苦。
以下通过实施例的具体实施方式再对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。
具体实施方式
实施例1（含片，130~160mg/片）
组成：
溴夫定（粉碎至D90=5~15µm） 130g~160g
淀粉 30g
预胶化淀粉 50g
阿斯巴甜 2g
5%聚维酮水溶液 适量
硬脂酸镁 2g
制成1000片
制备方法：将溴夫定进行微粉化预处理至D90=5~15µm，原料与淀粉、预胶化淀粉等辅助成分混合均匀后，加入5%聚维酮水溶液制粒，流化床干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得。溶化性检查：15分钟~23分钟崩解溶化。服用时，置于口颊处含化。
实施例2（含片，100mg/片）
组成：
溴夫定（粉碎至D90=10~25µm） 100g
Ludipress LCE 33g
微晶纤维素 16g
甜蜜素 5g
硬脂富马酸钠 2g
制成1000片
制备方法：将溴夫定进行微粉化预处理至D90=10~25µm，与Ludipress LCE、微晶纤维素等辅助成分混合均匀后，加入硬脂酸镁，混合均匀，直接压片即得。溶化性检查：15分钟~20钟崩解溶化。服用时，置于口颊处含化。
实施例3（含片，70mg/片）
组成：
溴夫定（粉碎至D90=10~20µm） 70g
预胶化淀粉 35g
淀粉 20g
果糖 10g
硬脂酸 3g
制成1000片
制备方法：将溴夫定进行微粉化预处理至D90=10~20µm，与预胶化淀粉、淀粉等辅助成分混合均匀后，置流化床中，用纯化水制粒，干燥，整粒，加入硬脂酸，混合均匀，压片，即得。溶化性检查：13分钟~16分钟崩解溶化。服用时，置于口颊处含化。
实施例4（含片，38mg/片）
组成：
溴夫定（粉碎至D90=10~30µm） 38g
乳糖 20g
预胶化淀粉 20g
赤藓糖醇 10g
硬脂酸 3g
制成1000片
制备方法：将溴夫定进行微粉化预处理至D90=10~20µm，与乳糖、预胶化淀粉、赤藓糖醇等辅助成分混合均匀后，直接压片，即得。溶化性检查：12分钟~15分钟崩解溶化。服用时，置于口颊处含化。
实施例5（口腔贴片或口腔粘附片，88mg/片）
组成：
溴夫定（粉碎至D90=5~25µm） 88g
麦芽糖 25g
甘露醇 20g
卡波姆 8g
羟丙基甲基纤维素 6g
聚山梨酸酯80 5g
甜菊苷 6g
微粉硅胶 0。 2g
制成1000片
制备方法：将溴夫定进行微粉化预处理至D90=15~25µm，与麦芽糖、甘露醇、卡波姆和羟丙基甲基纤维素等辅助成分混合均匀，压片即得口腔粘附片，或按贴片工艺进行制备。释放度符合要求。服用时，贴于或粘附于口颊处或口腔内其他部位逐渐溶化。
实施例6（舌下片，60mg/片）
组成：
溴夫定（粉碎至D90=10~20µm） 60g
预胶化淀粉 25g
甘露醇 15g
羧甲基淀粉钠 10g
微粉硅胶 2g
制成1000片
制备方法：将溴夫定进行微粉化预处理至D90=10~20µm，与预胶化淀粉和甘露醇等辅助成分混合均匀，混合均匀，压片。崩解时限检查： 2分钟～3分钟。
实施例7（舌下片，50mg/片）
组成：
溴夫定（粉碎至D90=10~30µm） 50g
麦芽糖糊精 20g
微晶纤维素 20g
三氯蔗糖 3g
羧甲基淀粉钠 8g（内加60%，外加40%）
10%淀粉浆 适量
硬脂富马酸钠 0.8g
制成1000片
制备方法：将溴夫定进行微粉化预处理至D90=10~30µm，与麦芽糖糊精、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠等辅助成分过100目筛，混合均匀，加入10%淀粉浆适量，制粒，干燥，整粒，加入外加羧甲基淀粉钠和硬脂富马酸钠，压片。崩解时限检查： 3分钟～4分钟。
实施例8（舌下片，40mg/片）
组成：
溴夫定（粉碎至D90=10~20µm） 40g
预胶化淀粉 30g
交联羧甲基纤维素钠 5g（内加3g，外加2g）
6%淀粉浆 适量
三氯蔗糖 3g
硬脂酸镁 0.5g
制成1000片
制备方法：将溴夫定进行微粉化预处理至D90=10~20µm，与淀粉、交联羧甲基纤维素钠等内加辅料过100目筛，混合均匀，加入6%淀粉浆，制粒，干燥，整粒，加入外加交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，混合均匀，压片。崩解时限检查：2分钟～3分钟。
实施例9（舌下片，30mg/片）
组成：
溴夫定 30g
木糖醇 20g
微晶纤维素 20g
羟丙基纤维素 10g
交联聚维酮 7g（内加70%，外加30%）
三氯蔗糖 2g
硬脂酸 1g
制成1000片
制备方法：将溴夫定与木糖醇、羟丙基纤维素等辅助成分过100目筛，混合均匀，加入干法制粒机制粒，整粒，加入硬脂酸和外加交联聚维酮，混合均匀，压片。崩解时限检查：2分钟～3分钟。
实施例10（舌下片，20mg/片）
组成：
溴夫定 20g
乳糖 25g
微晶纤维素 15g
低取代羟丙基纤维素 6g（内加70%，外加30%）
甜菊苷 1g
硬脂酸镁 0.6g
制成1000片
制备方法：将乳糖、微晶纤维素等辅助成分过100目筛，置流化床中，用纯化水制粒并干燥，整粒，加入溴夫定和外加低取代羟丙基纤维素，混合均匀，加入硬脂酸镁，总混，压片。崩解时限检查：1分钟～2分钟。
实施例11（舌下片，10mg/片）
组成：
溴夫定 10g
聚维酮K30 40g
乳糖 30g
微晶纤维素 15g
葡聚糖 6g
聚乙二醇6000 1.2g
制成1000片
制备方法：将溴夫定与聚维酮K30，以溶剂法（如以乙醇为溶剂）制备成溴夫定-聚维酮K30固体分散体，干燥，检测固体分散体中溴夫定含量，将固体分散体粉碎，过筛，与乳糖、微晶纤维素、葡聚糖等辅助成分过100目筛，混匀，压片即得。崩解时限检查：1分钟～3分钟。
实施例12（舌下片，7mg/片）
组成：
溴夫定 7g
β-环糊精 25g
乳糖 25g
微晶纤维素 15g
交联羧甲基纤维素钠 3g
三氯蔗糖 3g
硬脂酸 0.6g
制成1000片
制备方法：将溴夫定与羟丙基β-环糊精，以喷雾干燥法制备成包合物，检测包合物中溴夫定含量，将溴夫定-羟丙基β-环糊精包合物粉碎，过筛，将微晶纤维素、三氯蔗糖等辅助成分过100目筛，混合均匀，压片。崩解时限检查： 1分钟～3分钟。
实施例13（舌下片，1mg/片）
组成：
溴夫定 1g
乳糖 25g
微晶纤维素 15g
三氯蔗糖 3g
硬脂酸镁 0.5g
制成1000片
制备方法：将乳糖、微晶纤维素等辅助成分过100目筛，等量递加法加入溴夫定混合，加入硬脂酸镁总混，压片。崩解时限检查：1分钟～2分钟。
实施例14（舌下片，20mg/片）
组成：
溴夫定 20g
蔗糖 25g
微晶纤维素 25g
三氯蔗糖 3g
硬脂酸镁 0.5g
制成1000片
制备方法：将溴夫定和蔗糖、微晶纤维素等辅助成分过100目筛，加入挤出滚圆机，用纯化水挤出，滚圆，整粒，加入硬脂酸镁总混，压片即得。崩解时限检查：3分钟～4分钟。
实施例15（舌下片，10mg/片）
组成：
溴夫定 10g
甘露醇 20g
晶状麦芽糖 15g
制成 1000片
制备方法：按照处方量称取溴夫定和辅料溶于水中，然后放入冻干机内低温迅速冻结成型，将冻结后的药物在高真空低温条件下升华，除去水分并适当干燥除去残余水分，制片。崩解时限检查：30秒～60秒。
实施例16（滴丸，13mg/片）
组成：
溴夫定（粉碎至D90=3µm~15µm） 13g
聚乙二醇4000 80g
制成1000丸
制备方法：按滴制法，将溴夫定微粉加入熔融的聚乙二醇4000中，不断搅拌使全部熔融，趁热过滤，置贮液瓶中保温，用滴管滴至液状石蜡冷凝液中冷凝成丸（2mm～3mm），即得。溶散时限检查：30分钟内全部溶散。服用时，置于舌下或口颊处含化。
实施例17（微丸，10mg/粒）
组成：
溴夫定 10g
空白丸芯（糖丸） 25g
制成 1000粒
制备方法：将空白丸芯（糖丸）加入流化床，底喷加入溴夫定的水溶液，制成微丸。崩解时限检查：2分钟～4分钟。服用时，置于舌下或口颊处含化。
实施例18（舌下含服颗粒，30mg）
组成：
溴夫定 30g
10%淀粉浆 适量
预胶化淀粉 80g
交联羧甲基纤维素钠 6g
糖精钠 3g
制成1000袋
制备方法：将溴夫定与预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠等辅料过80目筛，混合均匀，加入10%淀粉浆制粒后，干燥，整粒，装袋即得。崩解时限检查：2分钟～3分钟。
实施例19（膜剂，0.3%）
组成：
溴夫定 3g
聚乙烯醇 6g
二氧化钛 0.5g
甘油 1g
纯化水 30g
制成1000片
制备方法：称取溴夫定加入纯化水中，搅拌分散均匀，再称取二氧化钛、甘油加入纯化水中，搅拌分散均匀，再将聚乙烯醇加入分散均匀的溶液中，充分搅拌溶解形成胶液，胶液通过抽真空离心脱泡。将胶液注入涂布机，涂膜。按规格剪裁，包装。崩解时限检查：崩解溶化时间为1分钟～3分钟。服用时，置于舌下或口颊处含化。
以上虽然以实施例描述了本发明的精神，但是只用于说明目的而不是限制本发明，实施例的变化对于本领域一般的技术人员，在阅读本发明的技术路线后或者实施例后变得显而易见。因此，在不背离本发明范围和精神的情况下，可以对本发明的实施例进行调整和改变，这些调整和改变都属于本发明的等同替换。

Claims (6)

1.经口腔粘膜吸收的药物，以溴夫定为有效药物成分，与口腔粘膜药物中可以接受的辅助成分共同组成，其特征是每单位剂量中所含溴夫定为1mg～200mg。
2.如权利要求1所述的经口腔粘膜吸收的溴夫定药物，其特征是剂型为片剂、颗粒剂、丸剂、膜剂、口腔粘附片和口腔贴片等剂型。
3.如权利要求1、2所述的经口腔粘膜吸收的溴夫定药物，其特征是采用干法制粒、湿法制粒工艺制备的颗粒，以及干法制粒压片、湿法制粒压片、半干法制粒压片、粉末直接压片和冷冻干燥法制片工艺制备的片剂。
4.如权利要求1、2所述的经口腔粘膜吸收的溴夫定药物，其特征是采用常规滴丸制备方法，进行滴丸制备。
5.如权利要求1、2所述的经口腔粘膜吸收的溴夫定药物，其特征是采用常规膜剂制备方法，进行膜剂制备。
6.如权利要求3、4、5所述的经口腔粘膜吸收的溴夫定药物，其有效药物成分溴夫定可经预处理或不经预处理，可以晶体、粉末、微粉、固体分散体和/或包合物等形式，与所选择的辅助成分进行片剂、颗粒剂、丸剂、膜剂、口腔粘附片和口腔贴片等剂型的制备。
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GB0110682D0 (en) * 2001-01-03 2001-06-20 Berlin Chemie Ag Once-a-day pharmaceutical composition containing brivudine
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